WO2003024451A1 - 2-(2-phenylethyl)-benzimidazol-5-carboxamid- derivative und ihre verwendung als tryptase_ inhibitoren - Google Patents

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WO2003024451A1
WO2003024451A1 PCT/EP2002/009833 EP0209833W WO03024451A1 WO 2003024451 A1 WO2003024451 A1 WO 2003024451A1 EP 0209833 W EP0209833 W EP 0209833W WO 03024451 A1 WO03024451 A1 WO 03024451A1
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WO
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alkyl
methyl
ethyl
phenyl
benzimidazol
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PCT/EP2002/009833
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French (fr)
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Christoph Hoenke
Pascale Arielle Jane-Josee Pouzet
Geb. Thies Claudia Heine
Ralf Anderskewitz
Horst Dollinger
Herbert Nar
Hans Michael Jennewein
Bernd Disse
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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Definitions

  • the invention relates to benzimidazole derivatives of the formula (I)
  • radicals ⁇ l, R *, R ⁇ , R3 and A have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and the use of 0 benzimidazole derivatives as medicaments, in particular as medicaments with tryptase-inhibiting action.
  • Benzimidazole derivatives are known from the prior art as active ingredients with valuable pharmaceutical properties.
  • the international patent application WO discloses
  • benzimidazoles in addition to other bicyclic heterocycles, also benzimidazoles, which can be used effectively for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases due to a thrombin-inhibiting effect.
  • the object of the present invention is to provide new tryptase inhibitors with improved tryptase-inhibiting properties, which can be used for the prevention and treatment of inflammatory and / or allergic diseases.
  • Residues ⁇ l, R *, R ⁇ , R ⁇ and A have the meanings given below, have a higher tryptase-inhibiting effect and can be used according to the invention for the prevention and treatment of diseases in which tryptase inhibitors can develop a therapeutic benefit.
  • the present invention thus relates to benzimidazole derivatives of the formula (I)
  • Rl is Ci -Ci Q-alkyl or C3-Cö-cycloalkyl, which in each case optionally one, two or three times by one or more of the groups -C-C4-alkoxy, phenoxy,
  • Alkyl) or - ⁇ -CO-benzyl may be substituted, or stands for phenyl -CC-C4-alkyl, the phenyl ring optionally being one, two or three times by one or more of the radicals Ci-C4-alkyl, CF3, fluorine , Chlorine, bromine, COOH or COO-Ci - -j-alkyl, or a 5 or 6-membered, saturated or unsaturated heterocycle which is linked via a single bond or via a C 1 -C 4 -alkylene bridge and which is one, two or can contain three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur and which is optionally substituted once, twice or three times by one or more of the C 1 -C 4 -alkyl radicals, optionally substituted by C ⁇ -C4-alkyl
  • X 1 represents -CO-;
  • A represents a 4- to 7-membered, saturated heterocycle, one or two
  • R ⁇ stands for a radical selected from groups (a), (b) and (c): (a) -NR 4 R 5 ; wherein
  • R 4 represents hydrogen or a radical of the formula
  • Naphtyl or a 5- or 6-membered nitrogen, oxygen and / or sulfur-containing heterocyclic group the respective phenyl, naphthyl or heterocyclic group being selected by one or more groups from halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C1 -C4-
  • Hydroxy may be substituted, or represents a phenyl group in which two adjacent carbon atoms are substituted by a C] -C4 alkylenedioxy;
  • X 2 denotes CO, NH-CO, SO 2 , NH-SO 2 , or a single bond
  • r denotes 0 or an integer from 1 to 4,
  • D- (CH 2 ) t - is where D Ci -Cg alkyl, -C -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -
  • Naphtyl or a 5- or 6-membered nitrogen, oxygen and / or sulfur-containing heterocyclic group means, the respective phenyl, naphthyl or heterocyclic group by one or more
  • Hydroxy may be substituted, or a phenyl group, in which two adjacent carbon atoms are substituted by a -C -C -alkylenedioxy, and t is 0 or an integer from 1 to 4, or
  • phenyl which is substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen atoms, trifluoromethyl groups and nitro groups; optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • branched and unbranched alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably with 1 to 6 carbon atoms, in particular with 1 to 6, are alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular alkoxy) 4 carbon atoms considered.
  • alkyl groups also insofar as they are part of other radicals, in particular alkoxy 4 carbon atoms considered.
  • the following are mentioned: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl etc.
  • the abovementioned designations propyl, butyl, pentyl or hexyl encompass all of the possible isomeric forms.
  • propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert. -Butyl, the designation pentyl, isopentyl, neopentyl etc. If necessary, common abbreviations such as Me for methyl, Et for ethyl etc. are also used to designate the alkyl radicals mentioned above.
  • haloalkyl groups are branched and unbranched haloalkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms, which have at least one
  • Halogen atom in particular fluorine atom are considered. Fluorinated radicals of the formula are preferred
  • Examples include: trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethyl,
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 12 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms, provided that they have at least one double bond, for example also alkyl groups mentioned above, insofar as they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no volatile enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkynyl groups are alkynyl groups with 2 to 12 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 'carbon atoms, insofar as they have at least one triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl ,
  • Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 1, B or D radicals generally stands for an aromatic or saturated radical with 5 or 6 ring atoms, wherein at least one ring atom is a heteroatom selected from the group N, O and S, which can optionally be condensed with a further ring system.
  • 4- to 10-membered heterocycle as used for group A and the group which forms R5 and R6 together with the enclosed nitrogen atom generally stands for a saturated nitrogen-containing radical with 4 to 10, preferably 5 to 7 ring atoms, which may additionally have one or more heteroatoms selected from the group N, O and S, and which may optionally be condensed with another ring system.
  • Preferred spiroheterocycles are Azaspiro [4,4] nonane, Azaspiro [5,4] decane and Azaspiro [5,5] undecane, in particular 2,4-dioxo-l-oxa-3-aza-spiro [4,4] nonane.
  • heterocyclic groups are acridinyl, acridonyl, alkylpyridinyl, anthraquinonyl, ascorbyl, azaazulenyl, azabenzanthracenyl, azabenzanthrenyl, azachrysenyl, azacyclazinyl, azaindolyl, azanaphthacenyl, azanaphthalenyl, azaphenyl, azatriphenyl, azaphenylylazylylidyl, azaphenyl, azatrenyl, azatrene Benzopyranonyl, benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl, benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, bipyridinyl, Butyrolactonyl, caprolactamyl, carbazoly
  • Hydrochinolinyl Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl, Isobenzo Domainandionyl, Isobenz Subanyl, isochromanyl, Isoflavonyl, isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, Isochinuclidinyl, lactamyl, Lactonyl, maleimidyl, Monoazabenzonaphthenyl, naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl, Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl,
  • Naphtho assumes that there are no problems in the art.
  • Indazolebenzopyrazolyl indoxazenyl, inosinyl, isoalloxazinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolinonyl, isoxazolinyl, isoxazolonyl.
  • Triazolinyl Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl, Trithianyl or Trioxolanyl called.
  • 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, unless otherwise described in the definitions, for example pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine , Imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, tetrazole, pyridine, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazole, isoxazole, oxazine, thiazole, isothiazole, oxadiazol, thiadiazol, thiadiazol where the heterocycle can be substituted as indicated in the definitions.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which Rl, R 2 , A and ⁇ l have the meaning given and R ⁇ is a radical of group (a), in which R 4 is a radical of the formula
  • B is Cj-Cö-alkyl or phenyl, where the phenyl group, selected from one of two, three or more groups from halogen, Ci-C4-
  • Aminosulfonyl, phenyl and hydroxy may be substituted, or means a phenyl group, in which two adjacent carbon atoms are substituted by a -C 4 -alkylenedioxy;
  • X 2 is CO, NH-CO, or a single bond, and / or
  • R5 represents hydrogen or a radical of the formula
  • C 1 -C 4 haloalkyl, C 4 -C 4 haloalkoxy, aminosulfonyl, phenyl and hydroxy may be substituted, and
  • D is a C 1 -C 4 -alkyl group
  • D is an optionally substituted phenyl group or a C3-C6-cycloalkyl, naphthyl or a 5- or 6-membered nitrogen, oxygen and / or sulfur-containing heterocyclic group.
  • Rl stands for Ci -Cio-Nylkyl or C3-Cö-Cycloalkyl, which optionally, one, two or three times by one or more of the groups C1-C4- alkoxy, phenoxy, C1-C4-
  • -NH-CO-benzyl may be substituted, or represent phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, the phenyl ring optionally being one, two or three times by one or more of the radicals C 1 -C 4 -alkyl, CF3, fluorine, chlorine, bromine,
  • COOH or COO-Ci-C4-alkyl can be substituted, or for a 5 or 6-membered, saturated or unsaturated heterocycle linked via a single bond or via a Ci-C4-alkylene bridge, the one, two or three heteroatoms selected from the group May contain oxygen, nitrogen or sulfur and which is optionally substituted once, twice or three times by one or more of the C 1 -C 4 -alkyl radicals, optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl
  • Phenyl or optionally substituted by Ci-C4-alkyl substituted benzyl or on the two adjacent carbon atoms optionally one
  • Benzene ring may be condensed;
  • A represents piperidine or piperazine;
  • R ⁇ stands for a radical selected from groups (a), (b) and (c): (a) -NR 4 R 5 ; wherein
  • R 4 stands for BX 2 -, in which
  • Ci -C6-alkyl phenyl, pyridyl, naphthalinyl or
  • Dihydrobenzo [1,4] dioxinyl where the respective phenyl, naphthalene, benzo or pyridyl group is substituted one or more times by halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, Ci -
  • Alkylamino, di- (C] -C4-alkyl) -amino, aminosulfonyl, carboxy or hydroxy may be substituted;
  • X 2 represents -CO-, -NH-CO- or a single bond,
  • R5 represents hydrogen or methyl
  • Cs-Cg-cycloalkyl benzyl, which may optionally be substituted by C ⁇ -C4-alkyl, pyridyl or phenyl, which may be substituted by Cj-C4-alkyl-, C1-C4-
  • R * represents unsubstituted C 1 -C 8 -alkyl or C3-C6-cycloalkyl, or one or two times by C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4- alkoxy-phenoxy,
  • C 1 -C 4 -alkyl, CF 3, fluorine, chlorine, bromine, COOH or COO-C 1 -C 4 -alkyl may be substituted, or for a 5-, 6 or 7-membered bonded via a C 1 -C 3 -alkylene bridge, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur and which can optionally be mono- or disubstituted by one or more of the radicals methyl, ethyl, propyl, phenyl, methylphenyl or benzyl or to which a benzene ring may optionally be fused onto two adjacent carbon atoms;
  • A represents piperidine-1,4-diyl or piperazine-1,4-diyl;
  • R ⁇ stands for a remainder selected from groups (a), (
  • R 4 represents Ci-Cg-alkylaminocarbonyl, phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, phenylaminocarbonyl or dihydrobenzo [1,4] dioxinylcarbonyl, where the respective phenyl, benzo or pyridyl group is mono- or disubstituted by halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -C -C 4 alkylthio, Ci -Cs alkanoyl, Cj-C4-
  • R5 represents hydrogen or methyl
  • Cycloalkyl benzyl, which may optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkyl,
  • phenyl which is substituted by one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethyl and nitro; optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • R 2 , R ⁇ , ⁇ l and A have the meanings given above, and Rl for unsubstituted Ci -Ci Q alkyl or C3-C6-cycloalkyl, or by -C-C4 alkoxy,
  • R 1 represents methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl decyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or represents a methyl, ethyl or propyl radical which is methoxy, ethoxy, cyclopropyl , Cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, methoxyphenoxy, -NH 2 , -NH (C ⁇ -C4-
  • Alkyl -N (-C -C 4 alkyl) 2 , -NH-CO-methyl, -CO-NH 2 , -CO-NH-methyl or -NH- CO-benzyl, or is benzyl, which single or double by methyl, ethyl, propyl, CF3, fluorine, chlorine,
  • Chlorine, bromine, COOH, COOMe or COOEt is substituted, or for one linked via a methylene, ethylene or propylene bridge, optionally one or more times by one or more of the methyl, ethyl radicals, Propyl, phenyl, methylphenyl or benzyl substituted heterocycle, selected from the group pyrrole, pyrrolidine, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, furan, tetrahydrofuran, thiophene, benzodioxole and benzimidazole.
