DE10219225A1

DE10219225A1 - Serinderivate

Info

Publication number: DE10219225A1
Application number: DE2002119225
Authority: DE
Inventors: Berthold Hinzen; Heike Broetz; Rainer Endermann; Kerstin Henninger; Holger Paulsen; Siegfried Raddatz; Thomas Lampe; Veronika Hellwig; Andreas Schumacher
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-04-30
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2003-11-13

Abstract

Die Erfindung betrifft Serinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Erkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft Serinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Erkrankungen.
US 4 492 650 beschreibt die Verbindungen:

(R^c stets Wasserstoff, R^a gleich Hepta-1,3,5-trienyl, R^b gleich Wasserstoff bzw. R^a gleich Hepta-1,3,5-trienyl, R^b gleich Methyl bzw. R^a gleich Hepta-1,3-dienyl, R^b gleich Methyl bzw. R^a gleich Penta-1,3-dienyl, R^b gleich Methyl bzw. R^a gleich Penta-1,3-dienyl, R^b gleich Wasserstoff bzw. R^a gleich Penta-5-Hydroxy-1,3-dienyl, R^b gleich Methyl) als antibakteriell wirksam.
JP-A-OS 065 297 beschreibt Enopeptin A (R^a gleich Octa-1,3,5,7-tetraenyl, R^b gleich Wasserstoff, R^c gleich Methyl) als antibakteriell wirksam.
JP-A-OS 117 290 beschreibt Depsipeptide A und B, worin R^a gleich einem Rest

R^b gleich Wasserstoff,
R^c gleich Wasserstoff oder Methyl als antibakteriell wirksam.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, alternative Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter, antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel:

worin
R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R^10a Wasserstoff, Fluor oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R^10b Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl oder (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei
R¹² substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten,
die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R⁶ und R¹² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff oder -COR¹⁸ bedeutet,
R¹⁶ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulonyl bedeutet,
R¹⁸ Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aryl, Heteroaryl,
A einen Heterocyclus darstellt, der substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido und Alkoxycarbonylamino,
E eine C₁-C₆-Alkandiylkette bedeutet,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie die Alkylteile in Substituenten wie Alkoxy, Mono- und Dialkylamino, Alkylsulfonyl umfassen umfasst lineares und verzweigtes Alkyl, z. B. C₁-C₂₄-, vorzugsweise C₁-C₁₂- und C₇-C₂₄-, insbesondere C₁-C₆- und C₁-C₄-Alkyl.
C₁-C₂₄-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl,
C₁-C₁₂-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl,
C₁-C₆-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl,
C₁-C₄-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl,
Alkenyl umfasst lineares und verzweigtes C₂-C₂₄-, vorzugsweise C₂-C₁₂-, insbesondere C₂-C₆- und C₂-C₄-Alkenyl, wie z. B. Vinyl, Allyl, Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, But-1-enyl, But-2-enyl, Buta-1,2-dienyl, Buta-1,3-dienyl.
Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,4-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-1,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methylpentan-2,4-diyl.
Cycloalkyl umfasst polycyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C₃-C₁₂-, vorzugsweise C₃-C₈-Alkyl, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und polycyclisches Alkyl, d. h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C₇-C₁₄-Alkyl, wie z. B. Bicyclo[2.2.1]- hept-1-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.1]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2]-non-2-yl und Adamantyl.
Cycloalkenyl umfasst polycyclische, ungesättigte, nichtaromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C₃-C₁₂-, vorzugsweise C₃-C₈-Alkyl, wie z. B., Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, und polycyclisches Alkyl, d. h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C₇-C₁₄-Alkenyl.
(Cycloalkyl)alkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkylrest substituiert ist; beispielhaft sei Cyclohexylmethyl genannt. Entsprechend bedeutet:
(Cycloalkenyl)alkyl einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkenylring substituiert ist, z. B. 2-Cyclohexenylmethyl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino (Acylamino) steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
Heterocyclyl (Heterocyclus) steht für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂. 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind N und O bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt:
Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidinyl, Thiopyranyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl. Ein Stickstoff-Heterocyclylring ist dabei ein Heterocyclus, der als Heteroatome nur Stickstoffatome aufweist.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
Alkoxycarbonylalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist und einen weiteren Alkylrest, der vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methoxycarbonylmethylamino, Ethoxycarbonylmethylamino, n-Propoxycarbonylmethylamino und t-Butoxycarbonylmethylamino.
Aminosulfonyl steht für eine -S(O)₂NH₂-Gruppe. Dementsprechend sind Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl und Heteroarylaminosulfonyl an der Aminogruppe mit den entsprechenden Resten substituiert, d. h. Alkyl, Aryl etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
≙ steht für eine Einfach- oder Doppelbindung. Diese kann cis- oder transkonfiguriert sein, wobei trans bevorzugt ist.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die Formel (II) aufweisen:

