DE60025604T2 - Benzimidazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzimidazolderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Behandlung damit.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind brauchbar bei der Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Zentralnervensystems, welche auf die Modulierung des GABAA-Rezeptorkomplexes ansprechen, und insbesondere für das Einleiten und Aufrechterhalten einer Anästhesie, Sedierung und Muskelrelaxation sowie zum Bekämpfen von Fieberkrämpfen bei Kindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch von Tierärzten verwendet werden.
  • STAND DER TECHNIK
  • Agenzien, welche an die modulatorischen Stellen an dem GABAA-Rezeptorkomplex, wie beispielsweise den Benzodiazepinrezeptor, binden oder damit wechselwirken, können entweder einen verstärkenden Effekt auf die Wirkung von GABA, d. h. einen positiv modulatorischen Effekt des Rezeptors (Agonisten, partielle Agonisten), einen abschwächenden Effekt auf die Wirkung von GABA, d. h. eine negative Modulation des Rezeptors (inverse Agonisten, partielle inverse Agonisten) haben oder sie können den Effekt sowohl von Agonisten als auch von inversen Agonisten blockieren (Antagonisten oder Liganden ohne intrinsische Aktivität).
  • Agonisten erzeugen im Allgemeinen muskelrelaxierende, hypnotische, sedierende, anxiolytische und/oder antikonvulsive Effekte, während inverse Agonisten prokonvulsive, ernüchternde bzw. der Wirkung von Rauschmitteln entgegengesetzte (anti-inebriant) oder anxiogene Effekte erzeugen. Verbindungen mit anxiolytischen Effekten, aber mit oder ohne verringerten muskelrelaxierenden, hypnotischen und sedierenden Effekten werden als partielle Agonisten gekennzeichnet. Man geht davon aus, dass partielle inverse Agonisten als Gedächtnisverstärker (cognition enhancer) brauchbar sind.
  • Man geht davon aus, dass vollständige Agonisten des Benzodiazepinrezeptors als Anästhetika brauchbar sind. Viele Arzneimittel, die derzeit als Anästhetika zur Verfügung stehen, und insbesondere Präanästhetika führen jedoch zu Katereffekten (hang-over effects) sowie langen Aufwachzeiten, wobei eine sorgfältige Beobachtung des Patienten erforderlich ist. Anästhetika mit einer langen Halbwertszeit können auch zu Schwierigkeiten in Fällen einer Überdosierung führen, d. h. zu einer längeren Atemdepression. Außerdem können einige derzeit verwendeten Arzneimittel nicht zum Anästhesieren von Kindern verwendet werden, da Todesfälle bei Kindern nach einer längeren Verwendung von Propofol beschrieben worden sind. Einige Anästhetika sind Gase, welche an sich ein Kontaminationsproblem für das medizinische Personal darstellen.
  • Ein bekanntes Anästhetikum, Propofol, wird als ein Gemisch aus Sojabohnenöl, Glycerin und gereinigtem Eiphosphatid verabreicht, wobei dieses Gemisch bakterielles Wachstum ermöglicht. Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von bakteriell verunreinigtem Propofol zur Sepsis und zum Tod führt [Wiklund et al.; The New England Journal of Medicine 1997 337 (16) 1132–1141]. Ferner bereiten Verbindungen mit einer langen in vivo-Halbwertszeit Probleme mit einer Akkumulation während und nach einer längeren Behandlung, z. B. wenn sie Patienten verabreicht werden, die an ein Beatmungsgerät angeschlossen sind. Kurze Halbwertszeiten, worin die Verbindungen zu inaktiven Metaboliten metabolisiert werden, gestatten eine vorhersagbare Korrelation von Dosis und Dauer des pharmakologischen Effekts.
  • Idealerweise sollte der anästhesierende Effekt kurz nach einer Bolusinjektion oder Infusion der Verbindung beobachtet werden. Ein schnelles Einsetzen der Wirkung minimiert den Zeitraum von Angst und Unwohlsein, den Patienten durchmachen, die sich einer Operation unterziehen.
  • Patienten, die unter starken und kontinuierlichen epileptischen Anfällen leiden und derzeit mit großen Mengen an Sedativa, z. B. Benzodiazepinen behandelt werden, profitieren von kürzer wirkenden Verbindungen ohne Kater oder lang andauerndem sedierenden Effekt.
  • Da der bevorzugte Weg der Verabreichung eine intravenöse Injektion oder Infusion ist, sollten die anästhesierenden Verbindungen vorzugsweise wasserlöslich sein.
  • EP 616807 beschreibt Benzimidazolverbindungen zur Verwendung als Benzodiazepinrezeptorliganden.
  • WO 96/33194, WO 96/33191 und WO 96/33192 beschreiben Benzimidazolverbindungen mit einer Affinität für den GABA-Rezeptorkomplex.
  • WO 98/34923 beschreibt Phenylbenzimidazolderivate als Liganden für den GABA-Rezeptorkomplex.
  • WO 98/17651 beschreibt Benzimidazolverbindungen zur Verwendung z. B. als Anästhetika. Die gegenwärtig offenbarten Verbindungen sind jedoch besser als die früher beschriebenen Verbindungen.
  • WO 99/19323 beschreibt Benzimidazolverbindungen als Liganden für den GABAA-Rezeptorkomplex.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die als Anästhetika und/oder Präanästhetika, Sedativa, Muskelrelaxantien und für die Behandlung von Fieberkrämpfen bei Kindern, Status epilepticus, zur Verwendung bei Patienten, die an ein Beatmungsgerät angeschlossen sind, sowie für tierärztliche Verwendungen brauchbar sind.
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Benzimidazolderivat, das durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit,
    worin R' und R'' wie nachstehend definiert sind.
  • In ihrem zweiten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Benzimidazolderivats gemäß der Erfindung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Excipiens oder Verdünnungsmittel.
  • In ihrem dritten Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Benzimidazolderivats gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, bereit, wobei diese Krankheit, Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des GABA-Rezeptorkomplexes anspricht.
  • Weitere Aufgaben der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Arbeitsbeispielen hervor.
  • AUSFÜHRLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Benzimidazolderivate
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue Benzimidazolderivate bereit. Die Benzimidazolderivate werden wiedergegeben durch die allgemeine Formel I,
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
    worin
    R' eine Gruppe der Formel -(Alk)q-R1 bedeutet,
    worin
    (Alk) C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl bedeutet,
    q 0 oder 1 ist,
    R1 eine Gruppe der Formel -CO2R2 bedeutet, worin
    R2 Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl oder C1-8-Thioalkoxy-C1-8-alkyl bedeutet;
    und
    R'' eine Gruppe der Formel
    Figure 00050002
    bedeutet,wobei in dieser Formel
    o 0 oder 1 ist,
    n 0, 1 oder 2,
    X N oder CH bedeutet,
    Y O, NR11 oder CHR11 bedeutet,
    worin R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Carboxyl oder Acyl oder eine Gruppe der Formel -(C1-8-Alkyl)p-CN, -(C1-8-Alkyl)p-aryl, -(C1-8-Alkyl)p-O-aryl, -(C1-8-Alkyl)p-O-aralkyl, -(C1-8-Alkyl)p-"Heterocyclus", -(C1-8-Alkyl)p-CO2-"Heterocyclus" oder -(C1-8-Alkyl-CO2)s-(C1-8-Alkyl)t-COR5 bedeutet,
    worin
    p, s und t unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,
    "Heterocyclus" eine mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Cyano, Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Carboxyl und Acyl, substituiert ist,
    R5 Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Hydroxy-C1-8-alkoxy, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkoxy, C1-8-Thioalkoxy-C1-8-alkoxy, Aryl oder Aralkyl, oder eine Gruppe der Formel -NR6R7 oder -O-C1-8-Alkyl-NR6R7 bedeutet, wobei in diesen Formeln
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder eine mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppe bedeuten, wobei diese heterocyclische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl, und Acyl, substituiert ist,
    oder
    R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppe bilden, wobei diese heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl und Acyl, substituiert sein kann, und
    R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Carboxyl oder Acyl bedeuten.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 eine Gruppe der Formel -CO2-CH2-CH2(OH), -CO2(CH2)2OCH3, -CO2(CH2)2SCH3 oder -CO2(CH2)2SC2H5. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Benzimidazolderivat der Erfindung wiedergegeben durch Formel I, worin R''
    4-(1-Methyl-5-tetrazolyl)-methyl-1-piperazinyl;
    4-(2-Oxazolidinon-5-yl)-methyl-1-piperazinyl;
    4-(5-Methyloxadiazol-3-yl)-methyl-1-piperazinyl;
    4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl-1-piperazinyl;
    4-(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-1-piperazinyl; oder
    4-(2-Chlor-5-thienyl)-methyl-1-piperazinyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzimidazolderivat der Erfindung
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(1-methyl-5-tetrazolyl)methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-oxazolidinon-5-yl)-methyl)1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(5-methyloxadiazol-3-yl)-methyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-chlor-5-thienyl)-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform wird das Benzimidazolderivat der Erfindung wiedergegeben durch Formel I, worin R''
    4-Methoxycarbonyl-methyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl;
    4-Ethoxycarbonyl-methyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl;
    4-Methyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl;
    4-Ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl; oder
    3,5-Dimethyl-1-piperazinyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzimidazolderivat der Erfindung
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Benzimidazolderivat der Erfindung wiedergegeben durch Formel I, worin
    R'' eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    bedeutet
    wobei in dieser Formel
    o 0 oder 1 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    X N oder CH bedeutet, und
    Y NR11 oder CHR11 bedeutet, worin
    R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Hydroxy-C1-8-alkyl, Carboxy, Acyl oder eine Gruppe der Formel -(C1-8-Alkyl)p-CN, -(C1-8-Alkyl)p-aryl, -(C1-8-Alkyl)p-O-aryl, -(C1-8-Alkyl)p-O-aralkyl oder -(C1-8-Alkyl)t-COR5 bedeutet,
    worin
    p und t unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, und
    R5 Hydroxy, C1-8-Alkoxy, NH2, NH(C1-8-Alkyl) oder N(C1-8-Alkyl)2 bedeutet.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform bedeutet R''
    4-(Methoxy-carbonyl)-1-piperazinylmethyl;
    4-(Ethoxy-carbonyl)-1-piperazinylmethyl;
    4-(Methoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinyl;
    4-(Ethoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinyl;
    4-(Methoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinylmethyl;
    4-(Ethoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinylmethyl;
    1-Piperazinyl;
    1-Piperazinyl-methyl;
    4-Acetyl-1-piperazinyl;
    4-Methyl-1-piperazinyl;
    4-Ethyl-1-piperazinyl;
    1-Methyl-4-piperidinyl;
    1-Acetyl-4-piperidinyl;
    1-Methyl-4-piperidyl;
    1-Acetyl-4-piperidyl;
    4-tert-Butoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl;
    4-Isopropoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl;
    4-Carboxymethyl-1-piperazinyl;
    4-Benzyl-1-piperazinyl;
    4-Cyanomethyl-1-piperazinyl;
    4-Benzyloxy-ethyl-1-piperazinyl;
    4-Ethyl-1-homopiperazinyl;
    4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-piperazinyl;
    4-Carbamoylmethyl-1-piperazinyl;
    4-Dimethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl; oder
    4-Diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzimidazolderivat der Erfindung
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(ethoxycarbonyl)-1-piperazinylmethyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(ethoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-carboxymethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(1-methyl-4-piperidyl)phenyl)benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(1-acetyl-4-piperidyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-t-butoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-i-propoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-(Methylthio)-ethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-cyanomethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-benzyloxyethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-1-homopiperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-carboxymethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Definition der Substituenten