  • a particularly preferred embodiment is represented by the compounds of the formula (I) in which R 2 , R ⁇ , ⁇ l and A have the meaning given, and
  • Rl is methyl, ethyl, propyl, pentyl, n-decyl, cyclopropyl or cyclohexyl, or a methyl, ethyl or propyl radical. is substituted by methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or methoxyphenoxy, or is benzyl which is mono- or disubstituted by methyl, CF3, COOH, COOMe or
  • COOEt is substituted, or stands for a tetrahydrofuran linked via a methylene bridge.
  • R ⁇ has the meaning given, and G is CH or N.
  • the present invention furthermore relates to compounds which, owing to a functionality which can be split off in vivo, are only converted by the organism into the therapeutically active compounds of the general formula (I) after they have been taken by the patient. Such compounds are called prodrugs.
  • a further aspect of the present invention accordingly targets prodrugs of the formula (II)
  • Rl, R ⁇ , A and X have the meanings given in claims 1-11; and R6 represents a radical which is split off under physiological conditions in the human or animal body, preferably under the influence of proteases, with the liberation of the corresponding compound of the formula I. if appropriate in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and if appropriate their pharmacologically acceptable acid addition salts,
  • R 6 preferably represents hydroxy, Ci-Cg-alkoxy, -O-CO-Ci-Cg-alkyl,
  • Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkanoyl, -C-C4-alkanoyloxy or C ⁇ -C4-haloalkoxy may be substituted, and s is 0 or 1, in particular in which R6 is hydroxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl,
  • the present invention further aims at the use of the compounds of the general formula (I) as defined above and at the prodrugs of the general formula (II) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which tryptase inhibitors can have a therapeutic benefit.
  • Lung diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis, sarcoidosis and histiocytosis X and other fibrosing diseases such as scarring continue collagenosis such as lupus erythematosus and scleroderma, as well as arteriosclerosis, psoriasis and neoplasia.
  • Another aspect of the present invention relates to compounds of the general formula (III)
  • R ' C r C 4 alkyl
  • a first synthesis step starting from 4-halo-3-nitrobenzoic acid derivatives
  • the synthesis of 4-amino-3-nitrobenzoic acid derivatives is successful by aminolysis with suitably substituted primary amines.
  • the reaction is carried out in suitable organic solvents such as, for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or, if appropriate, also in water at room temperature or in a temperature range from 30-80 ° C., preferably 40-50 ° C.
  • the aminobenzoic acid compounds obtained in this way are converted into the corresponding alkyl esters, preferably into the corresponding methyl esters or ethyl esters, using conventional standard processes (stage ii).
  • the nitro group is reduced to the diaminobenzoic acid alkyl esters preferably by catalytic hydrogenations according to stage iii.
  • Palladium is preferably used as the catalyst. Palladium on carbon (5%) is particularly preferred as catalyst.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
  • suitable dehydrating agents are isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, phosphorus oxychloride, thionyl chloride,
  • the reaction is usually carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 110 ° C.
  • the benzimidazole derivatives of the general formula (III) obtainable according to stage v are either accessible directly from the abovementioned benzimidazole carboxylic esters or are obtained via the corresponding carboxylic acids or carboxylic acid halides.
  • saponification is usually carried out at temperatures between 0-40 ° C., preferably at 10-30 ° C. If necessary, the synthesis can also be carried out at elevated temperature (> 50 ° C. to reflux temperature).
  • a methanol / water mixture is preferred as the solvent.
  • Sodium hydroxide is preferably used as the base.
  • the reaction of the acid thus obtained with the amines H-NR ⁇ R 4 to the compounds of the general formula (III) is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in the corresponding cyclic amine of the formula
  • a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate,
  • a solvent such as methylene chloride, ether or ethyl acetate and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at Temperatures between 40 and 100 ° C carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, ether or ethyl acetate
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at Temperatures between 40 and 100 ° C carried out.
  • a compound of general formula (I) is obtained, for example, by treating a compound of general formula (III, stage vi) with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol, optionally in a mixture with another organic solvent, for example Chloroform,
  • a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane
  • the compounds of general formula (I) can be obtained by reacting a compound of general formula (III, stage vi) with sulfur nucleophiles such as hydrogen sulfide, ammonium or sodium sulfide, sodium hydrogen sulfide, carbon disulfide, thioacetamide or bistrimethylsilylthioether, optionally in the presence of Bases such as triethylamine, ammonia, sodium hydride or sodium alcoholate in solvents such as methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, pyridine, dimethylformamide or 1,3-dimethyl-imidazolidin-2-one at 20-100 ° C and subsequent treatment with a suitable methylating agent such as Methyl iodide or dimethyl sulfate in a solvent such as acetonitrile or acetone at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and subsequent treatment with ammonia, ammonium carbonate or ammonium chlor
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are obtainable by treating a compound of the general formula (III) with lithium hexamethyldisilazide in a suitable organic solvent such as, for example, tetrahydrofuran at temperatures between -20 and 50 ° C., but preferably at 0-20 ° C. and subsequent hydrolysis with dilute hydrochloric acid at 0-5 ° C.
  • a suitable organic solvent such as, for example, tetrahydrofuran
  • Another alternative approach to compounds of general formula (I) is by treating a compound of general formula (III) with ammonium chloride and trimethylaluminum in a suitable organic solvent such as e.g. Toluene at temperatures between 20 and 150 ° C, but preferably at 110 ° C.
  • a suitable organic solvent such as e.g. Toluene
  • a compound of the general formula (II) is obtained, for example, by treating a compound of the general formula (III, stage vii) with hydroxylamine in the presence of carbonates or alcoholates of the alkali or alkaline earth metals in solvents such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, if appropriate in a mixture with dioxane or tetrahydrofuran.
  • the alcoholates can be prepared from the respective alkali metals or metal hydrides and the corresponding alcohol.
  • the reaction is preferably carried out at 20-100 ° C., particularly preferably at the boiling point of the solvent used.
  • Trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and subsequent treatment with hydroxylamine in the presence of bases in a suitable alcohol, such as methanol, ethanol , Isopropanol etc. at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane
  • a suitable alcohol such as methanol, ethanol , Isopropanol etc.
  • a compound of general formula (I) is obtained, for example, by treating a compound of general formula (II, stage viii) with hydrogen in the presence of Hydrogenation catalysts such as Raney nickel or rhodium / aluminum oxide in water or methanol, if appropriate with the addition of acids such as hydrochloric acid or methanesulfonic acid or by treatment with hydrogen in the presence of palladium / carbon in acetic acid / acetic anhydride at 20-50 ° C. and 1-5 bar hydrogen pressure, preferably at room temperature and normal pressure.
  • Hydrogenation catalysts such as Raney nickel or rhodium / aluminum oxide in water or methanol, if appropriate with the addition of acids such as hydrochloric acid or methanesulfonic acid or by treatment with hydrogen in the presence of palladium / carbon in acetic acid / acetic anhydride at 20-50 ° C. and 1-5 bar hydrogen pressure, preferably at room temperature and normal pressure.
  • Acyl or alkoxycarbonyl prodrugs of the compound of general formula (I) are obtained by reacting the compounds of general formula (I) with the corresponding acid chlorides in the presence of bases such as e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, diethylisopropylamine or DBU in a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • bases such as e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, diethylisopropylamine or DBU
  • a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and for 2 hours at 40-50 ° C., with a further 10 ml of the ammonia solution mentioned above, for 1 hour boiled under reflux and left at room temperature for 12 hours.
  • the precipitated inorganic salts are filtered off, the filtrate is concentrated to half and diluted with 50 ml of acetone.
  • the precipitated crystals are filtered off and washed with acetone.
  • Examples 2 to 14 The following compounds of Examples 2 to 14 are prepared in analogy to the procedure according to Example 1 with the corresponding amines (stage f).
  • the amine required for the preparation of the compound of Example 6 can be obtained in accordance with German Offenlegungsschrift DE 27 01 794.
  • the amines required for the preparation of the compounds of Examples 7 and 12 can be obtained in accordance with German Offenlegungsschrift DE 32 35 565.
  • the precipitate is filtered off and washed with petroleum ether.
  • the further intermediates are synthesized based on the procedure according to Example 1 with the 4- (2-phenylethyl) piperazine (stage f). From 0.5 g of 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1- (3-ethoxypropyl) benzimidazol-5-yl-carboxylic acid [4- (2-phenyl-ethyl) -piperazinyl] amide will get 0.32 mg (62%) of beige crystals.
