DE10300398A1 - Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as a drug - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5· und m die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, sowie neue Verbindungen der Formel I, worin R·1· ein Rest der Formel DOLLAR F2 ist.The present invention relates to the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula I DOLLAR F1 in which R · 1 ·, R · 2 ·, R · 3 ·, R · 4 ·, R · 5 · and m have the meanings given in the claims , for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved, and new compounds of the formula I in which R · 1 · is a radical of the formula DOLLAR F2.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, sowie neue substituierte 2-Phenylbenzimidazole, worin der Substituent des Stickstoffatoms in der 1-Position des Benzimidazolrestes eine Dehydroabietylgruppe ist.The present invention relates to the use of substituted 2-phenylbenzimidazoles for the preparation a medication to treat or prevent disease, in which glucagon receptors are involved, as well as new substituted ones 2-phenylbenzimidazole, wherein the substituent of the nitrogen atom in the 1 position of the benzimidazole residue is a dehydroabietyl group.
Diabetes ist eine komplexe Krankheit, die durch Hyperglykämie aufgrund eines Mangels an Insulinbildung oder mangelnder Insulinwirkung gekennzeichnet ist. Die metabolischen Komplikationen des Diabetes – die Hyperglykämie und die Ketose – sind verknüpft mit dem relativen oder absoluten Anstieg des Verhältnisses von Glucagon zu Insulin. Folglich ist Glucagon ein hyperglykämischer Faktor, der den Anstieg des Blutzuckers hervorruft.Diabetes is a complex disease by hyperglycemia due to a lack of insulin formation or lack of insulin action is marked. Metabolic complications of diabetes - hyperglycemia and ketosis - are connected with the relative or absolute increase in the ratio of Glucagon to insulin. As a result, glucagon is hyperglycemic Factor that causes the rise in blood sugar.
Daher stellen geeignete Antagonisten, die den Glucagon Rezeptor blockieren, Mittel zur Behandlung von Diabetes dar, wobei die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert wird und die Glucosespiegel im Patienten reduziert werden.Therefore, suitable antagonists, which block the glucagon receptor, agents for the treatment of Diabetes, which inhibits glucose production in the liver and the patient's glucose levels are reduced.
Verschiedene Publikationen offenbaren peptidische und nicht-peptidische Glucagon Rezeptor Antagonisten (McCormick et al., Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001) eine Übersicht). Insbesondere wurde die Inhibition der Glucagon-stimulierten Glucose Produktion in Menschen für Bay 27-9955 berichtet (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).Various publications reveal peptide and non-peptide glucagon receptor antagonists (McCormick et al., 2001, Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001)). In particular, the inhibition of glucagon-stimulated glucose Production in people for Bay 27-9955 reports (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue nicht-peptidische Wirkstoffe aufzuzeigen, die als hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten für die Behandlung von Diabetes geeignet sind.The present invention was the Based on the task of demonstrating new non-peptide agents, which act as a highly effective glucagon receptor antagonist for treatment of diabetes are suitable.
2-Phenylbenzimidazole sind bereits bekannt. So werden beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 02/04425 substituierte Benzimidazole, die in der 2-Stellung unter anderem auch durch Phenyl substituiert sein können, als virale Polymerase Inhibitoren insbesondere zur Behandlung oder Prävention von HCV Infektionen vorgeschlagen. Es findet sich dort keinerlei Hinweis darauf, dass solche Verbindungen als Glucagon Rezeptor Antagonisten eingesetzt werden könnten.2-phenylbenzimidazoles are already known. For example, in the international patent application WO 02/04425 substituted benzimidazoles which are in the 2-position among others can also be substituted by phenyl, as viral polymerase inhibitors especially for the treatment or prevention of HCV infections proposed. There is no indication that such compounds are used as glucagon receptor antagonists could become.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte substituierte 2-Phenylbenzimidazole hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten sind.Surprisingly it has now been found that certain substituted 2-phenylbenzimidazoles are highly effective Glucagon receptor antagonists are.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist somit die Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel I 
R1 für gegebenenfalls
substituiertes C1-C6 Alkyl,
C6-C10 Aryl oder
C3-C8 Cycloalkyl
steht, wobei
die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Halogen, C6-C10 Aryl,
C3-C8 Cycloalkyl
Resten und einer Gruppe der Formel 
R11,
R12 und R13 jeweils
unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder Halogen oder C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Haloalkyl oder C1-C6 Haloalkoxy stehen;
R2 für Wasserstoff,
C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl,
C2-C6 Alkenyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy
oder Cyano; oder in 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls
substituiertes C6-C10 Aryl,
an das ein C6-C10-Aryl
oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann,
oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo-
oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest
steht, wobei
die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Halogen, C1-C6 Alkyl,
C1-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl,
C1-C6 Alkylsulfonyl,
C1-C6 Haloalkyl,
C1-C6 Haloalkoxy,
C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Haloaryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl,
Amino-C1-C6 alkyl,
C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, 5- bis
7-gliedriges Cycloalkylenimino-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, Piperazino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl,
Cyano-C1-C6 alkyl,
Hydroxy-C1-C6 alkyl,
Dihydroxy-C1-C6 alkyl,
Amino, C1-C6 Alkylamino,
Di-(C1-C6 Alkyl)-amino,
C1-C6 Alkanoylamino,
C1-C6 Alkylsulfonylamino,
Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl,
Di(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl,
Carboxy-C1-C6 alkyl,
Carboxy-C1-C6 alkoxy,
Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro; oder
für eine Carboxamidgruppe
der Formel -CO-NR21R22 in
5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 und R22 jeweils
unabhängig
voneinander für
Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,
C2-C8 Alkenyl, C4-C1
2 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl,
C5-C8 Cycloalkenyl,
C3-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C6 alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl; oder
einer
der Reste R21 und R22 für Wasserstoff
oder C1-C6 Alkyl,
und der andere für
C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl steht, worin
C6-C10 Aryl einen
benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten
tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Halogen, C1-C6 Alkyl,
C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy,
C6-C10 Aryl, Thiadiazolyl,
C6-C10 Aryloxy,
Hydroxy-C6-C10 aryloxy,
C1-C6 Alkoxycarbonyl,
C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl,
Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und worin
C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe
tragen kann; oder einer der Reste R21 und
R22 für
Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, und
der andere für
eine Gruppe der Formel
n
0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
X CO oder eine Einfachbindung
und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
Het einen
gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Rest, der durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy-C6-C10 aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt
sein kann, bedeuten und
-(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch C1-C6-Alkyl substituiert
sein kann; oder
R21 und R22 jeweils
mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten,
gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexanokondensierten 5- bis 7-gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen
durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin
R23 für
Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,
Adamantyl-C1-C6 alkyl,
C6-C10 Aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10 Aryl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 aryl, oder Di-(C1-C6 alkoxy)-C1-C6aryl steht
und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei C1-C6 Alkoxygruppen
tragen kann,
R3 für eine Gruppe der Formel
A
für einen
Tetrazolyl-, Amino-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest
oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht,
worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; und
E eine gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C6 Alkylendiyl-
oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe
bedeutet; und
Y für
O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3)
oder eine Einfachbindung steht; und
Z für O, S, NH, N(CH3)
oder eine Einfachbindung steht; und
r 0 oder 1 bedeutet; oder
für eine 4-7-gliedrige
Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe
steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano,
Nitro, C1-C6 Alkyl,
C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy,
C1-C6 Alkanoyl,
C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl,
Amino-C1-C6 alkyl,
C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Amino,
C1-C6 Alkanoylamino
oder C1-C6 Haloalkanoylamino oder
für m =
2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten;
R5 für
ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder C1-C6 Alkoxy steht; und
m 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 4 ist;
für
die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung
von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.The present invention thus relates to the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula I.
R 1 represents optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where
the substituents are selected from the group consisting of halogen, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl radicals and a group of the formula
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy;
R 2 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or in the 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted C 6 -C 10 aryl to which a C 6 -C 10 aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl may be fused, or an optionally substituted, optionally benzo - or cyclohexano-condensed 5- or 6-membered heteroaryl radical, where
the substituents are selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 Alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl , C 6 -C 10 haloaryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, Amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) amino-C 1 -C 6 alkyl, 5- to 7-membered cycloalkyleneimino -C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, piperazino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di- (C 1 - C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, carboxy-C 1 -C 6 alkyl , Carboxy-C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy, nitro; or
represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R 21 and R 22 each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 1 2 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 - C 6 alkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl; or
one of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the other represents C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, in which
C 6 -C 10 aryl can carry a benzo-fused aromatic 6-ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6- haloalkoxy, C 6 -C 10 aryl, thiadiazolyl, C 6 -C 10 aryloxy, hydroxy-C 6 -C 10 aryloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, Aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano and wherein
C 1 -C 6 alkyl can carry a hydroxy group; or one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the other for a group of the formula
n is 0 or an integer from 1 to 6,
X CO or a single bond and if n is different from 0 also O, S, NH, and
Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical which is substituted by nitro or di- (C 1 -C 6 alkoxy-C 6 -C 10 aryl and in which a CH 2 group can be replaced by a carbonyl group and
- (CH 2 ) n - if n is different from 0 can be substituted by C 1 -C 6 alkyl; or
R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo- or cyclohexano-fused 5- to 7-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O, S or NR 23 , wherein R 23 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkoxy- C 1 -C 6 aryl, or di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 aryl and the optionally benzo-fused ring can carry one or two C 1 -C 6 alkoxy groups,
R 3 for a group of the formula
A represents a tetrazolyl, amino, methylamido, amidino or hydroxyamidino radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; and
E represents a C 1 -C 6 alkylenediyl or C 2 -C 6 alkenylenediyl group which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxy; and
Y represents O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
r represents 0 or 1; or
represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A; R 4 each independently of one another halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 Cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 - C 6 alkanoylamino or C 1 -C 6 haloalkanoylamino or, for m = 2, a fused-on aromatic 6 ring;
R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy; and
m is 0 or an integer from 1 to 4;
for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which Gluca gon receptors are involved.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
sind substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA
R11,
R12 und R13 jeweils
unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder Halogen oder C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Haloalkyl oder C1-C6 Haloalkoxy stehen;
R2 für Wasserstoff,
C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl,
C2-C6 Alkenyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy
oder Cyano; oder
in 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls
substituiertes C6-C10 Aryl,
an das ein C6-C10-Aryl oder
ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder
einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder
cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht,
wobei die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Haloaryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, 5-7-gliedrig Cycloalkylenimino -C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, Piperazino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl,
Di-(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl,
Carboxy-C1-C6 alkyl,
Carboxy-C1-C6 alkoxy,
Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro, oder
für eine Carboxamidgruppe
der Formel -CO-NR21R22 in
5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 und R22 jeweils
unabhängig
voneinander für
Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,
C2-C8 Alkenyl, C4-C12 Alkadienyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl,
C5-C8 Cycloalkenyl,
C3-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C6 alkyl, Adamantyl-C1-C6 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl; oder
einer
der Reste R21 und R22 für Wasserstoff
oder C1-C6 Alkyl,
und der andere für
C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl steht, worin
C6-C10 Aryl einen
benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten
tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Halogen, C1-C6 Alkyl,
C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy,
C6-C10 Aryl, Thiadiazolyl,
C6-C10 Aryloxy,
Hydroxy-C6-C10 aryloxy,
C1-C6 Alkoxycarbonyl,
C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl,
Aminocarbonyl,
Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und
C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe
tragen kann; oder
einer der Reste R21 und
R22 für
Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl,
und der andere für
eine Gruppe der Formel
n
0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
X CO oder eine Einfachbindung
und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
Het einen
gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Rest, der durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy-C6-C10 aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt
sein kann, bedeuten und
-(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch C1-C6-Alkyl substituiert
sein kann; oder
R21 und R22 jeweils
mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten,
gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexanokondensierten 5-7-gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen
durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin
R23 für
Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,
Adamantyl-C1-C6 alkyl,
C6-C10 Aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10 Aryl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6aryl oder Di-(C1-C6 alkoxy)-C1-C6aryl steht
und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei C1-C6 Alkoxygruppen
tragen kann,
R3 für eine Gruppe der Formel
A
für einen
Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest
oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht,
worin R31 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl bedeutet; und
E eine gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C6 Alkylendiyl-
oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe
bedeutet; und
Y für
O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3)
oder eine Einfachbindung steht; und
Z für O, S, NH, N(CH3)
oder eine Einfachbindung steht; und
r 0 oder 1 bedeutet; oder
für eine 4-7-gliedrige
Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe
steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano,
Nitro, C1-C6 Alkyl,
C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy,
C1-C6 Alkanoyl,
C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl,
Amino-C1-C6 alkyl,
C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Amino,
C1-C6 Alkanoylamino
oder C1-C6 Haloalkanoylamino
oder für
m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten;
R5 für
ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder C1-C6 Alkoxy steht; und
m 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 4 ist.The invention further relates to substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy;
R 2 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or
in the 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted C 6 -C 10 aryl to which a C 6 -C 10 aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl may be fused, or an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heteroaryl radical, the substituents being selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 Alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 haloaryl , C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, 5-7-membered cycloalkylenimino -C 1 -C 6 alkyl, Morpholino-C 1 -C 6 alkyl, piperazino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, Cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di- (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 Alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, carboxy-C 1 -C 6 alkyl, carboxy-C 1 -C 6 alkoxy, carboxy , Cyano, formyl, hydroxy, nitro, or
represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R 21 and R 22 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl; or
one of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the other represents C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, in which
C 6 -C 10 aryl can carry a benzo-fused aromatic 6-ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6- haloalkoxy, C 6 -C 10 aryl, thiadiazolyl, C 6 -C 10 aryloxy, hydroxy-C 6 -C 10 aryloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl,
Aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano and
C 1 -C 6 alkyl can carry a hydroxy group; or
one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the other for a group of the formula
n is 0 or an integer from 1 to 6,
X CO or a single bond and if n is different from 0 also O, S, NH, and
Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical which is substituted by nitro or di- (C 1 -C 6 alkoxy-C 6 -C 10 aryl and in which a CH 2 group can be replaced by a carbonyl group and
- (CH 2 ) n - if n is different from 0 can be substituted by C 1 -C 6 alkyl; or
R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo- or cyclohexano-fused 5-7-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O, S or NR 23 , in which R 23 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 aryl or di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 aryl and the optionally benzo-fused ring can carry one or two C 1 -C 6 alkoxy groups,
R 3 for a group of the formula
A represents a tetrazolyl, amido, methylamido, amidino or hydroxyamidino radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; and
E represents a C 1 -C 6 alkylenediyl or C 2 -C 6 alkenylenediyl group which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxyl; and
Y represents O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
r represents 0 or 1; or
represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
R 4 each independently of one another halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 Cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 - C 6 alkanoylamino or C 1 -C 6 haloalkanoylamino or, for m = 2, a fused-on aromatic 6 ring;
R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy; and
m is 0 or an integer from 1 to 4.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet.As alkyl groups (also as far as they Are part of other radicals, especially of alkoxy), if not otherwise defined, branched and unbranched alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably with 1 to 6 carbon atoms, in particular considered with 1 to 4 carbon atoms.
Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfasst. Beispielsweise umfasst die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.Examples include: methyl, Ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl etc. Unless otherwise stated, are propyl, butyl, pentyl from the abovementioned designations or hexyl all the possible includes isomeric forms. For example, the label includes Propyl is the two isomeric residues n-propyl and iso-propyl, the name Butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, the name Pentyl, iso-pentyl, neopentyl etc. may be used for the designation the abovementioned alkyl radicals also common abbreviations such as Me for methyl, Et for Ethyl etc. used.
Als Haloalkylgruppen (auch soweit
sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Haloalkoxy sind) werden,
falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Haloalkylgruppen
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche durch
mindestens ein Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert
sind, betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der Formel
p
0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine ganze Zahl
von 1 bis 4 bedeutet, und
Y für Wasserstoff oder Fluor steht.Unless otherwise defined, the haloalkyl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular haloalkoxy) are branched and unbranched haloalkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms, which have at least one Halogen atom, in particular fluorine atom are considered. Fluorinated radicals of the formula are preferred
p denotes 0 or an integer from 1 to 4,
q represents an integer from 1 to 4, and
Y represents hydrogen or fluorine.
Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,1-Trifluorprop-2-yl, etc..Examples include: trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, perfluoroethyl, perfluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,1-trifluoroprop-2-yl, etc.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.As alkenyl groups (also as far as they Other residues are) are branched and unbranched Alkenyl groups with 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 Carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms, if they have at least one double bond, for example also referred to above alkyl groups, insofar as they at least have a double bond, such as vinyl (if none unstable Enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl, Butenyl, pentenyl, hexenyl.
Als Alkadienylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkadienylgrupppen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens zwei Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl.Alkadienyl groups (also insofar as they are part of other radicals) are alkadienyl groups with 4 to 12 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, in particular 4 to 6 carbon atoms, provided that they have at least two double bonds, for example butadienyl, pentadienyl, Hexadienyl.
Als Cycloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.As cycloalkyl groups (also so far they are part of other radicals) become cycloaliphatic groups with 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, especially 4 to 6 carbon atoms, such as Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.Halogen is generally fluorine, Called chlorine, bromine or iodine.
Als Arylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Aryloxy oder Aryl-alkyl sind) werden, falls nicht anders definiert, aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Phenyl oder Naphthyl, wobei diese durch 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkyl, C6-C10 Aryl-C1-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Piperidyl-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1- C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-C1-C6 alkyl, Carboxy-C1-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro substituiert sein können.Unless otherwise defined, aromatic groups with 6 to 10 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms, are considered as aryl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular of aryloxy or aryl-alkyl). Examples include: phenyl or naphthyl, these having 1 to 5 substituents, preferably 1 to 2 substituents, selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, piperidyl-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 - C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di - (C 1 -C 6 alkyl) amino, C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, carboxy- C 1 -C 6 alkyl, carboxy-C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro n can.
Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-haltige heterocylische Gruppe" wie er bezüglich des Restes R2 verwendet wird, steht in der Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist, welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.The term "5- or 6-membered nitrogen, oxygen and / or sulfur-containing heterocyclic group" as used with respect to the radical R 2 generally stands for an aromatic or saturated radical with 5 or 6 ring atoms, where at least one ring atom is a hetero atom selected from the group N, O and S, which may optionally be fused with a further ring system.
Der Begriff "5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring" wie er für die Gruppe benutzt wird, die R21 und R22 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoff-haltigen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann.The term "5- to 7-membered heterocyclic Ring "like he did for the group is used, the R21 and R22 together with the enclosed Forming a nitrogen atom usually stands for a saturated nitrogenous one Remainder with 5 to 6 ring atoms, which optionally one or more Heteroatoms selected from the group can have N, O and S.