  • In dem Kontext dieser Erfindung bedeutet Halogen ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein Iodatom.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette besteht vorzugsweise aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (C1-8-Alkyl), mehr bevorzugt aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C1-6-Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, welche insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält (C1-7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkenylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich Diene, Triene und Polyene. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkenylgruppe der Erfindung 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C2-6-Alkenyl), einschließlich wenigstens einer Doppelbindung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe der Erfindung Ethenyl; 1,2- oder 2,3-Propenyl; oder 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butenyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkinylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, einschließlich Diine, Triine und Poly ine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkinylgruppe der Erfindung 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C2-6-Alkinyl), einschließlich wenigstens einer Dreifachbindung. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe der Erfindung Ethinyl, 1,2- oder 2,3-Propinyl, 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butinyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxy-alkyl-Gruppe eine "Alkyl-O-alkyl"-Gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Thioalkoxy-alkyl-Gruppe eine "Alkyl-S-alkyl"-Gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxyalkoxy-Gruppe O-Alkyl-O-alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Thioalkoxy-alkoxy-Gruppe O-Alkyl-S-alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Acylgruppe eine Carboxygruppe (HOOC-), eine Alkyl-carbonyl-Gruppe (Alkyl-CO-) oder ein Cycloalkylcarbonyl (Cycloalkyl-CO-), worin Alkyl und Cycloalkyl wie vorstehend definiert sind. Zu Beispielen für bevorzugte Acylgruppen der Erfindung gehören Carboxy, Acetyl und Propionyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Arylgruppe eine monocyclische oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe. Zu Beispielen für bevorzugte Arylgruppen der Erfindung gehören Phenyl, Naphthyl und Anthracenyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Aralkylgruppe eine mono- oder polycyclische Arylgruppe wie vorstehend definiert, wobei diese Arylgruppe an eine ebenfalls wie vorstehend definierte Alkylgruppe gebunden ist. Zu Beispielen für bevorzugte Aralkylgruppen der Erfindung gehören Benzyl und Phenethyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet ein "Heterocyclus" eine mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppe, welche eine mono- oder polycyclische Gruppe ist, und welche ein oder mehrere Heteroatome in ihrer Ringstruktur enthält. Zu bevorzugten Heteroatomen gehören Stickstoff (N), Sauerstoff (O) und Schwefel (S). Eine oder mehrere der Ringstrukturen können insbesondere aromatisch (d. h. ein Heteroaryl), gesättigt oder teilweise gesättigt sein. Zu bevorzugten heterocyclischen monocyclischen Gruppen der Erfindung gehören 5- und 6-gliedrige heterocyclische monocyclische Gruppen. Bevorzugte poly-heterocyclische Gruppen der Erfindung sind die bicyclischen heterocyclischen Gruppen.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische 5-gliedrige monocyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Furan, insbesondere 2- oder 3-Furanyl;
    Thiophen, insbesondere 2- oder 3-Thienyl;
    Pyrrol (Azol), insbesondere 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl;
    Oxazol, insbesondere Oxazol-(2-, 4- oder 5-)yl;
    Thiazol, insbesondere Thiazol-(2-, 4- oder 5-)yl;
    Imidazol, insbesondere Imidazol-(1-, 2-, 4- oder 5-)yl;
    Pyrazol, insbesondere Pyrazol-(1-, 3-, 4- oder 5-)yl;
    Isoxazol, insbesondere Isoxazol-(3-, 4- oder 5-)yl;
    Isothiazol, insbesondere Isothiazol-(3-, 4- oder 5-)yl;
    1,2,3-Oxadiazol, insbesondere 1,2,3-Oxadiazol-(4- oder 5-)yl;
    1,2,4-Oxadiazol, insbesondere 1,2,4-Oxadiazol-(3- oder 5-)yl;
    1,2,5-Oxadiazol, insbesondere 1,2,5-Oxadiazol-(3- oder 4-)yl;
    1,2,3-Triazol, insbesondere 1,2,3-Triazol-(1-, 4- oder 5-)yl;
    1,2,4-Thiadiazol, insbesondere 1,2,4-Thiadiazol-(3- oder 5-)yl;
    1,2,5-Thiadiazol, insbesondere 1,2,5-Thiadiazol-(3- oder 4-)yl; und
    1,3,4-Thiadiazol, insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-(2- oder 5-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische monocyclische 5-gliedrige Gruppen der Erfindung gehören
    1,3-Dioxolan, insbesondere 1,3-Dioxolan-(2- oder 4-)yl;
    Imidazolidin, insbesondere Imidazolidin-(1-, 2-, 3-, 4- oder 5-)yl;
    2-Imidazolin, insbesondere 2-Imidazolin-(1-, 2-, 4- oder 5-)yl;
    3-Imidazolin, insbesondere 3-Imidazolin-(1-, 2-, 4- oder 5-)yl;
    4-Imidazolin, insbesondere 4-Imidazolin-(1-, 2-, 4- oder 5-)yl;
    2H-Oxazol (Oxazolin), insbesondere 2H-Oxazol-(2-, 4- oder 5-)yl;
    4H-Oxazol (Oxazolidin), insbesondere 4H-Oxazol-(2-, 4- oder 5-)yl;
    1,2,3-Oxadiazolin, insbesondere 1,2,3-Oxadiazol-(4- oder 5-)yl;
    1,2,4-Oxadiazolin, insbesondere 1,2,4-Oxadiazol-(3- oder 5-)yl;
    1,2,5-Oxadiazolin, insbesondere 1,2,5-Oxadiazol-(3- oder 4-)yl;
    1,2,3-Oxadiazolidin, insbesondere 1,2,3-Oxadiazol-(4- oder 5-)yl;
    1,2,4-Oxadiazolidin, insbesondere 1,2,4-Oxadiazol-(3- oder 5-)yl;
    1,2,5-Oxadiazolidin, insbesondere 1,2,5-Oxadiazol-(3- oder 4-)yl;
    2H-Pyrrol (Pyrrolin), insbesondere 2H-Pyrrol-(1-, 2- oder 3-)yl;
    4H-Pyrrol (Pyrrolidin), insbesondere 4H-Pyrrol-(1-, 2- oder 3-)yl;
    Pyrazolidin, insbesondere Pyrazolidin-(1-, 2-, 3-, 4- oder 5-)yl;
    2-Pyrazolin, insbesondere 2-Pyrazolin-(1-, 3-, 4- oder 5-)yl; und
    3-Pyrazolin, insbesondere 3-Pyrazolin-(1-, 3-, 4- oder 5-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische 6-gliedrige monocyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Pyridin, insbesondere Pyridin-(2-, 3- oder 4-)yl;
    Pyridazin, insbesondere Pyridazin-(3- oder 4-)yl;
    Pyrimidin, insbesondere Pyrimidin-(2-, 4- oder 5-)yl;
    Pyrazin, insbesondere Pyrazin-(2-, 3-, 5- oder 6-)yl;
    1,3,5-Triazin, insbesondere 1,3,5-Triazin-(2-, 4- oder 6-)yl; und
    Phosphinin, insbesondere Phosphinin-(2-, 3- oder 4-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische monocyclische 6-gliedrige Gruppen der Erfindung gehören
    1,4-Dioxolan, insbesondere 1,4-Dioxolan-(2- oder 3-)yl;
    1,4-Dithian, insbesondere 1,4-Dithian-(2- oder 3-)yl;
    Morpholin, insbesondere Morpholin-(2-, 3- oder 4-)yl;
    1,4-Oxazin, insbesondere 1,4-Oxazin-(2-)yl;
    Oxadiazin, insbesondere Oxadiazin-(2-, 3- oder 5-)yl;
    Piperidin, insbesondere Piperidin-(1-, 2-, 3- oder 4-)yl;
    Piperazin, insbesondere Piperazin-(1-, 2-, 3- oder 4-)yl;
    2H-Pyran, insbesondere 2H-Pyran-(2-, 3- oder 4-)yl;
    4H-Pyran, insbesondere 4H-Pyran-(2-, 3- oder 4-)yl;
    Thiomorpholin, insbesondere Thiomorpholin-(2-, 3- oder 4-)yl; und
    1,3,5-Trithian, insbesondere 1,3,5-Trithian-(2-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische monocyclische 7-gliedrige Gruppen der Erfindung gehören
    Homopiperidin, insbesondere Homopiperidin-(1-, 2-, 3- oder 4-)yl; und
    Homopiperazin, insbesondere Homopiperazin-(1-, 2-, 3- oder 4-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische bicyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Indolizin, insbesondere Indolizin-(1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Indol, insbesondere Indol-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Isoindol, insbesondere Isoindol-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Benzo[b]furan (Benzofuran), insbesondere Benzo[b]furan-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Benzo[c]furan (Isobenzofuran), insbesondere Benzo[c]furan-(1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Benzo[b]thiophen (Benzothiophen), insbesondere Benzo[b]thiophen-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Benzo[c]thiophen (Isobenzothiophen), insbesondere Benzo[c]thiophen-(1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Benzimidazol, insbesondere Benzimidazol-(1-, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Benzthiazol, insbesondere Benzthiazol-(2-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    Purin, insbesondere Purin-(2-, 6- oder 8-)yl;
    Chinolin, insbesondere Chinolin-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Isochinolin, insbesondere Isochinolin-(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Cinnolin, insbesondere Cinnolin-(3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Phthalazin, insbesondere Phthalazin-(1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Chinazolin, insbesondere Chinazolin-(2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Chinoxalin, insbesondere Chinoxalin-(2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    1,8-Naphthyridin, insbesondere 1,8-Naphthyridin-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl; und
    Pteridin, insbesondere Pteridin-(2-, 4-, 6- oder 7-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische tricyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Carbazol, insbesondere Carbazol-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-)yl;
    Acridin, insbesondere Acridin-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-)yl;
    Phenazin, insbesondere Phenazin-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- oder 9-)yl;
    Phenothiazin, insbesondere Phenothiazin-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-)yl; und
    Phenoxazin, insbesondere Phenoxazin-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische bicyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Indolin, insbesondere Indolin-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    3H-Indol, insbesondere 3H-Indol-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    1H-Indazol, insbesondere 1H-Indazol-(3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl;
    4H-Chinolizin, insbesondere 4H-Chinolizin-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- oder 9-)yl;
    Chinuclidin, insbesondere Chinuclidin-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Isochinuclidin, insbesondere Isochinuclidin-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl;
    Tropan, insbesondere Tropan-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)yl; und
    Nortropan, insbesondere Nortropan-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)yl.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d. h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Pro-Drug-Formen der chemischen Verbindung.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören, ohne Einschränkung, die nichttoxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet bekannte und beschriebene Arbeitsweisen gebildet werden.
  • Andere Säuren wie Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
  • Zu Metallsalzen einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz von einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • In dem Kontext dieser Erfindung werden die "Oniumsalze" von N-haltigen Verbindungen ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze in Betracht gezogen. Zu bevorzugten "Oniumsalzen" gehören die Alkyl-Oniumsalze, die Cycloalkyl-Oniumsalze und die Cycloalkylalkyl-Oniumsalze.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in löslicher oder unlöslicher Form zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol und dergleichen bereitgestellt werden. Lösliche Formen können auch hydratisierte Formen wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und dergleichen einschließen. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die löslichen Formen als Äquivalent zu unlöslichen Formen angesehen.
  • Sterische Isomere
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in (+) und (–)-Formen sowie in racemischen Formen vorkommen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-(Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonat)salzen.
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie der von (+) oder (–)-Phenylalanin, (+) oder (–)-Phenylglycin, (+) oder (–)-Camphansäure abgeleiteten oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
  • Weitere Verfahren zum Spalten der optischen Isomere sind im Fachgebiet bekannt. Zu solchen Verfahren gehören diejenigen, die von Jaques J, Collet A & Wilen S in "Enantiomers. Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Außerdem können einige der chemischen Verbindungen der Erfindung in zwei Formen, der cis- und der trans-Form (Z- und E-Form) je nach der Anordnung der Substituenten um die -C=C- -Doppelbindung herum vorkommen. Eine chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann somit die cis- oder die trans-Form (Z- und E-Form) sein, oder sie kann ein Gemisch hiervon sein.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Benzimidazolderivate der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Synthese, z. B. die in den Arbeitsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus kommerziell erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
  • Außerdem kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
  • Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z. B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie usw. isoliert werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge des Benzimidazolderivats der Erfindung umfassen.