  • the compounds of Examples 18 to 23 are prepared in analogy to the procedure according to Example 17 with the corresponding amines (stage f).
  • the amine required for the preparation of the compound of Example 22 can be obtained according to German Offenlegungsschrift DE 32 35 565.
  • Examples 25 to 63 The compounds of Examples 25 to 63 are prepared in analogy to the procedure according to Example 24 with the corresponding amines (stage f):
  • the compounds according to the invention are notable for their tryptase-inhibiting activity. Said ability to inhibit tryptase was tested according to the test description below.
  • Tris HCl buffer 100 mM
  • Rh beta tryptase becomes the standard used, which can be purchased from Promega, for example.
  • Np-Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroaniline serves as the substrate in a concentration of 0.6 mM.
  • the substrate is digested by tryptase to produce p-nitroaniline, which can be measured at 405 nm.
  • An incubation time of 5 minutes and an incubation temperature of 37 ° C. are usually selected. 0.91 U / ml is used as enzyme activity.
  • the determination is carried out in an auto analyzer (Cobas Bio) from Hofmann LaRoche.
  • the potential inhibitory substances are used in concentrations of 10 ⁇ M in the screening, the inhibition of tryptase being stated in percent. If the inhibition is over 70%, the IC 50 is determined (concentration at which 50% of the enzyme activity is inhibited). After 5 minutes of pre-incubation of the potential inhibitory substances, the substrate is added to start the reaction, wherein the formation of p-nitroaniline, after 5 minutes, after testing the linearity ", as a measure of enzyme activity is taken.
  • Table V contains the results found in the v / 'tro assays of compounds of the formula I; it means: +++ IC50: 0.0001 - 0.0010 ⁇ M, ++ IC50: 0.0010 - 0.0200 ⁇ M +: IC50: 0.0200 - 0.0500 ⁇ M
  • the tryptase inhibitors according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds according to the invention are present here as active constituents in customary dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, coated tablets, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds according to the invention is between 1 and 100, preferably between 1 and 50, particularly preferably between 5-30 mg / dose in the case of oral use, and between 0.001 and.
  • intravenous or intramuscular use 50 preferably between 0.1 and 10 mg / dose.
  • Solutions which contain 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient are suitable for inhalation.
  • the use of powders is preferred for inhalation application.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active compounds. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as star
  • Depot effects such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers in order to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. You can also use suspending aids or thickeners, such as
  • Sodium carboxymethyl cellulose for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts
  • Ethylene diamine tetraacetic acid is produced and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10-300 mg per adult.
  • Active ingredient 100 mg milk sugar 140 mg corn starch 240 mg
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • domed dragee cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tablet machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granulate is sieved and with
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride as the isotonic agent is added, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed ,
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R?1, R2, X1¿ und A die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, deren Prodrugs, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.

Description

- ( 2 -PHENY ETHYD -BENZI IDAZOL- 5-CARBOXAMID- DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS TRYPTASE INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
worin die Reste χl, R*, R^, R3 und A die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von 0 Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase- inhibierender Wirkung.
Hintergrund der Erfindung
Benzimidazolderivate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aus 5 dem Stand der Technik bekannt. So offenbart die Internationale Patentanmeldung WO
98/37075 neben anderen bicyclischen Heterocyclen auch Benzimidazole, die sich aufgrund einer thrombinhe menden Wirkung zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen wirksam einsetzen lassen.
Weiterhin schlägt die Internationale Patentanmeldung WO 01/14342 ähnliche Benzimidazol- 0 5-ylcarboxamide mit Tryptase-inhibierender Wirkung vor, welche jedoch keine cyclischen
Amine der Formel
Figure imgf000002_0002
aufweisen.
5 Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Tryptase-Inhibitoren mit verbesserten Tryptase-inhibierenden Eigenschaften bereitzustellen, welche zur Vorbeugung und Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen eingesetzt werden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Benzimidazolderivate der Formel (I), worin die
Reste χl, R*, R^, R^ und A die nachstehend genannten Bedeutungen aufweisen, eine höhere Tryptase-inhibierende Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Benzimidazolderivate der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin Rl für Ci -Ci Q-Alkyl oder C3-Cö-Cycloalkyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy,
Hydroxyphenoxy, Cι-C4-Alkoxy-phenoxy, C3-Cg-Cycloalkyl, -NH2, -NH(Cj-C4-
Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(Cι-C -Alkyl) , -CO-NH2, -CO-NH-(C!-C4-
Alkyl) oder - ϊ-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder furPhenyl-Cι -C4-alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Ci -C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-Ci - -j-Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Einfachbindung oder über eine Ci -C4-Alkylenbrücke verknüpften 5 oder 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Cι-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Cτ-C4-Alkyl substituiertes
Phenyl oder gegebenenfalls durch C]-C4-Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2- H2 steht; X1 für -CO- steht; A für einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei
Stickstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthalten kann;
R^ für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht: (a) -NR4R5; worin
R4 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel
B-(CH2)r-χ2- steht, worin B Cι -C6-Alkyl, Ci -Cό-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Cg-
Alkinyl, Cι -C6-Alkoxy-Cι -C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl,
Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Cι -C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, C^-Alkyl-SO^, Cι -C4-Alkyl-PO2-O-,
Cι-C5-Alkanoyl, Cj^-Alkoxycarbonyl, Cι-C4-Haloalkyl, C1-C4-
Haloalkoxy, Cι-C4-Haloalkylthio, Cι-C4-Cyanoalkyl, C1 -C4-
Hydroxyalkyl, Cι -C4-Alkoxy-Cι -C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1 -C4- Alkylamino, Di-(Cι-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und
Hydroxy substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine C]-C4-Alkylendioxy substituiert sind;
X2 CO, NH-CO, SO2, NH-SO2, oder eine Einfachbindung bedeutet, und r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten,
R-> für Wasserstoff oder einen Rest der Formel
D-(CH2)t- steht, worin D Ci -Cg-Alkyl, Cι -C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, Cι -C6-Alkoxy-Cι-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl,
Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere
Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Cι -C4-Alkyl, C1 -C4-
Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι -C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Alkyl-PO -O-,
Cι -C5-Alkanoyl, Cι -C4-Alkoxycarbonyl, Cι -C4-Haloalkyl, C1-C4-
Haloalkoxy, Cι-C4-Haloalkylthio, Cι-C4-Cyanoalkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl, Ci^-Alkoxy-Ci^-alkyl, Carboxy, Amino, C1 -C4-
Alkylamino, Di-(Cι -C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und
Hydroxy substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine Cι -C4-Alkylendioxy substituiert sind, und t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O oder C=S ersetzt sein können, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4- Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl substituiert ist, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl-, Cj- C4~Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,
(b) -E-Phenyl, worin
E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
(c) Phenyl, welches durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Trifluormethylgruppen und Nitrogruppen substituiert ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
Als Haloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Haloalkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Haloalkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche durch mindestens ein
Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert sind, betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der Formel
-(CH2)p-(CF2)q-Y wobei p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und Y für Wasserstoff oder Fluor steht.
Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethyl,
Difluormethoxy, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, l,l,l-Trifluorprop-2-yl, etc.. Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgrupppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomenn, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4' Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe" wie er bezüglich der Reste Rl, B oder D verwendet wird, steht in der Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist, welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
Der Begriff "4- bis 10-gliedriger Heterocyclus" wie er für die Gruppe A und die Gruppe, die R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, benutzt wird, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoffhaltigen Rest mit 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 7 Ringatomen, welcher gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann, und welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
Der Begriff „Spiroheterocyclus" wie er für die Gruppe, die R^ und R^ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, benutzt wird, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoffhaltigen Rest mit 8 bis 11, vorzugsweise 9 oder 10 Ringatomen, welcher gegebenenfalls zusätzlich ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann und worin ein oder zwei CH2 Gruppen durch C=O oder C=S ersetzt können. Bevorzugte Spiroheterocyclen sind Azaspiro[4,4]nonane, Azaspiro[5,4]decane und Azaspiro[5,5]undecane, insbesondere 2,4-Dioxo-l-oxa-3-aza-spiro[4,4]nonan.