Als besonders bevorzugte 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.As a particularly preferred 5- or 6-membered, saturated or unsaturated Heterocycles that act as heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur can contain unless otherwise described in the definitions, for example Furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, γ-butylrolactone, α-pyran, γ-pyran, dioxolane, Tetrahydropyran, dioxane, thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, Pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, Imidazoline, imidazolidine, triazole, tetrazole, pyridine, piperidine, Pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, Thiomorpholine, diazepan, oxazole, isoxazole, oxazine, thiazole, isothiazole, Thiadiazole, Oxadiazol, Pyrazolidin called, where the heterocycle may be substituted as indicated in the definitions.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.Compounds of the general formula I can acid groups own, mainly Carboxyl groups and / or basic groups such as e.g. Amino functions. Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, Citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine et al available.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder Diastereomerengemische vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere oder Diastereomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, in denen der Rest R1 sich von (+)-Dehydroabietylamin ableitet und somit dieselbe absolute Konfiguration aufweist wie Dehydroabietylamin.The compounds according to the invention can be present as racemates or diastereomer mixtures, but they can also be obtained as pure enantiomers or diastereomers, ie in (R) or (S) form. Preferred compounds of the formula IA are those in which the radical R 1 is derived from (+) - dehydroabietylamine and thus has the same absolute configuration as dehydroabietylamine.
Bevorzugt sind solche substituierte
2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin
R11,
R12 und R13 jeweils
unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl,
stehen;
R2 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Akenyl, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder
in
5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder einen 5- oder 6
gliedrigen Heteroarylrest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl,
Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, steht, wobei
die
Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfinyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 Alkanoyl, Phenyl, Halophenyl, Phenoxy,
Phenyl-C1-C6 alkyl,
Phenyl-C1-C6 alkoxy,
C5-C6 Cycloalkyl,
Amino-C1-C6 alkyl,
C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, Piperidyl-C1-C6 alkyl, Morpholino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkoxy)-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl, Dihydroxy-C1-C6 alkyl, Amino, C1-C6 Alkylamino, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl,
Di-(C1-C6 Alkyl)-aminocarbonyl,
Carboxy-C1-C6 alkyl,
Carboxy-C1-C6 alkoxy,
Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder
für eine Carboxamidgruppe
der Formel -CO-NR21R22 in
5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 für
Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,
C2-C8 Alkenyl, C4-C1
2 Alkadienyl,
C1-C6 Haloalkyl,
C1-C6 Alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylthio-C1-C6 alkyl, Phenyl,
C5-C6 Cycloalkyl,
C5-C6 Cycloalkenyl,
C5-C8 Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-C1-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C1-C3 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-C1-C3 alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkylamino-C1-C6 alkyl, Di-(C1-C6 Alkyl)-amino-C1-C6 alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonylamino-C1-C6 alkyl, Cyano-C1-C6 alkyl, Hydroxy-C1-C6 alkyl oder
für Phenyl-C1-C6 alkyl steht, worin
Phenyl einen ankondensierten
Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Flour, Chlor, Brom, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy,
Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy,
Amino, Hydroxy, Cyano und
C1-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; und
R22 für
Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl
steht, oder einer der Reste R21 und R22 für
Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl, und
der andere für
eine Gruppe der Formel
n eine ganze
Zahl von 1 bis 4,
X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung,
und
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Rest ausgewählt
aus der Gruppe Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino,
Furanyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidyl, wobei der vorstehend erwähnte heterocyclische
Rest durch Nitro oder Di-(C1-C6 alkoxy)-phenyl
substituiert sein kann, bedeuten; oder
R21 und
R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom
einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl-
oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch C1-C6 Alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl,
C1-C6 Alkoxyphenyl
oder Di-(C1-C6 alkoxy)-phenyl
substituierten Piperazylrest,
R3 für eine Gruppe
der Formel
A für
einen 1H-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff
oder C1-C6 Alkyl
bedeutet; und
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
Halogen oder Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe
bedeutet; und
Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3),
NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3)
oder eine Einfachbindung bedeutet; und
Z für O, S, NH, N(CH3)
oder eine Einfachbindung steht; und
r 1 bedeutet; oder
für Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht,
welches jeweils durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor,
Brom, Cyano, Nitro, C1-C3 Alkyl,
C1-C3 Haloalkyl,
C1-C3 Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy,
Amino, C1-C3 Akanoylamino,
C1-C3 Haloalkanoylamino
oder für
m = 2 einen ankondensierten Benzoring bedeuten;
R5 für ein Wasserstoffatom
steht; und
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.Preferred substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA are those in which
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 akenyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or
in the 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl or a 5- or 6-membered heteroaryl radical selected from the group consisting of imidazolyl, pyrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thiophenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazole , stands, where
the substituents are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, phenyl, halophenyl, phenoxy, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 1 -C 6 alkoxy, C 5 -C 6 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, piperidyl-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di- (C 1 -C 6 alkyl) amino , C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, carboxy-C 1 -C 6 alkyl, carboxy-C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro; or
represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R 21 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 1 2 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, phenyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy -C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 3 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, amino-C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl or
represents phenyl-C 1 -C 6 alkyl, wherein
Phenyl can carry a fused-on benzo ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of flour, chlorine, bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, Phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, hydroxyphenyloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano and
C 1 -C 6 alkyl can carry a hydroxy group; and
R 22 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or one of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, and the other represents a group of the formula
n is an integer from 1 to 4,
X CO, O, S, NH or a single bond, and
Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical selected from the group imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl, pyridyl and pyrimidyl, the heterocyclic radical mentioned above being replaced by nitro or di- (C 1 -C 6 alkoxy ) -phenyl may be substituted; or
R 21 and R 22, each with the enclosed nitrogen atom, represent a tetrahydrobenzoazepino, morpholino, piperidyl, benzopiperidyl or cyclohexanopiperidyl radical, or an optionally by C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl, C 1 -C 6 alkoxyphenyl or di- (C 1 -C 6 alkoxy) phenyl substituted piperazyl radical,
R 3 for a group of the formula
A represents a 1H-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; and
E represents a C 1 -C 4 alkylenediyl or an ethenylenediyl group which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxyl; and
YO, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
r represents 1; or
represents pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinylcarbonyl or piperidinylcarbonyl, which is in each case substituted by the above-mentioned radical A;
R 4 each independently of one another fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, C 1 -C 3 akanoylamino, C 1 -C 3 haloalkanoylamino or for m = 2 a fused-on benzo ring;
R 5 represents a hydrogen atom; and
m is 0 or an integer from 1 to 2.
Weiterhin bevorzugt sind solche substituierte
2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin
R11 und
R12 für
Methyl stehen, und
R13 für Isopropyl
steht.Also preferred are those substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA, in which
R 11 and R 12 are methyl, and
R 13 represents isopropyl.
Besonders bevorzugt sind solche substituierte
2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin
R2 für Wasserstoff,
C1-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl,
C2-C6 Alkenyl, Phenyl-C1-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy
oder Cyano; oder für
gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl,
Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht,
wobei
die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C3 Alkyl,
Triflourmethyl, C1-C3 Alkoxy,
C1-C3 Alkylthio,
C1-C6 Alkylsulfinyl,
C1-C6 Alkylsulfonyl,
Trifluormethoxy, Diflourmethoxy, C1-C3 Alkanoyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy,
Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkoxy, Cyclohexyl,
Amino-C1-C3 alkyl,
C1-C3 Alkylamino-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino-C1-C3 alkyl, Piperidyl-C1-C3 alkyl, Morpholino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkoxy-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkoxy)-C1-C3 alkyl, Cyano-C1-C3 alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl, Dihydroxy-C1-C3 alkyl, Amino, C1-C3 Alkylamino, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino, C1-C3 Alkanoylamino, C1-C3 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl,
Carboxy-C1-C3 alkyl,
Carboxy-C1-C3 alkoxy,
Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder
für eine Carboxamidgruppe
der Formel -CO-NR21R22 in
5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 für
Wasserstoff, C1-C3 Alkyl,
C2-C6 Alkenyl, C6-C1
2 Alkadienyl,
2,2,2-Trifluorethyl,
C1-C3 Alkoxy-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkylthio-C1-C3 alkyl, Phenyl,
Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl-C1-C3 alkyl, Cyclohexyloxy-C1-C3 alkyl, Cyclohexanoyl-C1-C3 alkyl, Cyclohexenyl-C1-C3 alkyl,
Adamantyl-C1-C2 alkyl,
Amino-C1-C3 alkyl,
C1-C3 Alkylamino-C1-C3 alkyl, Di-(C1-C3 Alkyl)-amino-C1-C3 alkyl, C1-C3 Alkoxycarbonylamino-C1-C3 alkyl, Cyano-C1-C3 alkyl, Hydroxy-C1-C3 alkyl; oder
für Phenyl-C1-C6 alkyl steht, worin
Phenyl einen ankondensierten
Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Flour, Chlor, Brom, C1-C4 Alkyl, C1-C3 Alkoxy,
Trifluormethoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy,
C1-C3 Alkoxycarbonyl,
C1-C3 Alkoxycarbonyl-C1-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Amino,
Hydroxy, Cyano und
C1-C3 Alkyl
eine Hydroxygruppe tragen kann; oder
für eine Gruppe der Formel
n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X CO, O, S, NH oder
eine Einfachbindung, und Het Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl,
Morpholino, Furanyl, Thienyl und Pyridyl, die durch Nitro oder Dimethoxyphenyl
substituiert sein können,
bedeuten; und
R22 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R21 und R22 jeweils
mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino,
Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest,
oder einen gegebenenfalls durch C1-C3 Alkyl, Adamantyl-C1-C2 alkyl, Phenyl-C1-C2 alkyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl
substituierten Piperazylrest,
R3 für eine Gruppe
der Formel
A für
einen 1H-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff
oder C1-C3 Alkyl
bedeutet; und
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe
bedeutet; und
Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3),
NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3)
oder eine Einfachbindung bedeutet; und
Z für O oder eine Einfachbindung
steht; undr 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder
4-7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe steht, die durch den
vorstehend erwähnten
Rest A substituiert ist;
R4 jeweils
unabhängig
voneinander Flour, Chlor, Brom, Nitro, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, Amino, Acetylamino oder Triflouracetylamino
bedeuten;
R5 für ein Wasserstoffatom steht;
und
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.Substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA, in which
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or for optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
the substituents are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl, triflourmethyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 Alkylsulfonyl, trifluoromethoxy, diflourmethoxy, C 1 -C 3 alkanoyl, phenyl, chlorophenyl, phenoxy, phenyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 alkoxy, cyclohexyl, amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-C 1 -C 3 alkyl, di- (C 1 -C 3 alkyl) -amino-C 1 -C 3 alkyl, piperidyl-C 1 -C 3 alkyl, morpholino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, di- (C 1 -C 3 alkoxy) -C 1 -C 3 alkyl, cyano-C 1 -C 3 alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 alkyl, Dihydroxy-C 1 -C 3 alkyl, amino, C 1 -C 3 alkylamino, di- (C 1 -C 3 alkyl) amino, C 1 -C 3 alkanoylamino, C 1 -C 3 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, C 1 - C 6 alkylaminocarbonyl, carboxy-C 1 -C 3 alkyl, carboxy-C 1 -C 3 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro; or
represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R 21 for hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 1 2 alkadienyl, 2,2,2-trifluoroethyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylthio-C 1 -C 3 alkyl, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexyl-C 1 -C 3 alkyl, cyclohexyloxy-C 1 -C 3 alkyl, cyclohexanoyl-C 1 -C 3 alkyl, cyclohexenyl-C 1 -C 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-C 1 -C 3 alkyl, di- (C 1 -C 3 alkyl) -amino- C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 3 alkyl, cyano-C 1 -C 3 alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 alkyl; or
represents phenyl-C 1 -C 6 alkyl, wherein
Phenyl can carry a fused-on benzo ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of flour, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, amino, hydroxy, cyano and
C 1 -C 3 alkyl can carry a hydroxy group; or
for a group of the formula
n is an integer from 1 to 4,
X represents CO, O, S, NH or a single bond, and het imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl and pyridyl, which may be substituted by nitro or dimethoxyphenyl; and
R 22 represents hydrogen or methyl, or
R 21 and R 22 each with the enclosed nitrogen atom represent a tetrahydrobenzoazepino, morpholino, piperidyl, benzopiperidyl or cyclohexanopiperidyl radical, or an optionally by C 1 -C 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl, methoxyphenyl or dimethoxyphenyl substituted piperazyl radical,
R 3 for a group of the formula
A represents a 1H-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl; and
E represents a C 1 -C 4 alkylenediyl or an ethenylenediyl group which is optionally substituted one or more times by fluorine, chlorine, bromine or hydroxyl; and
YO, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z represents O or a single bond; andr represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
R 4 each independently represent fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, acetylamino or triflouracetylamino;
R 5 represents a hydrogen atom; and
m is 0 or an integer from 1 to 2.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IA, wonn sich R2 in der 5- oder 6-Position, insbesondere in der 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes befindet. Die verbleibende 5- bzw. 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes ist vorzugsweise durch den Substituenten R5 substituiert. Besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen wonn die 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes durch R2 und die 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes durch R5 substituiert ist.Preferred compounds of the formula IA are those where R 2 is in the 5- or 6-position, in particular in the 5-position of the benzimidazole skeleton. The remaining 5- or 6-position of the benzimidazole skeleton is preferably substituted by the substituent R 5 . Such compounds are particularly preferred when the 5-position of the benzimidazole skeleton is substituted by R 2 and the 6-position of the benzimidazole skeleton is substituted by R 5 .
Ganz besonders bevorzugt sind die
substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA1 
Weiterhin bevorzugt sind solche substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln I, IA und IA1, worin der Rest R3 sich in der meta oder para-Stellung in Bezug auf die Benzimidazolgruppe befindet.Also preferred are those substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formulas I, IA and IA1, in which the radical R 3 is in the meta or para position with respect to the benzimidazole group.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind die substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln IA und IA1 als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger.Further objects of the invention are substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formulas IA and IA1 as Medicaments and pharmaceutical preparations containing at least a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formulas IA or IA1 and a pharmacologically acceptable carrier.
Bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitung
enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA bzw.
IA1 sowie einen Wirkstoff ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
acarbose, beraprost, bexarotene,
captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat,
glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide,
glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril,
mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel,
nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone,
ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone,
sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat
und zopolrestat.Preferred are pharmaceutical preparations containing at least one substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula IA or IA1 and an active ingredient selected from the group consisting of:
acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclami en, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, oxreonititone, orre pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat and zopolrestat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.Another object of the invention is the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formulas IA or IA1 for the manufacture of a medication for treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved, in particular to treat or prevent diabetes mellitus.
Die Synthese der substituierten 2-Phenylbenzimidazol-Derivate der Formel (I) kann über unterschiedliche synthetische Zugänge erfolgen. Mögliche Zugänge in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden werden im Folgenden exemplarisch dargestellt. Aus Schema 1 ist eine mögliche Vorgehensweise zum Aufbau des 2-Phenylbenzimidazolgrundkörpers der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich.The synthesis of the substituted 2-phenylbenzimidazole derivatives of formula (I) can different synthetic approaches take place. Possible approaches based on on and using conventional chemical synthesis methods are shown below as examples. From scheme 1 is one possible Procedure for building up the 2-phenylbenzimidazole main body of the compounds of the invention seen.
Schema 1:Scheme 1:
Ausgehend von den 2-Halogen-nitrobenzolen (1) kann zunächst eine Aminolyse mit Dehydroabietylamin zu den 2-Abietylamino-nitrobenzolen (2) gemäß Schema 1 (Stufe i) erfolgen. Die Aminolyse der Verbindungen (1) mit dem primären Dehydroabietylamin DHA-NH2 erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton oder gegebenenfalls auch in Wasser oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C.Starting from the 2-halo-nitrobenzenes (1), aminolysis with dehydroabietylamine to give the 2-abietylamino-nitrobenzenes (2) according to scheme 1 (stage i) can be carried out first. The aminolysis of the compounds (1) with the primary dehydroabietylamine DHA-NH 2 is carried out in suitable organic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone or optionally also in water or alcohols at room temperature or in a temperature range of 30 -80 ° C, preferably 40-50 ° C.
Die gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlichen 2-Dehydroabietylamino-nitrobenzol-Derivate (2) können reduktiv in die 2-Dehydroabietylaminoaniline (3) überführt werden (Stufe ii, Schema 1). Die Reduktion der Nitrogruppe zu den Verbindungen (3) gelingt beispielsweise durch katalytische Hydrierungen in organischen Lösemitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Dimethylformamid, Ethylacetat, Dioxan oder Essigsäure, bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen 0-50 °C, vorzugsweise bei 20-40 °C. Als Katalysatoren kommen gängige Hydrierkatalysatoren in Betracht. Bevorzugt sind Palladium und Raney-Nickel. Erfindungsgemäß kommt vorzugsweise Raney-Nickel in Betracht. Eine alternative Vorgehensweise zur Reduktion der Nitroverbindungen (3) sieht die Verwendung von Reduktionsmitteln wie Na2S2O4 oder SnCl2 vor. Diese Umsetzung erfolgt in protischen, mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einer Mischung vorstehend genannter Lösemittel mit Wasser, gegebenenfalls mit Essigsäure, Dimethylformamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des jeweiligen Lösemittels oder Lösemittelgemischs geführt. Nach vollständigem Umsatz der Ausgangsverbindungen (3) wird auf üblichem Wege aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (4) kann beispielsweise durch Kristallisation aus unpolareren organischen Lösemitteln wie Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen.The 2-dehydroabietylamino-nitrobenzene derivatives (2) obtainable according to the procedure described above can be reductively converted into the 2-dehydroabietylaminoanilines (3) (stage ii, scheme 1). The nitro group is reduced to the compounds (3), for example, by catalytic hydrogenations in organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, optionally also in a mixture with dimethylformamide, ethyl acetate, dioxane or acetic acid, at elevated hydrogen pressure or at atmospheric pressure at temperatures between 0-50 ° C, preferably at 20-40 ° C. Common hydrogenation catalysts are suitable as catalysts. Palladium and Raney nickel are preferred. According to the invention, Raney nickel is preferred. An alternative procedure for reducing the nitro compounds (3) provides for the use of reducing agents such as Na 2 S 2 O 4 or SnCl 2 . This reaction takes place in protic, water-miscible organic solvents such as short-chain alcohols (methanol, ethanol, isopropanol) or in a mixture of the abovementioned solvents with water, if appropriate with acetic acid, dimethylformamide or ethyl acetate. The reaction is usually carried out at elevated temperature, preferably under reflux of the particular solvent or solvent mixture. After complete conversion of the starting compounds (3) is worked up in the usual way. The compounds (4) can be purified, for example, by crystallization from non-polar organic solvents such as diethyl ether, petroleum ether, optionally in a mixture with ethyl acetate.
