DE10219225A1

DE10219225A1 - New serine derivatives, useful for the prophylaxis and treatment of bacterial infections

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Publication number: DE10219225A1
Application number: DE2002119225
Authority: DE
Inventors: Berthold Hinzen; Heike Broetz; Rainer Endermann; Kerstin Henninger; Holger Paulsen; Siegfried Raddatz; Thomas Lampe; Veronika Hellwig; Andreas Schumacher
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-04-30
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2003-11-13

Abstract

Serine derivatives (I) are new. Serine derivatives of formula (I) are new. R5 = H, 1-4C alkyl, F or Cl; R6 = H, halo or alkyl; R7 = alkyl or cycloalkylalkyl; R8 = OR15 or NR16R17; R9a = H, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl; R9b = H or alkyl; R10a = H, F or 1-4C alkyl; R10b = H or F; R11 = H or alkyl; R12 = alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkenyl or cycloalkenylalkenyl (all optionally substituted by 1-3 T); or CR6R12 = cycloalkyl (optionally substituted by 1-3 halo, OH or alkoxy); T = halo, OH, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, or alkoxycarbonylamino; R15 = H or COR18; R16 = H or alkyl; R17 = H, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, or arylaminosulfonyl; R18 = alkyl (optionally substituted by 1-2 halo, OH, alkoxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, dialkylaminocarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonylamino, alkoxycarbonylalkylamino, aryl or heteroaryl); Ring A = heterocyclic ring (optionally substituted by 1-3 halo, alkyl, CF3, OCF3, NO2, amino, alkylamino, dialkylamino, OH, alkoxy, alkanoyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, azido or alkoxycarbonylamino); E = 1-6C alkylene; and dotted line = optional double bond. An Independent claim is also included for the preparation of (I).

Description

Die Erfindung betrifft Serinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Erkrankungen. The invention relates to serine derivatives and processes for their preparation and their Use for the manufacture of medicaments for treatment and / or Prophylaxis of diseases, especially bacterial diseases.

US 4 492 650 beschreibt die Verbindungen:

(R^c stets Wasserstoff, R^a gleich Hepta-1,3,5-trienyl, R^b gleich Wasserstoff bzw. R^a gleich Hepta-1,3,5-trienyl, R^b gleich Methyl bzw. R^a gleich Hepta-1,3-dienyl, R^b gleich Methyl bzw. R^a gleich Penta-1,3-dienyl, R^b gleich Methyl bzw. R^a gleich Penta-1,3-dienyl, R^b gleich Wasserstoff bzw. R^a gleich Penta-5-Hydroxy-1,3-dienyl, R^b gleich Methyl) als antibakteriell wirksam. US 4,492,650 describes the compounds:

(R ^{c is} always hydrogen, R ^a is hepta-1,3,5-trienyl, R ^b is hydrogen or R ^a is hepta-1,3,5-trienyl, R ^b is methyl or R ^a is hepta-1 , 3-dienyl, R ^b is methyl or R ^a is penta-1,3-dienyl, R ^b is methyl or R ^a is penta-1,3-dienyl, R ^b is hydrogen or R ^a is penta- 5-hydroxy-1,3-dienyl, R ^b is methyl) as antibacterial.

JP-A-OS 065 297 beschreibt Enopeptin A (R^a gleich Octa-1,3,5,7-tetraenyl, R^b gleich Wasserstoff, R^c gleich Methyl) als antibakteriell wirksam. JP-A-OS 065 297 describes enopeptin A (R ^a = octa-1,3,5,7-tetraenyl, R ^b = hydrogen, R ^c = methyl) as antibacterial.

JP-A-OS 117 290 beschreibt Depsipeptide A und B, worin R^a gleich einem Rest

R^b gleich Wasserstoff,
R^c gleich Wasserstoff oder Methyl als antibakteriell wirksam. JP-A-OS 117 290 describes depsipeptides A and B, in which R ^a is a radical