Als besondere heterocyclische Gruppen seien beispielsweise Acridinyl, Acridonyl, Alkylpyridinyl, Anthrachinonyl, Ascorbyl, Azaazulenyl, Azabenzanthracenyl, Azabenzanthrenyl, Azachrysenyl, Azacyclazinyl, Azaindolyl, Azanaphthacenyl, Azanaphthalenyl, Azaprenyl, Azatriphenylenyl, Azepinyl, Azinoindolyl, Azinopyrrolyl, Benzacridinyl, Benzazapinyl, Benzofüryl, Benzonaphthyridinyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl, Benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, Bipyridinyl, Butyrolactonyl, Caprolactamyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Catechinyl, Chromenopyronyl, Chromonopyranyl, Cumarinyl, Cumaronyl, Decahydrochinolinyl, Decahydrochinolonyl, Diazaanthracenyl, Diazaphenanthrenyl, Dibenzazapinyl, Dibenzofüranyl, Dibenzothiphenyl, Dichromylenyl, Dihydrofüranyl, Dihydroisocumarinyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydropyranyl,
Dihydropyridinyl, Dihydropyridonyl, Dihydropyronyl, Dihydrothiopyranyl, Diprylenyl, Dioxanthylenyl, Oenantholactamyl, Flavanyl, Flavonyl, Fluoranyl, Fluoresceinyl, Furandionyl, Furanochromanyl, Furanonyl, Furanochinolinyl, Furanyl, Furopyranyl, Furopyronyl, Heteroazulenyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hydrofuranyl, Hydrofüranonyl, Hydroindolyl, Hydropyranyl, Hydropyridinyl, Hydropyrrolyl,
Hydrochinolinyl, Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl, Indolizinyl, Indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl, Isobenzofürandionyl, Isobenzfüranyl, Isochromanyl, Isoflavonyl, Isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isochinuclidinyl, Lactamyl, Lactonyl, Maleimidyl, Monoazabenzonaphthenyl, Naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl, Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl,
Naphthofüranyl, Naphthyridinyl, Oxepinyl, Oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, Perhydroindolyl, Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, Phthalimidyl, Phthalonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Prolinyl, Parazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl, Pyranopyridinyl, Pyranochinolinyl, Pyranopyrazinyl, Pyranyl, Pyrazolopyridinyl, Pyridinethionyl, Pyridinonaphthalenyl, Pyridinopyridinyl, Pyridinyl, Pyridocolinyl,
Pyridoindolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridopyrrolyl, Pyridochinolinyl, Pyronyl, Pyrrocolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolizidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolodioazinyl, Pyrrolonyl, Pyrrolopyrmidinyl, Pyrrolochinolonyl, Pyrrolyl, Chinacridonyl, Chinolinyl, Chinolizidinyl, Chinolizinyl, Chinolonyl, Chinuclidinyl, Rhodaminyl, Spirocumaranyl, Succinimidyl, Sulpholanyl, Sulpholenyl, Tetrahydrofüranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiapyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothipyranonyl, Tetrahydrothipyranyl, Tetronyl, Thiaphenyl, Thiachromanyl, Thiadecalinyl, Thianaphthenyl, Thiapyranyl, Thiapyronyl, Thiazolopyridinyl, Thienopyridinyl, Thienopyrrolyl, Thienothiophenyl, Thiepinyl, Thiochromenyl, Thiocumarinyl, Thiopyranyl, Triazaanthracenyl, Triazinoindolyl, Triazolopyridinyl, Tropanyl, Xanthenyl, Xanthonyl, Xanthydrolyl, Adeninyl, Alloxanyl, Alloxazinyl, Anthranilyl, Azabenzanthrenyl, Azabenzonaphthenyl, Azanaphthacenyl, Azaphenoxazinyl, Azapurinyl, Azinyl, Azoloazinyl, Azolyl, Barbituric Acid, Benzazinyl, Benzimidazolethionyl, Benzimidazolonyl,
Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzocinnolinyl, Benzodiazocinyl, Benzodioxolanyl; Benzodioxolyl, Benzopyridazinyl, Benzothiazepinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolinonyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Depsidinyl, Diazaphenanthrenyl, Diazepinyl, Diazinyl, Dibenzoxazepinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyridazinyl, Dihydropyri idinyl, Dihydrothiazinyl, Dioxanyl, Dioxenyl, Dioxepinyl, Dioxinonyl, Dioxolanyl, Dioxolonyl, Dioxopiperazinyl, Dipyrimidopyrazinyl, Dithiolanyl, Dithiolenyl, Dithiolyl, Flavinyl, Furopyrimidinyl, Glycocyamidinyl, Guaninyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hexahydropyridazinyl, Hydantoinyl, Hydroimidazolyl, Hydroparazinyl, Hydropyrazolyl, Hydropyridazinyl, Hydropyrimidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazoquinazolinyl, Imidazothiazolyl,
Indazolebenzopyrazolyl, Indoxazenyl, Inosinyl, Isoalloxazinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolinonyl, Isoxazolinyl, Isoxazolonyl. Isoxazolyl, Lumazinyl, Methylthyminyl, Methyluracilyl, Morpholinyl, Naphthimidazolyl, Oroticyl, Oxathianyl, Oxathiolanyl, Oxazinonyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolidonyl, Oxazolinonyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Perhydrocinnolinyl, Perhydropyrroloazinyl, Perhydropyrrolothiazinyl, Perhydrothiazinonyl, Perimidinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenoxazonyl, Phthalazinyl, Piperazindionyl, Piperazinodionyl, Polyquinoxalinyl, Pteridinyl, Pterinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinonyl, Parazolinyl, Pyrazolobenzodiazepinyl, Pyrazolonyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolotriazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridazonyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidinethionyl, Pyrimidinyl, Pyrimidionyl, Pyrimidoazepinyl, Pyrimidopteridinyl, Pyrrolobenzodiazepinyl, Pyrrolodiazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Chinazolidinyl, Chinazolinonyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Sultamyl, Sultinyl, Sultonyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydropyrazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydroquinoxalinyl, Tetrahydrothiazolyl, Thiazepinyl, Thiazinyl, Thiazolidinonyl, Thiazolidinyl, Thiazolinonyl, Thiazolinyl, Thiazolobenzimidazolyl, Thiazolyl, Thienopyrimidinyl, Thiazolidinonyl, Thyminyl, Triazolopyrimidinyl, Uracilyl, Xanthinyl, Xylitolyl, Azabenzonapththenyl, Benzofüroxanyl, Benzothiadiazinyl, Benzotriazepinonyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl, Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl, Oxadiazolyl, Oxathiazinonyl, Oxatriazolyl, Pentazinyl, Pentazolyl, Pentazinyl, Polyoxadiazolyl, Sydonyl, Tetraoxanyl, Tetrazepinyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiadioxazinyl, Thiatriazinyl, Thiatriazolyl, Thiatriazolyl, Triazepinyl, Triazinoindolyl, Triazinyl, Triazolinedionyl,
Triazolinyl, Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl, Trithianyl oder Trioxolanyl genannt.
Als besonders bevorzugte 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben beispielsweise Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol,Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Rl, R2, A und χl die angegebene Bedeutung besitzen, und R^ für einen Rest der Gruppe (a) steht, worin R4 für einen Rest der Formel
B-X2- steht, worin
B Cj-Cö-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Phenylgruppe, durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, Ci -C4-
Alkoxy, Cι -C -Alkyl-SO2 -, Cι -C5-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cι-C4-Haloalkyl, Cι -C4-Haloalkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, Carboxy, Amino, Cι-C4-Alkylamino, Di-(Cι-C4-alkyl)-amino,
Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine Cι -C4-Alkylendioxy substituiert sind; X2 CO, NH-CO, oder eine Einfachbindung bedeutet, und/oder
R5 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel
D-(CH2)t- steht, worin D Ci -C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Phenyl Gruppe durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cj-C4-Alkyl-SO2-,
Cι-C4-Haloalkyl, Cι -C4-Haloalkoxy, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, und
1 0 bedeutet, falls D eine Ci -C4-Alkylgruppe ist, oder
1 1 oder 2 bedeutet, falls D eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine C3-C6-Cycloalkyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
Rl für Ci -Cio-Nlkyl oder C3-Cö-Cycloalkyl steht, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen C1-C4- Alkoxy, Phenoxy-, C1-C4-
Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-Cö-Cycloalkyl, -NH2, -NH(Cι -C4-Alkyl), -
N(Cι -C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl) , -CO-NH2, -CO-NH-(Cι-C4-Alkyl) oder
-NH-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder für Phenyl-Cι-C4-alkyl stehen, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Ci -C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom,
COOH oder COO-Ci -C4-Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Einfachbindung oder über eine Ci -C4-Alkylenbrücke verknüpften 5 oder 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus stehen, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Cι-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Cj-C4-Alkyl substituiertes
Phenyl oder gegebenenfalls durch Ci -C4-Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein
Benzolring ankondensiert sein kann; R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht; A für Piperidin oder Piperazin steht; R^ für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht: (a) -NR4R5; worin
R4 für B-X2- steht, worin
B für Ci -C6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthalinyl oder
Dihydrobenzo[l,4]dioxinyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthalin, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Cj-C4-Alkyl, Ci -
C4-Alkoxy, Cι -C4-Alkyl-SO2-, C^-Alkyl-PO^O-, Cj^-Alkanoyl, C1 -C4-
Alkoxycarbonyl, Cι -C4-Haloalkyl, Cι-C4-Haloalkoxy, Phenyl, Amino, C1 -C4-
Alkylamino, Di-(C]-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann; X2 für -CO-, -NH-CO- oder eine Einfachbindung steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9- oder 10-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sein können, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Cι-C4-Alkyl,
Cs-Cg-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Cχ-C4-Alkyl substituiert sein kann, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Cj-C4-Alkyl-, C1-C4-
Alkoxy- oder Hydroxy substituiert sein kann, (a) -E-Phenyl, worin E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
(b) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R* für unsubstituiertes Cι -Cι o-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, oder für ein- oder zweifach durch Ci -C4- Alkoxy, Phenoxy-, Ci -C4-Alkoxy-phenoxy,
Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(Cι -C4-Alkyl), -N(Cι -C4-Alkyl)2, -
NH-CO-(Cι -C4-Alkyl) , -CO-NH2, -CO-MMC^-Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiertes Cι-C4-Alkyl, oder für Phenyl-Ci -C3-alkyI, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch
Cι -C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Ci -C3-Alkylenbrücke verknüpftem 5-, 6- oder 7- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann; R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht; A für Piperidin- 1 ,4-diyl oder Piperazin- 1 ,4-diyl steht; R^ für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
(a) -NR R5; worin
R4 für Ci -Cg-Alkylaminocarbonyl, Phenylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder Dihydrobenzo[l,4]dioxinylcarbonyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder zweifach durch Halogen, Cι -C4-Alkyl, Cι -C4-Alkoxy, Cι -C4-Alkylthio, Ci -Cs-Alkanoyl, Cj-C4-
Alkoxycarbonyl, Cι -C4-Haloalkyl, Cj-C4-Haloalkoxy, Cι-C4-Haloalkylthio,
Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann; R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
R4 und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sind, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Cι-C4-Alkyl, C5-C5-
Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Ci -C4-Alkyl substituiert sein kann,
Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C]-C4-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,
(b) -E-Phenyl, worin
E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
(c) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) , worin R2, R^, χl und A die voranstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und Rl für unsubstituiertes Ci -CiQ-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, oder durch Cι-C4-Alkoxy,
Phenoxy, Cι-C4-Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2,
-NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl) , -CO-NH2,
-CO-NH-(Cι-C4-Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiertes Cι -C4-Alkyl, oder Phenyl-Ci -C3-alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C!-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-Cι -C4-Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Cι -C3-Alkylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazol, Furan, Tetrahydrof ran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Benzodioxol, Benzimidazol, Benzthiophen, Benzfüran und Indol steht.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R2, R^, χl und A die voranstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl Decyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest steht, der durch Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxyphenoxy, -NH2, -NH(Cι -C4-
Alkyl), -N(Cι -C4-Alkyl)2, -NH-CO-Methyl, -CO-NH2, -CO-NH-Methyl oder -NH- CO-Benzyl substituiert ist, oder für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor, Chlor,
Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder für Phenylethyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor,
Chlor, Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder für einen über eine Methylen-, Ethylen oder Propylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Furan, Tetrahydrofüran, Thiophen, Benzodioxol und Benzimidazol steht.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform stellen die Verbindungen der Formel (I) dar, worin R2, R^, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
Rl für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, n-Decyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl steht, oder für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest. steht, der durch Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Methoxyphenoxy substituiert ist, oder für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, CF3, COOH, COOMe oder
COOEt substituiert ist, oder für ein über eine Methylenbrücke verknüpftes Tetrahydrofüran steht.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R2, R^, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R* für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Cyclopropyl, Phenylethyl, Phenylpropyl,
Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofüranylmethyl oder Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch CF3, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R2, R^, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen und R^ Methyl ist, insbesondere worin Rl Methyl oder Cyclopropyl ist; und R2 -C(=NH)NH2 ist.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IA)
Figure imgf000017_0001
worin R^ die angegebene Bedeutung aufweist, und G CH oder N ist.