Die Umsetzung der Verbindungen (3) mit Benzaldehyd-Derivaten führt in Gegenwart dehydratisierender Bedingungen zu den 1-Dehydroabietyl-2-phenyl-benzimidazolen (IA). Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Essigsäure, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 1,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-1carbonsäureethylester (EEDQ), 1,2-Dihydro-2-i-propyloxy-chinolin-1-carbonsäure-ipropylester (IIDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C.The reaction of the compounds (3) with benzaldehyde derivatives leads to the 1-dehydroabietyl-2-phenylbenzimidazoles (IA) in the presence of dehydrating conditions. The reaction is optionally in a solvent or solvent mixture such as acetic acid, methylene chloride, dimethylformamide, Ben zol, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane. Suitable dehydrating agents are, for example, isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 1-ethoxy-quinoline, 1-ethoxy-quinoline, 1-ethoxy-quinoline, 1-ethoxy-quinol, 1-ethoxy-1-chloro-1-ethydroquinone Propropyl 2-dihydro-2-i-propyloxy-quinoline-1-carboxylic acid (IIDQ), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy- benztriazol, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy- benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride. If appropriate, the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine may prove expedient. The reaction is usually carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
Selbstverständlich können gemäß Schema 1 Verbindungen der Formel IA hergestellt werden, in denen eine oder mehrere der Gruppen R1 bis R5 eine bestimmte Bedeutung aufweisen und anschließend chemisch in eine andere Gruppe überführt werden.Of course, according to Scheme 1, compounds of the formula IA can be prepared in which one or more of the groups R 1 to R 5 have a certain meaning and are subsequently converted chemically into another group.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel IA hergestellt werden , in der R2 eine Benzylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe kann anschließend auf der Stufe der Verbindung der Formel (3) hydrogenolytisch abgespalten werden, so dass eine Verbindung der Formel IA erhalten wird, in der R2 für COOH steht. Diese Carbonsäuregruppe kann anschließend z.B. in ein Amid überführt werden.For example, a compound of formula IA can be prepared in which R 2 represents a benzyl group, the benzyl group can then be split off hydrogenolytically at the step of the compound of formula (3), so that a compound of formula IA is obtained in which R 2 stands for COOH. This carboxylic acid group can then be converted into an amide, for example.
In Schema 2 wird die Herstellung
des Ausgangsprodukts der Formel (1) beschrieben, worin R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe
darstellt und X Fluor bedeutet: 
R' steht in Schema 2 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Di(C1-C6 Alkyl)amin, C2-C6 Alkanoyl, C2-C6 Alkanoylamino, Carboxamid oder eine Gruppe der Formel -CO-NH-CH2-Aryl, wobei die Arylgruppe durch ein oder zwei C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein kann, und n bedeutet 0, 1 oder 2.R 'in Scheme 2 is preferably hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, di (C 1 -C 6 alkyl) amine, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkanoylamino , Carboxamide or a group of the formula -CO-NH-CH 2 -aryl, where the aryl group can be substituted by one or two C 1 -C 6 alkoxy groups, and n denotes 0, 1 or 2.
Die Kreuzkopplung mit dem Phenylboran kann in Gegenwart eines homogenen Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Tetrakis-(triphenylphosphphin)-palladium(0) oder Palladiumdiacetat, einem geeigneten Phosphinliganden und einer Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat nach Literatur-kekannten Methoden [z.B. J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130] durchgeführt werden.Cross-coupling with the phenylborane can in the presence of a homogeneous palladium catalyst such as Example tetrakis (triphenylphosphphine) palladium (0) or palladium diacetate, a suitable phosphine ligand and a base such as, for example Sodium carbonate according to methods known from the literature [e.g. J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130] carried out become.
Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.The following are exemplary Procedures for the preparation of the compounds according to the invention described in more detail. The following synthesis examples serve exclusively a more detailed explanation, without restricting the subject matter of the invention to the same.
Verwendete Abkürzungen:Used abbreviations:
dehydroabietyl: 7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanthren-1-ylmethyl: 
DMF:
N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxyd
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
HOBt:
1-Hydroxy-1H-benzotriazol
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF
Tetrahydrofurandehydroabietyl: 7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthren-1-ylmethyl:
DMF: N, N-dimethylformamide
DMSO dimethyl sulfoxide
EDC: N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
HOBt: 1-hydroxy-1H-benzotriazole
TBTU: O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
THF tetrahydrofuran
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Beispiel IExample I
2-Nitro-4-phenyl-fluorbenzol2-nitro-4-phenyl-fluorobenzene
In Analogie zum literaturbekannten
Verfahren [J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130] werden unter Argon
1.54 g (7.0 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol in 7.5 ml Dioxan gelöst und mit
0.91 g (7.5 mmol) Benzolboronsäure
und 0.34 g (0.3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) versetzt.
Man erhitzt auf 80°C
und gibt 7.5 ml 2M wässrige
Natriumcarbonatlösung
zu. Anschließend
wird 15 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
werden Wasser und Essigester zugesetzt. Man extrahiert die Reaktionslösung mit
Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen über
Celite filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
wird an Kieselgel (n-Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5) chromatographiert.
Ausbeute:
1.4 g (6.4 mmol, 92 % der Theorie)
C12H8FNO2 (217.20)
Massenspektrum:
M+ = 217In analogy to the method known from the literature [J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130], 1.54 g (7.0 mmol) of 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene are dissolved in 7.5 ml of dioxane under argon and 0.91 g (7.5 mmol) of benzene boronic acid and 0.34 g (0.3 mmol ) Added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). The mixture is heated to 80 ° C. and 7.5 ml of 2M aqueous sodium carbonate solution are added. The mixture is then heated to reflux for 15 hours. After cooling, water and ethyl acetate are added. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, filtered through Celite and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (n-hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5).
Yield: 1.4 g (6.4 mmol, 92% of theory)
C 12 H 8 FNO 2 (217.20)
Mass spectrum: M + = 217
Analog Beispiel I wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example I. Connections established:
(1) 2-Nitro-4-(3-fluorphenyl)-fluorbenzol
C12H7F2NO2 (235.19)
Rf-Wert:
0.55 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)(1) 2-Nitro-4- (3-fluorophenyl) fluorobenzene
C 12 H 7 F 2 NO 2 (235.19)
R f value: 0.55 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(2) 2-Nitro-4-(3,4-difluorphenyl)-fluorbenzol
C12H6F3NO2 (253.18)
Rf-Wert:
0.50 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)(2) 2-Nitro-4- (3,4-difluorophenyl) fluorobenzene
C 12 H 6 F 3 NO 2 (253.18)
R f value: 0.50 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(3) 2-Nitro-4-(3,5-difluorphenyl)-fluorbenzol
C12H6F3NO2 (253.18)
Rf-Wert:
0.35 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)(3) 2-nitro-4- (3,5-difluorophenyl) fluorobenzene
C 12 H 6 F 3 NO 2 (253.18)
R f value: 0.35 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(4) 2-Nitro-4-(4-isopropylphenyl)-fluorbenzol
C15H14FNO2 (259.28)
Massenspektrum:
(M+NH4)+ = 277(4) 2-nitro-4- (4-isopropylphenyl) fluorobenzene
C 15 H 14 FNO 2 (259.28)
Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 277
(5) 2-Nitro-4-(2-methylphenyl)-fluorbenzol
C13H10FNO2 (231.23)
Massenspektrum:
M+ = 231(5) 2-Nitro-4- (2-methylphenyl) fluorobenzene
C 13 H 10 FNO 2 (231.23)
Mass spectrum: M + = 231
(6) 2-Nitro-4-(2,4-difluorphenyl)-fluorbenzol
C12H6F3NO2 (253.18)
Rf-Wert:
0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)(6) 2-Nitro-4- (2,4-difluorophenyl) fluorobenzene
C 12 H 6 F 3 NO 2 (253.18)
R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(7) 2-Nitro-4-(2-fluorphenyl)-fluorbenzol
C12H7F2NO2 (235.19)
Massenspektrum: M+ = 235(7) 2-Nitro-4- (2-fluorophenyl) fluorobenzene
C 12 H 7 F 2 NO 2 (235.19)
Mass spectrum: M + = 235
(8) 2-Nitro-4-(4-fluorphenyl)-fluorbenzol
C12H7F2NO2 (235.19)
Rf-Wert:
0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)(8) 2-Nitro-4- (4-fluorophenyl) fluorobenzene
C 12 H 7 F 2 NO 2 (235.19)
R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(9) 2-Nitro-4-(3-methylphenyl)-fluorbenzol
C13H10FNO2 (231.23)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol
= 100:5:5)(9) 2-Nitro-4- (3-methylphenyl) fluorobenzene
C 13 H 10 FNO 2 (231.23)
R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(10) 2-Nitro-4-(2-acetylphenyl)-fluorbenzol
C14H10FNO3 (259.24)
Massenspektrum:
M+ = 259(10) 2-nitro-4- (2-acetylphenyl) fluorobenzene
C 14 H 10 FNO 3 (259.24)
Mass spectrum: M + = 259
Beispiel IIExample II
2-Nitro-4-(4-Dimethylamino-phenyl)-fluorbenzol2-Nitro-4- (4-dimethylamino-phenyl) fluorobenzene
Zu einer Lösung von 165 mg (1 mmol) 4-Dimethylamino-benzolboronsäure in 5
ml DMF werden 220 mg (1 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol, 0.5 ml
(3.6 mmol) Triethylamin, 8.98 mg (0.04 mmol) Palladium(II)acetat
und 24 mg (0.08 mmol) 2-(Di-tertbutylphosphino)-biphenyl gegeben.
Man rührt
60 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert anschließend die
Reaktionslösung über basisches
Alox. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand
wird über
Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9:1 -> 5:1) chromatographiert.
Ausbeute:
159 mg (0.61 mmol, 61 % der Theorie)
C14H13FN2O2 (260.27)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 261 220 mg (1 mmol) of 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene, 0.5 ml (3.6 mmol) of triethylamine, 8.98 mg (0.04 mmol) are added to a solution of 165 mg (1 mmol) of 4-dimethylamino-benzene boronic acid in 5 ml of DMF. Palladium (II) acetate and 24 mg (0.08 mmol) of 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl. The mixture is stirred at room temperature for 60 hours and then the reaction solution is filtered through basic Alox. The filtrate is freed from the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 9: 1 → 5: 1).
Yield: 159 mg (0.61 mmol, 61% of theory)
C 14 H 13 FN 2 O 2 (260.27)
Mass spectrum: (M + H) + = 261
Analog Beispiel II wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example II Connections established:
(1) 2-Nitro-4-(3-acetylamino-phenyl)-fluorbenzol
C14H11FN2O3 (274.25)
Rf-Wert:
0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 15:1)(1) 2-Nitro-4- (3-acetylaminophenyl) fluorobenzene
C 14 H 11 FN 2 O 3 (274.25)
R f value: 0.43 (silica gel; dichloromethane / methanol = 15: 1)
(2) 2-Nitro-4-(3-acetylphenyl)-fluorbenzol
C14H10FNO3 (259.24)
Massenspektrum:
M+ = 259(2) 2-Nitro-4- (3-acetylphenyl) fluorobenzene
C 14 H 10 FNO 3 (259.24)
Mass spectrum: M + = 259
Beispiel IIIExample III
4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-vitro-fluorbenzol4- (3-aminocarbonyl-phenyl) -2-vitro-fluorobenzene
a. 3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-benzolboronsäurea. 3- (2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) -benzolboronsäure
Zu einer Lösung von 11.6 g (69.8 mmol)
3-Carboxybenzolboronsäure
in 200 ml DMF werden 10.5 ml (69.8 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin,
24.6 g (76.7 mmol) TBTU und 11.6 ml (83.7 mmol) Triethylamin gegeben.
Man rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt
und der Rückstand
an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 9:1) chromatographiert.
Ausbeute:
13.5 g (43 mmol, 61 % der Theorie)
C16H18BNO5 (315.14)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 31610.5 ml (69.8 mmol) of 2,4-dimethoxybenzylamine, 24.6 g (76.7 mmol) of TBTU and 11.6 ml (83.7 mmol) of triethylamine are added to a solution of 11.6 g (69.8 mmol) of 3-carboxybenzeneboronic acid in 200 ml of DMF. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 9: 1).
Yield: 13.5 g (43 mmol, 61% of theory)
C 16 H 18 BNO 5 (315.14)
Mass spectrum: (M + H) + = 316
b. 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-nitro-fluorbenzolb. 4- [3- (2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) -phenyl] -2-nitro-fluorobenzene
Hergestellt analog Beispiel II durch
Umsetzung von 3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-benzolboronsäure mit
5-Brom-2-fluor-nitrobenzol.
Ausbeute: 38 % der Theorie
C22H19FN2O5 (410.41)
Rf-Wert:
0.45 (Cyclohexan/Essigester = 1:1)Prepared analogously to Example II by reacting 3- (2,4-dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) benzene boronic acid with 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene.
Yield: 38% of theory
C 22 H 19 FN 2 O 5 (410.41)
R f value: 0.45 (cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
c. 4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-nitro-fluorbenzolc. 4- (3-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitro-fluorobenzene
6.75 g (16.4 mmol) 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-nitrofluorbenzol
werden in 35 ml Dichlormethan gelöst und mit 35 ml Triflouressigsäure versetzt.
Man rührt
15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt. Der Rückstand
wird in Dichlormethan aufgenommen und Unlösliches abfiltriert. Das Filtrat
wird nacheinander mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung,
1 M Salzsäure
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen. Man trocknet über
Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum.
Ausbeute: 3.65 g (14 mmol, 85 % der Theorie)
C13H9FN2O3 (260.23)
Massenspektrum: (M+H)+ =
2616.75 g (16.4 mmol) of 4- [3- (2,4-dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) phenyl] -2-nitrofluorobenzene are dissolved in 35 ml of dichloromethane and mixed with 35 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and insolubles are filtered off. The filtrate is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, 1 M hydrochloric acid and saturated saline. It is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
Yield: 3.65 g (14 mmol, 85% of theory)
C 13 H 9 FN 2 O 3 (260.23)
Mass spectrum: (M + H) + = 261
Beispiel IVExample IV
1-Dehydroabietylamino-4-(2-methylphenyl)-2-nitrobenzol1-Dehydroabietylamino-4- (2-methylphenyl) -2-nitrobenzene
a. 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzola. 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene
9.14 g (32 mmol) (+)-Dehydroabietylamin
werden in 192 ml DMF gelöst
und mit 7.74 g (35.2 mmol) 4-Brom-1-flour-2-nitrobenzol und 13.5
g (98 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Man filtriert vom Feststoff ab und engt das Filtrat bis zur Trockene
ein. Der Rückstand
wird in warmem Aceton gelöst.
Durch Zugabe von Wasser fällt
das Produkt aus und wird abgesaugt.
Aubeute: 13.7 g (28 mmol,
88 % der Theorie)
C26H33BrN2O2 (485.47)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 484, (M+HCOO)- =
531, 5299.14 g (32 mmol) of (+) - dehydroabietylamine are dissolved in 192 ml of DMF, and 7.74 g (35.2 mmol) of 4-bromo-1-flour-2-nitrobenzene and 13.5 g (98 mmol) of potassium carbonate are added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in warm acetone. By adding water, the product precipitates and is suctioned off.
Yield: 13.7 g (28 mmol, 88% of theory)
C 26 H 33 BrN 2 O 2 (485.47)
Mass spectrum: (M + H) + = 484, (M + HCOO) - = 531, 529
b. 1-Dehydroabietylamino-4-(2-methylphenyl)-2-nitrobenzolb. 1-Dehydroabietylamino-4- (2-methylphenyl) -2-nitrobenzene
Hergestellt analog Beispiel I durch
Unsetzung von 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol mit 2-Methylbenzolboronsäure.
Ausbeute:
87 % der Theorie
C33H40N2O2 (496.70)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 497 Prepared analogously to Example I by reacting 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene with 2-methylbenzene boronic acid.
Yield: 87% of theory
C 33 H 40 N 2 O 2 (496.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 497
Analog Beispiel IV wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example IV Connections established:
(1) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-chlorphenyl)-2-nitrobenzol
C32H37ClN2O2 (517.12)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539(1) 1-Dehydroabietylamino-4- (4-chlorophenyl) -2-nitrobenzene
C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12)
Mass spectrum: (M + Na) + = 541, 539
(2) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-chlorphenyl)-2-nitrobenzol
C32H37ClN2O2 (517.12)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539(2) 1-Dehydroabietylamino-4- (2-chlorophenyl) -2-nitrobenzene
C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12)
Mass spectrum: (M + Na) + = 541, 539
(3) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-4-yl)-2-nitrobenzol
C31H37N3O2 (483.66)
Massenspektrum: M+ = 483(3) 1-dehydroabietylamino-4- (pyridin-4-yl) -2-nitrobenzene
C 31 H 37 N 3 O 2 (483.66)
Mass spectrum: M + = 483
(4) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-3-yl)-2-nitrobenzol
C31H37N3O2 (483.66)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484(4) 1-Dehydroabietylamino-4- (pyridin-3-yl) -2-nitrobenzene
C 31 H 37 N 3 O 2 (483.66)
Mass spectrum: (M + H) + = 484
(5) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-chlorphenyl)-2-nitrobenzol
C32H37ClN2O2 (517.12)
Massenspektrum: M+ = 518, 516(5) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-chlorophenyl) -2-nitrobenzene
C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12)
Mass spectrum: M + = 518, 516
(6) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-furanyl)-2-nitrobenzol
C30H36N2O3 (472.63)
Massenspektrum: (M+H)+ = 473(6) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-furanyl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 2 O 3 (472.63)
Mass spectrum: (M + H) + = 473
(7) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-triflourmethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol
C33H37F3N2O3 (566.67)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 567(7) 1-Dehydroabietylamino-4- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 37 F 3 N 2 O 3 (566.67)
Mass spectrum: (M + H) + = 567
(8) 1-Dehydroabietylamino-4-[4-(4-chlorphenyl)-phenyl)]-2-nitrobenzol
C38H41ClN2O2 (59322)
Massenspektrum: (M+H)+ = 595, 593(8) 1-Dehydroabietylamino-4- [4- (4-chlorophenyl) phenyl)] - 2-nitrobenzene
C 38 H 41 ClN 2 O 2 (59322)
Mass spectrum: (M + H) + = 595, 593
(9) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
C33H40N2O3 (512.70)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 535(9) 1-Dehydroabietylamino-4- (4-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 40 N 2 O 3 (512.70)
Mass spectrum: (M + Na) + = 535
(10) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-triflourmethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol
C33H37F3N2O3 (566.67)
Massenspektrum:
(M+Na)+ = 589(10) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-trifluoromethoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 37 F 3 N 2 O 3 (566.67)
Mass spectrum: (M + Na) + = 589
(11) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-thiophenyl)-2-nitrobenzol
C30H36N2O2S (488.70)
Massenspektrum: (M+H)+ = 489(11) 1-Dehydroabietylamino-4- (2-thiophenyl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 2 O 2 S (488.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 489
(12) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
C33H40N2O3 (512.70)
Massenspektrum: (M+H)+ = 513(12) 1-Dehydroabietylamino-4- (2-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 40 N 2 O 3 (512.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 513
(13) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
C33H40N2O3 (512.70)
Massenspektrum: (M+H)+ = 513(13) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 40 N 2 O 3 (512.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 513
(14) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-triflourmethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol
C33H37F3N2O3 (566.67)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 567(14) 1-Dehydroabietylamino-4- (2-trifluoromethoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 37 F 3 N 2 O 3 (566.67)
Mass spectrum: (M + H) + = 567
Beispiel VExample V
1-Dehydroabietylamino-4-(2-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol1-Dehydroabietylamino-4- (2-morpholinomethyl-phenyl) -2-nitrobenzene
a. 2-Morpholinomethyl-benzolboronsäurea. 2-morpholinomethyl-benzeneboronic acid
500 mg (3.2 mmol) 2-Formylbenzolboronsäure und
282 μl (3.2
mmol) Morpholin werden in 30 ml THF gelöst. Die Reaktionslösung wird
mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Man gibt bei Raumtemperatur 722
mg (3.2 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 4 Stunden
bei Raumtemperatur. Danach werden nochmals 282 μl(3.2 mmol) Morpholin und 320
mg (1.4 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei
Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und
der Rückstand
mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten
Extrakte werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute:
320 mg (1.4 mmol, 45 % der Theorie)
C11H16BNO3 (221.07)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 222
Rf-Wert:
0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)500 mg (3.2 mmol) of 2-formylbenzeneboronic acid and 282 μl (3.2 mmol) of morpholine are dissolved in 30 ml of THF. The reaction solution is adjusted to pH 5 with glacial acetic acid. 722 mg (3.2 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added at room temperature and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. A further 282 μl (3.2 mmol) of morpholine and 320 mg (1.4 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are then added. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is then distilled off and water is added to the residue. It is extracted with dichloromethane. The combined extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is then removed in vacuo.