R ^b is hydrogen,
R ^c is hydrogen or methyl as antibacterial.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, alternative Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter, antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen. An object of the present invention is to provide alternative compounds comparable or improved antibacterial effect for the treatment of to provide bacterial diseases in humans and animals.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel:

worin
R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R^10a Wasserstoff, Fluor oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R^10b Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl oder (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei
R¹² substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten,
die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R⁶ und R¹² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff oder -COR¹⁸ bedeutet,
R¹⁶ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulonyl bedeutet,
R¹⁸ Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aryl, Heteroaryl,
A einen Heterocyclus darstellt, der substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido und Alkoxycarbonylamino,
E eine C₁-C₆-Alkandiylkette bedeutet,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht. The present invention therefore relates to compounds of the formula:

wherein
R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} hydrogen,
R ⁵ denotes hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, fluorine or chlorine,
R ^{6 represents} hydrogen, halogen or alkyl,
R ⁷ denotes alkyl or (cycloalkyl) alkyl,
R ⁸ denotes -OR ¹⁵ or -NR ¹⁶ R ¹⁷ ,
R ^{9a denotes} hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl,
R ^9b denotes hydrogen or alkyl,
R ^10a denotes hydrogen, fluorine or C ₁ -C ₄ alkyl,
R ^10b denotes hydrogen or fluorine,
R ^{11 represents} hydrogen or alkyl,
R ¹² denotes alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl or (cycloalkenyl) alkenyl,
in which
R ¹² can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents,
which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosylamylamino, aminocarbonylamino, aminocarbonylamino, aminocarbonylamino, aminocarbonylamino, aminocyl aminocylamino, aminocyl aminocylamino,
or
R ⁶ and R ¹² together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy .
R ¹³ means hydrogen,
R ¹⁵ denotes hydrogen or -COR ¹⁸ ,
R ^{16 represents} hydrogen or alkyl,
R ¹⁷ denotes hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl or arylaminosulonyl,
R ¹⁸ denotes alkyl,
where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, dialkylaminocarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonylamino, alkoxycarbonylalkylamino, Aryl, heteroaryl,
A represents a heterocycle which can be substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, Alkanoyloxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, azido and alkoxycarbonylamino,
E represents a C ₁ -C ₆ alkanediyl chain,
and
≙ represents a single or double bond.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen. The compounds according to the invention can also be in the form of their salts, solvates or Solvates of the salts are present.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Depending on their structure, the compounds according to the invention can be in Stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers) exist. The invention therefore concerns the enantiomers or diastereomers and their respective Mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner.

Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen. Depending on the structure of the compounds, the invention also relates to Tautomers of the compounds.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. In the context of the invention, salts which are physiologically acceptable are the salts Compounds of the invention preferred.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. B. salts of Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ehansulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, Acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin. Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts more commonly Bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (e.g. sodium and Potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium and magnesium salts) and Ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C Atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, Dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, Dihydroabiethylamine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Such forms of the compounds are considered as solvates in the context of the invention referred to, which in the solid or liquid state by coordination with Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvate, where coordination takes place with water.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie die Alkylteile in Substituenten wie Alkoxy, Mono- und Dialkylamino, Alkylsulfonyl umfassen umfasst lineares und verzweigtes Alkyl, z. B. C₁-C₂₄-, vorzugsweise C₁-C₁₂- und C₇-C₂₄-, insbesondere C₁-C₆- und C₁-C₄-Alkyl.
C₁-C₂₄-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl,
C₁-C₁₂-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl,
C₁-C₆-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl,
C₁-C₄-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl,
Alkenyl umfasst lineares und verzweigtes C₂-C₂₄-, vorzugsweise C₂-C₁₂-, insbesondere C₂-C₆- und C₂-C₄-Alkenyl, wie z. B. Vinyl, Allyl, Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, But-1-enyl, But-2-enyl, Buta-1,2-dienyl, Buta-1,3-dienyl. In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
Alkyl and the alkyl parts in substituents such as alkoxy, mono- and dialkylamino, alkylsulfonyl include linear and branched alkyl, e.g. B. C ₁ -C ₂₄ -, preferably C ₁ -C ₁₂ - and C ₇ -C ₂₄ -, in particular C ₁ -C ₆ - and C ₁ -C ₄ alkyl.
C ₁ -C ₂₄ alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n- Octyl, decyl, dodecyl, palmityl, stearyl,
C ₁ -C ₁₂ alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n- Octyl, decyl, dodecyl,
C ₁ -C ₆ alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl,
C ₁ -C ₄ alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl,
Alkenyl comprises linear and branched C ₂ -C ₂₄ -, preferably C ₂ -C ₁₂ -, in particular C ₂ -C ₆ - and C ₂ -C ₄ alkenyl, such as, for. B. Vinyl, allyl, prop-1-en-1-yl, isopropenyl, but-1-enyl, but-2-enyl, buta-1,2-dienyl, buta-1,3-dienyl.

Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,4-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-1,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methylpentan-2,4-diyl. Alkanediyl represents a straight-chain or branched alkanediyl radical with 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkanediyl radical is preferred with 1 to 4 carbon atoms. Examples and preferably are mentioned Methylene, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane 1,4-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-1,5-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methyl pentane-2,4-diyl.

Cycloalkyl umfasst polycyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C₃-C₁₂-, vorzugsweise C₃-C₈-Alkyl, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und polycyclisches Alkyl, d. h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C₇-C₁₄-Alkyl, wie z. B. Bicyclo[2.2.1]- hept-1-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.1]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2]-non-2-yl und Adamantyl. Cycloalkyl comprises polycyclic, saturated hydrocarbon radicals having up to 14 C atoms, namely monocyclic C ₃ -C ₁₂ -, preferably C ₃ -C ₈ -alkyl, such as, for. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and polycyclic alkyl, ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C ₇ -C ₁₄ alkyl, such as. B. Bicyclo [2.2.1] - hept-1-yl, Bicyclo [2.2.1] -hept-2-yl, Bicyclo [2.2.1] -hept-7-yl, Bicyclo [2.2.2] -oct- 2-yl, bicyclo [3.2.1] oct-2-yl, bicyclo [3.2.2] non-2-yl and adamantyl.

Cycloalkenyl umfasst polycyclische, ungesättigte, nichtaromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C₃-C₁₂-, vorzugsweise C₃-C₈-Alkyl, wie z. B., Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, und polycyclisches Alkyl, d. h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C₇-C₁₄-Alkenyl. Cycloalkenyl comprises polycyclic, unsaturated, non-aromatic hydrocarbon radicals having up to 14 C atoms, namely monocyclic C ₃ -C ₁₂ -, preferably C ₃ -C ₈ -alkyl, such as, for. B., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, and polycyclic alkyl, ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C ₇ -C ₁₄ alkenyl.

(Cycloalkyl)alkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkylrest substituiert ist; beispielhaft sei Cyclohexylmethyl genannt. Entsprechend bedeutet: (Cycloalkyl) alkyl represents an alkyl radical which is substituted by a cycloalkyl radical is; cyclohexylmethyl may be mentioned by way of example. Accordingly means:

(Cycloalkenyl)alkyl einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkenylring substituiert ist, z. B. 2-Cyclohexenylmethyl. (Cycloalkenyl) alkyl an alkyl radical which is substituted by a cycloalkenyl ring, z. B. 2-Cyclohexenylmethyl.

Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. In the context of the invention, aryl preferably represents an aromatic radical 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkoxy preferably stands for a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular with 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 Carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 3 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: methoxy, Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl in the context of the invention is preferably a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which has a Carbonyl group is linked. A straight-chain or branched is preferred Alkoxycarbonylrest with 1 to 4 carbon atoms. Exemplary and preferred may be mentioned: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy. Alkanoyloxy is preferably a straight-chain in the context of the invention or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which in in the 1 position carries a double bonded oxygen atom and in the 1 position via another oxygen atom is linked. A straight-chain or is preferred branched alkanoyloxy radical with 1 to 3 carbon atoms. Exemplary and preferably be mentioned: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.

Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino. In the context of the invention, monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituents, which are preferably 1 to 6, 1 to 4 or has 1 to 2 carbon atoms. A straight-chain or is preferred branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Exemplary and the following may preferably be mentioned: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.

Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. In the context of the invention, dialkylamino represents an amino group with two same or different straight-chain or branched alkyl substituents which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms. Straight-chain or branched dialkylamino radicals with 1 to each are preferred 4 carbon atoms. Examples and preferably are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-butyl-N-methylamino, N-ethyl-N-n-pentylamino and N-n-hexyl-N-methylamino.

Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl. In the context of the invention, mono- or dialkylaminocarbonyl represents an amino Group which is linked via a carbonyl group and which is a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched Alkyl substituents preferably each having 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms having. The following may be mentioned by way of example and preferably: methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-t-butyl N-methylaminocarbonyl.

Alkylcarbonylamino (Acylamino) steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido. In the context of the invention, alkylcarbonylamino (acylamino) stands for an amino A group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent, the preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and via the Carbonyl group is linked. A monoacylamino radical with 1 to is preferred 2 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: Formamido, Acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.