Besonders gute Ergebnisse wurden erzielt mit den Verbindungen der Formeln I oder IA ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-nitro-4- trifluoromethyl-phenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2-cyclohexyl-ethyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5-benzyl-2,4- dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2-benzoylamino-
(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-oxo-3-phenyl- imidazolidin-l-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-l-oxa- 3-aza-spiro[4,4]non-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4- fluorobenzamido)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4-nitrophenyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-pyridylamido)- piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-butyl-ureido)- piperidinyl]-amid-hydrochlorid [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-5- propyl-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4-benzamido- piperidinyl)-amid-hydrochlorid [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichloro- phenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid-hydrochlorid
2-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- phenethyl-piperazinyl)-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-ureido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2- benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5- benzyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2- cyclohexyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-hydroxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,3-dichlor)- benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-methoxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl carbonsäure-[4-(2-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(N- methyl)benzamidopiperidinyl]-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyI]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- anilinopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichlor)- phenyl-l-methyl-ureido]piperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-acetyl)- phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-carboxyl)- phenylureido]piperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl } -amid
2-[2-(4-Methoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-
[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid 2-[2-(4-Isobutoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-
{4-[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methylsulfanyl)phenylureido9piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-iod)- phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-chlor)- phenylureidojpiperidinyl } -amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)-phenyl-l-methyl-ureido]piperidinyl)-amid
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Neben den vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zielt die vorliegende Erfindung ferner auf Verbindungen, die aufgrund einer in vivo abspaltbaren Funktionalität erst nach ihrer Einnahme durch den Patienten vom Organismus in die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden. Solche Verbindungen werden als Prodrugs bezeichnet. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt dementsprechend auf Prodrugs der Formel (II)
Figure imgf000020_0001
worin
Rl, R^, A und X die in den Ansprüchen 1-11 genannten Bedeutungen aufweisen; und R6 für einen Rest steht, der unter physiologischen Bedingungen im menschlischen oder tierischen Körper, vorzugsweise unter Einfluss von Proteasen, unter Freisetzung der entsprechenden Verbindung der Formel I abgespalten wird. gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
Vorzugsweise steht R6 für Hydroxy, Ci -Cg-Alkoxy, -O-CO-Ci -Cg-Alkyl,
O-CO-O-Cj-Cg-Alky^ -CO-^s-Ci-Cg-Alkyl, -CO-(O)s-C ι -C4-Haloalkyl, -CO-(O)s-C1-C4-Alkyl-O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-(O)s-Phenyl, -CO-(O)s-Pyridyl,
-CO-(O)s-C2-C4-Alkenyl-Phenyl oder -CO-(O)s-Cι -C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch Halogen, Cι-C -Alkyl, Cι -C4-Haloalkyl, Cι-C4-Alkylamin, Di-(C1-C -Alkyl)-amin,
Ci -C4- Alkoxy, Ci -C4-Alkanoyl, Cι-C4-Alkanoyloxy oder Cι-C4-Haloalkoxy substituiert sein kann, und s 0 oder 1 ist, insbesondere worin R6 für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl,
Butyloxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, 222- Trichloerethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Methoxyphenoxycarbonyl, Methylphenoxycarbonyl, Acetyloxystibenylcarbonyl, insbesondere 2-(ortho-Acetyloxyphenyl)-ethen-l-ylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie auf die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase- Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder
Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis. Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen mit Umbauvorgängen in den Atemwegen und dem Lungenparenchym wie chronisch (obstruktive) Bronchitis und interstitielle
Lungenerkrankungen wie idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, Sarkoidose und Histiozytose X und anderen fibrosierenden Erkrankungen wie Narbenbildung, weiterhin von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.
Die Synthese aminocarbonyl-substituierter Benzimidazol-Derivate der Formel (I) sowie die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gelingt in Anlehnung an aus dem Stand der Technik bekannte synthetische Zugänge. Diesbezüglich sei beispielsweise auf die bereits eingangs genannte Internationalen Patentanmeldungen WO 98/37075 und WO 01/14342 verwiesen, auf die an dieser Stelle inhaltlich Bezug genommen wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt auf Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000022_0001
in der die ResteX^, R*, R-^ und A die vorstehende Bedeutung aufweisen können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen aminocarbonyl-substituierten Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie der der erfindungsgemäßen Prodrugs der allgemeinen Formel (II) dar.
Ein möglicher Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden ist schematisch im Folgenden dargestellt (Schema 1):
Figure imgf000023_0001
R': CrC4-Alkyl
R1
Figure imgf000023_0002
In einem ersten Synthese schritt (Stufe i) gelingt ausgehend von 4-Halogen-3-nitro- benzoesäure-derivaten durch A inolyse mit geeignet substituierten primären Aminen die Synthese von 4-Amino-3-nitrobenzoesäure-derivaten. Die Umsetzung erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon oder gegebenenfalls auch in Wasser bei Raumtemperetur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C. Die so erhaltenen Aminobenzoesäure- Verbindungen werden über konventionelle Standardverfahren in die entsprechenden Alkylester, vorzugsweise in die entsprechenden Methylester oder Ethylester überführt (Stufe ii). Die Reduktion der Nitro-gruppe zu den Diaminobenzoesäurealkylestern gelingt vorzugsweise durch katalytische Hydrierungen gemäß Stufe iii. Als Katalysator kommt vorzugsweise Palladium in Betracht. Besonders bevorzugt ist als Katalysator Palladium auf Kohle (5%). Durch Umsetzung der so erhaltenen Diaminobenzoesäureester mit p- Cyanophenylpropionsäure in Gegenwart dehydratisierender Reagentien wird gemäß Stufe v (Schema 1) der Benzimidazolheterocyclus gebildet. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofüran, Benzol/Tetrahydrofüran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chloramei- sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid,
Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, l,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-l- carbonsäureethylester (EEDQ), l,2-Dihydro-2-/-propyloxy-chinolin-l-carbonsäure- - propylester (IIDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar- bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te- trachlorkohlenstoff Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 110°C. Die gemäß Stufe v erhältlichen Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (III) sind entweder direkt aus den vorstehend genannten Benzimidazolcarbonsäureestern zugänglich oder werden über die entsprechenden Carbonsäuren oder Carbonsäurehalogenide erhalten.
Werden die gemäß Stufe iv erhaltenen Carbonsäureester unter Standardbedingungen
(protisches organisches Lösemittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser in Anwesenheit von Basen wie Hydroxiden oder Carbonaten der Alkali- und Erdalkalimetalle) verseift, führt dies zu den entsprechenden freien Carbonsäuren. Üblicherweise wird diese Verseifung bei Temperaturen zwischen 0-40°C, bevorzugt bei 10-30°C durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Synthese aber auch bei erhöhter Temperatur (>50°C bis Rückflußtemperatur) durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist als Lösemittel ein Methanol- Wasser-gemisch. Als Base gelangt bevorzugt Natriumhydroxid zur Anwendung. Die Umsetzung der so erhaltenen Säure mit den Aminen H-NR^R4 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofüran, Benzol/Tetrahydrofüran oder Dioxan oder in dem entsprechenden cyclischen Amin der Formel
Figure imgf000025_0001
gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester,
Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazoL 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-te- trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (UI) ausgehend von den gemäß Schema 1 (Stufe iv) erhaltenen Carbonosäureestern oder von den entsprechenden Carbonsäurechloriden wird entweder in dem entsprechenden cyclischen Amin der Formel
Figure imgf000026_0001
als Lösungsmittel, oder mit diesem Amin in Gegenwart eines Lösemittels wie Methylenchlorid, Ether oder Ethylacetat und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vi) mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol gegebenenfalls im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform,
Nitrobenzol oder Toluol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofüran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C. Alternativ dazu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vi) mit Schwefelnukleophilen wie z.B. Schwefelwasserstoff, Ammonium- bzw. Natrium sulfid, Natriumhydrogensulfid, Kohlenstoffdisulfid, Thioacetamid oder Bistrimethylsilylthioether gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Ammoniak, Natriumhydrid oder Natriumalkoholat in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Wasser, Tetrahydrofüran, Pyridin , Dimethylformamid oder l,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on bei 20-100 °C und anschließende Behandlung mit einem geeigneten Methylierungsmittel wie z.B. Methyliodid oder Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Aceton bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Behandlung mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumchlorid in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Lithiumhexamethyldisilazid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofüran bei Temperaturen zwischen -20 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei 0-20 °C und anschließende Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure bei 0-5 °C.