  • Wenngleich eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in eine pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adju vantien, Excipientien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln einzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfassen. Der bzw. die Träger muss (müssen) in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die sich für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale Verabreichung (wozu eine kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intrazerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion gehört) eignen, oder solche, die in einer Form vorliegen, die für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, wozu eine Verabreichung als Pulver und flüssiges Aerosol gehört, oder durch Systeme mit verzögerter Freigabe geeignet sind. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit verzögerter Freigabe gehören semipermeable Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei diese Matrizes in Form von Formkörpern, z. B. Filmen oder Mikrokapseln, vorliegen können.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver- und Pelletformen und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und Kapseln, die mit diesen gefüllt sind, alle zur oralen Verwendung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirk same Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich übereinstimmt, welcher eingesetzt werden soll.
  • Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einem Gemisch mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger, der das nötige Bindungsvermögen aufweist, in geeigneten Anteilen vermischt und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und die aktive Komponente wird z. B. durch Rühren darin homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
  • Für eine vaginale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, die im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion als Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Dosiseinheitsformen in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wurde, zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbmitteln, Aromastoffen, Stabilisiermitteln und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, welche kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können außer der aktiven Komponente Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die Verbindung der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel.
  • Zu Zusammensetzungen, die für eine topische Verabreichung im Mund geeignet sind, gehören Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray direkt in der Nasenhöhle angewandt. Die Zusammensetzungen können in Einfach- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im zuletzt genannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erfolgen, dass der Patient ein passendes, vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies z. B. mittels einer Zerstäubersprühdosierpumpe erreicht werden.
  • Eine Verabreichung an den Atemtrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erfolgen, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung zusammen mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Fluorchlorkohlenstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, z. B. in Kapseln oder Hülsen, beispielsweise aus Gelatine, oder Durchdrückpackungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann, dargeboten werden.
  • In Zusammensetzungen, die für eine Verabreichung an den Atemtrakt vorgesehen sind, darunter intranasalen Zusammensetzungen, weist die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße z. B. in der Größenordnung von 5 μm oder weniger auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z. B. durch Mikronisierung erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die passende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatentablette oder Pastille selbst sein oder sie kann die passende Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung können in der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) gefunden werden.
  • Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge des Wirkstoffs, welche die Symptome oder den Zustand verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und die Toxizität, z. B. ED50 und LD50, können nach pharmakologischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen der therapeutischen Wirkung und der toxischen Wirkung ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche große therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig auf das Alter, das Gewicht und den Zustand des behandelten Individuums sowie auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und den Therapieplan und auf das gewünschte Ergebnis eingestellt werden, und die exakte Dosierung sollte natürlich vom Arzt bestimmt werden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Natur und Schwere der behandelten Krankheit und dem Verabreichungsweg ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Bemessung der Dosierung auf die besonderen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen. Es wird derzeit jedoch davon ausgegangen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Der Wirkstoff kann in einer Dosis oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als obere Grenze des Dosierungsbereichs werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzug te Bereiche sind ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
  • Da der bevorzugte Weg der Verabreichung intravenös und durch Infusion ist, betragen die Dosisbereiche 0,01 μg/kg/h bis ungefähr 10 mg/kg/h.
  • Biologische Aktivität
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die in der Lage sind, den GABAA-Rezeptorkomplex zu modulieren, wobei diese Aufgabe durch die Bereitstellung der neuen Benzimidazolderivate der Formel I gelöst wird.
  • Die Benzimidazolderivate der Erfindung sind insbesondere brauchbar als Anästhetika und/oder Präanästhetika, zum Einleiten und Aufrechterhalten einer Anästhesie, als Sedativa, als Muskelrelaxantien und zum Bekämpfen von Fieberkrämpfen bei Kindern, Status epilepticus, und zur Verwendung bei Patienten, die an ein Beatmungsgerät angeschlossen sind.
  • Die Benzimidazolderivate der Erfindung weisen eine kurze Wirkungsdauer auf, sie sind in therapeutisch relevanten Dosen wasserlöslich und sind besonders gut geeignet für eine intravenöse Verabreichung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch von Tierärzten verwendet werden.
  • Wie in den Arbeitsbeispielen gezeigt ist, weisen die Benzimidazolderivate der Erfindung eine hohe bis mäßige Affinität für den Benzodiazepinrezeptor auf, gemessen durch die Verdrängung von 3H-Flunitrazepam in vitro sowie in vivo. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind vollständige Agonisten, d. h. sie üben eine hohe maximale Wirkung in dem Anfallstest auf, wie er in der Anmeldung beschrieben ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind vollständige Agonisten an dem GABAA-Rezeptorkomplex, z. B. gemessen durch die antikonvulsive Aktivität in dem PTZ-Test, der in Beispiel 14 beschrieben ist, und führen zu einer 2–5-fachen Zunahme der tolerierten PTZ- Dosis. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, welche die tolerierte Dosis am meisten erhöhen.
  • Die Benzimidazolderivate der Erfindung weisen Halbwertszeiten von unter 30 Minuten auf, was eine kurze Wirkungsdauer gestattet. Bevorzugte Halbwertszeiten liegen im Bereich von ungefähr 30 Sekunden bis ungefähr 20 Minuten. Die am meisten bevorzugten Halbwertszeiten liegen im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 5 Minuten.
  • Die bevorzugten Verbindungen leiten ein rasches Einsetzen der Anästhesie, d. h. in weniger als 1–2 Minuten ein. Am meisten bevorzugt ist ein Einsetzen der Anästhesie in weniger als einer Minute.
  • Das Aufwachen aus der Anästhesie im Anschluss an eine Bolusinjektion (i.v.) oder im Anschluss an die Abschwächung einer Infusion sollte innerhalb eines kurzen Zeitraums, d. h. von ungefähr 5 bis ungefähr 30 Minuten, vorzugsweise von ungefähr 5 bis ungefähr 10 Minuten stattfinden, wobei der Patient nach dieser Zeit rasch den Normalzustand erreichen sollte, d. h. in weniger als 40 Minuten, vorzugsweise in weniger als 20 Minuten, gemessen seit dem Aufwachen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zusammen mit analgetischen Verbindungen wie Remifentanil, Fentanyl und anderen Opioiden verwendet werden.
  • Therapieverfahren
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, bereit, wobei diese Krankheit, Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des GABA-Rezeptorkomplexes anspricht, und wobei dieses Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Benzimidazolderivats der Erfindung an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen, umfasst, der dieses benötigt.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren für das Einleiten oder Aufrechterhalten einer Anästhesie oder Präanästhesie, Muskelrelaxation oder Sedierung oder für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von Fieberkrämpfen oder des Status epilepticus bereit.
  • Es wird derzeit davon ausgegangen, dass geeignete Infusionsraten im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 100 mg/kg/Stunde, mehr bevorzugt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 15 mg/kg/Stunde liegen, je nach dem genauen Verabreichungsmodus, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Subjekt und dem Körpergewicht des betroffenen Subjekts und ferner der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, wobei es nicht beabsichtigt ist, dass diese auf irgendeine Weise den beanspruchten Umfang der Erfindung beschränken.
  • Beispiel 1
    Figure 00280001
  • Die Benzimidazole von Tabelle 1 wurden alle gemäß dem vorstehenden Schema hergestellt, wie es für Verbindung 1a nachstehend beispielhaft dargestellt ist.
  • Tabelle 1 enthält Verbindungen, die von dem Umfang der Ansprüche nicht umfasst sind. Tabelle 1
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    • a Die Gesamtausbeute aus drei Schritten.
  • 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(ethoxy-carbonyl)-1-piperazinylmethyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1a): ein Gemisch aus 2a (0,57 g; 1,25 mmol), Triethylorthoformiat (0,42 ml; 2,5 mmol) und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 30 min zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 M) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde durch Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff zu dem Eluat als das Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 0,4 g (64%). Schmelzpunkt 171–173°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 1a hergestellt:
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(ethoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1 b) aus 2b. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Aceton (4:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet. Schmelzpunkt 161–163°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-methoxycarbonyl-1-imidazolyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1c) aus 2c. Schmelzpunkt 132–134°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-carboxymethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1d) aus 2d. Schmelzpunkt 105–110°C. Ein Gemisch aus Acetonitril, Essigsäure und Wasser (8:1:1 Vol./Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel für die säulenchromatographische Reinigung verwendet. Es wurde kein Chlorwasserstoff zugegeben.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1e) aus 2e. Schmelzpunkt 136–137°C, isoliert als das Maleat. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Aceton (4:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1f) aus 2f. Schmelzpunkt 157–164°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Aceton (4:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(1-methyl-4-piperidyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1g) aus 2g. Schmelzpunkt 123–125°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Aceton (4:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(1-acetyl-4-piperidyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1h) aus 2h. Schmelzpunkt 139–140°C. Aceton wurde als das Elutionsmittel für die säulenchromatographische Reinigung verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-t-butoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1i) aus 2i. Schmelzpunkt 218–224°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-i-propoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1j) aus 2j. Schmelzpunkt 155–159°C.
    ((N N-Diethylcarbamoyl)-methyl-2-(3-[3-(5-ethoxycarbonyl-1-benzimidazolyΠ-phenyll-4,5-dihydroxyisoxazol-5-yl)-acetat (1k) aus 2k. Schmelzpunkt 157–159°C.
    Methyl-1-(3-(1-imidazolylmethyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1l) aus 2l. Schmelzpunkt 241–244°C. Ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-[4-(3-(5-Methoxycarbonylbenzimidazol-1-yl)-phenyl)-1-piperazinyl]-essiasäure (1m) aus 2m. Schmelzpunkt 210–220°C. Das Produkt wurde zweimal chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Acetonitril, Wasser und Essigsäure (8:1:1 Vol./Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde.
    2-(Methylthio)-ethyl-1-(3-(1-imidazolylmethyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1n) aus 2n. Schmelzpunkt 71–75°C. Ein Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak (90:10:1 Vol./Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet. Isoliert als die freie Base.
    2-(Methylthio)-ethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1o) aus 2o. Schmelzpunkt 121–122°C.
    2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl-1-(3-(1-carboxymethyl-4-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1p) aus 2p. Schmelzpunkt 47°C (mit Zersetzung). Ein Gemisch aus Acetonitril, Essigsäure, Pyridin und Wasser (7:1:1:1 Vol./Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(1-isopropoxycarbonylmethyl-4-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1q) aus 2q. Schmelzpunkt 155–159°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1r) aus 2r. Schmelzpunkt 172–177°C.
    Methyl-1-(3-(4-cyanomethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1s) aus 2s. Schmelzpunkt 160–162°C. Das Produkt wurde als die freie Base isoliert.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-cyanomethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1t) aus 2t. Schmelzpunkt 91–93°C. Das Produkt wurde als die freie Base isoliert.
    Methyl-1-(3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1u) aus 2u. Schmelzpunkt 153–163°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-benzyloxyethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1v) aus 2v. Schmelzpunkt 139–141°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(1-methyl-5-tetrazolyl)methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1w) aus 2w. Schmelzpunkt 196–198°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-1-homopiperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1x) aus 2x. Schmelzpunkt undefiniert. Ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methyl-1-(3-(4-ethyl-1-homopiperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1y) aus 2y. Schmelzpunkt undefiniert. Ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1z) aus 2z. Schmelzpunkt 166–168°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1aa) aus 2aa. Schmelzpunkt 90–94°C.
    2-Methyl-1-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1bb) aus 2bb. Schmelzpunkt 168–181°C.
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1cc) aus 2cc. Schmelzpunkt 182–192°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (1:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1dd) aus 2dd. Schmelzpunkt 202–208°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (1:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1ee) aus 2ee. Schmelzpunkt 179–180°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-oxazolidinon-5-yl)methyl)-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1ff) aus 2ff. Isoliert als ein Öl.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(5-methyloxadiazol-3-yl)methyl)1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1gg) aus 2gg. Isoliert als ein Öl.
    Methyl-1-(3-(1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1hh) aus 2hh. Schmelzpunkt 179–202°C. Die Boc-Gruppe wurde nach dem Ringschluss durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan entfernt.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1jj) wurde aus 1ii durch Alkylierung mit 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol hergestellt. Schmelzpunkt 219–223°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(3,5-dimethyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1kk) aus 2kk. Schmelzpunkt 215–231°C. Die Boc-Gruppe wurde nach dem Ringschluss durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan entfernt.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1ll) aus 2ll. Schmelzpunkt 225–254°C.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-chlor-5-thienyl)methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1mm) wurde aus 1ii durch Alkylierung mit 2-Chlormethyl-5-chlorthiophen hergestellt. Schmelzpunkt 185–186°C.