Yield: 320 mg (1.4 mmol, 45% of theory)
C 11 H 16 BNO 3 (221.07)
Mass spectrum: (M + H) + = 222
R f value: 0.39 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
b. 1-Dehydroabietylamino-4-(2-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzolb. 1-Dehydroabietylamino-4- (2-morpholinomethyl-phenyl) -2-nitrobenzene
Hergestellt analog Beispiel I durch
Umsetzung von 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol mit 2-Morpholinomethyl-benzolboronsäure.
Ausbeute:
64 % der Theorie
C37H47N3O3 (581.80)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 582Prepared analogously to Example I by reacting 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene with 2-morpholinomethyl-benzeneboronic acid.
Yield: 64% of theory
C 37 H 47 N 3 O 3 (581.80)
Mass spectrum: (M + H) + = 582
Analog Beispiel V wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example V. Connections established:
(1) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
C37H47N3O3 (581.80)
Massenspektrum: (M+H)+ = 582(1) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-morpholinomethylphenyl) -2-nitrobenzene
C 37 H 47 N 3 O 3 (581.80)
Mass spectrum: (M + H) + = 582
(2) 1-Dehydroabietylamino-4-(4-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
C37H47N3O3 (581.80)
Massenspektrum: (M+H)+ = 582(2) 1-Dehydroabietylamino-4- (4-morpholinomethylphenyl) -2-nitrobenzene
C 37 H 47 N 3 O 3 (581.80)
Mass spectrum: (M + H) + = 582
Beispiel VIExample VI
1-Dehydroabietylamino-4-(4-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol1-Dehydroabietylamino-4- (4-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
a. 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäurea. 4-methylsulfonylamino benzeneboronic acid
Zu einer Lösung von 1.0 g (4.6 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin
in 10 ml Pyridin wird bei 0°C
langsam eine Lösung
von 0.93 ml (12 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Dichlormethan
zugetropft. Man läßt langsam
auf Raumtemperatur erwärmen
und entfernt anschließend
das Lösungsmittel
im Vakuum. Der Rückstand
wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Danach wird
bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 1.8 g (4.6 mmol, 99 %
der Theorie)
C13H20BNO4S (297.18)
Massenspektrum: (M+NH4)+ = 315
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Petrolether/Essigester
= 1:1)A solution of 0.93 is slowly added to a solution of 1.0 g (4.6 mmol) of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline in 10 ml of pyridine at 0 ° C ml (12 mmol) methanesulfonic acid chloride in 10 ml dichloromethane was added dropwise. The mixture is allowed to warm slowly to room temperature and then the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and washed with water. Then it is evaporated to dryness.
Yield: 1.8 g (4.6 mmol, 99% of theory)
C 13 H 20 BNO 4 S (297.18)
Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 315
R f value: 0.69 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. 1-Dehydroabietylamino-4-(4-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzolb. 1-Dehydroabietylamino-4- (4-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
Hergestellt analog Beispiel I durch
Umsetzung von 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol mit 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäure.
Ausbeute:
46 % der Theorie
C33H41N3O4S (575.78)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 576
Rf-Wert:
0.7 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)Prepared analogously to Example I by reacting 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene with 4-methylsulfonylamino-benzeneboronic acid.
Yield: 46% of theory
C 33 H 41 N 3 O 4 S (575.78)
Mass spectrum: (M + H) + = 576
R f value: 0.7 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
Analog Beispiel VI wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example VI Connections established:
(1) 1-Dehydroabietylamino-4-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol
C33H41N3O4S (575.78)
Massenspektrum: (M+H)+ = 576(1) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 41 N 3 O 4 S (575.78)
Mass spectrum: (M + H) + = 576
(2) 1-Dehydroabietylamino-4-(2-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol
C33H41N3O4S (575.78)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 598
Rf-Wert:
0.11 (Kieselgel, Cyclohexan/Dichlormethan = 2:1)(2) 1-Dehydroabietylamino-4- (2-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 41 N 3 O 4 S (575.78)
Mass spectrum: (M + Na) + = 598
R f value: 0.11 (silica gel, cyclohexane / dichloromethane = 2: 1)
Beispiel VIIExample VII
1-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-2-yl)-2-nitrobenzol1-Dehydroabietylamino-4- (pyridin-2-yl) -2-nitrobenzene
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden
1.0 g (2.1 mmol) 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol,
262 mg (6.2 mmol) wasserfreies Lithiumchlorid und 112 mg (0.1 mmol)
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in 50 ml Dioxan gelöst. Man
gibt 773 mg (2.1 mmol) 2-(Tri-n-butylstannyl)-pyridin zu und erhitzt
48 Stunden zum Rückfluss.
Danach wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene
eingeengt. Der Rückstand
wird in 20 ml Petrolether/Essigester (1:1) gelöst und an Kieselgel chromatographiert
(Petrolether/Essigester 84:16 -> 80:20).
Ausbeute:
504 mg (1.0 mmol, 51 % der Theorie)
C31H37N3O2 (483.66)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 484
Rf-Wert:
0.27 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)Under a nitrogen atmosphere, 1.0 g (2.1 mmol) of 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene, 262 mg (6.2 mmol) of anhydrous lithium chloride and 112 mg (0.1 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in 50 ml Dioxane dissolved. 773 mg (2.1 mmol) of 2- (tri-n-butylstannyl) pyridine are added and the mixture is heated under reflux for 48 hours. The precipitate is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of petroleum ether / ethyl acetate (1: 1) and chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 84:16 → 80:20).
Yield: 504 mg (1.0 mmol, 51% of theory)
C 31 H 37 N 3 O 2 (483.66)
Mass spectrum: (M + H) + = 484
R f value: 0.27 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Beispiel VIIIExample VIII
1-Dehydroabietylamino-4-(4-aminocarbonyl-phenyl)-2-nitrobenzol1-Dehydroabietylamino-4- (4-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitrobenzene
a. 1-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzola. 1-Dehydroabietylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -2-nitrobenzene
Zu einer Lösung von 253 mg (0.31 mmol)
[1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium(II)-chlorid-Dichlormethan-Komplex
(1:1), 3.0 g (31 mmol) Kaliumacetat und 2.9 g (11 mmol) Bis-(pinacolato)-dibor
in 60 ml DMSO werden 5 g (10 mmol) 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol gegeben.
Man erhitzt 60 Stunden zum Rückfluss.
Danach wird die Reaktionslösung
auf 1 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und
im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester
4:1) chromatographiert.
Ausbeute: 2.34 g (4.4 mmol, 43 % der
Theorie) C32H45BN3O4 (532.54)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 533, 532
Rf-Wert:
0.62 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)To a solution of 253 mg (0.31 mmol) [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride-dichloromethane complex (1: 1), 3.0 g (31 mmol) potassium acetate and 2.9 g (11 mmol) bis (pinacolato) dibor in 60 ml DMSO, 5 g (10 mmol) 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene are added. The mixture is heated to reflux for 60 hours. The reaction solution is then poured onto 1 liter of water. The precipitate is filtered off and dried in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 4: 1).
Yield: 2.34 g (4.4 mmol, 43% of theory) C 32 H 45 BN 3 O 4 (532.54)
Mass spectrum: (M + H) + = 533, 532
R f value: 0.62 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
b. 1-Dehydroabietylamino-4-(4-aminocarbonyl-phenyl)-2-nitrobenzolb. 1-Dehydroabietylamino-4- (4-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitrobenzene
500 mg (0.94 mmol) 1-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzol
und 235 mg (1.1 mmol) 4-Brombenzoesäureamid werden in 10 ml Dioxan
gelöst
und mit 2 ml 2 M wässriger
Natriumcarbonatlösung
versetzt. Man gibt 80 mg (0.07 mmol) Tetrakis-(triphenylphosophin)-palladium(0) zu
und rührt
72 h bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand in
Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht
zweimal mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand
wird über
Kieselgel (Dichlormethan/Essigester/Petrolether = 1:2:2) filtiert und
aus Dichlormethan/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 402
mg (0.77 mmol, 81 % der Theorie)
C33H39N3O3 (525.70)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 526
Rf-Wert:
0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:3)500 mg (0.94 mmol) of 1-dehydroabietylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -2-nitrobenzene and 235 mg (1.1 mmol) of 4-bromobenzoic acid amide are dissolved in 10 ml of dioxane and mixed with 2 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution. 80 mg (0.07 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added and the mixture is stirred at room temperature for 72 h. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane. It is washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. The residue is filtered through silica gel (dichloromethane / ethyl acetate / petroleum ether = 1: 2: 2) and crystallized from dichloromethane / petroleum ether.
Yield: 402 mg (0.77 mmol, 81% of theory)
C 33 H 39 N 3 O 3 (525.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 526
R f value: 0.49 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 3)
Analog Beispiel VIII wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example VIII Connections established:
(1) 1-Dehydroabietylamino-4-(5-chlorthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol
C30H35ClN2O2S (523.14)
Massenspektrum: (M+H)+ = 525, 523
Rf-Wert:
0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)(1) 1-Dehydroabietylamino-4- (5-chlorothiophen-2-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 35 ClN 2 O 2 S (523.14)
Mass spectrum: (M + H) + = 525, 523
R f value: 0.49 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(2) 1-Dehydroabietylamino-4-(thiazol-2-yl)-2-nitrobenzol
C29H35N3O2S (489.69)
Massenspektrum: (M+H)+ = 490
Rf-Wert:
0.19 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)(2) 1-Dehydroabietylamino-4- (thiazol-2-yl) -2-nitrobenzene
C 29 H 35 N 3 O 2 S (489.69)
Mass spectrum: (M + H) + = 490
R f value: 0.19 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(3) 1-Dehydroabietylamino-4-(5-methylthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol
C31H38N2O2S (502.73)
Massenspektrum: (M+H)+ = 503
Rf-Wert:
0.67 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)(3) 1-dehydroabietylamino-4- (5-methylthiophen-2-yl) -2-nitrobenzene
C 31 H 38 N 2 O 2 S (502.73)
Mass spectrum: (M + H) + = 503
R f value: 0.67 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(4) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyrazin-2-yl)-2-nitrobenzol
C30H36N4O2 (484.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485
Rf-Wert:
0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)(4) 1-Dehydroabietylamino-4- (pyrazin-2-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 4 O 2 (484.65)
Mass spectrum: (M + H) + = 485
R f value: 0.68 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
(5) 1-Dehydroabietylamino-4-(pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzol
C30H36N4O2 (484.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485
Rf-Wert:
0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 4:1)(5) 1-Dehydroabietylamino-4- (pyrimidin-2-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 4 O 2 (484.65)
Mass spectrum: (M + H) + = 485
R f value: 0.28 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
(6) 1-Dehydroabietylamino-2-nitrobenzol(6) 1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene
Als Hydro-deborierungsprodukt entstanden
bei der Umsetzung von 1-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzol
mit 4-Brom-3,5-dimethylisoxazol.
C26H34N2O2 (406.57)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 407
Rf-Wert:
0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)The hydro-deboration product formed in the reaction of 1-dehydroabietylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -2-nitrobenzene with 4-bromo-3 5-dimethylisoxazole.
C 26 H 34 N 2 O 2 (406.57)
Mass spectrum: (M + H) + = 407
R f value: 0.44 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
Beispiel IXExample IX
1-Dehydroabietylamino-4-(1H-imidazol-2-yl)-2-nitrobenzol1-Dehydroabietylamino-4- (1H-imidazol-2-yl) -2-nitrobenzene
a. 1-Dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzola. 1-Dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzene
3 g (17.7 mmol) 4-Flour-3-nitrobenzaldehyd,
5 g (17.7 mmol) Dehydroabietylamin und 11 g (80 mmol) Kaliumcarbonat
werden in 20 ml DMF gelöst
und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird von Unlöslichem
abfiltiert und das Lösungsmittel
in Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird mit Ether und Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute:
3.5 g (8 mmol, 46 % der Theorie)
C27H34N2O3 (434.58)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 435
Rf-Wert:
0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)3 g (17.7 mmol) 4-flour-3-nitrobenzaldehyde, 5 g (17.7 mmol) dehydroabietylamine and 11 g (80 mmol) potassium carbonate are dissolved in 20 ml DMF and stirred for 16 hours at room temperature. The insoluble matter is then filtered off and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with ether and methanol, suction filtered and dried.
Yield: 3.5 g (8 mmol, 46% of theory)
C 27 H 34 N 2 O 3 (434.58)
Mass spectrum: (M + H) + = 435
R f value: 0.35 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
b. 1-Dehydroabietylamino-4-(1H-Imidazol-2-yl)-2-nitrobenzolb. 1-Dehydroabietylamino-4- (1H-imidazol-2-yl) -2-nitrobenzene
1 g (2.3 mmol) 1-Dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzol,
335 mg (2.3 mmol) Glyoxal und 3 ml gesättigte wässrige Ammoniaklösung werden
in 25 ml Ethanol 1 Stunde auf 100°C
im Bombenrohr erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester = 67:33 -> 0:100).
Ausbeute:
145 mg (0.3 mmol, 13 % der Theorie)
C29H36N4O2 (472.64)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 473
Rf-Wert:
0.14 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)1 g (2.3 mmol) of 1-dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzene, 335 mg (2.3 mmol) of glyoxal and 3 ml of saturated aqueous ammonia solution are heated to 100 ° C. in a bomb tube for 1 hour in 25 ml of ethanol. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 67:33 → 0: 100).
Yield: 145 mg (0.3 mmol, 13% of theory)
C 29 H 36 N 4 O 2 (472.64)
Mass spectrum: (M + H) + = 473
R f value: 0.14 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Analog Beispiel IX wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example IX Connections established:
(1) 1-Dehydroabietylamino-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzol
C28H36N2O4 (464.61)
Massenspektrum: (M+H)+ = 465
Rf-Wert:
0.7 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)(1) 1-dehydroabietylamino-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzene
C 28 H 36 N 2 O 4 (464.61)
Mass spectrum: (M + H) + = 465
R f value: 0.7 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
2) 1-Dehydroabietylamino-4-methylaminocarbonyl-2-nitrobenzol
C37H43N3O4 (593.7)
Massenspektrum: (M+H)+ = 5942) 1-dehydroabietylamino-4-methylaminocarbonyl-2-nitrobenzene
C 37 H 43 N 3 O 4 (593.7)
Mass spectrum: (M + H) + = 594
(3) 1-Dehydroabietylamino-4-methyl-2-nitrobenzol
C27H36N2O2 (420.60)
Rf-Wert:
0.64 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)(3) 1-dehydroabietylamino-4-methyl-2-nitrobenzene
C 27 H 36 N 2 O 2 (420.60)
R f value: 0.64 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1)
Beispiel XExample X
1-Dehydroabietylamino-4-isopropyl-2-nitrobenzol1-Dehydroabietylamino-4-isopropyl-2-nitrobenzene
0.5 g (1.6 mmol) Trifluormethansulfonsäure-4-isopropyl-2-nitrophenylester
und 0.46 g (1.6 mmol) (+)-Dehydroabietylamin werden in 20 ml DMF
gelöst
und 16 Stunden auf 40°C
erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand
in Dichlormethan gelöst.
Man wäscht
mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum. Der Rückstand
wird mit Wasser verrieben, und der Niederschlag abgesaugt und im
Vakkumtrockenschrank bei 50°C
getrocknet. Der Rückstand
wird anschließend
an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 95:5) chromatographiert.
Aubeute:
270 mg (0.6 mmol, 38 % der Theorie)
C29H40N2O2 (448.65)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 449
Rf-Wert:
0.8 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)0.5 g (1.6 mmol) 4-isopropyl-2-nitrophenyl trifluoromethanesulfonate and 0.46 g (1.6 mmol) (+) - dehydroabietylamine are dissolved in 20 ml DMF and heated at 40 ° C. for 16 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in dichloromethane. It is washed with water and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with water, and the precipitate is filtered off with suction and dried at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. The residue is then chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 → 95: 5).
Yield: 270 mg (0.6 mmol, 38% of theory)
C 29 H 40 N 2 O 2 (448.65)
Mass spectrum: (M + H) + = 449
R f value: 0.8 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Analog Beispiel X wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example X. Connections established:
(1) 1-Dehydroabietylamino-4-cyclohexyl-2-nitrobenzol
C32H44N2O2 (488.72)
Massenspektrum: (M+H)+ = 489
Rf-Wert:
0.74 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)(1) 1-dehydroabietylamino-4-cyclohexyl-2-nitrobenzene
C 32 H 44 N 2 O 2 (488.72)
Mass spectrum: (M + H) + = 489
R f value: 0.74 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(2) 1-Dehydroabietylamino-4-tert-butyl-2-nitrobenzol
C30H42N2O2 (462.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 463
Rf-Wert:
0.8 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)(2) 1-dehydroabietylamino-4-tert-butyl-2-nitrobenzene
C 30 H 42 N 2 O 2 (462.68)
Mass spectrum: (M + H) + = 463
R f value: 0.8 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Beispiel XIExample XI
4-(4-Carboxypiperidino)-benzaldehyd4- (4-carboxypiperidino) benzaldehyde
a. 4-(4-Ethoxcarbonyl-piperidino)-benzonitrila. 4- (4-Ethoxcarbonyl-piperidino) benzonitrile
15.7 g (0.1 mol) Piperidin-4-carbonsäureethylester
und 6.1 g (0.05 mol) 4-Flourbenzonitril werden in 100 ml Acetonitril
gelöst
und 176 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Danach wird das Acetonitril in Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat
wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Essigester/Cyclohexan = 4:1) chromatographiert.