Ein weiterer alternativer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelingt durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Ammoniumchlorid und Trimethylaluminium in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150 °C, vorzugsweise jedoch bei 110 °C.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vii) mit Hydroxylamin in Gegenwart von Carbonaten oder Alkoholaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle in Lösemitteln wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol gegebenenfalls im Gemisch mit Dioxan oder Tetrahydrofüran. Die Alkoholate können dargestellt werden aus den jeweiligen Alkalimetallen oder Metallhydriden und dem entsprechenden Alkohol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20-100°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind alternativ zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vii) mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem
Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofüran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Behandlung mit Hydroxylamin in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II, Stufe viii) mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Raney-Nickel oder Rhodium/ Aluminiumoxid in Wasser oder Methanol gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren wie Salzsäure oder Methansulfonsäure oder durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigsäure/Essigsäureanhydrid bei 20-50 °C und 1-5 bar Wasserstoffdruck, bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Acyl- oder Alkoxycarbonyl-Prodrugs der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) erhält man durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den entsprechenden Säurechloriden in Gegenwart von Basen wie z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diethylisopropylamin oder DBU in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofüran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
Beispiel 1 :
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinylj-amid-dihydrochlorid
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a) 4-Methylamino-3-nitrobenzoesäure:
20 g (100 mmol) 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure werden in 80 mL 40 %iger wäßriger Methylaminlösung aufgenommen, 15 h bei Raumtemperatur und 1.5 h bei 40 - 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigsäure angesäuert. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18.2 g (93 %); Schmp.: > 220 °C
b) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-methylester: 9.8 g (50 mmol) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure werden in 50 mL Dimethylformamid (DMF) mit K CO3 (14 g) versetzt. Zu dieser Mischung werden innerhalb von 10 min. unter Rühren 5 mL Dimethylsulfat zugetropft. Es wird 15 Minuten gerührt und anschließend für 0.5 h auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9.8 g (93 %); Schmp.: 138-140 °C;
c) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-methylester:
71 g 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-methylester (338 mmol) werden in 1,4 L Methanol und 67 mL konzentrierter wässriger Salzsäure in Gegenwart von 15 gPd/C (5%) bei 2-5 bar unter Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand in 200 mL Wasser aufgenommen, mit Ethylacetat überschichtet und mit 50-%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das Produkt wird in die organische Phase extrahiert, diese wird nochmals mit Wasser gewaschen und abschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des größten Teils des Lösemittels im Vakuum wird mit Diethylether versetzt und abgekühlt. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 54 g (81 %); Schmp.: 215-220 °C (Zersetzung);
d) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-methylester: 7.5 g 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-methylester (42 mmol) und 7.3 g p-Cyano- phenylpropionsäure (42 mmol) werden in 50 mL Phosphoroxychlorid aufgenommen und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Phosphoroxychlorid mit Eiswasser zersetzt. Es wird mit Ethylacetat überschichtet und mit Kaliumcarbonat unter Rühren alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des größten Teils des Lösemittels im Vakuum wird abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Ethylacetat oder Diethylether gewaschen. Ausbeute: 8.5 g (63 %); Schmp.: 148-150 °C; Masse: ber.: [319], gef : [M+H]+ 320, [M+Na]+ 342, [2M+H]+ 639; 1H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (7H, m, aryl-H); 3.86 (3H, s, OCH3); 3.75 (3H, s, aryl-N-CH3); 3.26 (4H, s, aryl-CH2-CH2-).
e) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure: 5.0 g 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-methylester (15.7 mmol) werden in 50 mL Methanol aufgenommen, mit 20 mL wässriger Natriumhydroxidlösung (IN) versetzt und 0.5h unter Rückfluß gekocht. Es wird mit 20 mL wässriger Salzsäure (IN) versetzt und mit Wasser verdünnt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert , mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 4.5 g (94 %); Schmp.: > 220 °C.
f) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinyl]-amid:
0.4 g 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure (1.3 mmol), 4-(3- phenyl-allyl)-piperazin, (0.26 g, 1.3 mmol) und 0.4 mL Triethylamin werden in 8 mL Dimethylformamid aufgenommen. Anschließend werden 0.54 g O-(Benzotriazol-l-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (= TBTU; 1.7 mmol) zugesetzt und 24 h bei RT gerührt. Nach dem Verdünnen mit 20 mL Ethylacetat wird mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das Produkt durch Chromatographie gereinigt (Silicagel; Gradient: Essigester/Methanol von 100% auf 60% Essigester). Ausbeute: 0.52 g (80 %); gelbes Öl;
g) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl- allyl)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid:
0.14 g 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl- allyl)-ρiperazinyl]-amid (0.2 mmol) werden in 20 mL einer gekühlten und bei 0 °C gesättigten, ethanolischen HCl-Lösung aufgenommen. Es wird bis zur vollständigen Auflösung des Eduktes gerührt und die Temperatur ca. 12h bei 0-5 °C gehalten. Das Ethanol wird bei maximal 40 °C abdestilliert und der Rückstand in 30 mL einer bei 0 °C gesättigten, ethanolischen Ammoniak-Lösung aufgenommen. Es wird lh bei Raumtemperatur und 2h bei 40-50 °C gerührt, mit weiteren 10 mL vorstehend genannter Ammoniak-Lösung versetzt, 1 h unter Rückfluß gekocht und 12h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat auf die Hälfte eingeengt und mit 50 mL Aceton verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0.16 g (25%); Schmp.: > 250 °C; 1H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.25; 8.86 (4H, 2s, NH2-C=NH2 +); 7.81 - 7.13 (12H, m, aryl-H); 6.60 - 6.17 (2H, m, -CH=CH-); 3.67 (3H, s, NH-CH3-); 3.61 - 2.98 (14H, m/s, O=C-CH2; aryl-CH2-CH2-, piperazin-CH2-, N-CH2-CH=CH-).
Beispiele 2 bis 14: Die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 14 werden in Analogie zu der Vorschrift gemäß Beispiel 1 mit den entsprechenden Aminen (Stufe f) hergestellt. Das zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 6 benötigte Amin kann nach der deutschen Offenlegungsschrift DE 27 01 794 erhalten werden. Die zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 7 und 12 benötigten Amine können nach der deutschen Offenlegungsschrift DE 32 35 565 erhalten werden.
2 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-nitro-4- trifluoromethyl-phenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 216 °C
3 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2-cyclohexyl- ethyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 170 °C (Zers.)
4 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5-benzyl- 2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: 196 °C
5 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2- benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-hydrochlorid, Schmp.: 140 °C (Zers.)
6 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-oxo-3- phenyl-imidazolidin-l-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: 200 °C
7 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-l- oxa-3-aza-spiro[4,4]non-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: > 250 °C 8 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4- fluorobenzamido)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: 248 (Zers.) °C 9 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbo säure-[4-(4- nitrophenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp. : 203 °C
10 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]- 1 -methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- pyridylamido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 155 (Zers.) °C 11 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-butyl- ureido)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
12 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-5- propyl-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
13 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4-benzamido- piperidinyl)-amid-hydrochlorid
14 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3- dichloro-phenyl)-ureido]-piperidinyl } -amid-hydrochlorid
Beispiel 15:
2-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid
Figure imgf000032_0001
a) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid:
Die Synthese erfolgt ausgehend von 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5- yl-carbonsäure durch Umsetzung mit 4-benzamidopiperidin in Analogie zu Beispiel 1, Stufe f.
b) 2-[2-(4-Aminomethyl-phenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid:
2.0 g (4.1 mmol) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid werden in 30 mL Methanol in Gegenwart von ca. 2 g Methanol- feuchtem Raney-Nickel bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über Silicagel (Essigester Methanol: Ammoniak 80:20:1) und anschliessend über eine RP-18-Säule (Gradient AcetonitrikWasser: 0-2 min. 90% Wasser, innerhalb von 11 min. von 90 auf 5% Wasser, 5 min. 5% Wasser) chromatographiert. Ausbeute: 0.4 g (20%); Schmp: 165-167°C;
1H-NMR (250MHz, CDC13, TMS = 0 ppm): δ [ppm] = 7.80-7.12 (12H, m, aryl-H); 6.14 (IH, d, J = 6.5 Hz, NH-CH); 4.60 (2H, s, breit, NH2); 4.29 (IH, m, piperidin-CH-); 3.85 (2H, s, phenyl-CH2-N); 3.58 (3H, s, aryl-N-CH3); 3.19 (4H, s, aryUCH2-CH2-); 3.38-1.98 (8H, m, piperidin-CH2-).
Beispiel 16:
2-[2-(4-Benzoylamidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid
Figure imgf000033_0001
a) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]- 1 -methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid:
Die Synthese erfolgt ausgehend von 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5- yl-carbonsäure in Analogie zu Beispiel 1, Stufe g.
b) 2-[2-(4-Benzoylamidinomethyl-phenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- (4-benzamidopiperidinyl)-amid:
1.0 g (2 mmol) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid und 3.2 ml Triethylamin (23 mmol) werden in 10 mL Dimethylformamid gelöst. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und 0.418 ml Benzoylchlorid (3.6 mmol) werden langsam zugetropft. Nach 2 Stunden wird die Mischung mit 20 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 20 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nochmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über Silicagel mit
Essigester chromatographiert und das ölige Produkt mit Petrolether verrieben. Der
Niederschlag wird abfiltriet und mit Petrolether gewaschen.
Ausbeute: 0.160 g (15%); Schmp: 150-154°C;
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43 (IH, d, J=7.5 Hz, NH-CH); 8.37-7.28 (19H, m, aryl-H, NH2); 3.79 (3H, s, N-CH3); 3.30 (4H, 2m, aryl-CH2-CH2-); 4.26-1.32 (9H, m, piperidin-CH2-CH).
Beispiel 17:
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- phenyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
Figure imgf000034_0001
a) 4-(3-ethoxy-propyl)-3-nitrobenzoesäure:
90 ml (0.74 mmol) 3-Ethoxy-propylamin werden in 90 ml Wasser aufgenommen. 20 g 4- Chlor-3-nitro-benzoesäure (100 mmol) werden portionsweise dazu gegeben. Die Mischung wird 24 h bei 70 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigsäure angesäuert. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 20 g (75 %);
Die weiteren Zwischenstufen werden synthetisiert in Anlehnung an die Vorschrift gemäß Beispiel 1 mit dem 4-(2-Phenyl-ethyl)-piperazin (Stufe f). Aus 0.5 g 2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-phenyl-ethyl)-piρerazinyl]- amid werden 0.32 mg (62%) beige Kristalle bekommen. 1H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.30; 9.05 (4H, 2s, NH2-C=NH2 +); 7.81-6.98 (12H, m, aryl-H); 4.25-1.78 (24H, m, 2x(aryl-CH2-CH2-), N-(CH2)3-O-CH2), -piperazin- CH2); 1.07 (3H, t, J=6.7 Hz, -O-CH2CH3).
Beispiele 18 bis 23
Die Verbindungen der Beispiele 18 bis 23 werden in Analogie zu der Vorschrift gemäß Beispiel 17 mit den entsprechenden Aminen (Stufe f) hergestellt. Das zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 22 benötigte Amin kann nach der deutschen Offenlegungsschrift DE 32 35 565 erhalten werden.
18 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid, Schmp.: > 250 °C
19 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4- (3-phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: 238 °C (Zers.)
20 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4- (3-phenyl-ureido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 235 °C (Zers.)
21 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4- [2-benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 230 °C (Zers.)
22 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4- (5-benzyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 185 °C (Zers.)