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1nn) aus 2nn. Schmelzpunkt. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (1:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1oo) aus 2oo. Schmelzpunkt. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1pp) aus 2pp. Schmelzpunkt. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1qq) aus 2qq. Schmelzpunkt 202–204°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1rr) aus 2rr. Schmelzpunkt 161–164°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Methoxyethyl-1-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1ss) aus 2ss. Schmelzpunkt 211–212°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1tt) aus 2tt. Schmelzpunkt 268–270°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1uu) aus 2uu. Schmelzpunkt 149–154°C. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-carboxymethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat (1vv) aus 2vv. DMF wurde als das Lösungsmittel verwendet und ein Gemisch aus Acetonitril, Wasser und Essigsäure (8:1:1 Vol./Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
  • Beispiel 2
    Figure 00380001
  • Die Diamine von Tabelle 2 wurden alle durch Hydrierung der entsprechenden Nitroaniline (3) gemäß dem vorstehenden Schema quantitativ hergestellt, wie es für 2a nachstehend beispielhaft dargestellt ist.
  • Tabelle 2 enthält Verbindungen, die von dem Umfang der Ansprüche nicht umfasst sind.
  • Tabelle 2
    Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • 2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-((1-ethoxycarbonyl-4-piperazinyl-methyl)-phenylamino)benzoat (2a). 3a (0,75 g; 1,54 mmol) wurde in Tetrahydrofuran suspendiert. Ein Palladium-Katalysator (50 mg, 5% auf Aktivkohle) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungsdruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 2a quantitativ zurückblieb.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 2a hergestellt:
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-(ethoxy-carbonyl-methyl)-4-piperazinylmethyl)-phenylamino)-benzoat (2b) aus 3b.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(4-methoxycarbonyl-1-imidazolyl)-phenylamino)-benzoat (2c) aus 3c.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-methyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2e) aus 3e.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-acetyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2f) aus 3f.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-methyl-4-piperidyl)-phenylamino)-benzoat (2g) aus 3g.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-acetyl-4-piperidyl)-phenylamino)-benzoat (2h) aus 3h.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-t-butoxycarbonylmethyl-4-pierazinyl)-phenylamino)-benzoat (2i) aus 3i.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-i-propoxycarbonylmethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2j) aus 3j.
    (N,N-Diethylcarbamoyl)-methyl-2-[3-(3-((2-amino-4-ethoxycarbonylphenyl)-amino)phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-acetat (2k) aus 3k.
    Methyl-3-amino-4-(3-((1-imidazolyl)-methyl)-phenylamino)-benzoat (2l) aus 3l.
    2-(Methylthio)-ethyl-3-amino-4-(3-(1-imidazoylmethyl)-phenylamino)-benzoat (2n) aus 3n, wobei Raney-Nickel als Katalysator verwendet wurde.
    2-(Methylthio)-ethyl-3-amino-4-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2o) aus 3o.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-benzyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2r) aus 3r. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    Methyl-3-amino-4-(3-(1-cyanomethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2s) aus 3s.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-cyanomethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2t) aus 3t. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    Methyl-3-amino-4-(3-(1-benzyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2u) aus 3u. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-(2-benzyloxyethyl)-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2v) aus 3v. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-((1-methyl-5-tetrazolyl)-meth)-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2w) aus 3w. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-ethyl-4-homopiperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2x) aus 3x.
    Methyl-3-amino-4-(3-(1-ethyl-4-homopiperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2y) aus 3y.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-ethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2z) aus 3z.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-((1-(ethoxy-carbonyl-methyl)-2,6-dimethyl)-4-piperazinylmethyl)-phenylamino)-benzoat (2aa) aus 3aa.
    Methyl-3-amino-4-(3-((1-(ethoxy-carbonyl-methyl)-2,6-dimethyl)-4-piperazinylmethyl)-phenylamino)-benzoat (2bb) aus 3bb.
    2-Hydroxyethyl-3-amino-4-(3-(1-(2-hydroxyethyl)-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2cc) aus 3cc.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-((1-ethyl-2,6-dimethyl)-4-piperazinylmethyl)-phenylamino)-benzoat (2dd) aus 3dd.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-(2-oxazolinon-5-yl)methyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2ff) aus 3ff.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-(5-methyloxadiazol-3-yl)methyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2gg) aus 3gg. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    Methyl-3-amino-4-(3-(1-boc-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2hh) aus 3hh.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-boc-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2ii) aus 3ii.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-boc-2,6-dimethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2kk) aus 3kk.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2ll) aus 3ll.
    2-Hydroxyethyl-3-amino-4-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2nn) aus 3nn.
    2-Hydroxyethyl-3-amino-4-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2oo) aus 3oo.
    2-Hydroxyethyl-3-amino-4-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2pp) aus 3pp.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(4-(N,N-diethyl-carbamoyl)methyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2qq) aus 3qq.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2rr) aus 3rr.
    2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2ss) aus 3ss.
    2-Hydroxyethyl-3-amino-4-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2tt) aus 3tt.
    2-Hydroxyethyl-3-amino-4-(3-(4-(N,N-diethyl-carbamoyl)-methyl-1-pperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2uu) aus 3uu.
  • Beispiel 2a
    Figure 00460001
  • 2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-carboxymethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2d). Zu einer Lösung von 2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-(benzyloxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3d) (3,5 g; 6,4 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (50 ml) und DMF (5 ml) wurde ein Palladium-Katalysator (0,9 g, 5% Pd auf Aktivkohle) und Ammoniumformiat (0,8 g; 12,6 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2d quantitativ zurückblieb.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 2d hergestellt:
    Methyl-3-amino-4-(3-(1-carboxymethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2m) aus 3m.
    2-(Dimethylamino)-ethyl-3-amino-4-(3-(1-carboxymethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2p) aus 3p.
    2-Hydroxyethyl-3-amino-4-(3-(1-carboxymethyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (2vv) aus 3vv.
  • Beispiel 2b
    Figure 00470001
  • 2-Methoxyethyl-3-amino-4-(3-(1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-phenylamino)-benzoat (2ee) aus 3ee. Ein Gemisch aus 3ee (0,97 g; 1,9 mmol), Natriumsulfidnonahydrat (1,37 g; 5,71 mmol) und Ammoniumchlorid (0,3 g; 5,61 mmol) in einem Gemisch aus THF (5 ml) und 2-Methoxyethanol (5 ml) wurde zwei Stunden auf 80°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde. Ausbeute: 0,21 g.
  • Beispiel 3
    Figure 00480001
  • Die Nitroaniline von Tabelle 3 wurden durch Reaktion von 4-Chlor-3-nitrobenzoaten 5 mit substituierten Anilinen (4) gemäß dem vorstehenden Schema hergestellt, wie es für Verbindung 3a nachstehend beispielhaft dargestellt ist.
  • Tabelle 3 enthält Verbindungen, die von dem Umfang der Ansprüche nicht umfasst sind.
  • Tabelle 3
    Figure 00480002
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • 2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-ethoxycarbonyl-4-piperazinylmethyl)-phenylamino)-benzoat (3a). Ein Gemisch aus 5a (0,94 g; 3,62 mmol), 4a (1,0 g; 3,83 mmol) und Triethylamin (0,53 ml; 3,80 mmol) in NMP (10 ml) wurde über Nacht auf 110°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säu lenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1:1 Vol./Vol.) als das Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,75 g (43%).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 3a hergestellt:
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-(ethoxy-carbonyl-methyl)-4-piperazinylmethyl)-phenylamino)-benzoat (3b) aus 4b und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-methoxycarbonyl-1-imidazolyl)-phenylamino)-benzoat (3c) aus 4c und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-(benzyloxy-carbonyl-methyΠ-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3d) aus 4d und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-methyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3e) aus 4e und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-acetyl-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3f) aus 4f und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitio-4-(3-(1-methyl-4-piperidyl)-phenylamino)-benzoat (3g) aus 4g und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-acetyl-4-piperidyl)-phenylamino)-benzoat (3h) aus 4h und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-(t-butoxy-carbonyl-methyl)-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3i) aus 4i und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-(i-propoxy-carbonyl-methyl)-4-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3j) aus 4j und 5a.
    (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl-2-(3-(3-[N-(4-ethoxycarbonyl-3-nitrophenyl)-amino]-phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-acetat (3k) aus 4k und 5b.
    Methyl-3-nitro-4-(3-(1-imidazolylmethyl)-phenylamino)-benzoat (3l) aus 4l und 5c.
    2-(Methylthio)-ethyl-3-nitro-4-(3-(1-imidazolylmethyl)-phenylamino)-benzoat (3n) aus 4l und 5d.
    2-(Methylthio)-ethyl-3-nitro-4-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3o) aus 4l und 5d.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3r) aus 4s und 5a.
    Methyl-3-nitro-4-(3-(4-(cyanomethyl)-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3s) aus 4t und 5c.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-(cyanomethyl)-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3t) aus 4t und 5a.
    Methyl-3-nitro-4-(3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3u) aus 4s und 5c.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-((1-methyl-5-tetrazolyl)methyl)-1-pperaziyl)-phenylamino)-benzoat (3w) aus 4u und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-ethyl-1-homopiperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3x) aus 4v und 5a.
    Methyl-3-nitro-4-(3-(4-ethyl-1-homopiperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3y) aus 4v und 5c.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-ethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3z) aus 4v und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3aa) aus 4y und 5a.
    Methyl-3-nitro-4-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3bb) aus 4y und 5c.
    2-Hydroxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3dd) aus 4aa und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-phenylamino)-benzoat (3ee) aus 4bb und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(2-oxo-oxazolidin-5-yl)methyl)-phenylamino)-benzoat (3ff) aus 4cc und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-((5-methyl-3-oxadiazolyl)methyl)-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3gg) aus 4dd und 5a.
    Methyl-3-nitro-4-(3-(4-boc-piperazin-1-yl)-phenylamino)-benzoat (3hh) aus 4ee und 5c.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-boc-pperazin-1-yl)-phenylamino)-benzoat (3ii) aus 4ee und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-boc-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-phenylamino)-benzoat (3kk) aus 4ff und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3ll) aus 4gg und 5a.
    2-Hydroxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3nn) aus 4e und 5f.
    2-Hydroxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3oo) aus Methyl-3-nitro-4-chlorbenzoat und 5f.
    2-Hydroxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3pp) aus 4b und 5f.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenylamino)-benzoat (3qq) aus 4ii und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenylamino)-benzoat (3rr) aus Methyl-3-nitro-4-chlorbenzoat und 5a.
    2-Methoxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-(carbamoylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenylamino)-benzoat (3ss) aus 4jj und 5a.
    2-Hydroxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-(carbamoylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenylamino)-benzoat (3tt) aus 4jj und 5f.
    2-Hydroxyethyl-3-nitro-4-(3-(4-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-piperazin-1-yl)-phenylamino)-benzoat (3uu) aus 4ii und 5f.
  • Beispiel 4
    Figure 00560001
  • Die substituierten Aniline von Tabelle 4 wurden durch Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindungen (6) hergestellt, wie es für Verbindung 4a nachstehend beispielhaft dargestellt ist.
  • Tabelle 4
    Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • 1-Ethoxycarbonyl-4-(3-aminobenzyl)-piperazin 4a. Zu einer Lösung von 6a (2,2 g; 7,5 mmol) in abs. Ethanol (50 ml) wurde ein Palladium-Katalysator (100 mg, 5% Pd auf Aktivkohle) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungsdruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Eine Filtration durch Celite und Verdampfung des Lösungsmittels ließ 4a quantitativ zurück.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 4a hergestellt:
    Ethyl-2-(4-(3-aminophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (4b) aus 6b.
    Methyl-1-(3-aminophenyl)-4-imidazolcarboxylat (4c) aus 6c.