Heterocyclyl (Heterocyclus) steht für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂. 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind N und O bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt:
Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidinyl, Thiopyranyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl. Ein Stickstoff-Heterocyclylring ist dabei ein Heterocyclus, der als Heteroatome nur Stickstoffatome aufweist. Heterocyclyl (heterocycle) stands for a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 4 to 10 ring atoms and up to 3, preferably 1 heteroatoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO ₂ . 4- to 8-membered heterocyclyl is preferred. Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred. Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred. N and O are preferred as heteroatoms. The heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocyclyl residues are preferred. The heterocyclyl radicals can be bonded via a carbon atom or a hetero atom. 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S are particularly preferred.
Oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidinyl, thiopyranyl, morpholinyl, perhydroazepinyl. A nitrogen heterocyclyl ring is a heterocycle which has only nitrogen atoms as heteroatoms.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl. Heteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical with 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N. Preferred are 5- to 6-membered heteroaryls with up to 4 heteroatoms. The heteroaryl residue can be bound via a carbon or hetero atom. For example and the following may preferably be mentioned: thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, Quinolinyl, isoquinolinyl.

Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino. In the context of the invention, alkoxycarbonylamino represents an amino group a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and via the Carbonyl group is linked. An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples and preferably are: Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.

Alkoxycarbonylalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist und einen weiteren Alkylrest, der vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methoxycarbonylmethylamino, Ethoxycarbonylmethylamino, n-Propoxycarbonylmethylamino und t-Butoxycarbonylmethylamino. In the context of the invention, alkoxycarbonylalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group and a further alkyl radical which preferably has 1 to 4 carbon atoms , An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably are:
Methoxycarbonylmethylamino, ethoxycarbonylmethylamino, n-propoxycarbonylmethylamino and t-butoxycarbonylmethylamino.

Aminosulfonyl steht für eine -S(O)₂NH₂-Gruppe. Dementsprechend sind Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl und Heteroarylaminosulfonyl an der Aminogruppe mit den entsprechenden Resten substituiert, d. h. Alkyl, Aryl etc. Aminosulfonyl represents an -S (O) ₂ NH ₂ group. Accordingly, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl and heteroarylaminosulfonyl on the amino group are substituted with the corresponding radicals, ie alkyl, aryl etc.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine or chlorine are preferred.

≙ steht für eine Einfach- oder Doppelbindung. Diese kann cis- oder transkonfiguriert sein, wobei trans bevorzugt ist. ≙ stands for a single or double bond. This can be cis or be transconfigured, with trans being preferred.

Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül. A symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. If radicals in the compounds according to the invention are substituted, the Unless otherwise specified, residues one or more times the same or different be substituted. A substitution with up to three identical or different ones Substituent is preferred. Substitution with a is very particularly preferred Substituents.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die Formel (II) aufweisen:

worin R¹ bis R¹³, ≙ A und E wie oben definiert sind. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the general formula (I) which have the formula (II):

wherein R ¹ to R ¹³ , ≙ A and E are as defined above.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (III) aufweisen:

worin R¹ bis R⁸ und ≙ wie oben definiert sind und R¹⁴ gleich Alkyl bedeutet. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) which have the general formula (III):

wherein R ¹ to R ⁸ and ≙ are as defined above and R ¹⁴ is alkyl.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff bedeutet,
R^10a Wasserstoff bedeutet,
R^10b Wasserstoff bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl bedeutet,
wobei R¹² substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff bedeutet,
E Methylen bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Alkyl,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I)
where R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} hydrogen,
R ^{5 represents} hydrogen, methyl or fluorine,
R ^{6 represents} hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl,
R ⁷ denotes alkyl,
R ⁸ -OR ¹⁵ means
R ^9a denotes hydrogen, methyl or hydroxymethyl,
R ^9b means hydrogen,
R ^10a means hydrogen,
R ^10b means hydrogen,
R ¹¹ means hydrogen,
R ¹² denotes alkyl, alkenyl, (cycloalkyl) alkyl or (cycloalkyl) alkenyl,
where R ¹² can be substituted with 0, 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy and alkoxy,
R ¹³ means hydrogen,
R ^{15 represents} hydrogen,
E means methylene,
A represents a heterocycle which can be substituted by 0, 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, alkyl,
and
≙ represents a single or double bond.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁵ Wasserstoff bedeutet. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which R ^{5 is} hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁶ Wasserstoff bedeutet. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R ^{6 is} hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁷ Methyl bedeutet. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R ^{7 is} methyl.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R⁸ -OR¹⁵ und wobei R¹⁵ Wasserstoff bedeutet. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R ^{8 is} -OR ¹⁵ and where R ^{15 is} hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^9a und R^9b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, insbesondere Wasserstoff und Methyl, ganz besonders worin R^9a Methyl ist und R^9b Wasserstoff ist. Also preferred within the scope of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R ^9a and R ^{9b are} independently hydrogen or alkyl, in particular hydrogen and methyl, very particularly in which R ^{9a is} methyl and R ^{9b is} hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^10a und R^10b Wasserstoff sind. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R ^10a and R ^{10b are} hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹¹ Wasserstoff bedeutet. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which R ^{11 is} hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹² (C₄-C₈)-Alkylen bedeutet, besonders worin R¹² kettenförmiges (C₅-C₇)-Alkylen bedeutet, insbesondere kettenförmiges C₇-Alkylen. Also preferred within the scope of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R ^{12 is} (C ₄ -C ₈ ) alkylene, in particular in which R ^{12 is} chain (C ₅ -C ₇ ) alkylene, in particular chain C ₇ alkylene.