23 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- [(2-cyclohexyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid, Schmp.: 240 °C (Zers.) Beispiel 24
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichloro- phenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid-hydrochlorid
Figure imgf000036_0001
a) l-(2,3-Dichloro-phenyl)-3-piperidin-4-yl-urea:
0.66 g (3.3 mmol) 4-Amino-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester werden in 30 ml Dichlorethan gelöst und mit 3.3 mmol 2,3-Dichlorphenylisocyanat versetzt und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 4h auf 50°C erhitzt. Anschließend wird bei Raumtemperatur mit 2.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 24 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das Produkt in b) direkt weiterumgesetzt. Ausbeute: 1.3 g gelblicher Feststoff, HPLC-MS Reinheit 98% (ber. [M] 287, gef. [M+H]+ 288; column: Waters XTerra, C18MS, 4.6x50, 3.5μm; solvent A: Wasser (0.1% TFA), solvent B: Acetonitril (0.1% TFA), gradient: 95%A bis 98%B in 5 min., flow: 1 ml/min.
b) Kopplung mit dem Benzimidazol baustein analog Beispiel 1 (Stufe f)
Beispiele 25 bis 63 Die Verbindungen der Beispiele 25 bis 63 werden in Analogie zu der Vorschrift gemäß Beispiel 24 mit den entsprechenden Aminen (Stufe f) hergestellt:
[M+H]+ Ret. zeit.*
[min.]
25 4-(2-{ l-Methyl-5-[4-(3-m-tolyl-ureido)-piperidine-l- [538] 3, 18 carbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-ethyl)-benzamidine
26 4-[2-(5-{4-[3-(3-Fluoro-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [542] 3,17 carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine
4-[2-(5-{4-[3-(2-Fluoro-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [542] 3,03 carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine 4-[2-(5-{4-[3-(3-Methoxy-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [554] 3,02 carbonyl } - 1 -methyl- lH-b enzi midazol-2-yl)-ethyl] - benzamidine 4-[2-(5-{4-[3-(2-Chloro-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [558] 3,21 carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine 4-[2-(5-{4-[3-(2-Methoxy-phenyl)-ureido]-piρeridine-l- [554] 4,9** carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine 4-[2-(5-{4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [558] 3,33 carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine 4-[2-(l-Methyl-5-{4-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- [592] 3,48 ureido]-piperidine-l-carbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)- ethyl]-benzamidine 4-[2-(5-{4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [560] 3,12 carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine 4-(2-{ l-Methyl-5-[4-(3-naphthalen-l-yl-ureido)- [574] 3,26 piperidine- 1 -carbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl }-ethyI)- benzamidine 4-[2-(5-{4-[3-(2,4-Dichloro-phenyl)-ureido]-piρeridine-l- [592] 5,66** carbonyl }- 1 -methyl- lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine 4-(2-{l-Methyl-5-[4-(3-naphthalen-2-yl-ureido)- [574] 5,49** piperidine- 1 -carbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl } -ethyl)- benzamidine 37 4-[2-(5-{4-[3-(2-Bromo-phenyl)-ureido]-piρeridine-l- [602] 3,22 carbonyl } - 1 -methyl- lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine
38 4-[2-(5-{4-[3-(2,6-Difluoro-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [560] 4,45** carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine
39 4-[2-(5-{4-[3-(4-Bromo-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [602] 3,37 carbonyl }-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine
40 4-(2-{5-[4-(3-Cyclohexyl-ureido)-piρeridine-l-carbonyl]- [530] 4,76** l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl}-ethyl)-benzamidine
41 4-[2-(l-Methyl-5-{4-[3-(4-trifluoromethyl-phenyl)- [592] 5,67 ureido] -piperidine- 1 -carbonyl } - lH-benzimidazol-2-yl)- ethyl]-benzamidine
42 4-[2-(5-{4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-ureido]-piperidine-l- [542] 3,06 carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine
43 4-[2-(5-{4-[3-(3-Bromo-phenyl)-ureido]-piperidine-l- carbonyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]- benzamidine
*Säule: Waters XTerra, C18MS, 4.6x50, 3.5μm; solvent A: Wasser (0.1% TFA), solvent B: Acetonitril (0.1% TFA), gradient: 95%A bis 98%B in 5 min., flow: 1 ml/min. **Säule: Waters XTerra, C18MS, 4.6x50, 3.5μm; solvent A: Wasser (0.1% TFA), solvent B: Acetonitril (0.1% TFA), gradient: 95%A bis 95%B in 9 min., flow: 1 ml/min.
44 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
45 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid 46 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- hydroxy)-benzamidopiperidinyl)-amid 47 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,3- dichlor)-benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- methoxy)-benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(N- methyl)benzamidopiperidinyl]-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- anilinopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3- dichlor)-phenyl-l-methyl-ureido]piperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- acetyl)-phenylureido]piperidinyl}-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl } -amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methylsulfanyl)phenylureido]piperidinyl}-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-iod)- phenylureido]piperidiny l } -amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- chlor)-phenylureido]piperidinyl}-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)-phenyl-l-methyl-ureido]piperidinyl)-amid Beispiel 62
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- carboxyphenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid
Figure imgf000040_0001
0.3 g (0.48 mmol) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- {4-[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid .(Beispiel 57) werden in 5 ml Methanol aufgenommen und mit 1.2 ml 2 N Natronlauge versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird mit 0.1 ml Essigsäure versetzt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0.2 g weißen Feststoff. Schmp.: 231-235 °C.
Beispiele 63 - 201
Analog der vorangehenden Beispiel werden die in den nachfolgenden Tabellen I bis IV aufgelisteten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Tabelle II
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Tabelle III
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0002
Tabelle IV
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ihre Tryptase-inhibierende Wirksamkeit aus. Besagte Fähigkeit, die Tryptase zu inhibieren, wurde gemäß der nachfolgenden Testbeschreibung untersucht.
Die Bestimmung wird in Tris HCl Puffer (100 mM), der zusätzlich Calcium (5 mM) und Heparin (100 mg/ml) enthält, bei pH 7.4 durchgeführt. Als Standard wird rh beta Tryptase eingesetzt, die beispielsweise von Promega käuflich zu erwerben ist. Als Substrat dient N-p- Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilin in einer Konzentration von 0.6 mM. Das Substrat wird durch Tryptase verdaut wobei p-Nitroanilin entsteht, das bei 405 nm gemessen werden kann. Üblicherweise wird eine Inkubationszeit von 5 Minuten und eine Inkubationstemperatur von 37°C gewählt. Als Enzymaktivität werden 0.91 U/ml eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt in einem Autoanalyser (Cobas Bio) der Firma Hofmann LaRoche. Die potentiellen Hemmsubstanzen werden in Konzentrationen von 10 μM im Screening eingesetzt, wobei die Hemmung der Tryptase in Prozent angegeben wird. Bei über 70 % Hemmung wird die IC50 bestimmt (Konzentration bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt ist). Nach 5-minütiger Vorinkubation der potentiellen Hemmsubstanzen, wird das Substrat zum Starten der Reaktion zugegeben, wobei die Bildung von p-Nitroanilin nach 5 Minuten, nach Testung der Linearität", als Maß für die Enzymaktivität genommen wird.
Die nachfolgende Tabelle V enthält die gefundenen Ergebnisse des in v/'tro-Tests von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I; es bedeuten: +++ IC50: 0,0001 - 0,0010 μM, ++ IC50: 0,0010 - 0,0200 μM +: IC50: 0.0200 - 0,0500 μM
Tabelle V:
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0002
Die nachfolgende Tabelle VI enthält die gefundenen Ergebnisse des in v/'tro-Tests von erfindungsgemäßen Prodrugs der Formel IIA
Figure imgf000052_0001
(HA)
Tabelle VI:
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000053_0001
Die erfindungsgemäßen Tryptase-Inhibitoren können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des
Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie
Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der
Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen l.und 800 mg, bevorzugt 10 - 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41,5 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit
Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000058_0001
worin
Rl für Cι -Cι rj-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen Ci -C4- Alkoxy, Phenoxy,
Hydroxyphenoxy, Cι-C4-Alkoxy-phenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(Cι -C4- Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(Cι -C4- Alkyl) , -CO-NH2, -CO-NH-(Cι -C4-
Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder für Phenyl-Cι -C4-alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4- Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom,
COOH oder COO-C1-C4- Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Einfachbindung oder über eine Ci -C-j-Alkylenbrücke verknüpften 5 oder 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Cχ-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C -C4-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch C1 -C4- Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
X1 für -CO- steht; A für einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei
Stickstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthalten kann; R^ für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
(d) -NR4R5; worin
R4 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel B-(CH2)rX2- steht, worin
B Ci-Cö-Al yl, Cι -C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, Cι-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl^C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl,
Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige
Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Ci -C4- Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Cι -C4-Alkylthio, Cι -C4-Alkyl-SO2-, C1-C -Alkyl-PO -O-,
Cι -C5-Alkanoyl, Cι -C4-Alkoxycarbonyl, Cι -C4-Haloalkyl, C1-C4- Haloalkoxy, Cι-C4-Haloalkylthio, Cι-C4-Cyanoalkyl, C1-C4-
Hydroxyalkyl, Cι -C4-Alkoxy-Cι-C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1 -C4-
Alkylamino, Di-(Cι-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und
Hydroxy substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine Ci -C4-Alkylendioxy substituiert sind;
X2 CO, NH-CO, SO2, NH-SO2, oder eine Einfachbindung bedeutet, und r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
R-> für Wasserstoff oder einen Rest der Formel D-(CH2)t- steht, worin
D C 1 -C6- Alkyl, C 1 -C6-Haloalky 1, C2-C6- Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci -Cö-Alkoxy-Cx-Ce-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl,
Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Cι -C4-Alkyl, Ci -C4-
Alkoxy, Cι -C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkyl-SO2-, C!-C4-Alkyl-Pθ2-O-,
C]-C5-Alkanoyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Cι -C4~Haloalkyl, C1 -C4- Haloalkoxy, C j -C4-Haloalkylthio, C 1 -C4-Cyanoalkyl, C 1 -C4-
Hydroxyalkyl, Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1-C4-
Alkylamino, Di-(Cι-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und
Hydroxy substituiert sein kann, oder __ eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine Cι -C4-Alkylendioxy substituiert sind; und t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O oder C=S ersetzt sein können, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-
Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1-C4- Alkyl substituiert ist, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C4- Alkyl-, C\-
C4-Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,
(e) -E-Phenyl, worin E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht; (f) Phenyl, welches durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Trifluormethylgruppen und Nitrogruppen substituiert ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R , R2 A und χl die angegebene Bedeutung besitzen, und
R^ für einen Rest der Gruppe (a) steht, worin R4 die angegebene Bedeutung besitzt, und
R5 für Wasserstoff oder D-(CH2)t- steht, worin D C1-C4- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Phenyl Gruppe durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, Ci -C4-Alkyl-SO2-,
Cι-C4-Haloalkyl, Cι-C4-Haloalkoxy, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, und
1 0 bedeutet, falls D eine Cι -C4-Alkylgruppe ist, oder
1 1 oder 2 bedeutet, falls D eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine C3-Cö-Cycloalkyl, Naphtyl oder eine 5- oder
6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 worin
Rl für Ci -CiO'Alkyl oder C3-Cg-Cycloalkyl steht, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen C1 -C4- Alkoxy, Phenoxy-, Ci -C4-
Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-Cö-Cycloalkyl, -NH2, -NH(Cι-C4- Alkyl), -
N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl) , -CO-NH2, -CO-NH-(C!-C4- Alkyl) oder
-NH-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder für Phenyl-Cι -C4-alkyl stehen, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Ci -C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom,