    Benzyl-2-(4-(3-aminophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (4d) aus 6d. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-anilin (4e) aus 6e.
    3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-anilin (4f) aus 6f.
    3-(1-Methyl-4-piperidyl)-anilin (4g) aus 6g.
    3-(1-Acetyl-4-piperidyl)-anilin (4h) aus 6h.
    t-Butyl-2-(4-(3-aminophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (4i) aus 6i.
    i-Propyl-2-(4-(3-aminophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (4j) aus 6j.
    (N,N-Diethylcarbamoyl)-methyl-2-(3-(3-aminophenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-acetat (4k) aus 6k.
    1-[(3-Aminophenyl)-methyl]-imidazol (4l) aus 6l.
    Ethyl-2-(4-[(3-aminophenyl)-methyl]-1-piperazinyl)-acetat (4m) aus 6m.
    Ethyl-2-(4-(3-aminophenyl)-1-peridyl)-acetat (4n) aus 6n.
    Ethyl-2-(4-(3-aminophenyl)-methyl)-1-piperidyl)-acetat (4o) aus 6o.
    Ethyl-2-(4-(3-aminophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (4p) aus 6p.
    2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-ethyl-3-aminobenzoat (4q) aus 6q. THF wurde als Lösungsmittel verwendet.
    1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl-3-aminobenzoat (4r) aus 6r. THF wurde als Lösungsmittel verwendet.
    3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-anilin (4s) aus 6s. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    2-(4-(3-Aminophenyl)-1-piperazinyl)-acetonitril (4t) aus 6t.
    3-(4-((1-Methyltetrazol-5-yl)methyΠ-1-piperazinyl)-anilin (4u) aus 6u. PtO2 wurde als Katalysator verwendet.
    3-(4-Ethyl-1-homopiperazinyl)-anilin (4v) aus 6v.
    3-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-anilin (4x) aus 6x.
    3-(4-Ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-anilin (4y) aus 6y.
    3-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-anilin (4z) aus 6z.
    3-(4-Ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-anilin (4aa) aus 6aa.
    3-(4-(2-Oxo-oxazolidin-5-yl)methyl)-1-piperazinyl)-anilin (4cc) aus 6cc.
    3-(4-(5-Methyloxadiazol-3-yl)methyl)-1-piperazinyl)-anilin (4dd) aus 6dd.
    3-(4-Boc-1-piperazinyl)-anilin (4ee) aus 6ee.
    3-(4-Boc-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-anilin (4ff) aus 6ff.
    3-(4-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yl)-1-piperazinyl)-anilin (4gg) aus 6gg.
    3-(4-Methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-anilin (4hh) wie in WO 98/17651 beschrieben.
    3-(4-((N,N-Diethylcarbamoyl)methyl)-1-piperazinyl)-anilin (4ii) aus 6ii.
    3-(4-Carbamoylmethyl)-1-piperazinyl)-anilin (4jj) aus 6jj.
  • Beispiel 4a
  • 3-(4-(1-Ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1-piperazinyl)-anilin (4bb). Ein Gemisch aus 6bb (Beispiel 6g) (0,85 g; 3,66 mmol), Natriumsulfid-nonahydrat (2,64 g; 11,0 mmol) und Ammoniumchlorid (0,58 g; 10,8 mmol) in abs. Ethanol (25 ml) wurde vier Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 4bb zurückblieb. Ausbeute: 0,60 g (81%).
  • Beispiel 5
    Figure 00620001
  • 2-Methoxyethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat 5a. Ein Gemisch aus 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (10,0 g; 49,6 mmol) und Thionylchlorid (50 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Thionylchlorid wurde durch Verdampfung entfernt und 2-Methoxyethanol (50 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde vier Stunden bei 80°C gerührt. Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Verreiben des Rückstands mit Petroleumether ließ 5a (8,0 g; 62%) als einen niedrig schmelzenden Feststoff (Schmelzpunkt 33–35°C) zurück.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 5a hergestellt:
    Ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (5b);
    Methyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (5c);
    2-(Methylthio)ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (5d);
    2-(N,N-Dimethylamino)ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (5e); und
    2-Hydroxyethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (5f).
  • Beispiel 6a
    Figure 00630001
  • 1-Ethoxycarbonyl-4-(3-nitrobenzyl)-piperazin (6a). Zu einer Lösung von 3-Nitrobenzylbromid (2,2 g; 10,0 mmol) in NMP (5 ml) wurde Ethyl-piperazin-1-carboxylat tropfenweise unter Rühren zugegeben. Am Ende der Zugabe hatte die Temperatur 35°C erreicht. Triethylamin (1,39 ml) wurde zugegeben, was dazu führte, dass die Temperatur auf 40°C anstieg. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, bevor es mit Diethylether (25 ml) verdünnt wurde. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diethylether suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 6a (1,72 g; 59%) zurückblieb.
  • Beispiel 6b
    Figure 00640001
  • 1-(3-Nitrophenyl)-piperazin. Eine Suspension von 3-Fluornitrobenzol (23 ml; 0,21 mol) und Piperazin (55,5 g; 0,64 mol) in wasserfreiem NMP (30 ml) wurde 5 Tage auf 70°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei nacheinander mit Gemischen aus Ethylacetat und Methanol (4:1 Vol./Vol.) und (1:1 Vol./Vol.) eluiert wurde, wobei das gewünschte Produkt als ölige Kristalle (30,7 g; 71%) zurückblieb.
  • Ethyl-2-(4-(3-nitrophenyl)-1-piperazinyl-acetat (6b). Zu einer Lösung von 1-(3-Nitrophenyl)piperazin (12,0 g; 58 mmol) in DMF (60 ml) wurde Natriumhydrid (2,55 g; 64 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in Portionen im Laufe von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gehalten. Ethyl-2-bromacetat (7,1 ml; 64 mmol) wurde zugegeben, das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde gerührt und dann in Wasser (250 ml) gegossen. Der ölige Niederschlag wurde abfiltriert, in Ethylacetat wiederaufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 6b (11,0 g; 65%) zurückblieb.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 6b hergestellt:
    Isopropyl-2-(4-(3-nitrophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (6j) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und Isopropyl-2-bromacetat.
    t-Butyl-2-(4-(3-nitrophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (6i) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und t-Butyl-2-bromacetat.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-benzylpiperazin (6s) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und Benzylchlorid.
    2-(1-(3-Nitrophenyl)-4-piperazinyl)-acetonitril (6t) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und 2-Bromacetonitril.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-ethylhomopiperazin (6v) aus 1-(3-Nitrophenyl)homopiperazin (hergestellt analog zu 1-(3-Nitrophenyl)piperazin) und Iodethan.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-methylpiperazin (6x) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und Iodmethan.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethylpiperazin (6y) aus 1-(3-Nitrophenyl)-2,6-dimethylpiperazin (hergestellt analog zu 1-(3-Nitrophenyl)piperazin) und Ethyl-2-bromacetat.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin (6z) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und 2-Bromethanol.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-ethyl-3,5-dimethylpiperazin (6aa) aus 1-(3-Nitrophenyl)-2,6-dimethylpiperazin (hergestellt analog zu 1-(3-Nitrophenyl)piperazin) und Iodethan.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-((2-oxo-oxazolidin-5-yl)-methyl)-piperazin (6cc) aus 1-(3-Nitrophenyl)-piperazin und 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-((5-methyloxadiazol-3-yl)-methyl)-piperazin (6dd) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und 3-Chlormethyl-5-methyloxadiazol.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-boc-piperazin (6ee) aus 1-(3-Nitrophenyl)-piperazin und Boc-Anhydrid.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-boc-3,5-dimethylpiperazin (6ff) aus 1-(3-Nitrophenyl)-2,6-dimethylpiperazin (hergestellt analog zu i-(3-Nitrophenyl)-piperazin) und Boc-Anhydrid.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-piperazin (6gg) aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin und a-Brombutyrolacton.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-((N,N-diethylcarbamoyl)-methyl)-piperazin (6ii) aus 1-(3-Nitrophenyl)-piperazin und 2-Chlor-N,N-diethylacetamid.
    1-(3-Nitrophenyl)-4-(carbamoylmethyl)-piperazin (6jj) aus 1-(3-Nitrophenyl)-piperazin und 2-Chloracetamid.
  • Beispiel 6c
    Figure 00660001
  • Methyl-1-(3-nitrophenyl)-imidazol-4-carboxylat (6c). Ein Gemisch aus 3-Fluornitrobenzol (1,78 ml; 16,7 mmol), Methyl-imidazol-4-carboxylat und Kaliumcarbonat (2,3 g; 16,7 mmol) in 10 ml NMP wurde in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht auf 120°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6c (2,38 g; 58%) erhalten wurde.
  • Beispiel 6d
    Figure 00670001
  • Benzyl-2-(4-(3-nitrophenyl)-1-piperazinyl)-acetat (6d). Zu einer Lösung von 1-(3-Nitrophenyl)piperazin (Beispiel 6a) (10,0 g; 48,3 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde Natriumhydrid (2,12 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl; 53,1 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und Benzyl-2-bromacetat wurde zugegeben. Die Zugabe war äußerst exotherm. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel gereinigt, wobei 6c (14,4 g; 84%) erhalten wurde.
  • Beispiel 6e
    Figure 00670002
  • 1-(3-Nitrophenyl)-4-methylpiperazin (6e). Ein Gemisch aus 3-Fluornitrobenzol (20 ml; 0,19 mol) und 1-Methylpiperazin (40 ml; 0,36 mol) wurde eine Woche auf 120°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) als das Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 33 g (79%).
  • Beispiel 6f
    Figure 00680001
  • 1-Acetyl-4-(3-nitropheyl)-piperazin (6f). Ein Gemisch aus 1-(3-Nitrophenyl)piperazin (Beispiel 6a)(33,0 g; 0,16 mol) und Essigsäureanhydrid (130 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid wurde durch Verdampfung entfernt und gesättigtes wässriges Natriumcarbonat wurde unter Rühren zu dem Rückstand zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6f (39 g; 98%) zurückblieb.
  • Beispiel 6g
    Figure 00680002
  • 4-(3-Nitrophenyl)-pyridin. Ein Gemisch aus 4-Brompyridin-hydrochlorid (8,03; 41,3 mmol), 3-Nitrophenylboronsäure (6,85 g; 41,0 mmol), Kaliumcarbonat (34,2 g; 0,25 mol), 1,3-Propandiol (14,9 ml; 0,21 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,2 g) in einem Gemisch aus Dimethoxyethan (80 ml) und Wasser (40 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei 80°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Kräftiges Rühren führte dazu, dass das Produkt ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend mit Petroleumether gewaschen. Ausbeute: 8,15 g (99%).
  • 1-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridinium-monomethyl-sulfat. Ein Gemisch aus 4-(3-Nitrophenyl)pyridin (4,0 g; 20 mmol) und Dimethylsulfat (10 ml) wurde fünf Tage auf 100°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Diethylether (50 ml) verdünnt und kräftig gerührt. Das Gemisch wurde dekantiert und die ölige untere Schicht wurde zusätzlich dreimal mit Diethylether und einmal mit Ethanol gewaschen, wobei das kristalline Produkt (2,9 g; 47%) zurückblieb.
  • 1-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (6g). Zu einer Suspension von 1-Methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridinium-monomethylsulfat (2,8 g; 9,03 mmol) in Methanol (50 ml) wurde Natriumborhydrid (0,68 g; 18,0 mmol) in Portionen im Laufe von 30 min zugegeben. Im Anschluss an die Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Verreiben des Rückstands mit Diethylether ließ das kristalline Produkt (1,7 g; 86%) zurück.
  • 1-Ethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (6bb) wurde analog durch Alkylierung mit Iodethan hergestellt.
  • Beispiel 6h
    Figure 00690001
  • 1-Acetyl-4-(3-nitrophenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (6h). Zu einem Gemisch aus 4-(3-Nitrophenyl)pyridin (Beispiel 6g) (4,0 g; 20,0 mmol) und Essigsäureanhydrid (20 ml) in Eisessig (30 ml) wurde Natriumborhydrid (1,51 g; 40,0 mmol) in Portionen im Laufe von einer Stunde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde fünf Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel mit Ethylacetat eluiert, wobei 6h (1,29 g; 26%) erhalten wurde.