worin R¹ bis R¹³, ≙ A und E wie oben definiert sind.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (III) aufweisen:

worin R¹ bis R⁸ und ≙ wie oben definiert sind und R¹⁴ gleich Alkyl bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff bedeutet,
R^10a Wasserstoff bedeutet,
R^10b Wasserstoff bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl bedeutet,
wobei R¹² substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff bedeutet,
E Methylen bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Alkyl,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁵ Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁶ Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁷ Methyl bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁸ -OR¹⁵ und wobei R¹⁵ Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^9a und R^9b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, insbesondere Wasserstoff und Methyl, ganz besonders worin R^9a Methyl ist und R^9b Wasserstoff ist.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^10a und R^10b Wasserstoff sind.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹¹ Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹² (C₄-C₈)-Alkylen bedeutet, besonders worin R¹² kettenförmiges (C₅-C₇)-Alkylen bedeutet, insbesondere kettenförmiges C₇-Alkylen.
Bevorzugt sind auch folgende Reste R¹²:
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ≙ eine Doppelbindung bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin E Methylen ist.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A Pyrrolidin ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Verbindungen der allgemeinen Formel (V):

in welcher
R¹ bis R⁴, R⁷ bis R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV):

in welcher
R⁵, R⁶, R¹² und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form sind beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Carbonsäuren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):

in welcher
R¹ bis R⁴, R⁷ bis R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure versetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Dioxan, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Säure eignet sich insbesondere Trifluoressigsäure, besonders in wässriger Lösung, oder Chlorwasserstoff in Dioxan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII):

in welcher
R¹ bis R⁴ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,'N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Aminosäuren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls unter Säurezusatz, z. B. mit Chlorwasserstoff in Methanol, in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck hydriert werden.
Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (IX), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (X):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
cyclisiert werden.
Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in einer Eintopf-Mehrstufenreaktion nacheinander folgendermaßen umgesetzt:

1. Behandlung mit Dehydratisierungsreagenzien in Dichlormethan oder Dimethylformamid und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels.
2. Behandlung mit Säure, z. B. mit Chlorwasserstoff in Dioxan, und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels.
3. Umsetzung in wässrigen Lösungsmitteln, z. B. Dichlormethan/Wasser oder Chloroform/Wasser.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' -propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von Pentafluorphenol durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Ohne an diese Theorie gebunden zu sein, erfolgt die Cyclisierung wahrscheinlich durch Bildung des aktivierten Esters mit Hilfe des Dehydratisierungsreagenzes (1.), die Bildung des Ester-Hydrochlorids mit Hilfe der Säure (2.) und die Cyclisierung durch langsame Freisetzung des Amins (3.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XI):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
einer reduktiven Esterhydrolyse unterzogen werden, z. B. mit Zink in 90%iger Essigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII):

in welcher
R¹³ und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen, wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit TPTU (2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat) in Gegenwart von HOBT und Base, insbesondere Hünig-Base, durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV):

in welcher
R¹³ und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien, organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, versetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XV):