Ausbeute:
12.7 g (98 % der Theorie)
C15H18N2O2 (258.31)
Ber.:
C 69.74 H 7.02 N 10.85
Gef.: 69.52 7.12 10.6715.7 g (0.1 mol) of ethyl piperidine-4-carboxylate and 6.1 g (0.05 mol) of 4-fluorobenzonitrile are dissolved in 100 ml of acetonitrile and heated to reflux for 176 hours. The acetonitrile is then removed in vacuo. The residue is taken up in ether and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1).
Yield: 12.7 g (98% of theory)
C 15 H 18 N 2 O 2 (258.31)
Calc .: C 69.74 H 7.02 N 10.85
Found: 69.52 7.12 10.67
b. 4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitrilb. 4- (4-carboxypiperidino) -benzonitrile
1 g (3.8 mmol) 4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino)-benzonitril
werden in 20 ml THF gelöst
und mit 9.7 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur
und gibt anschließend
9.7 ml 1 N Salzsäure
zu. Danach wird das Lösungsmittel
in Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in Wasser verrührt.
Ausbeute:
0.83 g (3.6 mmol, 92 % der Theorie)
C13H14N2O2 (230.27)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 231
Rf-Wert:
0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)1 g (3.8 mmol) of 4- (4-ethoxycarbonyl-piperidino) benzonitrile are dissolved in 20 ml of THF and mixed with 9.7 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then 9.7 ml of 1N hydrochloric acid are added. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred in water.
Yield: 0.83 g (3.6 mmol, 92% of theory)
C 13 H 14 N 2 O 2 (230.27)
Mass spectrum: (M + H) + = 231
R f value: 0.31 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
d. 4-(4-Carboxypiperidino)-benzaldehydd. 4- (4-carboxypiperidino) benzaldehyde
In einem Druckgefäß werden 830 mg (3.6 mmol)
4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitril in 5 ml Ameisensäure gelöst und mit
1 g Raney-Nickel versetzt. Man schüttelt 12 Stunden bei 100°C. Danach
wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene
eingeengt. Der Rückstand
wird mit Wasser verrührt
und abgesaugt.
Ausbeute: 360 mg (1.6 mmol, 39 % der Theorie)
C13H15NO3 (233.27)
Massenspektrum:
(M-H)- = 232
Rf-Wert:
0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)830 mg (3.6 mmol) of 4- (4-carboxypiperidino) benzonitrile are dissolved in 5 ml of formic acid in a pressure vessel and 1 g of Raney nickel are added. It is shaken at 100 ° C. for 12 hours. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is stirred with water and suction filtered.
Yield: 360 mg (1.6 mmol, 39% of theory)
C 13 H 15 NO 3 (233.27)
Mass spectrum: (MH) - = 232
R f value: 0.25 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)
Analog Beispiel XI wurde folgende Verbindung erhalten:The following was analogous to Example XI Get connection:
3-Carboxycarbonylamino-benzaldehyd
C9H7NO4 (193.16)
Massenspektrum:
(M-H)- = 1923-Carboxycarbonylamino-benzaldehyde
C 9 H 7 NO 4 (193.16)
Mass spectrum: (MH) - = 192
Beispiel XIIExample XII
3-(1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl)-benzaldehyd3- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl) benzaldehyde
0.5 g (3 mmol) 3-Formylphenylessigsäure werden
in 5 ml DMF gelöst.
Man gibt 0.49 g (3.7 mmol) HOBt und 0.64 g (3.4 mmol) EDC-Hydrochlorid
zu und rührt
eine Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 0.36 g (3.7 mmol)
5-Aminomethyl-1H-tetrazol zugegeben. Man rührt 24 bei Raumtemperatur.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase
wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 9:1:0.1) chromatographiert..
Ausbeute:
0.22 g (0.59 mmol, 19 % der Theorie)
C11H11N5O2 (245.24)
Massenspektrum:
M+ = 245
Rf-Wert:
0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 19:1:0.1)0.5 g (3 mmol) 3-formylphenylacetic acid are dissolved in 5 ml DMF. 0.49 g (3.7 mmol) of HOBt and 0.64 g (3.4 mmol) of EDC hydrochloride are added and the mixture is stirred for one hour at room temperature. Then 0.36 g (3.7 mmol) of 5-aminomethyl-1H-tetrazole are added. The mixture is stirred at room temperature. The reaction mixture is then poured onto 100 ml of ice water. The aqueous phase is extracted with ether. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / acetic acid = 9: 1: 0.1).
Yield: 0.22 g (0.59 mmol, 19% of theory)
C 11 H 11 N 5 O 2 (245.24)
Mass spectrum: M + = 245
R f value: 0.28 (silica gel, dichloromethane / methanol / acetic acid = 19: 1: 0.1)
Analog Beispiel XII wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following were analogous to Example XII Connections established:
(1) 3-(1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonyl)-benzaldehyd
C10H9N5O2 (231.22)
Massenspektrum: (M+H)+ = 232(1) 3- (1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonyl) benzaldehyde
C 10 H 9 N 5 O 2 (231.22)
Mass spectrum: (M + H) + = 232
(2) 4-(1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
C11H11N5O2 (261.24)
Massenspektrum: (M-H)- = 260(2) 4- (1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde
C 11 H 11 N 5 O 2 (261.24)
Mass spectrum: (MH) - = 260
(3) 3-(3-Ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl)-benzaldehyd
C14H17NO4 (263.30)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 264
Rf-Wert:
0.25 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)(3) 3- (3-Ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl) benzaldehyde
C 14 H 17 NO 4 (263.30)
Mass spectrum: (M + H) + = 264
R f value: 0.25 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
(4) 3-(1N-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylrriethoxy)-benzaldehyd
C11H11N5O3 (261.24)
Massenspektrum: (M+H)+ = 262(4) 3- (1N-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylrriethoxy) benzaldehyde
C 11 H 11 N 5 O 3 (261.24)
Mass spectrum: (M + H) + = 262
(5) 3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-benzaldehyd
C11H11NO4 (221.21)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 222(5) 3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) benzaldehyde
C 11 H 11 NO 4 (221.21)
Mass spectrum: (M + H) + = 222
Beispiel XIIIExample XIII
3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd3- (Carboxymethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde
a. 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyda. 3- (tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde
1.6 g (9.1 mmol) 3-Formylphenoxyessigsäure, 2.9
g (9.1 mmol) TBTU und 0.9 g (9.2 mmol) Triethylamin werden in 10
ml DMF gelöst.
Man rührt
30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt anschließend 1 g (7.6 mmol) Glycin-tert-butylester
zu. Nach 76 Stunden Rühren
bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand
wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 1:1) chromatographiert.
Ausbeute:
1 g (3.4 mmol, 45 % der Theorie)
C15H19NO5 (293.32)
Massenspektrum:
(M-H)- = 292
Rf-Wert:
0.43 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)1.6 g (9.1 mmol) 3-formylphenoxyacetic acid, 2.9 g (9.1 mmol) TBTU and 0.9 g (9.2 mmol) triethylamine are dissolved in 10 ml DMF. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then 1 g (7.6 mmol) of glycine tert-butyl ester is added. After stirring for 76 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1).
Yield: 1 g (3.4 mmol, 45% of theory)
C 15 H 19 NO 5 (293.32)
Mass spectrum: (MH) - = 292
R f value: 0.43 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. 3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehydb. 3- (Carboxymethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde
0.5 g (1.7 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt.
Man rührt
1.5 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das
Lösungsmittel
im Vakuum.
Ausbeute: 0.4 g (1.68 mmol, 98 % der Theorie)
C11H11NO5 (237.21)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 2380.5 g (1.7 mmol) of 3- (tert-butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde are dissolved in 15 ml of dichloromethane and mixed with 15 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature and then the solvent is removed in vacuo.
Yield: 0.4 g (1.68 mmol, 98% of theory)
C 11 H 11 NO 5 (237.21)
Mass spectrum: (M + H) + = 238
Beispiel XIVExample XIV
4-(3-Carboxypropyloxy)-3-fluorbenzaldehvd4- (3-carboxypropyloxy) -3-fluorbenzaldehvd
a. 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3-fluorbenzaldehvda. 4- (3-ethoxycarbonyl-propyloxy) -3-fluorbenzaldehvd
Zu einer Lösung von 1.5 g (10.7 mmol) 3-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd in 19 ml DMF werden 2.5 g (12.8 mmol) 4-Brombuttersäureethylester und 1.6 g (11.7 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man erhitzt 76 Stunden auf 50°C. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben.To a solution of 1.5 g (10.7 mmol) 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde in 19 ml DMF, 2.5 g (12.8 mmol) Ethyl 4-bromobutyrate and 1.6 g (11.7 mmol) of potassium carbonate were added. The mixture is heated for 76 hours to 50 ° C. It is then cooled to room temperature and saturated sodium bicarbonate solution is added.
Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester
extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen
und über
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute:
2 g (7.9 mmol, 74 % der Theorie)
C13H15FO4 (254.26)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 255
Rf-Wert:
0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2)The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo.
Yield: 2 g (7.9 mmol, 74% of theory)
C 13 H 15 FO 4 (254.26)
Mass spectrum: (M + H) + = 255
R f value: 0.58 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2)
b. 4-(3-Carboxypropyloxy)-3-fluorbenzaldehydb. 4- (3-carboxypropyloxy) -3-fluorobenzaldehyde
Hergestellt analog Beispiel XIb durch
Verseifung von 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3-fluorbenzaldehyd mit Natronlauge in
Ethanol.
Ausbeute: 74 % der Theorie
C11H11FO4 (226.21)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 227Prepared analogously to Example XIb by saponification of 4- (3-ethoxycarbonyl-propyloxy) -3-fluorobenzaldehyde with sodium hydroxide solution in ethanol.
Yield: 74% of theory
C 11 H 11 FO 4 (226.21)
Mass spectrum: (M + H) + = 227
Analog Beispiel XIV wurde folgende
Verbindung hergestellt:
4-(3-Carboxypropyloxy)-2-chlorbenzaldehyd
C11H11ClO4 (242.66)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 245, 243
Rf-Wert:
0.59 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)The following connection was established analogously to Example XIV:
4- (3-carboxypropyloxy) -2-chlorobenzaldehyde
C 11 H 11 ClO 4 (242.66)
Mass spectrum: (M + H) + = 245, 243
R f value: 0.59 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
Beispiel XVExample XV
3-(N-Carboxymethyl-methylamino)-benzaldehyd-hydrochlorid3- (N-carboxymethyl-methylamino) benzaldehyde hydrochloride
a. 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyda. 3- (N-tert-butoxycarbonyl-methylamino) benzaldehyde
Zu einer Lösung von 11 g (65.7 mmol) 3-Dimethoxymethyl-anilin
in 200 ml DMF gibt man 12.8 g (65.7 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester
und 17.2 ml (98.7 mmol) Triethylamin. Man rührt 76 Stunden bei Raumtemperatur.
Danach wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf und
wäscht
mit Wasser, 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und
gesättigter
Kochsalzlösung.
Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet
und bis zur Trockene eingeengt. Man erhält 13.9 g Produktgemisch (Dimethylacetal/Aldehyd
= 27:73). 4 g dieses Gemisches werden in 100 ml DMF gelöst. Man
gibt 4.2 ml (24.1 mmol) N-Ethyldiisopropylamin und 1 ml (16.1 mmol)
Methyliodid zu und erhitzt 24 Stunden auf 60°C. Danach gibt man dreimal im
Abstand von 24 Stunden je 1 ml (16.1 mmol) Methyliodid zu. Anschließend wird
das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in Essigester aufgenommen und mit Wasser, 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und
gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen. Nach Trocknen über
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 5:1) chromatographiert.
Ausbeute:
2.2 g (8.9 mmol, 56 % der Theorie)
C14H19NO3 (249.31)
Massenspektrum:
(M+Na)+ = 272
Rf-Wert:
0.16 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)12.8 g (65.7 mmol) of tert-butyl bromoacetate and 17.2 ml (98.7 mmol) of triethylamine are added to a solution of 11 g (65.7 mmol) of 3-dimethoxymethyl-aniline in 200 ml of DMF. The mixture is stirred at room temperature for 76 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, 10 percent sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 13.9 g of product mixture are obtained (dimethylacetal / aldehyde = 27:73). 4 g of this mixture are dissolved in 100 ml DMF. 4.2 ml (24.1 mmol) of N-ethyldiisopropylamine and 1 ml (16.1 mmol) of methyl iodide are added and the mixture is heated at 60 ° C. for 24 hours. Then 1 ml (16.1 mmol) of methyl iodide is added three times at intervals of 24 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, 10 percent sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1).
Yield: 2.2 g (8.9 mmol, 56% of theory)
C 14 H 19 NO 3 (249.31)
Mass spectrum: (M + Na) + = 272
R f value: 0.16 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1)
b. 3-(N-Carboxymethyl-methylamino)-benzaldehyd-hydrochloridb. 3- (N-carboxymethyl-methylamino) benzaldehyde hydrochloride
2.2 g (8.9 mmol) 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyd
werden in 100 ml Essigsäure gelöst und mit
10 ml konz. Salzsäure
versetzt. Man rührt
4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand
in Ether aufgenommen. Der Niederschlag wird abgesaugt.
Ausbeute:
1.4 g (6 mmol, 70 % der Theorie)
C10H11NO3 × HCl (229.66)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.25)2.2 g (8.9 mmol) of 3- (N-tert-butoxycarbonyl-methylamino) benzaldehyde are dissolved in 100 ml of acetic acid and concentrated with 10 ml. Hydrochloric acid added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in ether. The precipitation is abge sucks.
Yield: 1.4 g (6 mmol, 70% of theory)
C 10 H 11 NO 3 × HCl (229.66)
R f value: 0.25 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
Herstellung der Endprodukte:Production of the end products:
Beispiel 1example 1
2-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexylethylaminocarbonyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol 
a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure-2-(cyclohex-1-enyl)-ethylamida. 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid-2- (cyclohex-1-enyl) -ethylamide
25 g (135 mmol) 3-Fluro-3-nitrobenzoesäure werden
in 100 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid
im Vakuum entfernt. Man erhält
27 g (133 mmol) Rohprodukt. Zu einer Lösung von 14 g (70 mmol) Rohprodukt
in 300 ml Dichlormethan werden über
einen Zeitraum von 20 min 8.77 g (70 mmol) 2-(Cyclohex-1-enyl)-ethylamin
und 11 ml (80 mmol) Triethylamin gelöst in 100 ml Dichlormethan
getropft. Man rührt
3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionslösung nacheinander
mit Wasser, verdünnter
Kaliumcarbonatlösung
und verdünnter
Salzsäure
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird
der Rückstand über Kieselgel
(Cyclohexan/Essigester = 4:1 -> 2:1)
chromatographiert.
Ausbeute: 14.6 g (50 mmol, 72 % der Theorie)
C15H17N2O3 (292.3)
Massenspektrum: (M+H)+ = 293
Rf-Wert:
0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1) 25 g (135 mmol) of 3-fluro-3-nitrobenzoic acid are heated under reflux in 100 ml of thionyl chloride for 2 hours. Excess thionyl chloride is then removed in vacuo. 27 g (133 mmol) of crude product are obtained. 8.77 g (70 mmol) of 2- (cyclohex-1-enyl) -ethylamine and 11 ml (80 mmol) of triethylamine are dissolved in 100 to a solution of 14 g (70 mmol) of crude product in 300 ml of dichloromethane over a period of 20 min ml of dichloromethane was added dropwise. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution is then washed successively with water, dilute potassium carbonate solution and dilute hydrochloric acid and dried over sodium sulfate. After the solvent has been removed in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1).
Yield: 14.6 g (50 mmol, 72% of theory)
C 15 H 17 N 2 O 3 (292.3)
Mass spectrum: (M + H) + = 293
R f value: 0.24 (silica gel, dichloromethane / methanol = 50: 1)
b. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-2-cyclohexylethyl-amidb. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoic acid-2-cyclohexylethyl-amide
877 mg (3 mmol) 4-Fluor-3-nitro-benzoesäure-2-(cyclohex-1-enyl)-ethylamid werden in 60 ml DMF gelöst und mit 902 mg (3 mmol) (+)-Dehydroabietylamin und 600 mg (4.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird über basisches Alox filtriert. Man erhält 1.77 g (3.2 mmol) Rohprodukt. 558 mg (1 mmol) Rohprodukt werden in 20 ml Methanol und 10 ml THF gelöst und mit 1.1 ml 1 N Salzsäure und 200 mg Palladium/Kohle (10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 504 mg (0.89 mmol, 89 % der Theorie)877 mg (3 mmol) 4-fluoro-3-nitro-benzoic acid 2- (cyclohex-1-enyl) ethyl amide are dissolved in 60 ml DMF and with 902 mg (3 mmol) (+) - dehydroabietylamine and 600 mg (4.3 mmol) Potassium carbonate added. You stir 15 hours at room temperature. The mixture is filtered through basic Alox. You get 1.77 g (3.2 mmol) crude product. 558 mg (1 mmol) of crude product dissolved in 20 ml of methanol and 10 ml of THF and with 1.1 ml of 1N hydrochloric acid and 200 mg palladium / carbon (10%) added. The reaction solution is Hydrogenated for 4 hours at 3 bar hydrogen pressure. After that, the catalyst filtered off and the solvent removed in vacuum. Yield: 504 mg (0.89 mmol, 89% of theory)
c. 2-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexylethylaminocarbonyl)-1-dehydroabietylbenzimidazolc. 2- (3-carboxymethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexylethylaminocarbonyl) -1-dehydroabietylbenzimidazol
504 mg (0.89 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-2-cyclohexylethylamid
werden in 20 ml DMF gelöst
und mit 160 mg (0.89 mmol) 3-Formylphenoxyessigsäure versetzt. Man rührt 15 Stunden bei
Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand
an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH
= 9:1:0.1 -> 1:1:0.1)
chromatographiert.
Aubeute: 400 mg (0.58 mmol, 65 % der Theorie)
C44H55N3O4 (689.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 690
Rf-Wert:
0.69 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH
= 4:1:0.25)504 mg (0.89 mmol) of 3-amino-4-dehydroabietylamino-benzoic acid-2-cyclohexylethylamide are dissolved in 20 ml of DMF and 160 mg (0.89 mmol) of 3-formylphenoxyacetic acid are added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1 → 1: 1: 0.1).
Yield: 400 mg (0.58 mmol, 65% of theory)
C 44 H 55 N 3 O 4 (689.95)
Mass spectrum: (M + H) + = 690
R f value: 0.69 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
Analog Beispiel 1 werden die in Tabelle
I aufgeführten
Verbindungen der Beispiele 1.1 bis 1.14 hergestellt: 
Beispiel 2Example 2
5-(Benzylaminocarbonyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabiethylbenzimidazol 
a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylestera. 4-fluoro-3-nitrobenzoesäurebenzylester
13.9 g (75 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure werden
in 100 ml THF gelöst.
Man gibt 17.4 ml (100 mml) N-Ethyl-diisopropylamin zu und tropft
12.82 g (75 mmol) Benzylbromid zu. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur.
Danach werden 200 ml Essigester zugegeben. Die Reaktionslösung wird
mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml 1N Salzsäure extrahiert
und mit gesättigter
Natriumchloridlösung nachgewaschen,
dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 4:1) chromatographiert.
Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst und über basisches Aluminiumoxid
filtriert. Danach wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 15.4 g (56 mmol, 75 % der Theorie)
C14H10FNO4 (275.24)
Massenspektrum:
M+ = 275
Rf-Wert:
0.61 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)13.9 g (75 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid are dissolved in 100 ml of THF. 17.4 ml (100 mml) of N-ethyl-diisopropylamine are added and 12.82 g (75 mmol) of benzyl bromide are added dropwise. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then 200 ml of ethyl acetate are added. The reaction solution is washed with water. The organic phase is extracted with 50 ml of 1N hydrochloric acid and washed with saturated sodium chloride solution, then dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1). The product is dissolved in dichloromethane and filtered over basic aluminum oxide. The solvent is then removed in vacuo.
Yield: 15.4 g (56 mmol, 75% of theory)
C 14 H 10 FNO 4 (275.24)
Mass spectrum: M + = 275
R f value: 0.61 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
b. 4-Dehydroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylesterb. 4-Dehydroabietylamino-3-nitro acid benzyl ester
571 mg (2 mmol) (+)-Dehydroabietylamin
werden in 20 ml DMF gelöst.
400 mg (2.9 mmol) Kaliumcarbonat und eine Lösung von 550 mg (2 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester
in 20 ml DMF werden zugegeben. Nach 15 Stunden Rühren werden weitere 24 mg (0.084
mmol) (+)-Dehydroabietylamin zugegeben, und es wird eine weitere
Stunde gerührt.
Die Reaktionslösung
wird über
basisches Alox filtriert, dreimal mit 15 ml DMF nachgewaschen und
bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 1.09 g (2 mmol, 100 %
der Theorie)
C34H4
0N2O4 (540.71)
Massenspektrum:
(M+Na)+ = 563571 mg (2 mmol) (+) - dehydroabietylamine are dissolved in 20 ml DMF. 400 mg (2.9 mmol) of potassium carbonate and a solution of 550 mg (2 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid benzyl ester in 20 ml of DMF are added. After stirring for 15 hours, a further 24 mg (0.084 mmol) of (+) - dehydroabietylamine are added, and the mixture is stirred for a further hour. The reaction solution is filtered through basic Alox, washed three times with 15 ml of DMF and evaporated to dryness.
Yield: 1.09 g (2 mmol, 100% of theory)
C 34 H 4 0 N 2 O 4 (540.71)
Mass spectrum: (M + Na) + = 563
c. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-hydrochloridc. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoic acid hydrochloride
1.09 g (2 mmol) 4-Dehydroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylester
werden in 40 ml Methanol und 20 ml THF gelöst und mit 2 ml 1 N Salzsäure und
200 mg Palladium/Kohle (10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird
2 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert.
Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat mit etwas
Wasser einrotiert.
Ausbeute: 0.95 g (2 mmol, 100 % der Theorie)
C27H36N2O2 (420.60)
Massenspektrum: (M+H)+ = 421
Rf-Wert:
0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH
= 4:1:0.1)1.09 g (2 mmol) of benzyl 4-dehydroabietylamino-3-nitro-benzoate are dissolved in 40 ml of methanol and 20 ml of THF, and 2 ml of 1N hydrochloric acid and 200 mg of palladium / carbon (10%) are added. The reaction solution is hydrogenated for 2 hours at 3 bar hydrogen pressure and room temperature. The catalyst is then suctioned off and the filtrate is spun in with a little water.
Yield: 0.95 g (2 mmol, 100% of theory)
C 27 H 36 N 2 O 2 (420.60)
Mass spectrum: (M + H) + = 421
R f value: 0.37 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.1)
d. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-dehydroabietyl-benzimidazol-5-carbonsäured. 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4-dehydroabietyl-benzimidazole-5-carboxylic acid
0.93 g (2 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure werden
in 40 ml DMF gelöst
und mit 0.48 g (2 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-benzaldehyd
versetzt. Nach 15 Stunden Rühren
bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
eingedampft und der Rückstand über Kieselgel
(Dichlormethan/Methanol/NH4OH=85:15:1.5
-> 75:25:2.5) chromatographiert.
Ausbeute:
0.75 g (1.18 mmol, 58 % der Theorie)
C40H48N2O5 (636.84)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 637
Rf-Wert:
0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH
= 4:1:0.25)0.93 g (2 mmol) of 3-amino-4-dehydroabietylamino-benzoic acid are dissolved in 40 ml of DMF and 0.48 g (2 mmol) of 3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-benzaldehyde are added. After stirring for 15 hours at room temperature, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 85: 15: 1.5 → 75: 25: 2.5).
Yield: 0.75 g (1.18 mmol, 58% of theory)
C 40 H 48 N 2 O 5 (636.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 637
R f value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
e. 5-(Benzylaminocarbonyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazole. 5- (benzylaminocarbonyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazol
21.6 mg (0.034 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-dehydroabietylbenzimidazol-5-carbonsäure werden
zu einer Lösung
aus 0.3 ml Benzylaminlösung
(0.1 M in DMSO), 11 mg (0.034 mmol) TBTU und 5 (0.034 mmol) Triethylamin
in 0.2 ml DMF gegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage geschüttelt. Dann
wird über
basisches Alox filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
wird mit 0.25 ml TFA/Dichlormethan/Wasser (50:45:5) aufgenommen,
geschüttelt,
1 Stunde stehen gelassen und eingedampft.
Ausbeute: 21 mg (0.031
mmol, 100 % der Theorie)
C43H47N3O4 (669.87)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 670
Rf-Wert:
0.14 (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1)21.6 mg (0.034 mmol) 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4-dehydroabietylbenzimidazole-5-carboxylic acid become a solution from 0.3 ml benzylamine solution (0.1 M in DMSO), 11 mg (0.034 mmol) TBTU and 5 ( 0.034 mmol) triethylamine in 0.2 ml DMF and shaken at room temperature for 3 days. Then it is filtered through basic Alox and concentrated to dryness. The residue is taken up in 0.25 ml of TFA / dichloromethane / water (50: 45: 5), shaken, left to stand for 1 hour and evaporated.
Yield: 21 mg (0.031 mmol, 100% of theory)
C 43 H 47 N 3 O 4 (669.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 670
R f value: 0.14 (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1)
Analog Beispiel 2 werden die in Tabelle
I aufgeführten
Verbindungen der Beispiele 2.1 bis 2.80 hergestellt: Tabelle
II 
Beispiel 3Example 3
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol 
a-4-Brom-1-dehydroabietvlamino-2-nitrobenzola-4-bromo-1-dehydroabietvlamino-2-nitrobenzene
7.04 g ( 32 mmol) 4-Brom-1-fluor-2-nitrobenzol
werden in 200 ml DMF gelöst
und mit 13.3 g (96 mmol) Kaliumcarbonat und 9.14 g (32 mmol) (+)-Dehydroabietylamin
versetzt. Man rührt
3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird vom Feststoff abgesaugt
und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der orangefarbene Rückstand
wird in 450 ml Aceton gelöst
und mit 150 ml Wasser versetzt. Das Produkt fällt aus, wird abgesaugt und
im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 12 g (25 mmol, 78 % der Theorie)
Schmelzpunkt:
149-150°C
C26H33BrN2O2 (485.47)
Massenspektrum: [M+H]+ = 487, 4857.04 g (32 mmol) of 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene are dissolved in 200 ml of DMF and 13.3 g (96 mmol) of potassium carbonate and 9.14 g (32 mmol) of (+) - dehydroabietylamine are added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The solid is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The orange residue is dissolved in 450 ml of acetone and mixed with 150 ml of water. The product precipitates, is suctioned off and dried in vacuo.
Yield: 12 g (25 mmol, 78% of theory)
Melting point: 149-150 ° C
C 26 H 33 BrN 2 O 2 (485.47)
Mass spectrum: [M + H] + = 487, 485
b. 2-Amino-4-Brom-1-dehydroabietylamino-Benzolb. 2-amino-4-bromo-1-dehydroabietylamino-benzene
3.5 g (7.2 mmol) 4-Brom-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol
werden in 100 ml Essigester und 20 ml THF gelöst und mit 1 g Raney-Nickel
versetzt. Man hydriert 8 Stunden bei Raumtemperatur unter einer
Wasserstoffatmosphäre
von 3 bar. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit.
Ausbeute 3.2 g (7 mmol, 97 % der Theorie)
C26H35BrN2 (455.49)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 457, 455 3.5 g (7.2 mmol) of 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene are dissolved in 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of THF, and 1 g of Raney nickel is added. The mixture is hydrogenated for 8 hours at room temperature under a hydrogen atmosphere of 3 bar. The catalyst is then filtered off and the filtrate is freed from the solvent in vacuo.
Yield 3.2 g (7 mmol, 97% of theory)
C 26 H 35 BrN 2 (455.49)
Mass spectrum: [M + H] + = 457, 455
c. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-brom-1-dehydroabietyl-benzimidazolc. 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5-bromo-1-dehydroabietyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 1c aus
2-Amino-4-brom-1-dehydroabietylamino-benzol und 3-Formylphenoxyessigsäure-tert-butylester.
Ausbeute:
40 % der Theorie
C39H47N2O3 (671.73)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 673, 671Prepared analogously to Example 1c from 2-amino-4-bromo-1-dehydroabietylamino-benzene and 3-formylphenoxyacetic acid tert-butyl ester.
Yield: 40% of theory
C 39 H 47 N 2 O 3 (671.73)
Mass spectrum: [M + H] + = 673, 671
d. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)- benzimidazold. 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) - benzimidazole
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden
0.67 g (1 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-brom-1-dehydroabietyl-benzimidazol
in 5 ml Dioxan gelöst.
Man gibt 0.3 g (1.8 mmol) 3-Nitrophenylboronsäure, 0.05 g (0.043 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0)
und 1 ml 2 M wässrige
Natriumcarbonatlösung
zu und erhitzt 15 Stunden zum Rückfluss.
Danach wird die Reaktionslösung
mit wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden eingeengt. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 3:1 -> 1:1) chromatographiert.
Ausbeute:
0.37 g (0.52 mmol, 52 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 126-128°C
C45H51N3O5 (713.92)
Massenspektrum: [M+H]+ = 7140.67 g (1 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -5-bromo-1-dehydroabietyl-benzimidazole are dissolved in 5 ml of dioxane under a nitrogen atmosphere. 0.3 g (1.8 mmol) of 3-nitrophenylboronic acid, 0.05 g (0.043 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 1 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution are added and the mixture is heated under reflux for 15 hours. Then the reaction solution is mixed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1 → 1: 1).
Yield: 0.37 g (0.52 mmol, 52% of theory)
Melting point: 126-128 ° C
C 45 H 51 N 3 O 5 (713.92)
Mass spectrum: [M + H] + = 714
e. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazole. 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) benzimidazole
0.34 g (0.476 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol
werden in 6 ml Dichlormethan gelöst.
Man gibt 6 ml Triflouressigsäure
und 0.04 ml Wasser zu und rührt
1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird die Lösung eingeengt und der Rückstand
an Kieselgel (Petrolether/Essigester/Bssigsäure = 3:1:0.08 -> Essigester/Methanol/Essigsäure = 2:1:0.06)
chromatographiert.
Ausbeute: 0.29 g (0.44 mmol, 93 % der Theorie)
Schmelzpunkt:
258-262°C
C41H43N3O5 (657.82)
Massenspektrum: [M-H]- = 6560.34 g (0.476 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) benzimidazole are dissolved in 6 ml of dichloromethane. 6 ml of trifluoroacetic acid and 0.04 ml of water are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solution is then concentrated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate / acetic acid = 3: 1: 0.08 → ethyl acetate / methanol / acetic acid = 2: 1: 0.06).
Yield: 0.29 g (0.44 mmol, 93% of theory)
Melting point: 258-262 ° C
C 41 H 43 N 3 O 5 (657.82)
Mass spectrum: [MH] - = 656
Analog Beispiel 3 werden die in Tabelle
I aufgeführten
Verbindungen der Beispiele 3.1 bis 3.31 hergestellt: Tabelle
III 
Beispiel 4Example 4
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-hydroxyphenyl)-benzimidazol 
0.3 g (0.42 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-benzyloxyphenyl)-benzimidazol
(s. Beispiel 3.13) werden in 30 ml Ethanol und 3 ml Essigsäure gelöst und mit
0.2 g Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert 27 Stunden bei Raumtemperatur
und einem Wasserstoffdruck von 3.5 bar. Danach wird der Katalysator
abfiltriert und das Lösungsmittel
abdestilliert. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether/Essigsäure = 1:1:0.02 -> Essigester/Methanol/Essigsäure = 5:1:0.06)
chromatographiert.
Ausbeute: 0.11 g (0.18 mmol, 42 % der Theorie)
Schmelzpunkt:
238-242°C
C41H44N2O4 (628.82)
Massenspektrum: [M+H]+ = 6290.3 g (0.42 mmol) of 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-benzyloxyphenyl) benzimidazole (see Example 3.13) are dissolved in 30 ml of ethanol and 3 ml of acetic acid and with 0.2 g of palladium / Coal added. The mixture is hydrogenated for 27 hours at room temperature and a hydrogen pressure of 3.5 bar. The catalyst is then filtered off and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether / acetic acid = 1: 1: 0.02 → ethyl acetate / methanol / acetic acid = 5: 1: 0.06).
Yield: 0.11 g (0.18 mmol, 42% of theory)
Melting point: 238-242 ° C
C 41 H 44 N 2 O 4 (628.82)
Mass spectrum: [M + H] + = 629
Beispiel 5Example 5
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-methylsulfonylphenyl)benzimidazol 
50 mg (0.076 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-methylsulfanylphenyl)-benzimidazol
(s. Beispiel 3.15) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und bei
0°C mit
33 mg (0.19 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (77 %) versetzt. Anschließend rührt man
48 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Dichlormethan und wäscht die
Reaktionslösung
mit 1 M wässriger
Natriumhydrogensulfitlösung.
Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird über
Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH
= 9:1:0.1 -> 4:1:0.1)
chromatographiert.
Ausbeute: 19 mg (0.03 mmol, 36 % der Theorie)
C42H46N2O5S (690.91)
Massenspektrum: [M+H]+ = 69150 mg (0.076 mmol) 2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (2-methylsulfanylphenyl) benzimidazole (see Example 3.15) are dissolved in 2 ml dichloromethane and at 0 ° C with 33 mg ( 0.19 mmol) 3-chloroperbenzoic acid (77%) was added. The mixture is then stirred for 48 hours at room temperature. It is diluted with dichloromethane and the reaction solution is washed with 1 M aqueous sodium bisulfite solution. The organic phases are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1 → 4: 1: 0.1).
Yield: 19 mg (0.03 mmol, 36% of theory)
C 42 H 46 N 2 O 5 S (690.91)
Mass spectrum: [M + H] + = 691
Beispiel 6Example 6
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-aminophenyl)-benzimidazol 
Hergestellt analog Beispiel 3.b durch
katalytische Hydrierung von 2-(3-Carboxymethoxyphenyl)-1-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol
(Beispiel 3.1) über
Raney-Nickel in
Essigester.
Ausbeute: 55 % der Theorie
Schmelzpunkt: 186-190°C
C41H45N3O3 (627.83)
Massenspektrum: [M+H]+ = 628 Prepared analogously to Example 3.b by catalytic hydrogenation of 2- (3-carboxymethoxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) benzimidazole (Example 3.1) over Raney nickel in ethyl acetate.
Yield: 55% of theory
Melting point: 186-190 ° C
C 41 H 45 N 3 O 3 (627.83)
Mass spectrum: [M + H] + = 628
Beispiel 7Example 7
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-aminophenyl)-benzimidazol 
Hergestellt analog Beispiel 3.b durch
katalytische Hydrierung von 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-nitrophenyl)-benzimidazol
(Beispiel 3) über
Raney-Nickel in Essigester.
Ausbeute: 49 % der Theorie
C41H45N3O3 (627.83)
Massenspektrum: [M-H]- = 626Prepared analogously to Example 3.b by catalytic hydrogenation of 2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-nitrophenyl) benzimidazole (Example 3) over Raney nickel in ethyl acetate.
Yield: 49% of theory
C 41 H 45 N 3 O 3 (627.83)
Mass spectrum: [MH] - = 626
Beispiel 8Example 8
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethylphenyl)-benzimidazol-hydrotriflouracetat 
a. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazola. 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzoimidazol
175 mg (0.25 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-formylphenyl)-benzimidazol
(hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 5 ml THF gelöst und mit
0.5 ml (1 mmol) Dimethylamin (2 M in THF) versetzt. Man stellt mit
Essigsäure
einen pH von 4-5 und gibt anschließend 53 mg (0.25 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid
zu und rührt
5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonatlösung und
Essigester zugegeben. Man extrahiert die Reaktionslösung mit
Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird mit Petrolether verrührt,
abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 130 mg (0.18 mmol, 73 %
der Theorie)
C48H59N3O3 (726.02)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 726175 mg (0.25 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (4-formylphenyl) benzimidazole (prepared analogously to Example 3d) are dissolved in 5 ml of THF and mixed with 0.5 ml (1 mmol ) Dimethylamine (2 M in THF) added. The pH is adjusted to 4-5 with acetic acid and then 53 mg (0.25 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added and the mixture is stirred for 5 hours at room temperature. Then sodium bicarbonate solution and ethyl acetate are added. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The Ver unified organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is stirred with petroleum ether, suction filtered and dried.
Yield: 130 mg (0.18 mmol, 73% of theory)
C 48 H 59 N 3 O 3 (726.02)
Mass spectrum: [M + H] + = 726
b. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)benzimidazol-hydrotriflouracetatb. 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) benzimidazol-hydrotriflouracetat
Hergestellt analog Beispiel 3e aus
2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol.
Ausbeute:
74 % der Theorie
C44H51N3O3 × C2HF3O2 (783.94)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 670Prepared analogously to Example 3e from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethylphenyl) benzimidazole.
Yield: 74% of theory
C 44 H 51 N 3 O 3 × C 2 HF 3 O 2 (783.94)
Mass spectrum: [M + H] + = 670
Beispiel 9Example 9
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethylphenyl)-benzimidazol-hydrotriflouracetat 
Hergestellt analog Beispiel 8 aus
2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol.
Ausbeute:
98 % der Theorie
Schmelzpunkt: 127°C
C44H51N3O3 × C2HF3O2 (783.94)
Massenspektrum:
M+ = 669Prepared analogously to Example 8 from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-dimethylaminomethylphenyl) benzimidazole.
Yield: 98% of theory
Melting point: 127 ° C
C 44 H 51 N 3 O 3 × C 2 HF 3 O 2 (783.94)
Mass spectrum: M + = 669
Beispiel 10Example 10
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)benzimidazol-hydrotriflouracetat 
Hergestellt analog Beispiel 8 aus
2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)-benzimidazol.
Ausbeute:
99 % der Theorie
C46H53N3O4 × C2HF3O2 (825.98)
Schmelzpunkt:
133°C (Zers.)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 712Prepared analogously to Example 8 from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-morpholinomethylphenyl) benzimidazole.