  • Beispiel 6k
    Figure 00700001
  • 3-Nitrobenzaldehyd-oxim (6k2). Zu einer Lösung von 3-Nitrobenzaldehyd (5,0 g, 33,1 mmol) in abs. Ethanol (40 ml) wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (3,45 g; 49,6 mmol) zugegeben und die resultierende Suspension wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 4,5 g (82%).
  • 2-(3-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl-essigsäure. Zu einer Lösung von 6k2 (3,1 g; 18,8 mmol) in THF (30 ml) wurde Vinylessigsäure (3,41 ml; 56,4 mmol) zugegeben. Eine wässrige Lösung von Natriumhypochlorit (47 ml; 0,2 M) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 25–30°C gehalten wurde. Im Anschluss an die Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der pH wurde durch Zugabe von wässriger Citronensäure auf 4 eingestellt und das Gemisch wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde. Ausbeute: 4,7 g (98%).
  • N,N-Diethylcarbamoylmethyl-2-(3-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-acetat (6k). Ein Gemisch aus 6k2 (4,6 g; 18,4 mmol), 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (2,53 ml; 18,4 mmol), Triethylamin (5,1 ml; 36,6 mmol) und einer katalytischen Menge von Natriumiodid in wasserfreiem DMF (25 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Beispiel 6l
    Figure 00710001
  • 1-(3-Nitrobenzyl)-imidazol (6k). Ein Gemisch aus 3-Nitrobenzylbromid (10 g; 46,3 mmol) und Imidazol (6,3 g; 92,5 mmol) in NMP (10 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (4 M) alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6l (6,9 g; 73%) erhalten wurde.
  • Beispiel 6m
    Figure 00720001
  • 1-Acetyl-4-(3-nitrobenzyl)-piperazin (6m2). Zu einer Lösung von 1-Acetylpiperazin (5,0 g; 39,0 mmol) in THF (50 ml) wurde Triethylamin (5,6 ml; 39,0 mmol) und 3-Nitrobenzylbromid (8,4 g; 39,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde gerührt und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 6m2 quantitativ zurückblieb.
  • 1-(3-Nitrobenzyl)-piperazin (6m1). Zu einer Lösung von 6m2 (10,2 g; 39,0 mmol) in Dimethoxyethan (100 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (120 ml; 1 M) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ethanol und Dichlormethan (2:1 Vol./Vol.) extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, wobei 6m1 (6,1 g; 71%) zurückblieb.
  • Ethyl-2-(4-(3-nitrobenzyl)-1-piperazinyl)-acetat (6m). Zu einer Lösung von 6m, (2,5 g; 11,3 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde Natriumhydrid (13,6 mmol; 0,54 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) und Ethyl-2-bromacetat (1,25 ml; 11,3 mmol) zugegeben. Die exotherme Reaktion war nach 15 Minuten beendet. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 6m quantitativ zurückblieb.
  • Beispiel 6n
    Figure 00730001
  • 1-(Ethoxy-carbonyl-methyl)-4-(3-nitrophenyl)-pyridinium-bromid (6n1). Ein Gemisch aus 4-(3-Nitrophenyl)pyridin (2,25 g; 11,3 mmol) und Ethyl-2-bromacetat (1,5 ml; 13,5 mmol) in THF (10 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert und das kristalline Produkt wurde mit THF gewaschen und getrocknet, wobei 6n1 (3,49 g; 84%) zurückblieb.
  • 1-(Ethoxy-carbonyl-methyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (6n). Zu einer Suspension von 6n1 (2,90 g; 7,88 mmol) in abs. Ethanol (50 ml) wurde Natriumborhydrid (0,60 g; 15,9 mmol) in Portionen im Laufe von einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wurde zwei Tage bei Umgebungstemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagel mit Ethylacetat eluiert, wobei 6n (1,65 g; 72%) erhalten wurde.
  • Beispiel 6o
    Figure 00730002
  • Ethyl-1-(3-nitrophenyl)-piperidin-4-carboxylat (6o). Zu einer Lösung von 3-Nitrobenzylchlorid (2,0 g; 11,7 mmol) und Triethylamin (1,65 ml; 11,7 mmol) in NMP (3 ml) wurde Ethyl-isonipecotat (1,8 ml; 11,7 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 6o quantitativ zurückblieb.
  • Beispiel 6p
    Figure 00740001
  • 1-Ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-piperazin (6p). Zu einer Lösung von 3-Fluor-1-nitrobenzol (3,37 ml; 31,6 mmol) in NMP (5 ml) wurde Triethylamin (4,38 ml; 31,6 mmol) und Ethyl-1-piperazin-carboxylat (4,63 ml; 31,6 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde fünf Tage auf 120°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und es wurde ein kleines Volumen Ethanol zugegeben. Kräftiges Rühren führte dazu, dass das Produkt ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Petroleumether gewaschen und getrocknet, wobei 6p (3,34 g; 38%) zurückblieb.
  • Beispiel 6q
    Figure 00740002
  • 1-Acetyl-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin (6q1). Zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (5,5 ml; 42,3 mmol) in Toluol (50 ml) wurde Essigsäureanhydrid (4,0 ml; 42,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mehrere Male mit einem Gemisch aus Diethylether und Petroleumether (1:1 Vol./Vol.) gewaschen, wobei 6q1 als ein Öl (5,2 g; 72%) zurückblieb.
  • 2-(1-Acetyl-4-piperazinyl)-ethyl-3-nitrobenzoat (6q). Zu einer Lösung von 3-Nitrobenzoylchlorid (2,5 g; 13,5 mmol) in einem Gemisch aus THF (25 ml) und DMF (5 ml) wurde Triethylamin (1,87 ml; 13,5 mmol), eine katalytische Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 6q1 (2,32 g; 13,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden auf 80°C erhitzt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan wiederaufgelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (4 M) extrahiert. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (4 M) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak (90:10:1 Vol./Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde. Ausbeute: 1,0 g (23%).
  • Beispiel 6r
    Figure 00750001
  • (1-Methyl-2-pyrrolidyl)-methyl-3-nitrobenzoat (6r). Zu einer Lösung von 3-Nitrobenzoylchlorid (2,5 g; 13,5 mmol) in THF (25 ml) wurde Triethylamin (1,87 ml; 13,5 mmol), eine katalytische Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und (S)-(–)-1-Methyl-2-pyrrolidinmethanol (1,61 ml; 13,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Das Lösungs mittel wurde durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und verdünnter Chlorwasserstoffsäure (4 M) verteilt. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (4 M) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6r (2,8 g; 78%) zurückblieb.
  • Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether als das Elutionsmittel (9:1 Vol./Vol.) gereinigt. Ausbeute: 2,6 g (38%).
  • Beispiel 6u
  • 1-(3-Nitrophenyl)-4-((1-methyl-5-tetrazolyl)-methyl)-piperazin (6u). Eine Lösung von 6t (2,40 g; 10,0 mmol), Natriumazid (1,43 g; 22,0 mmol) und Ammoniumchlorid (0,64 g; 12,0 mmol) in DMF (25 ml) wurde über Nacht auf 120°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei ein Tetrazol (2,03 g) zurückblieb.
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in DMF (25 ml) in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert und Natriumhydrid (0,28 g, 7,0 mmol) wurde zugegeben. Als die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, wurde Iodmethan (0,44 ml; 7,1 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde vier Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit vier Volumina Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Diethylether und Petroleumether (1:1 Vol./Vol.) verrieben, wobei 6u zurückblieb. Ausbeute: 0,95 g.
  • Beispiel 7
    Figure 00770001
  • Die Furanyl-substituierten Benzimidazole von Tabelle 5 wurden alle gemäß dem vorstehenden Schema hergestellt, wie es für Verbindung 7a nachstehend beispielhaft dargestellt ist.
  • Die Verbindungen von Tabelle 5 sind von dem Umfang der Ansprüche nicht umfasst.
  • Tabelle 5
    Figure 00770002
  • Figure 00780001
  • 5-(3-Furanyl)-1-(3-((4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-methyl)-phenyl)-benzimidazol (7a). Zu einer Lösung von 8a (0,13 g; 0,31 mmol) in THF wurde Triethylorthoformiat (0,1 ml; 0,62 mmol) und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 80°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen konzentriert. Das Produkt fiel bei Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff als das Hydrochlorid aus. Eine Filtration ergab das Produkt quantitativ. Schmelzpunkt 248–250°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 7a hergestellt:
    5-(3-Furanyl)-1-(3-(1-(ethoxy-carbonyl-methyl)-4-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol (7b) aus 8b. Das Produkt wurde an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol (9:1 Vol./Vol.) verwendet wurde, und wurde als die freie Base isoliert. Schmelzpunkt 113–114,5°C.
    5-(3-Furanyl)-1-(3-(4-methoxycarbonyl-1-imidazolyl)-phenyl)-benzimidazol (7c) aus 8c Schmelzpunkt 221–223°C.
    5-(3-Furanyl)-1-(3-(4-t-butoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol (7d) aus 8d. Das Produkt wurde an Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat als das Elutionsmittel verwendet wurde, und wurde als die freie Base isoliert. Schmelzpunkt 131–132°C.
    N,N-Diethylcarbamoylmethyl-2-(3-(3-(5-(3-furanyl)-1-benzimidazolyl)-phenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-acetat (7e) aus 8e. Das Produkt wurde an Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat als das Elutionsmittel verwendet wurde, und wurde als die freie Base isoliert.
    5-(3-Furanyl)-1-(3-(1-ethoxycarbonylmethyl-4-piperazinylmethyl)-phenyl)-benzimidazol (7f) aus 8f. Das Produkt wurde an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol (9:1 Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde, und wurde als die freie Base isoliert.
    5-(3-Furanyl)-1-(3-(1-ethoxycarbonylmethyl-4-piperidyl)-phenyl)-benzimidazol (7g) aus 8g. Das Produkt wurde an Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat als das Elutionsmittel verwendet wurde, und wurde als die freie Base isoliert. Schmelzpunkt 114,5–115°C.
    5-(3-Furanyl)-1-(3-(4-ethoxycarbonylpiperid-1-ylmethyl)-phenyl)-benzimidazol (7h) aus 8h. Das Produkt wurde an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol (9:1 Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde, und wurde als die freie Base isoliert.
    5-(3-Furanyl)-1-(3-(1-ethoxycarbonyl-4-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol (7i) aus 8i. Das Produkt wurde an Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat als das Elutionsmittel verwendet wurde, und als die freie Base isoliert. Schmelzpunkt 131–132°C.
    2-(1-Acetyl-4-piperazinyl)-ethyl-3-(5-(3-furanyl)-1-benzimidazolyl)-benzoat (7j) aus 8j. Schmelzpunkt 167–168°C.
    1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl-3-(5-(3-furanyl)-1-benzimidazolyl-benzoat (7k) aus 8k. Schmelzpunkt 198–200°C.
  • Beispiel 8
    Figure 00800001
  • Die Furanyl-substituierten Phenylendiamine von Tabelle 6 wurden alle quantitativ hergestellt durch Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindungen (9), wie es für Verbindung 8a nachstehend beispielhaft dargestellt ist.
  • Die Verbindungen von Tabelle 6 sind von dem Umfang der Ansprüche nicht umfasst.
  • Tabelle 6
    Figure 00800002
  • Figure 00810001
  • 2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonyl-4-piperazinylmethy)-phenyl)-anilin (8a). Zu einer Suspension von 9a (0,37 g; 0,82 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde ein Pd-Katalysator (5% Pd auf Aktivkohle) zugegeben und das Gemisch wurde hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt, wobei das gewünschte Produkt quantitativ zurückblieb.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 8a hergestellt:
    2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonylmethyl-4-piperazinyl)-phenyl)-anilin (8b) aus 9b.
    2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(4-methoxycarbonyl-1-imidazolyl)-phenyl)-anilin (8c) aus 9c, wobei Methanol als das Lösungsmittel verwendet wurde.
    2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-t-butoxycarbonyl-4-piperazinyl)-phenyl)-anilin (8d) aus 9d, wobei THF als das Lösungsmittel verwendet wurde.