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI):

in welcher
R¹³ und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen, wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen, wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von DMAP durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und (XVI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck in Methanol hydriert werden.
Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle, wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent, bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit N-Boc-Prolin, gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen, wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen, wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien, organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan, versetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XX):

in welcher
R⁹ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI):

in welcher
R⁷, R⁸ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen, wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XXI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden.
Alternativ können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII):

in welcher
R¹ bis R⁶, R¹⁰, R¹² und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen, wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können bei diesem Reaktionsweg an dem in Formel ((XXII) mit einem Asterisk (*) gekennzeichneten Kohlenstoffatom epimerisieren und in Form verschiedener Diastereomeren auftreten. In diesem Fall werden unerwünschte Diastereomere nach Standardmethoden, z. B. chromatographisch abgetrennt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII):

in welcher
R¹ bis R⁴ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV):

in welcher
R⁵, R⁶, R¹² und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen und X gleich Halogen bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Reaktion mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXIII) und (XXIV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren oder Carbonsäuren hergestellt werden.
Falls nicht weiter angegeben, erfolgen die oben beschriebenen Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflusstemperatur, bevorzugt von -78°C bis +20°C.
Falls nicht weiter angegeben, können die Umsetzungen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die nachfolgenden Fliessschemata Fig. 1 bis Fig. 3 sollen die Verfahren veranschaulichen:
Intermediate (XII) können dargestellt werden, wie in Fig. 3 abgebildet:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen Gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. Mit ihrer Hilfe können Gram-positive Keime bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken einschließlich Vancomycin- oder Methicillin- resistenter Stämme.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-Präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien, wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente, wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen

aq. wässrig
Bn Benzyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
CDCl₃ Deuterochloroform
CH Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DMSO Dimethylsulfoxid
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ges. gesättigt
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
HBTU O-(B enzotriazol-1-yl)-N,N,N,'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
HOBt 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H₂O
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
Hünig-Base Diethylisopropylamin
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
MeOH Methanol
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd/C Palladium/Kohle
proz. Prozent
R_f Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
R_t Retentionszeit (bei HPLC)
TPTU 2-(2-Oxo-1 (2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat

LC-MS-Methoden

Methode 1

Instrument: Micromass Plattform LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C 18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 µm; Eluent A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0,1% Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10%A → 4,0 min 90%A → 6,0 min 90%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 2

Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 µm; Eluent A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0,1% Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10%A → 4,0 min 90%A → 6,0 min 90%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 3