COOH oder COO-C1-C4- Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Einfachbindung oder über eine Ci -C4-Alkylenbrücke verknüpften 5 oder 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus stehen, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Ci -C4 -Alkyl, gegebenenfalls durch C1 -C4- Alkyl substituiertes
Phenyl oder gegebenenfalls durch Ci -C4-Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann; R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
A für Piperidin oder Piperazin steht;
R^ für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
(b) -NR4R5; worin R4 für B-X2- steht, worin
B für Ci -Cg- Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthalinyl oder
Dihydrobenzo[l,4]dioxinyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthalin, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Cι -C4-Alkyl, C\-
C4-Alkoxy, Cι -C4-Alkyl-SO -, Cι -C4-Alkyl-PO -O-, C1-C -Alkanoyl, C1 -C4- Alkoxycarbonyl, Cι -C4-Haloalkyl, Cj-C4-Haloalkoxy, Phenyl, Amino, C1-C4-
Alkylamino, Di-(Cι -C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann;
X2 für -CO-, -NH-CO- oder eine Einfachbindung steht,
R^ für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R4 und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9- oder 10-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sein können, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4- Alkyl, C5-Cg-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl substituiert sein kann, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl-, C1-C4-
Alkoxy- oder Hydroxy substituiert sein kann, (c) -E-Phenyl, worin E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht; (d) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin
Rl für unsubstituiertes Cj-Cι Q-Alkyl oder C3-Cg-Cycloalkyl steht, oder für ein- oder zweifach durch C1 -C4- Alkoxy, Phenoxy-, Cι -C4-Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH^^- Alkyl), -N(Cι -C4-Alkyl)2, -
NH-CO-(Cι -C4- Alkyl) , -CO-NH2, -CO-NH-(Cι -C4- Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiertes C1-C4- Alkyl, oder für Phenyl-Cι-C3 -alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch
C1-C4- Alkyl, CF , Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C!-C4- Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Cι-C3-Alkylenbrücke verknüpftem 5-, 6- oder 7- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann; R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht; A für Pip eridin- 1 ,4-diyl oder Piperazin-l,4-diyl steht; R für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht: (d) -NR4R5; worin
R4 für Ci-Cg-Alkylaminocarbonyl, Phenylcarbonyl, Pyridylcarbonyl,
Phenylaminocarbonyl oder Dihydrobenzo[l,4]dioxinylcarbonyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder zweifach durch Halogen, C1 -C4- Alkyl, C1 -C4- Alkoxy, Cι -C5-Alkanoyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, C1 -C4- Haloalkyl, Cι-C4-Haloalkoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann;
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sind, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Ci -C4-Alkyl, C5-C6-
Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1 -C4- Alkyl substituiert sein kann, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Cι -C4-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann, (e) -E-Phenyl, worin E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht; (f) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
5. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R^, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
Rl für unsubstituiertes Ci -Cjo-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl oder durch Ci -C4-Alkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkoxy~phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-Cö-Cycloalkyl, -NH2, -NH(Cι -C4- Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(Cι -C4- Alkyl) , -CO-NH2,
-CO-NH-(Cι -C4- Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiertes C1-C4- Alkyl, oder Phenyl-Cι-C3 -alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C!-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4- Alkyl substituiert sein kann, oder für einen über eine Ci -C3-Alkylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin,
Triazol, Furan, Tetrahydrofüran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Benzodioxol, Benzimidazol, Benzthiophen, Benzfüran und Indol steht.
6. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-5, worin R2, R3, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest steht, der durch Methoxy, Ethoxy,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxyphenoxy, -NH2, -NH(Cι -C4-
Alkyl), -N(Cι -C4-Alkyl)2, -NH-CO-Methyl, -CO-NH2, -CO-NH-Methyl oder -NH-
CO-Benzyl substituiert ist, oder für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder für Phenylethyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor,
Chlor, Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder für einen über eine Methylen-, Ethylen oder Propylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Furan, Tetrahydrofüran, Thiophen, Benzodioxol und Benzimidazol steht.
7. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-6, worin R2, R^, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
Rl für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, n-Decyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl steht, oder für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest steht, der durch Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Methoxyphenoxy substituiert ist, oder für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, CF3, COOH, COOMe oder
COOEt substituiert ist, oder für ein über eine Methylenbrücke verknüpftes Tetrahydrofüran steht.
8. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin R2, R^, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
Rl für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Cyclopropyl, Phenylethyl, Phenylpropyl,
Cyclopropyl methyl, Tetrahydrofüranylmethyl oder Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch CF3, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist.
9. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-8, worin R2, R^, χ und A die angegebene Bedeutung aufweisen und R^ Methyl oder Cyclopropyl ist.
10. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-9, worin R2, R^, χl und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und Rl Methyl oder Cyclopropyl ist; und
R2 -C(=NH)NH2 ist.
11. Verbindungen der Formel (IA)
Figure imgf000066_0001
worin R3 die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebene Bedeutung aufweist, und G CH oder N ist.
12. Verbindungen der Formeln I oder IA ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-nitro-4- trifluoromethyl-phenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2-cyclohexyl-ethyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5-benzyl-2,4- dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2-benzoylamino-
(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-oxo-3-phenyl- imidazolidin-l-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-l-oxa- 3-aza-spiro[4,4]non-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4- fluorobenzamido)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4-nitrophenyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-pyridylamido)- piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-butyl-ureido)- piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-5- propyl-oxazolidin-3 -yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4-benzamido- piperidinyl)-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichloro- phenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid-hydrochlorid 2-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- phenethyl-piperazinyl)-amid-dihydrochlorid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-ureido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2- benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5- benzyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2- cyclohexyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(3-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(3-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(2-hydroxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(2- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(3- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(2,3-dichlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(2-methoxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(2-brom)- benzamidoρiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- 4-(2-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(N- methyl)benzamidopiperidinyl]-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- anilinopiperidinyl)-amid 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichlor)- phenyl- 1 -methyl-ureido]piperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-acetyl)- phenylureido]piperidinyl } -amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-carboxyl)- phenylureido]piperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Methoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-
[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid 2-[2-(4-Isobutoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-
{4-[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methylsulfanyl)phenylureido9piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-iod)- phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-chlor)- phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-l-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)-phenyl-l-methyl-ureido]piperidinyl)-amid
13. Prodrugs der Formel (II)
Figure imgf000069_0001
woπn
Rl, R^, A und χl die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen aufweisen; und R6 für Hydroxy, Cι -C8- Alkoxy, -O-CO-Ci -C8-Alkyl, O-CO-O-Cj-Cg-Alkyl,
-CO-(O)s-C ! -C8- Alkyl, -CO-(O)s-C i -C4-Haloalkyl,
-CO-(O)s-C ι -C -Alkyl-O-CO-C i -C4- Alkyl, -CO-(O)s-Phenyl,
-CO-(O)s-Pyridyl, -CO-(O)s-C2-C4-Alkenyl-Phenyl oder -CO-(O)s-Cι -C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch Halogen, C1 -C4- Alkyl, Cι-C4-Haloalkyl, C1-C4-Alkylamin, Di-(Cι-C4-Alkyl)-amin,
C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Alkanoyl, Cι-C4~Alkanoyloxy oder Cj-C4-Haloalkoxy substituiert sein kann, und s 0 oder 1 ist, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
14. Prodrugs der Formel (II) gemäß Anspruch 13, worin
Rl, R^, A und X* die in den Ansprüchen 1-11 genannten Bedeutungen aufweisen; und
R° für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl,
Butyloxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, 222- Trichloerethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Methoxyphenoxycarbonyl, Methylphenoxy carbonyl, Acetyloxystilbenylcarbonyl oder
Phenylcarbonyl steht, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
15. Zwischenprodukte der Formel (III)
Figure imgf000070_0001
worin Rl, R3, A und X* die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen aufweisen.
16. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-12 zur Verwendung als Arzneimittel.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-
12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
18. Verwendung von Prodrugs der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von
Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-14.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin die Reste Rl, R2, R^, χl und A die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000071_0001
direkt in die Verbindungen der Formel (I) überführt wird.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Rl, R2, R3, χl und A die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen haben und der Rest ^ die in den Ansprüchen 13 und 14 genannten Bedeutungen aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) überführt wird.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014425A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Glaxo Group Limited Activators of small conductance calcium activated potassium channels and use thereof
WO2008112022A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Arete Therapeutics, Inc. 4 -pi peridinylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US11008351B2 (en) * 2016-09-09 2021-05-18 L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude Methods for vapor deposition of group 4 transition metal-containing films using Group 4 transition metal-containing films forming compositions

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
DE602006016010D1 (de) * 2005-12-29 2010-09-16 Toyama Chemical Co Ltd Neues arylamid-derivat, salz davon und diese enthaltendes antimykotisches mittel
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
CA2698075C (en) 2007-08-27 2016-04-12 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014342A1 (de) * 1999-08-20 2001-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2001034572A2 (de) * 1999-11-10 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamid-substituierte benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6512000B1 (en) * 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE10105628A1 (de) 2001-02-08 2002-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014342A1 (de) * 1999-08-20 2001-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2001034572A2 (de) * 1999-11-10 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamid-substituierte benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014425A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Glaxo Group Limited Activators of small conductance calcium activated potassium channels and use thereof
WO2008112022A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Arete Therapeutics, Inc. 4 -pi peridinylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US11008351B2 (en) * 2016-09-09 2021-05-18 L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude Methods for vapor deposition of group 4 transition metal-containing films using Group 4 transition metal-containing films forming compositions

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