    N,N-Diethylcarbamoylmethyl-2-(3-(3-(2-amino-4-(3-furanyl)-phenylamino)-phenyl)-4,5-dihydroisoxazolin-5-yl-acetat (8e) aus 9e, wobei THF als das Lösungsmittel verwendet wurde.
    2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonylmethyl-4-piperazinylmethyl)-phenyl)-anilin (8f) aus 9f.
    2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl)-phenyl)-anilin (8g) aus 9g.
    2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperidylmethyl)-phenyl)-anilin (8h) aus 9h.
    2-Amino-4-(3-furanyl)-N-(3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-phenyl)-anilin (8i) aus 9i.
    2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)ethyl-3-(N-(2-amino-4-(3-furanylLphenyl)-amino)-benzoat (8j) aus 9j, wobei THF als das Lösungsmittel verwendet wurde.
    1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl-3-(N-(2-amino-4-(3-furanyl)-phenyl)-amino)-benzoat (8k) aus 9k, wobei THF als das Lösungsmittel verwendet wurde.
  • Beispiel 9
    Figure 00830001
  • Die Furanyl-substituierten Nitroaniline von Tabelle 7 wurden alle durch Reaktion von 10 (hergestellt wie in WO 96/33194 beschrieben) mit substituierten Anilinen (4 (siehe Beispiel 4)) wie für Verbindung 9a nachstehend beschrieben hergestellt.
  • Die Verbindungen von Tabelle 7 sind von dem Umfang der Ansprüche nicht umfasst.
  • Tabelle 7
    Figure 00830002
  • Figure 00840001
  • 2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonyl-4-piperazinylmethyl)-phenyl)-anilin (9a). Zu einer Lösung von 10 (0,75 g; 3,61 mmol) in NMP (5 ml) wurde Triethylamin (0,53 ml; 3,61 mmol) und 4a (1,0 g; 3,83 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde zwei Tage auf 110°C erhitzt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1:1 Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde. Ausbeute: 23%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie mit Verbindung 9a hergestellt:
    2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-anilin (9b) aus 10 und 4b.
    2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(4-methoxycarbonyl-1-imidazolyl)-phenyl)-anilin (9c) aus 10 und 4c. Ethylacetat wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-t-butoxycarbonyl-4-piperazinyl)-phenyl)-anilin (9d) aus 10 und 4i.
    N,N-Diethylcarbamoylmethyl-2-(3-(3-(N-(2-nitro-4-(3-furanyl)-phenyl)-amino)-phenyl)-4,5-dihydroisoxazolin-5-yl)-acetat (9e) aus 10 und 4k. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonylmethyl-4-piperazinylmethyl)-phenyl)-anilin (9f) aus 10 und 4m.
    2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl)-phenyl)-anilin (9g) aus 10 und 4n. Ethylacetat wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperidylmethyl)-phenyl)-anilin (9h) aus 10 und 4o.
    2-Nitro-4-(3-furanyl)-N-(3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-phenyl)-anilin (9i) aus 10 und 4p.
    2-(4-Acetyl-1-piperazinyΠethyl-3-(N-(2-nitro-4-(3-furanyl)-phenyl)-amino)-benzoat (9j) aus 10 und 4q. Ethylacetat wurde als das Elutionsmittel verwendet.
    1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl-3-(N-(2-nitro-4-(3-furanyl)-phenyl)-amino)-benzoat (9k) aus 10 und 4r. Ein Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak (90:10:1) wurde als das Elutionsmittel verwendet.
  • Beispiel 10 (nicht beansprucht)
    Figure 00860001
  • 5-(3-Furanyl)-1-(3-(1-(3-methyl-5-oxadiazolylmethyl)-4-piperazin)-phenyl)-benzimidazol (11). Zu einer Lösung von Natrium (0,12 g; 5,2 mmol) in abs. Ethanol (10 ml) wurden Molekularsiebe (0,5 g), Acetamid-oxim (0,19 g; 2,57 mmol) und 7b (1,0 g; 2,32 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Suspension wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und gerührt, bis sich das ganze organische Material aufgelöst hatte. Die Molekularsiebe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 100°C erhitzt, wonach das gekühlte Gemisch mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei 11 (0,47 g, 46%) erhalten wurde. Schmelzpunkt 129–130°C.
  • Beispiel 11 (nicht beansprucht)
    Figure 00870001
  • Ethyl-(E)-3-(1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-yl)-propenoat (12). Zu einer Suspension von Natriumhydrid (40 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,0 mmol), die in einer inerten Atmosphäre gehalten wurde, wurde Triethylphosphonacetat (0,2 ml; 1,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Eine Lösung 13 (0,33 g; 0,94 mmol) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurde zugegeben. Das Rühren wurde 15 min bei Raumtemperatur fortgesetzt, wonach die Temperatur über Nacht auf 60–65°C angehoben wurde. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak (90:10:1 Vol./Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft, in abs. Ethanol wiederaufgelöst und durch Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff als das Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 0,28 g (68%). Schmelzpunkt 180–190°C (mit Zersetzung).
  • Figure 00880001
  • 5-Acetyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol (13). Zu einer Lösung von 14 (0,75 g; 2,34 mmol) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,1 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und Iodmethan (0,15 ml; 2,34 mmol) wurde zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei Gemische aus Ethylacetat und Methanol (9:1 Vol./Vol., 1:1 Vol./Vol.) nacheinander als Elutionsmittel verwendet wurden. Ausbeute: 0,34 g (41%).
  • Figure 00880002
  • 5-Acetyl-1-(3-(1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol (14). Zu einer Lösung von 15 (8,3 g; 23,0 mmol) in Dimethoxyethan (140 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (70 ml; 1 M) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das flüchtige Lösungsmittel wurde entfernt und die wässrige Suspension wurde mit Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch eine Silicagelsäule mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak (90:10:1 Vol./Vol./Vol.) eluiert. Ausbeute: 4,8 g (65%).
  • Figure 00890001
  • 5-Acetyl-1-(3-(1-acetyl-4-piperazinyl)phenyl)-benzimidazol (15). 16 (17,7 g; 50,3 mmol) wurde mit Triethylorthoformiat wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak (90:10:1 Vol./Vol./Vol.) als das Elutionsmittel verwendet wurde. Ausbeute: 16,0 g (88%).
  • 2-(3,5-Dimethyl-1-piperazinyl)ethyl-3-(5-acetylbenzimidazol-1-yl)-benzoat wurde analog zu 15 hergestellt. Die Verbindung wurde mit Hydroxylamin-hydrochlorid in abs. Ethanol behandelt, um 2-(3,5-Dimethyl-1-piperazinyl)ethyl-3-(5-acetylbenzimidazol-1-yl)benzoat-oxim (15a) zu erhalten. Schmelzpunkt 255–260°C.
  • 2-(2-Pyridyl)methyl-3-(5-acetylbenzimidazol-1-yl-benzoat wurde analog zu 15 hergestellt. Diese Verbindung wurde mit Hydroxylamin-hydrochlorid in abs. Ethanol behandelt, um 2-(2-Pyridyl)methyl-3-(5-acetylbenzimidazol-1-yl)-benzoat-oxim (15b) zu erhalten. Schmelzpunkt 162–163°C.
  • Figure 00900001
  • N-(4-Acetyl-2-aminophenyl)-3-(1-acetyl-4-piperazinyl)-anilin (16). 17 (45 g; 93,6 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hydriert, wobei 16 quantitativ erhalten wurde.
  • Figure 00900002
  • N-(4-Acetyl-2-nitrophenyl)-3-(1-acetyl-4-piperazinyl)-anilin (17). Zu einer Lösung von 18 (17,1 g; 93,6 mmol) (hergestellt wie früher beschrieben: WO 96/33191) und Triethylamin (13 ml; 93,6 mmol) in wasserfreiem NMP (50 ml) wurde 4f zugegeben und das Gemisch wurde vier Stunden auf 80°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 17 quantitativ zurückblieb.
  • Beispiel 12 (nicht beansprucht)
    Figure 00910001
  • Ethyl-1-(3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-phenyl)-6-fluorbenzimidazol-5-carboxylat (19) wurde analog zu Beispiel 1 aus 20 hergestellt. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol (9:1 Vol./Vol.) wurde als das Elutionsmittel verwendet. Ausbeute: 55%. Schmelzpunkt undefiniert.
  • Figure 00910002
  • Ethyl-3-amino-4-(3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-phenyl)-amino-6-fluorbenzoat (20) wurde aus 21 in Analogie mit Beispiel 2 hergestellt. Abs. Ethanol wurde als Lösungsmittel verwendet. Quantitative Ausbeute.
  • Figure 00910003
  • Ethyl-4-(3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-phenyl)-amino-6-fluor-3-nitrobenzoat (21). Ein Gemisch aus Ethyl-2,4-difluor-5-nitrobenzoat (22)(1,0 g; 4,33 mmol), 4f (0,95 g; 4,33 mmol) und Triethylamin (0,6 ml; 0,33 mmol) in wasserfreiem NMP (10 ml) wurde eine Stunde auf 80°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 1,53 g (82%).
  • Figure 00920001
  • Ethyl-2,4-difluor-5-nitrobenzoat (22). Zu einer gekühlten (–5–0°C) Lösung von Ethyl-2,4-difluorbenzoat (3,4 g; 18,3 mmol) in konz. Schwefelsäure (6 ml) wurde Kaliumnitrat (1,94 g; 19,2 mmol) in kleinen Portionen im Laufe von einer Stunde bei –5°C zugegeben. Im Anschluss an die Zugabe wurde die Temperatur im Laufe von 4,5 Stunden auf 20°C ansteigen gelassen. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3,2 g (76%).
  • Beispiel 13
  • In vitro und in vivo-Bindungsaktivität
  • Die GABA-Erkennungsstelle und die Benzodiazepin-modulatorische Einheit können selektiv mit 3H-Muscimol bzw. 3H-Flunitrazepam markiert werden.
  • 13A: In vitro-Hemmung der 3H-Flunitrazepam (3H-FNM)-Bindung
  • Gewebepräparation
  • Die Präparationen erfolgen bei 0–4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Hirnrinde von männlichen Wistar-Ratten (150–200 g) wird 5–10 s in 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Suspension wird bei 27000 × g 15 min zentrifugiert und das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen (bei 27000 × g 10 min zentrifugiert). Das gewaschene Pellet wird in 20 ml Puffer homogenisiert und in einem Wasserbad (37°C) 30 min inkubiert, um endogenes GABA zu entfernen, und anschließend 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird dann in Puffer homogenisiert und bei 27000 × g 10 min zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in 30 ml Puffer resuspendiert und das Präparat wird eingefroren und bei –20°C aufbewahrt.
  • Assay
  • Das Membranpräparat wird aufgetaut und bei 2°C 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird zweimal mit 20 ml 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1, gewaschen, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird, und 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 (500 ml Puffer pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und anschließend für Bindungs-Assays verwendet. Aliquots von 0,5 ml Gewebe werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl 3H-FNM (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 40 min bei 2°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von Clonazepam (1 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation wird den Proben 5 ml eiskalter Puffer zugesetzt und sie werden direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
  • Ergebnisse
  • Vor einer Berechnung einer IC50 muss eine 25–75%ige Hemmung der spezifischen Bindung erhalten werden.
  • Der Testwert wird als IC50 angegeben (die Konzentration (μM) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von 3H-FNM um 50% hemmt).
    Figure 00940001
    wobei
    • Co
    die spezifische Bindung in Kontroll-Assays ist, und
    Cx
    die spezifische Bindung in dem Test-Assay ist.
  • (Die Berechnungen gehen von einer normalen Massenwirkungskinetik aus).
  • Die Ergebnisse aus diesen Versuchen sind in Tabelle 8 nachstehend gezeigt.