Yield: 99% of theory
C 46 H 53 N 3 O 4 × C 2 HF 3 O 2 (825.98)
Melting point: 133 ° C (decomp.)
Mass spectrum: [M + H] + = 712
Beispiel 11Example 11
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol 
a. 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazola. 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole
0.13 g (0.19 mmol) 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol
(hergestellt analog Beispiel 4) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 0.026
g (0.19 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur
und gibt 0.027 ml (0.19 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Man
rührt 52
Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der
Rückstand
wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit Sodalösung und
zweimal mit 10prozentiger Zitronensäure gewaschen. Die organische
Phase wird eingeengt und der Rückstand
an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 5:1 -> 2:1) chromatographiert.
Ausbeute:
0.16 g (0.2 mmol, 99 % der Theorie)
C51H62N2O6 (799.07)
Massenspektrum:
M+ = 7990.13 g (0.19 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 4) are dissolved in 2 ml of DMF and mixed with 0.026 g (0.19 mmol) of potassium carbonate are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and 0.027 ml (0.19 mmol) of tert-butyl chloroacetate are added. The mixture is stirred for 52 hours at room temperature and then the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and washed twice with sodium carbonate solution and twice with 10 percent citric acid. The organic phase is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1 → 2: 1).
Yield: 0.16 g (0.2 mmol, 99% of theory)
C 51 H 62 N 2 O 6 (799.07)
Mass spectrum: M + = 799
b. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazolb. 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -5- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 3e aus
2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tertbutoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol.
Ausbeute:
89 % der Theorie
C43H46N2O6 (686.86)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 687Prepared analogously to Example 3e from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -5- (3-tertbutoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole.
Yield: 89% of theory
C 43 H 46 N 2 O 6 (686.86)
Mass spectrum: [M + H] + = 687
Beispiel 12 Example 12
5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol 
a. 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazola. 5- (4-Acetylamino-phenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole
250 mg (0.36 mmol) 5-(4-Aminomethyl-phenyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol
(hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit
0.2 ml (1.5 mmol) Triethylamin und 0.055 ml (0.77 mmol) Acetylchlorid
versetzt. Man rührt
15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugegeben.
Die Reaktionslösung
wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels
erhaltene Rückstand
wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH
= 9:1:0.1) chromatographiert.
Ausbeute: 30 mg (0.04 mmol, 11
% der Theorie)
C48H57N3O4 (740.01)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 740 250 mg (0.36 mmol) of 5- (4-aminomethylphenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 3d) are dissolved in 10 ml of dichloromethane and mixed with 0.2 ml (1.5 mmol ) Triethylamine and 0.055 ml (0.77 mmol) acetyl chloride were added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then water is added. The reaction solution is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after removal of the solvent is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1).
Yield: 30 mg (0.04 mmol, 11% of theory)
C 48 H 57 N 3 O 4 (740.01)
Mass spectrum: [M + H] + = 740
b. 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazolb. 5- (4-Acetylamino-phenyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 3e aus
5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-tertbutoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol
mit Triflouressigsäure.
Ausbeute:
90 % der Theorie
C44H49N3O4 (683.90)
Massenspektrum:
[M+H]+ = 684Prepared analogously to Example 3e from 5- (4-acetylaminomethylphenyl) -2- (3-tertbutoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid.
Yield: 90% of theory
C 44 H 49 N 3 O 4 (683.90)
Mass spectrum: [M + H] + = 684
Analog Beispiel 12 werden die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen der Beispiele 12.1 und 12.2 hergestellt:Analogously to Example 12, the in Table IV listed Compounds of Examples 12.1 and 12.2 prepared:
Tabelle
IV 
Beispiel 13Example 13
5-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietylbenzimidazol 
Zu einer Lösung von 100 mg (0.143 mmol)
5-(3-Formylphenyl)-2-(3-tertbutoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-benzimidazol
in 2 ml THF werden bei Raumtemperatur 5.4 mg (0.143 mmol) Natriumborhydrid
gegeben. Man rührt
15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 5 ml Triflouressigsäure zugegeben.
Nach 4 Stunden Rühren
wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird über
eine RP-Säule
(Acetonitril/Wasser = 1:9 -> 9:1)
chromatographiert.
Ausbeute: 9 mg (10 % der Theorie)
C42H46N2O4 (642.85)
Massenspektrum: [M+H]+ = 6435.4 mg (0.143 mmol) of sodium borohydride are added at room temperature to a solution of 100 mg (0.143 mmol) of 5- (3-formylphenyl) -2- (3-tertbutoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazole in 2 ml of THF. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then 5 ml of trifluoroacetic acid are added. After 4 hours of stirring, the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on an RP column (acetonitrile / water = 1: 9 → 9: 1).
Yield: 9 mg (10% of theory)
C 42 H 46 N 2 O 4 (642.85)
Mass spectrum: [M + H] + = 643
Beispiel 14Example 14
5-[3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-1-dehydroabietylbenzimidazol 
a. N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylanilina. N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylaniline
9.6 g (33.6 mmol) Dehydroabietylamin und 7.2 g (33.1 mmol) 2-Nitro-4-phenylfluorbenzol (Beispiel I) werden in 50 ml DMF gelöst. Man gibt 7.1 g (51 mmol) Kaliumcarbonat zu und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalz zugegeben und mit Essigester extrahiert.9.6 g (33.6 mmol) dehydroabietylamine and 7.2 g (33.1 mmol) of 2-nitro-4-phenylfluorobenzene (Example I) dissolved in 50 ml DMF. 7.1 g (51 mmol) of potassium carbonate are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Then sodium bicarbonate solution and table salt are added and extracted with ethyl acetate.
Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand
wird mit Petrolether verrührt
und der Rückstand
abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird bei 60°C getrocknet.
Ausbeute:
14.9 g (92 % der Theorie)
C32H38N2O2 (482.67)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 483The combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred with petroleum ether and the residue is filtered off with suction. The product thus obtained is dried at 60 ° C.
Yield: 14.9 g (92% of theory)
C 32 H 38 N 2 O 2 (482.67)
Mass spectrum: (M + H) + = 483
b. 5-[3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-1-dehydroabietyl-benzimidazolb. 5- [3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -phenyl] -2-phenyl-1-dehydroabietyl-benzimidazole
0.24 g (0.5 mmol) N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylanilin
werden in 10 ml Essigester gelöst
und mit 50 mg Raney-Nickel- versetzt. Man hydriert 5 Stunden bei
50°C und
3.5 bar Wasserstoffdruck. Anschließend wird die Reaktionslösung zu
0.5 ml 1 N Salzsäure
abgesaugt und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Phenylendiamin
wird in 10 ml DMF/Wasser (9:1) gelöst und mit 0.11 g (0.5 mmol)
3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)benzaldehyd versetzt. Man rührt 15 Stunden
bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand
wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4OH
= 4:1:0.25) chromatographiert.
Aubeute: 0.17 g (52 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 4:1:0.25)
C43HN47N3O3 (653.87)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 6540.24 g (0.5 mmol) of N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylaniline are dissolved in 10 ml of ethyl acetate and 50 mg of Raney nickel are added. It is hydrogenated for 5 hours at 50 ° C and 3.5 bar hydrogen pressure. The reaction solution is then filtered off with suction to 0.5 ml of 1N hydrochloric acid and concentrated to dryness. The phenylene diamine thus obtained is dissolved in 10 ml of DMF / water (9: 1) and 0.11 g (0.5 mmol) of 3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) benzaldehyde is added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25).
Yield: 0.17 g (52% of theory)
R f value: 0.56 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
C 43 HN 47 N 3 O 3 (653.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 654
Analog Beispiel 14 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XV beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen der Beispiele 14.1 bis 14.75 hergestellt. Falls in der Aldehydkomponente ein Ester erhalten ist, erfolgt zusätzlich eine Verseifung nach der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift: 130 mmol des Esters werden in 5 ml THF gelöst und mit 230 mmol 1 N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 230 mmol 1 N Salzsäure zugegeben. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in trockenem Aceton auf. Unlösliches wird abfiltriert und das Lösemittel wieder im Vakuum entfernt.Analogous to example 14 are with the help that described in Examples I to XV or known from the literature Procedure accessible Starting materials, the compounds of the examples listed in Table V 14.1 to 14.75. If an ester in the aldehyde component received, is carried out additionally saponification according to the following general working instructions: 130 mmol of the ester are dissolved in 5 ml of THF and with 230 mmol of 1 N sodium hydroxide solution Stirred for 2 hours at room temperature. Then 230 mmol of 1 N hydrochloric acid added. The solvent is removed in a vacuum and takes the residue in dry acetone. insoluble is filtered off and the solvent removed again in vacuum.
Tabelle
V 
Beispiel 15Example 15
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-(2-methylphenyl)benzimidazol 
Hergestellt analog Beispiel 14b durch
katalytische Reduktion von N-dehydroabietyl-2-nitro-4-(2-methylphenyl)-anilin über Raney-Nickel
in Essigester und anschließende
Umsetzung mit 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF.
Ausbeute:
38 % der Theorie
C45H52N2O4 (684.93)
Massenspektrum:
(M-H)– =
683Prepared analogously to Example 14b by catalytic reduction of N-dehydroabietyl-2-nitro-4- (2-methylphenyl) aniline over Raney nickel in ethyl acetate and subsequent reaction with 4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde in DMF ,
Yield: 38% of theory
C 45 H 52 N 2 O 4 (684.93)
Mass spectrum: (MH) - = 683
Analog Beispiel 15 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XV beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabelle VI aufgeführten Verbindungen der Beispiele 15.1 bis 15.123 hergestellt:Analogous to example 15, using that described in Examples I to XV or known from the literature Procedure accessible Starting materials, the compounds of the examples listed in Table VI 15.1 to 15.123 manufactured:
Tabelle
VI 
Beispiel 16Example 16
2-[3-(2-Carboxypropylaminocarbonyl)-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazol 
Zu einer Lösung von 0.3 g (0.43 mmol)
2-[3-(2-Ethoxycarbonyl-propylaminocarbonyl)phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
(hergestellt analog Beispiel 15) in 6.6 ml Ethanol werden 6.6 ml
1 N Natronlauge gegeben. Man rührt
15 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wir eingeengt und mit
6.6 ml 1 N Salzsäure
versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute:
0.18 g (63 % der Theorie)
C44H49N3O3 (667.90)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 6686.6 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to a solution of 0.3 g (0.43 mmol) of 2- [3- (2-ethoxycarbonyl-propylaminocarbonyl) phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 15) in 6.6 ml of ethanol given. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solution is concentrated and mixed with 6.6 ml of 1 N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and washed with water.
Yield: 0.18 g (63% of theory)
C 44 H 49 N 3 O 3 (667.90)
Mass spectrum: (M + H) + = 668
Beispiel 17Example 17
2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolhydrotriflouracetat 
a. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazola. 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
Zu einer Lösung von 0.7 g (1.17 mmol)
2-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog
Bespiel 15) in 20 ml DMF werden 0.16 g (1.17 mmol) Kaliumcarbonat
zugegeben. Man rührt
30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft anschließend 0.17
ml (1.17 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester
zu. Nach 3.5 Stunden gibt man nochmals 0.5 ml (3.4 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu.
Nach 3 Tagen Rühren
bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung eingeengt, mit 100 ml
Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 140 mg
(196 mmol, 17 % der Theorie)
C45H51N3O5 (713.92)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 7140.16 g (1.17 mmol) of potassium carbonate are added to a solution of 0.7 g (1.17 mmol) of 2- (3-hydroxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (prepared analogously to Example 15) in 20 ml of DMF , The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then 0.17 ml (1.17 mmol) of tert-butyl chloroacetate is added dropwise. After 3.5 hours, another 0.5 ml (3.4 mmol) of tert-butyl chloroacetate are added. After 3 days of stirring at room temperature, the reaction solution is concentrated, mixed with 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
Yield: 140 mg (196 mmol, 17% of theory)
C 45 H 51 N 3 O 5 (713.92)
Mass spectrum: (M + H) + = 714
b. 2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolhydrotrifluoracetatb. 2- (3-carboxymethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolhydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 3e durch
Umsetzung von 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
mit Triflouressigsäure
in Dichlormethan.
Ausbeute: 93 % der Theorie
C41H43N3O5 × C2HF3O2 (771.84)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 658Prepared analogously to Example 3e by reacting 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Yield: 93% of theory
C 41 H 43 N 3 O 5 × C 2 HF 3 O 2 (771.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 658
Beispiel 18Example 18
2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazola. 2- (3-Ethyloxycarbonylmethylamino-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
(hergestellt analog Beispiel 14) werden in 2.5 ml DMF gelöst und bei
Raumtemperatur mit 54 μl
(0.32 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Nach 15 Minuten gibt
man 35 μl
(0.32 mmol) Bromessigsäureethylester
zu. Man rührt
15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden bei 50°C. Danach
werden 20 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die
vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat
und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether
= 2:3) chromatographiert.
Ausbeute: 80 mg (43 % der Theorie)
C43H49N3O2 (639.89)
Massenspektrum: (M+H)+ = 6400.16 g (0.29 mmol) of 2- (3-aminophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 14) are dissolved in 2.5 ml of DMF and at room temperature with 54 μl (0.32 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine added. After 15 minutes, 35 μl (0.32 mmol) of ethyl bromoacetate are added. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours and then at 50 ° C. for 5 hours. Then 20 ml of water are added. It is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 2: 3).
Yield: 80 mg (43% of theory)
C 43 H 49 N 3 O 2 (639.89)
Mass spectrum: (M + H) + = 640
b. 2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolb. 2- (3-carboxymethylamino-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 17 durch
Verseifung von 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylaminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
mit Lithiumhydroxid in Methanol/THF (1:3).
Ausbeute: 27 % der
Theorie
Schmelzpunkt: 180°C
C41H45N3O2 (611.84)
Massenspektrum: (M-H)- = 610Prepared analogously to Example 17 by saponification of 2- (3-ethyloxycarbonylmethylaminophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole with lithium hydroxide in methanol / THF (1: 3).
Yield: 27% of theory
Melting point: 180 ° C
C 41 H 45 N 3 O 2 (611.84)
Mass spectrum: (MH) - = 610
Beispiel 19Example 19
2-(2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
a. 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethoxy-2-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazola. 2- (5-tert-butoxycarbonylmethoxy-2-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 17a durch
Umsetzung von 2-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
mit Chloressigsäure-tert-butylester
in DMF.
Ausbeute: 80 % der Theorie
C45H51N3O5 (713.92)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 714Prepared analogously to Example 17a by reacting 2- (5-hydroxy-2-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole with tert-butyl chloroacetate in DMF.
Yield: 80% of theory
C 45 H 51 N 3 O 5 (713.92)
Mass spectrum: (M + H) + = 714
b. 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyyl-5-phenylbenzimidazolb. 2- (2-amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyyl-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 6 durch
katalytische Hydrierung von 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol über Raney-Nickel.
Ausbeute:
52 % der Theorie
C45HN53N3O3 (683.94)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 684Prepared analogously to Example 6 by catalytic hydrogenation of 2- (5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole over Raney nickel.
Yield: 52% of theory
C 45 HN 53 N 3 O 3 (683.94)
Mass spectrum: (M + H) + = 684
c. 2-(2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolc. 2- (2-amino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
125 mg (0.18 mmol) 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
werden in 10 ml Acetonitril gelöst
und nacheinander mit 110 mg (0.73 mmol) Natriumiodid und 80 mg (0.73
mmol) Trimethylsilan versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 40°C. Anschließend wir
das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird zweimal mit Petrolether ausgerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute:
100 mg (0.16 mol, 87 % der Theorie)
Schmelzpunkt: > 295°C (Zers.)
C41H45N3O3 (627.83)
Massenspektrum: (M+H)+ = 628 125 mg (0.18 mmol) of 2- (2-amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole are dissolved in 10 ml of acetonitrile and successively with 110 mg (0.73 mmol) of sodium iodide and 80 mg (0.73 mmol) trimethylsilane added. The mixture is stirred at 40 ° C. for 5 hours. Then the solvent is removed in vacuo. The residue is stirred twice with petroleum ether, suction filtered and dried in vacuo.
Yield: 100 mg (0.16 mol, 87% of theory)
Melting point:> 295 ° C (decomp.)
C 41 H 45 N 3 O 3 (627.83)
Mass spectrum: (M + H) + = 628
Beispiel 20Example 20
2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
a. 2-(2-Acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazola. 2- (2-acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
350 mg (0.51 mmol) 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
(Beispiel 19b) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.17 ml (0.95 mmol)
N-Ethyl-diisopropylamin und 57 (0.6 mmol) Acetanhydrid versetzt.
Man rührt
3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben
und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
die Reaktionslösung
mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über
Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 1:1) chromatographiert.
Ausbeute:
150 mg (0.2 mmol, 40 % der Theorie)
C47H55N3O4 (725.98)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 726350 mg (0.51 mmol) of 2- (2-acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (Example 19b) are dissolved in 10 ml of dichloromethane and with 0.17 ml (0.95 mmol) of N-ethyl -diisopropylamine and 57 (0.6 mmol) acetic anhydride added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Then saturated sodium bicarbonate solution is added and the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature. The reaction solution is then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1).
Yield: 150 mg (0.2 mmol, 40% of theory)
C 47 H 55 N 3 O 4 (725.98)
Mass spectrum: (M + H) + = 726
b. 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolb. 2- (2-acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 3e durch
Umsetzung von 2-(2-Acetylamino-5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
mit Trifluoressigsäure
in Dichlormethan.
Ausbeute: 87 % der Theorie
Schmelzpunkt:
179°C
C43H47N3O4 (669.87)
Massenspektrum: (M+H)+ = 670 Prepared analogously to Example 3e by reacting 2- (2-acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Yield: 87% of theory
Melting point: 179 ° C
C 43 H 47 N 3 O 4 (669.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 670
Beispiel 21Example 21
2-(5-Carboxymethyloxy-2-trifluoracetylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
Hergestellt analog Beispiel 20c durch
Umsetzung von 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-2-trifluoracetylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
mit Trifluoressigsäure
in Dichlormethan.
Ausbeute: 99 % der Theorie
Schmelzpunkt:
168-172°C
C43H44F3N3O4 (723.84)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 724Prepared analogously to Example 20c by reacting 2- (5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-2-trifluoroacetylamino-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Yield: 99% of theory
Melting point: 168-172 ° C
C 43 H 44 F 3 N 3 O 4 (723.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 724
Beispiel 22Example 22
2-(3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazola. 2- (3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 1a durch
Umsetzung von 2-(3-Aminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
(hergestellt analog Beispiel 14) mit Malonsäureethylesterchlorid und Triethylamin
in Dichlormethan.
Ausbeute: 83 % der Theorie
C44H49N3O3 (667.90)
Massenspektrum: (M+H)+ = 668Prepared analogously to Example 1a by reacting 2- (3-aminophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (prepared analogously to Example 14) with malonyl chloride and triethylamine in dichloromethane.