Instrument: Finnigan MAT 9005, TSP: P4000, AS3000, UV300OHR; Säule: Symmetry C 18, 150 mm × 2,1 mm, 5,0 µm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0,3 g 35%ige Salzsäure, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 2%A → 2,5 min 95%A → 5 min 95% A; Ofen: 70°C; Fluss: 1,2 ml/min. UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen Beispiel 1A Benzyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-methyl-L-seryl-L-alanat
10 g (45,61 mmol) BOC-N-Methyl-L-serin und 9,84 g (45.61 mmol) L-Alaninbenzylester-hydrochlorid werden in 25 mL absolutem Dichlormethan vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 19,08 g (50,17 mmol, 1,1 eq) HATU und 10,33 mL (59,3 mmol, 1,3 eq) Hünig-Base versetzt. Nach ca. 30 Minuten versetzt man mit weiteren 2,3 eq. (20,66 mL) Hünig-Base und lässt die Temperatur unter Rühren innerhalb von 1,5 Stunden auf RT ansteigen. Man dampft alles im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 30 mL Toluol und 10 mL Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 getrennt, mit Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 50/1 bis 30/1.
Ausbeute: 16,86 g (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 2) = R_t = 3,7 min.
MS(ESI): m/z = 381 [M + H]⁺ Beispiel 2A Benzyl-N-methyl-L-seryl-L-alaninat-hydrochlorid
6,5 g (7,52 mmol) des Produkts aus Beispiel 1A werden mit 35 mL einer auf 0°C gekühlten Dioxan/Chlorwasserstoff-Lösung (4 M) versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Dabei fällt das kristalline Hydrochlorid aus. Man lässt die Temperatur auf RT ansteigen, saugt die Kristalle ab und wäscht mit wenig Diethylether nach.
Ausbeute: 4,18 g (77% d. Th.) Beispiel 3A Benzyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alaninat
1,83 g (5,78 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 2A werden zusammen mit 1,24 g (5,78 mmol) BOC-L-Prolin in 20 mL absolutem Dichlormethan aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 2,2 g (5,78 mmol) HATU und 1,11 mL (6,36 mmol) Hünig-Base versetzt. Nach ca. 30 Minuten versetzt man mit weiteren 2,2 eq Hünig-Base (2,21 mL) und lässt nach 1,5 Stunden bei 0°C die Temperatur über Nacht auf RT ansteigen. Man dampft alles im Vakuum zur Trockne ein und trennt den Rückstand mittels präparativer HPLC.
Ausbeute 1,62 g (59% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3,.8 min
MS(ESI): m/z = 478 [M + H]⁺ Beispiel 4A 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanin
1,6 g (3,35 mmol) des Benzylesters aus Beispiel 3A werden in 16 mL Methanol gelöst, gerührt, mit 0,16 g Pd/C(10%ig) versetzt und 4 Stunden unter Normaldruck bei RT mit Wasserstoff hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator über Kieselgur ab, wäscht mit wenig Methanol nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 968 mg (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2,8 min.
MS(ESI): m/z = 388 [M + H]⁺ Beispiel 5A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-1- (tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat
950 mg (2,45 mmol) der Säure aus Beispiel 4A und 1,204 g (2,45 mmol) (25)-2- {[(Benzyloxy)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-L-prolinat werden in 10 mL absolutem Dichlormethan über Molsieb vorgelegt, auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit 463,9 mg (3,43 mmol, 1,4 eq) HOBT, 874,1 mg (2,94 mmol, 1,2 eq) TPTU und 1,2 mL (6,87 mmol, 2,8 eq) Hünig-Base versetzt. Man lässt über Nacht reagieren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 1,589 g (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 4,1 min.
MS(ESI): m/z = 824 [M + H]⁺ Beispiel 6A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}amino}-2-carboxyethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-L- prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat
10,93 g (13,27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden in 70 mL 90%iger Essigsäure angelöst, mit 6,3 g (96,34 mmol) Zinkpulver versetzt und 3 Stunden bei RT gerührt. Man filtriert über Kieselgur, wäscht mit Essigsäureethylester nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, bis es nicht mehr nach Essigsäure riecht.
Ausbeute: 5,295 g (54% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3,5 min.
MS(ESI): m/z = 706 [M + H]⁺ Beispiel 7A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenoxy)- propyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat
960 mg (1,36 mmol) der Säure aus Beispiel 6A und 1 g (5,43 mmol ~ 4 eq) Pentafluorphenol werden mit 10 mL absolutem Dichlormethan verrührt, auf -20°C abgekühlt und unter Rühren mit 339 mg (1,77 mmol, 1,3 eq) EDC versetzt. Nach ca. 2 Stunden lässt man die Temperatur auf RT ansteigen und rührt über Nacht nach. Man dampft den Kolbeninhalt im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird weiter umgesetzt. Beispiel 8A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino)-3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenoxy)- propyl-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat-hydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel 7A wird bei Raumtemperatur mit 20 mL Dioxan/Chlorwasserstoff (4 M) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei RT wird alles im Vakuum zur Trockne eingedampft, zum Schluss Co-Destillation mit Toluol. Das so gewonnene Rohprodukt wird weiter zum Ringschluss eingesetzt. Beispiel 9A Benzyl-(6S,9S,11aS,17S,20aS)-9-(hydroxymethyl)-6,10-dimethyl-5,8,11,16,20- pentaoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'-t][1,4,7,10,13]- oxotetraazacyclohexadecin-17-yl-carbamat
1,05 g (1,36 mmol) des Rohprodukts aus Beispiel 8A werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und über eine Dosierpumpe (0,65 mL/min) in eine sehr stark gerührte (KPG-Rührer) Suspension aus 100 mL 1 N Natriumhydrogencarbonat- Lösung und 375 mL Dichlormethan zugetropft. Man lässt über Nacht nachrühren. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3 × mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Lösungen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und mittels präparativer HPLC getrennt.
Ausbeute: 572 mg (56% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3,1 min.
MS(ESI): m/z = 588 [M + H]⁺ Beispiel 10A (65,95,11aS,20aS)-17-Amino-9-(hydroxymethyl)-6,10-dimethyldodecahydro- 1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'-t]-[1,4,7,10,13]-oxotetraazacyclohexadecin- 5,8,11,16,20-(20aH)-penton-hydrochlorid
834 mg (1,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A werden in 10 mL Methanol gelöst, mit 1,7 mL 1 N Salzsäure und 75,82 mg Pd/C-Katalysator (10%ig) versetzt und über Nacht bei Normaldruck und RT mit Wasserstoff hydriert. Der Kolbeninhalt wird über Kieselgur filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 677 mg (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.37 min.
MS(ESI): m/z = 454 [M + H]⁺ Ausführungsbeispiele Beispiel 1 N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-9-(Hydroxymethyl)-6,10-dimethyl-5,8,11,16,20-pentaoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2.1-c: 2'1'-t][1,4,7,10,13]oxatetra-azacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-2-octenoyl]-L-phenylalaninamid
50 mg (0,1 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 10A und 38,4 mg (0,13 mmol, 1,3 eq) N-[(2E)-2-Octenoyl]-L-phenylalanin werden in 1 mL absolutem Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 23,1 µL (1,3 eq) Hünig- Base und 100,9 mg (0,27 mmol, 2,6 eq) HATU versetzt. Nach ca. 30 Minuten versetzt man mit weiteren 2,6 eq. Hünig-Base (46,2 µL) und rührt über Nacht weiter, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 11 mg (15% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 2,62 min.
MS(ESI): m/z = 725 [M + H]⁺