  • 13B: In vivo-Hemmung der 3H-FNM-Bindung
  • Einführung
  • In vitro-Bindungsstudien haben gezeigt, dass das Benzodiazepin [3H]FNM selektiv und mit hoher Affinität an den GABAA-Rezeptor-Ionenkanal-Komplex bindet. [3H]FNM kann auch für in vivo-Rezeptormarkierungsstudien in der Maus verwendet werden. Die Akkumulation der [3H]FNM-Bindung erfolgt im gesamten Gehirn, da GABAA-Rezeptoren weit verbreitet bzw. verteilt sind. Die spezifische Bindung von [3H]FNM kann teilweise oder vollständig verhindert werden durch die gleichzeitige oder vorherige Verabreichung von pharmakologisch aktiven Benzodiazepinen oder durch einige benzodiazepinartige Verbindungen.
  • Verfahren
  • Alle verwendeten Testsubstanzen sind Lösungen, die in 10% TWEEN 80 hergestellt werden. Gruppen von drei weiblichen NMRI-Mäusen (25 g) werden 5,0 μCi [3H]FNM in 0,2 ml Kochsalzlösung über die Schwanzvene i.v. injiziert. 15 Minuten nach der Injektion von [3H]FNM wird die Testsubstanz i.v. verabreicht. 20 Minuten nach der Injektion von [3H]FNM werden die Mäuse durch Enthauptung getötet, die Vorderhirne schnell herausgeschnitten und in 12 ml eiskaltem 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Drei Aliquots von 1 ml werden sofort durch GF/C-Glasfaserfilter filtriert und mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmengen auf den Filtern und in 200 μl des Homogenats werden durch herkömmliche Szintillationszählung bestimmt. Gruppen von unbehandelten Mäusen dienen als Kontrollen. Um die unspezifische Bindung zu bestimmen, wird Gruppen von Mäusen 10 min vor der [3H]FNM-Injektion Clonazepam (25 mg/kg) i.p. injiziert. Die spezifische Bindung ist das Ausmaß der Bindung in den Kontrollen minus des Ausmaßes der Bindung in mit Clonazepam behandelten Mäusen.
  • Ergebnisse
  • Der ED50-Wert wird aus Dosis-Reaktions-Kurven bestimmt. Wenn nur eine Dosis der Testsubstanz verabreicht wird, wird der E50-Wert wie folgt berechnet, vorausgesetzt, dass die Hemmung der spezifischen Bindung innerhalb des Bereichs von 25–75% liegt.
    Figure 00950001
    wobei Co die spezifische Bindung in Kontrollen ist und Cx die spezifische Bindung in mit der Testsubstanz behandelten Mäusen ist.
  • Die Ergebnisse aus diesen Versuchen sind in Tabelle 8 nachstehend gezeigt.
  • Tabelle 8
    Figure 00950002
  • Figure 00960001
  • Beispiel 14
  • Klonische Krämpfe durch PTZ
  • Der Zweck dieses Tests ist, den Antagonismus von klonischen Krämpfen zu zeigen, die durch Pentylentetrazol (PTZ) induziert werden. PTZ induziert nach einer i.v.-Infusion in Mäusen klonische Krämpfe. Der Antagonismus von PTZ-induzierten Krämpfen ist ein Maß für den agonistischen Charakter von Liganden für die Benzodiazepin-Erkennungsstelle.
  • Arbeitsweise
  • Weiblichen NMRI-Mäusen (Bomholdtgaard, Ry), 20 g, 6 Mäuse in jeder Gruppe, wird Vehikel oder Testsubstanz i.v. verabreicht. Nach fünf Minuten wird die PTZ-Lösung durch eine in die Schwanzvene gelegte Kanüle mit einer Geschwindigkeit von 0,7 ml/Minute intravenös infundiert. Die Zeit vom Beginn der Infusion bis zum Auftreten von klonischen Krämpfen wird aufgezeichnet.
  • Die Dosis von PTZ, die zum Induzieren von Krämpfen in jeder Maus erforderlich ist, wird als PTZ/kg Körpergewicht berechnet. Mittelwerte ± Standardabweichung für jede Versuchsgruppe von 6 Mäusen werden berechnet. Die ED100 wird durch lineare Regression berechnet, wobei sie die Dosis ausdrückt, welche die PTZ-Schwelle auf 100 mg PTZ/kg erhöht.
  • Die Schwelle der mit Vehikel behandelten Kontrollen liegt im Bereich von 37–39 mg PTZ/kg. Als eine Kontrolle in jeder Versuchsreihe wird PTZ in 6 mit Vehikel behandelte Mäuse infundiert.
  • Die Ergebnisse aus diesen Versuchen sind in Tabelle 9 nachstehend gezeigt.
  • Tabelle 9
    Figure 00970001
  • Beispiel 15
  • Bewertung der Wirksamkeit
  • Ausgewählte Verbindungen, die in den vorstehenden Tests ein vielversprechendes Profil aufwiesen, wurden im Hinblick auf die Wirksamkeit und Dauer der Wirkung bewertet und mit dem Stand der Technik wie folgt verglichen.
  • Wässrige Lösungen der Testsubstanzen (50 mg/ml isotonische Glucose) wurden Schweinen (25–30 kg) als Bolusinjektionen verabreicht. Die tatsächliche Dosis von jeder Substanz ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Die Schweine wurden im Hinblick auf den Zeitpunkt der Einleitung der Anästhesie, die Dauer der Anästhesie und die Normalisierungszeit im Anschluss an das Erwachen aus der Anästhesie beobachtet.
  • Diese Beobachtungen sind in Tabelle 10 nachstehend zusammengefasst. Diese Tabelle stellt auch Vergleichsdaten für Verbindungen des Standes der Technik (WO 98/17651) bereit. Tabelle 10
    Figure 00980001
    • a unruhiger Schlaf
    • b leichter Schlaf/Sedierung
    • c nur schwache Sedierung beobachtet
  • Aus der Tabelle kann geschlossen werden, dass die Verbindung 1 b der vorliegenden Erfindung ein sehr vorteilhaftes Profil im Hinblick auf die Einleitungszeit, Dauer der Wirkung und Aufwachzeit aufweist. Verglichen mit den Verbindungen des Standes der Technik, welche entweder eine zu schwache anästhesierende Wirkung oder eine zu lange Aufwachzeit aufweisen, erfüllen die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellten Verbindungen die Kriterien für vielversprechende Anästhetika.

Claims (12)

  1. Benzimidazolderivat, das durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird
    Figure 00990001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R' eine Gruppe der Formel -(Alk)q-R1 bedeutet, worin (Alk) C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl bedeutet, q 0 oder 1 ist, R1 eine Gruppe der Formel -CO2R2 bedeutet, worin R2 Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl oder C1-8-Thioalkoxy-C1-8-alkyl bedeutet; und R'' eine Gruppe der Formel
    Figure 00990002
    bedeutet, wobei in dieser Formel o 0 oder 1 ist, n 0, 1 oder 2 ist, X N oder CH bedeutet, Y O, NR11 oder CHR11 bedeutet, worin R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Carboxyl oder Acyl oder eine Gruppe der Formel -(C1-8-Alkyl)p-CN, -(C1-8-Alkyl)p-aryl, -(C1-8-Alkyl)p- O-aryl, -(C1-8-Alkyl)p-O-aralkyl, -(C1-8-Alkyl)p-"Heterocyclus", -(C1-8-Alkyl)p CO2-"Heterocyclus" oder -(C1-8-Alkyl-CO2)s-(C1-8-Alkyl)t-COR5 bedeutet, worin p, s und t unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, "Heterocyclus" eine mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Cyano, Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Carboxyl und Acyl, substituiert ist, R5 Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Hydroxy-C1-8-alkoxy, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkoxy, C1-8-Thioalkoxy-C1-8-alkoxy, Aryl oder Aralkyl, oder eine Gruppe der Formel -NR6R7 oder -O-C1-8-Alkyl-NR6R7 bedeutet, wobei in diesen Formeln R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder eine mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppe bedeuten, wobei diese heterocyclische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl, und Acyl, substituiert ist, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine mono- oder polycyclische heterocyclische Gruppe bilden, wobei diese heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl und Acyl, substituiert sein kann, und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Hydroxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Carboxyl oder Acyl bedeuten.
  2. Benzimidazolderivat nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe der Formel -CO2-CH2-CH2(OH), -CO2(CH2)2OCH3, -CO2(CH2)2SCH3 oder -CO2(CH2)2SC2H5 bedeutet.
  3. Benzimidazolderivat nach Anspruch 1, worin R'' 4-(1-Methyl-5-tetrazolyl)-methyl-1-piperazinyl; 4-(2-Oxazolidinon-5-yl)-methyl-1-piperazinyl; 4-(5-Methyloxadiazol-3-yl)-methyl-1-piperazinyl; 4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl-1-piperazinyl; 4-(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-1-piperazinyl; oder 4-(2-Chlor-5-thienyl)-methyl-1-piperazinyl bedeutet.
  4. Benzimidazolderivat nach Anspruch 3, welches 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(1-methyl-5-tetrazolyl)methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(5-methyloxadiazol-3-yl)-methyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(2-chlor-5-thienyl)-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R'' 4-Methoxycarbonyl-methyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl; 4-Ethoxycarbonyl-methyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl; 4-Methyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl; 4-Ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl; oder 3,5-Dimethyl-1-piperazinyl bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  7. Benzimidazolderivat nach Anspruch 1, worin R'' eine Gruppe der Formel
    Figure 01020001
    bedeutet, wobei in dieser Formel o 0 oder 1 ist, n 0, 1 oder 2 ist, X N oder CH bedeutet, und Y NR11 oder CHR11 bedeutet, worin R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Hydroxy-C1-8-alkyl, Carboxy, Acyl oder eine Gruppe der Formel -(C1-8-Alkyl)p-CN, -(C1-8-Alkyl)p-aryl, -(C1-8-Alkyl)p-O-aryl, -(C1-8-Alkyl)p-O-aralkyl oder -(C1-8-Alkyl)t-COR5 bedeutet, worin p und t unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, und R5 Hydroxy, C1-8-Alkoxy, NH2, NH(C1-8-Alkyl) oder N(C1-8-Alkyl)2 bedeutet.
  8. Benzimidazolderivat nach Anspruch 7, worin R'' 4-(Methoxy-carbonyl)-1-piperazinylmethyl; 4-(Ethoxy-carbonyl)-1-piperazinylmethyl; 4-(Methoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinyl; 4-(Ethoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinyl; 4-(Methoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinylmethyl; 4-(Ethoxy-carbonyl-methyl)-1-piperazinylmethyl; 1-Piperazinyl; 1-Piperazinyl-methyl; 4-Acetyl-1-piperazinyl; 4-Methyl-1-piperazinyl; 4-Ethyl-1-piperazinyl; 1-Methyl-4-piperidinyl; 1-Acetyl-4-piperidinyl; 1-Methyl-4-piperidyl; 1-Acetyl-4-piperidyl; 4-tert-Butoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl; 4-Isopropoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl; 4-Carboxymethyl-1-piperazinyl; 4-Benzyl-1-piperazinyl; 4-Cyanomethyl-1-piperazinyl; 4-Benzyloxy-ethyl-1-piperazinyl; 4-Ethyl-1-homopiperazinyl; 4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-piperazinyl; 4-Carbamoylmethyl-1-piperazinyl; 4-Dimethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl; oder 4-Diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei diese Verbindung 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(ethoxycarbonyl)-1-piperazinylmethyl)-phenyl)benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-(ethoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-carboxymethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyi-1-(3-(1-methyl-4-piperidyl)phenyl)benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(1-acetyl-4-piperidyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-t-butoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-i-propoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-(Methylthio)-ethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-cyanomethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-benzyloxyethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-1-homopiperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-ethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Methoxyethyl-1-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-diethylcarbamoylmethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; 2-Hydroxyethyl-1-(3-(4-carboxymethyl-1-piperazinyl)-phenyl)-benzimidazol-5-carboxylat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  10. Phbarmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Benzimidazolderivats nach einem der Ansprüche 1–9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Excipiens oder Verdünnungsmittel.
  11. Verwendung eines Benzimidazolderivats nach einem der Ansprüche 1–9 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des GABA-Rezeptorkomplexes anspricht.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament für das Einleiten einer Anästhesie, Präanästhesie, Muskelrelaxation oder Sedierung oder für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von Fieberkrämpfen oder Status epilepticus bestimmt ist.
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