Yield: 83% of theory
C 44 H 49 N 3 O 3 (667.90)
Mass spectrum: (M + H) + = 668
b. 2-(3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolb. 2- (3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 16 durch
Verseifung von 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
mit Natronlauge in THF.
Ausbeute: (86 % der Theorie)
Schmelzpunkt:
210-215°C
C42H45N3O3 (639.85)
Massenspektrum: (M+H)+ = 640Prepared analogously to Example 16 by saponification of 2- (3-ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with sodium hydroxide solution in THF.
Yield: (86% of theory)
Melting point: 210-215 ° C
C 42 H 45 N 3 O 3 (639.85)
Mass spectrum: (M + H) + = 640
Beispiel 23Example 23
2-[3-(1H-Tetrazol-5-ylmethylcarbonylamino)-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
(hergestellt analog Beispiel 14), 37 mg (0.29 mmol) 1H-Tetrazol-5-ylessigsäure und
0.19 ml (1.73 mmol) N-Methylmorpholin werden in 20 ml Dichlormethan
gelöst
und bei -10°C
mit 0.34 ml (0.58 mmol) Propanphosphonsäure-cyclo-anhydridlösung (50
Gew.-% in Essigester) versetzt. Man läßt die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur erwärmen und
rührt 15
Stunden. Danach wird das Lösungsmittel
in Vakuum entfernt und der Rückstand
in Essigester aufgenommen. Man wäscht
mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung,
1 N Salzsäure
und gesättigter
Kochsalzlösung.
Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt
und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.11 g (57 % der Theorie)
Schmelzpunkt:
200°C
C42H45N7O
(663.87)
Massenspektrum: (M+H)+ = 664 0.16 g (0.29 mmol) 2- (3-aminophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared as in Example 14), 37 mg (0.29 mmol) 1H-tetrazol-5-ylacetic acid and 0.19 ml (1.73 mmol) N-methylmorpholine is dissolved in 20 ml of dichloromethane and 0.34 ml (0.58 mmol) of propanephosphonic acid cyclo-anhydride solution (50% by weight in ethyl acetate) is added at -10 ° C. The reaction solution is allowed to warm to room temperature and is stirred for 15 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate. It is washed with saturated sodium bicarbonate solution, 1N hydrochloric acid and saturated saline. Then it is evaporated to dryness. The residue is stirred with ether, suction filtered and dried in vacuo.
Yield: 0.11 g (57% of theory)
Melting point: 200 ° C
C 42 H 45 N 7 O (663.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 664
Beispiel 24Example 24
2-[4-(3-Methylaminocarbonyl-propyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
0.3 g (0.45 mmol) 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
(Beispiel 14.2) werden in 10 ml DMF gelöst und mit 0.18 g (0.55 mmol)
TBTU, 0.22 ml (1.6 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.45 mmol) Methylamin-hydrochlorid
versetzt. Man rührt
15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Essigester zugegeben
und mit Natronlauge und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 90:10 -> 84:16) chromatographiert.
Ausbeute:
0.18 g (0.3 mmol, 58 % der Theorie)
C42H53N3O3 (683.94)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 6840.3 g (0.45 mmol) 2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (Example 14.2) are dissolved in 10 ml DMF and mixed with 0.18 g (0.55 mmol ) TBTU, 0.22 ml (1.6 mmol) triethylamine and 30 mg (0.45 mmol) methylamine hydrochloride were added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then ethyl acetate is added and washed with sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 90:10 → 84:16).
Yield: 0.18 g (0.3 mmol, 58% of theory)
C 42 H 53 N 3 O 3 (683.94)
Mass spectrum: (M + H) + = 684
Beispiel 25Example 25
2-(3-Aminocarbonylmethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 
Hergestellt analog Beispiel 24 durch
Umsetzung von 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
(Beispiel 14.1) mit 0.5 M Ammoniaklösung in Dioxan und TBTU in
THF.
Ausbeute: 31 % der Theorie
C41H45N3O2 (611.84)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 612Prepared analogously to Example 24 by reacting 2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (Example 14.1) with 0.5 M ammonia solution in dioxane and TBTU in THF.
Yield: 31% of theory
C 41 H 45 N 3 O 2 (611.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 612
Beispiel 26 Example 26
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenylbenzimidazol 
a. 5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilina. 5-bromo-2-dehydroabietylamino-4-fluoroaniline
Hergestellt analog Beispiel 1b durch
Unsetzung von 1-Brom-2,4-difluor-5-nitrobenzol [hergestellt nach J.Amer.Chem.Soc.
78 (1956) 2593-2596] mit Dihydroabietylamin und Kaliumcarbonat in
DMF und anschließende
katalytische Hydrierung über
Raney-Nickel in Essigester.
Ausbeute: 64 % der Theorie
C26H34BrFN2 (473.48)
Massenspektrum: (M+H)+ = 475, 473Prepared analogously to Example 1b by reacting 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzene [prepared according to J.Amer.Chem.Soc. 78 (1956) 2593-2596] with dihydroabietylamine and potassium carbonate in DMF and subsequent catalytic hydrogenation over Raney nickel in ethyl acetate.
Yield: 64% of theory
C 26 H 34 BrFN 2 (473.48)
Mass spectrum: (M + H) + = 475, 473
b. 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-fluor-benzimidazolb. 5-bromo-1-dehydroabietyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -6-fluoro-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 1 c aus
5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilin und 4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd
in DMF.
Ausbeute: 64 % der Theorie
C40H48BrFN2O4 (719.74)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 721, 719Prepared analogously to Example 1 c from 5-bromo-2-dehydroabietylamino-4-fluoroaniline and 4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde in DMF.
Yield: 64% of theory
C 40 H 48 BrFN 2 O 4 (719.74)
Mass spectrum: (M + H) + = 721, 719
c. 2-[4-(3-Ethoxycarboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl-benzimidazolc. 2- [4- (3-Ethoxycarboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-6-fluoro-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 3d durch
Unsetzung von 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-fluor-benzimidazol
mit Benzolboronsäure,
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in
Wasser/Dioxan.
Ausbeute: 17 % der Theorie
C46H53FN2O4 (716.95)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 717Prepared analogously to Example 3d by reacting 5-bromo-1-dehydroabietyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxyphenyl] -6-fluorobenzimidazole with benzene boronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) and potassium carbonate in water / dioxane.
Yield: 17% of theory
C 46 H 53 FN 2 O 4 (716.95)
Mass spectrum: (M + H) + = 717
d. 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenylbenzimidazold. 2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-6-fluoro-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 16 durch
Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl-benzimidazol
mit Natronlauge in THF/Methanol (5:2).
Ausbeute: 94 % der Theorie
C44H49FN2O4 (688.89)
Massenspektrum: (M+H)+ = 689Prepared analogously to Example 16 by saponification of 2- [4- (3-ethoxycarboxypropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-6-fluoro-5-phenylbenzimidazole with sodium hydroxide solution in THF / methanol (5: 2).
Yield: 94% of theory
C 44 H 49 FN 2 O 4 (688.89)
Mass spectrum: (M + H) + = 689
Beispiel 27Example 27
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl)-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol 
a. 1-Brom-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzola. 1-bromo-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzene
Zu einer Lösung von 1.2 g (2.4 mmol) 1-Brom-2-dehydroabietylamino-2-fluor-5-nitrobenzol (hergestellt analog
Beispiel 26a) in 30 ml Methanol werden innerhalb 5 Minuten 0.45
g (2.5 mmol) Natriummethanolatlösung
(30 Gew.% in Methanol) zugetropft. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur
und gibt nochmals 0.45 g (2.5 mmol) Natriummethanolatlösung (30
Gew.% in Methanol) zu und erhitzt 2.5 Stunden zum Rückfluss.
Danach wird die Reaktionslösung
unter Rückfluss
mit 600 ml Methanol verdünnt
und nochmals 1.5 Stunden erhitzt. Man läßt die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur abkühlen,
entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum und verreibt den Rückstand
mehrmals mit Wasser und saugt scharf ab.
Ausbeute: 1.22 g (98%
der Theorie)
C27H35BrN2O3 (515.50)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 517, 515To a solution of 1.2 g (2.4 mmol) of 1-bromo-2-dehydroabietylamino-2-fluoro-5-nitrobenzene (prepared analogously to Example 26a) in 30 ml of methanol, 0.45 g (2.5 mmol) of sodium methoxide solution (30 wt. % in methanol) was added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours and a further 0.45 g (2.5 mmol) of sodium methoxide solution (30% by weight in methanol) are added and the mixture is heated under reflux for 2.5 hours. The reaction solution is then diluted with 600 ml of methanol under reflux and heated again for 1.5 hours. The reaction solution is allowed to cool to room temperature, the solvent is removed in vacuo, and the residue is triturated with water several times and suction filtered.
Yield: 1.22 g (98% of theory)
C 27 H 35 BrN 2 O 3 (515.50)
Mass spectrum: (M + H) + = 517, 515
b. 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropxy)-2-methoxy-phenyl-6-methoxy-benzimidazolb. 5-bromo-1-dehydroabietyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropxy) -2-methoxy-phenyl-6-methoxy-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 12a und
12b durch katalytische Hydrierung von 1-Brom-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzol über Raney-Nickel
in Methanol und anschließende
Umsetzung mit 4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd
in DMF.
Ausbeute: 28 % der Theorie)
C41H51BrN2O5 (731.78)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 733, 731Prepared analogously to Examples 12a and 12b by catalytic hydrogenation of 1-bromo-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzene over Raney nickel in methanol and subsequent reaction with 4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde in DMF ,
Yield: 28% of theory)
C 41 H 51 BrN 2 O 5 (731.78)
Mass spectrum: (M + H) + = 733, 731
c. 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxv-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazolc. 2- [4- (3-Ethoxycarbonylpropyloxy) -2-Methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 26c durch
Umsetzung von 5-Brom-1-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-methoxy-benzimidazol
mit Benzolboronsäure,
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in
Wasser/Dioxan.
Ausbeute: 51 % der Theorie
C47H56N2O5 (728.98)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 729Prepared analogously to Example 26c by reacting 5-bromo-1-dehydroabietyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxyphenyl] -6-methoxybenzimidazole with benzene boronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) and potassium carbonate in water / dioxane.
Yield: 51% of theory
C 47 H 56 N 2 O 5 (728.98)
Mass spectrum: (M + H) + = 729
d-2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazold-2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 26d durch
Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol
mit Natronlauge in THF/Methanol (2:1).
Ausbeute: 95 % der Theorie
C45H52N2O5 (700.93)
Massenspektrum: (M+H)+ = 701Prepared analogously to Example 26d by saponification of 2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenylbenzimidazole with sodium hydroxide solution in THF / methanol (2: 1).
Yield: 95% of theory
C 45 H 52 N 2 O 5 (700.93)
Mass spectrum: (M + H) + = 701
Beispiel 28Example 28
Glucagon Bindungs-AssayGlucagon binding assay
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an den Glucagon Rezeptor wurde in einem Verdrängungs-Bindungs-Assay bestimmt, der auf der Verdrängung von radioaktiv markiertem Glucagon von einer den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthaltenden Membran Fraktion beruht.The binding of the compounds according to the invention Formula I to the glucagon receptor was in a displacement binding assay determined who on the repression of radiolabelled glucagon from one of the recombinant human Membrane fraction containing glucagon receptor.
Die für den humanen Glucagon Rezeptor kodierende cDNA wurde in den Expressionsvektor pcDNA3.1 (Invitrogene) kloniert. BHK-21 Zellen (Baby hamster kidney C-13 Zellen, ATCC) wurden mit diesem Konstrukt transfiziert und ein stabiler Zellklon durch Behandlung mit G-418 (Gibco) selektioniert und isoliert.The one for the human glucagon receptor coding cDNA was in the expression vector pcDNA3.1 (Invitrogene) cloned. BHK-21 cells (Baby hamster kidney C-13 cells, ATCC) were transfected with this construct and a stable cell clone selected and isolated by treatment with G-418 (Gibco).
Eine Membranfraktion, die den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthält, wurde von diesem Klon durch folgende Schritte hergestellt: Konfluent wachsende Zellen wurden durch eis-gekühlten PBS-Puffer (Gibco) mit 0.05% EDTA abgelöst und suspendiert. Nach einer Zentrifugation wurde das Pellet in einem Puffer (10mM Tris/HCl, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid)) suspendiert und für 90 Minuten bei 4°C inkubiert. Nach einer Behandlung des Lysates mit einem Homogenisator (Dounce) wurden Zellkerne und andere zelluläre Bestandteile durch eine Zentrifugation bei 500 g für 10 Minuten abgetrennt. Der Überstand wurde anschließend bei 100.000 g für 35 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu pelletieren. Die präzipitierten Membranen wurden in Inkubationspuffer (50 mM Tris/HCl, pH 7.2; 100mM NaCl; 5 mM MgCl2; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)) suspendiert, aliquotiert und bei -80°C gelagert.A membrane fraction that contains the recombinant contains human glucagon receptor, was made from this clone by the following steps: confluent growing cells were covered with ice-cooled PBS buffer (Gibco) 0.05% EDTA removed and suspended. After centrifugation, the pellet was placed in a Buffer (10mM Tris / HCl, pH 7.2; 0.01mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride)) suspended and for 90 minutes at 4 ° C incubated. After treating the lysate with a homogenizer (Dounce) were cell nuclei and other cellular components by one Centrifugation at 500 g for 10 minutes separated. The supernatant was subsequently at 100,000 g for Centrifuged for 35 minutes to pellet the membranes. The precipitated Membranes were placed in incubation buffer (50mM Tris / HCl, pH 7.2; 100mM NaCl; 5mM MgCl2; 1mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)) suspended, aliquoted and at -80 ° C stored.
Die Verdrängung von Glucagon wurden gemessen, indem 20μg der Membranfraktion, 50.00 cpm 125I-Glucagon (Amersham Pharmacia) und eine Konzentration der Testsubstanz für 60 Minuten bei 20°C in einem Volumen von 100μl in Inkubationspuffer in einer Mikrotiterplatte (Optiplate, Packard Instruments) inkubiert wurden. Der gebundene Radioligand wurde von dem freien Liganden durch Filtration und Waschung über GCB Filter (Packard) auf einem Multiscreen-Vakuumfiltrationssystem (Millipore) getrennt. Die Messung erfolgte in einem Topcount Scintillationszähler (Packard). Die Bindung in Gegenwart von 1 μM unmarkiertem Glucagon (Wherl GmbH) wurde als unspezifisch definiert. Die Analyse der Daten wurde so durchgeführt, dass der Prozentsatz der gebundenen Aktivität in Gegenwart einer Testsubstanz bestimmt wurde. Die Ergebnisse wurden als %CTL berechnet. Die in den Beispielen 1 bis 27 aufgeführten Verbindungen ergeben Werte kleiner oder gleich 92 % CTL bei 10 μM Testsubstanzkonzentration.The displacement of glucagon was measured by adding 20μg of the membrane fraction, 50.00 cpm 125I-glucagon (Amersham Pharmacia) and a concentration of the test substance for 60 minutes at 20 ° C in a volume of 100μl in incubation buffer in a microtiter plate (Optiplate, Packard Instruments). The bound radioligand was separated from the free ligand by filtration and washing via GCB filter (Packard) on a multiscreen vacuum filtration system (Millipore). The measurement was carried out in a Topcount scintillation counter (Packard). Binding in the presence of 1 μM unlabeled glucagon (Wherl GmbH) was defined as unspecific. The analysis of the data was carried out in such a way that the percentage of bound activity was determined in the presence of a test substance. The results were calculated as% CTL. The compounds listed in Examples 1 to 27 give values less than or equal to 92% CTL at 10 μM test substance concentration.
Die erfindungsgemäßen Glucagon Rezeptor Antagonisten können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.The glucagon receptor antagonists according to the invention can administered orally, transdermally, inhalatively or parenterally. The compounds of the invention are active ingredients in usual dosage forms before, for example in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, coated tablets, Capsules, wafers, powder, solutions, Suspensions, emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc. An effective dose of the compounds according to the invention is included oral use between 1 and 100, preferably between 1 and 50, particularly preferably between 5-30 mg / dose, with intravenous or intramuscular Use between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose. For Inhalation solutions are suitable according to the invention, the 0.01 to Contain 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient. For the inhalative Application, the use of powders is preferred. Likewise Is it possible, the compounds of the invention as a solution for infusion, preferably used in a physiological saline or brine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.The compounds of the invention can be used alone or in combination with other active ingredients according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances Application. Suitable forms of use are, for example Tablets, capsules, suppositories, solutions, Juices, Emulsions or dispersible powder. Appropriate tablets can, for example by mixing the active ingredient (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, like cornstarch or alginic acid, Binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or Agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, Cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained. The Tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can be coated accordingly of cores produced analogously to the tablets with usually used in coated tablets Agents, for example kollidon or shellac, gum arabic, Talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities the core also consist of several layers. The same can also the coated tablet consist of several layers to achieve a deposit effect using the excipients mentioned above for the tablets can be.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.juices of the active ingredients according to the invention or combinations of active ingredients can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. she can Moreover Suspending agents or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, Wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.Injection solutions are more common Manner, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid and filled into injection bottles or ampoules.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The one or more active ingredients or capsules containing active ingredient combinations, for example be prepared by combining the active ingredients with inert carriers, such as Milk sugar or sorbitol, mix and encapsulate in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be, for example by mixing with for it provided carriers, such as neutral greases or polyethylene glycol or its derivatives.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 – 300 mg pro Erwachsener.A therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10-300 mg per adult.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:The following examples illustrate the present invention without, however, restricting its scope:
Pharmazeutische FormulierungsbeispielePharmaceutical formulation examples
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.The finely ground active ingredient, milk sugar and part of the cornstarch are mixed together. The mixture is sieved, followed by one with a solution of polyvinylpyrrolidone moistened in water, kneaded, wet granulated and dries. The granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture becomes tablets suitable shape and size pressed.
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.The finely ground active ingredient, a Part of the cornstarch, Milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinyl pyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and with the rest the cornstarch and water processed into granules, which dried and is sieved. Add the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixes and compresses the mixture into tablets suitable size.
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.The active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinyl pyrrolidone are mixed well and moistened with water. The damp mass squeezes one passes through a sieve with a 1 mm mesh size, dries at approx. 45 ° C. and beats the granules subsequently through the same sieve. After adding magnesium stearate, be on of a tablet machine Drage cores pressed with a diameter of 6 mm. The dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer that essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are waxed polished.
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.Substance and corn starch mixed and moistened with water. The moist mass is sieved and dried. The dry granules are sieved and with magnesium stearate mixed. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.The active ingredient is at its own pH or optionally dissolved in water at pH 5.5 to 6.5 and with sodium chloride as Isotonans added. the solution obtained is filtered free of pyrogens and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions subsequently sterilized and melted. The ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.The hard fat is melted. at 40 ° C the milled active substance is homogeneously dispersed. It is cooled to 38 ° C and in weakly pre-cooled Poured out suppository molds.
Claims (13)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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