B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Die in-vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)

Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden 1 : 5000 bzw. S. aureus 133 1 : 10000 in Müller-Hinton-Bouillon (Hersteller: BBL) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S. pyogenes Wacker und S. pneumoniae 1707/4, die in Müller-Hinton-Bouillon plus 20% Rinderserum durchgeführt werden. Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert; Enterokokken und Streptokokken in Gegenwart von 8-10% CO₂.

Ergebnisse

Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in µg/ml einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Die Verbindungen zeigen sehr gute antibakterielle Wirkung gegen die meisten der Testkeime und somit eine breite Gram-positive Wirkung:
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:

Systemische Infektion mit S. aureus 133

S.-aureus-133-Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Oxoid) angezüchtet. Die Übernachtkultur wurde 1 : 100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 × mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Dr. Lange LP 2W) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1 : 15) wird diese Suspension 1 : 1 mit einer 10%igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus ip appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 × 10E6 Keimen/Maus. Die ip-Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1-Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette

Zusammensetzung

100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung

Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension

Zusammensetzung

1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, und der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims

1. Verbindungen der Formel:

worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R^10a Wasserstoff, Fluor oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R^10b Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R¹² substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R⁶ und R¹² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff oder -COR¹⁸ bedeutet,
R¹⁶ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl bedeutet,
R¹⁸ Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aryl, Heteroaryl,
A einen Heterocyclus darstellt, der substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido und Alkoxycarbonylamino,
E eine C₁-C₆-Alkandiylkette bedeutet,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, welche die Formel (II) aufweisen:

worin R¹ bis R¹³, ≙ A und E wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff bedeutet,
R^10a Wasserstoff bedeutet,
R^10b Wasserstoff bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl bedeutet,
wobei R¹² substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff bedeutet,
E Methylen bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Alkyl,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁵ Wasserstoff bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁶ Wasserstoff bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁷ Methyl bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁸-OR¹⁵ und wobei R¹⁵ Wasserstoff bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R^9a und R^9b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R^10a und R^10b Wasserstoff sind.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹¹ Wasserstoff bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹² (C₄-C₈)-Alkylen bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ≙ eine Doppelbindung bedeutet.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin E Methylen ist.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A Pyrrolidin ist.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass worin Verbindungen der Formel (V):

in welcher
R¹ bis R⁴, R⁷ bis R¹¹, R¹³, A und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (XXV):

in welcher
R⁵, R⁶, R¹² und ≙ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden.

15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

16. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.

17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen.

18. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen

19. Verfahren zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.