Bevorzugt sind auch folgende Reste R¹²:

The following radicals R ¹² are also preferred:

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ≙ eine Doppelbindung bedeutet. Furthermore, compounds of the invention are preferred within the scope of the present invention general formula (I), wherein ≙ is a double bond.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin E Methylen ist. Furthermore, compounds of the invention are preferred within the scope of the present invention general formula (I), wherein E is methylene.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A Pyrrolidin ist. Furthermore, compounds of the invention are preferred within the scope of the present invention general formula (I), wherein A is pyrrolidine.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Verbindungen der allgemeinen Formel (V):

in welcher
R¹ bis R⁴, R⁷ bis R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV):

in welcher
R⁵, R⁶, R¹² und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden. The present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), in which compounds of the general formula (V):

in which
R ¹ to R ⁴ , R ⁷ to R ¹¹ , R ¹³ , A and E have the meaning given above,
with compounds of the general formula (XXV):

in which
R ⁵ , R ⁶ , R ¹² and ≙ have the meaning given above,
where appropriate they can be present in activated form.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in Presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to Room temperature at normal pressure.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form sind beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet. For example, to convert the connections into the activated form Carbodiimides such as e.g. B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these with bases are suitable.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane or trichloromethane; Hydrocarbons such as benzene, nitromethane, dioxane, Dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the solvents use. Dimethylformamide is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Carbonsäuren hergestellt werden. The compounds of the general formula (XXV) are known or can be according to processes known from the literature can be prepared from known carboxylic acids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):

in welcher
R¹ bis R⁴, R⁷ bis R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure versetzt werden. The compounds of the general formula (V) are new and can be prepared by compounds of the general formula (VI):

in which
R ¹ to R ⁴ , R ⁷ to R ¹¹ , R ¹³ , A and E have the meaning given above,
be mixed with acid.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C to room temperature at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Dioxan, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane or trichloromethane; Hydrocarbons such as benzene, dioxane, nitromethane, Dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the solvents use. Dichloromethane is particularly preferred.

Als Säure eignet sich insbesondere Trifluoressigsäure, besonders in wässriger Lösung, oder Chlorwasserstoff in Dioxan. Trifluoroacetic acid is particularly suitable as acid, especially in aqueous Solution, or hydrogen chloride in dioxane.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII):

in welcher
R¹ bis R⁴ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (VI) are new and can be prepared by compounds of the general formula (VII):

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ , A and E have the meaning given above,
with compounds of the general formula (VIII):

in which
R ¹ to R ⁴ and R ^{10 have} the meaning given above, are reacted in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,'N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt. Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides, such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate, or O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N, 'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3 - tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases. Preferably condensation with HATU.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine. The condensation with diisopropylethylamine is preferred carried out.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as Dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, Dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is the same possible to use mixtures of solvents. Is particularly preferred Dimethylformamide.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen. The compounds of the general formula (VII) can also be in the form of their salts, especially their hydrochloride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Aminosäuren hergestellt werden. The compounds of the general formula (VIII) are known or can be according to processes known from the literature can be produced from known amino acids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls unter Säurezusatz, z. B. mit Chlorwasserstoff in Methanol, in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck hydriert werden. The compounds of general formula (VII) are new and can be prepared by compounds of general formula (IX)

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ , A and E have the meaning given above,
optionally with the addition of acid, e.g. B. with hydrogen chloride in methanol, in the presence of a catalyst, preferably in a temperature range from 0 ° C to room temperature at normal pressure.

Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (IX), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle. Suitable catalysts here are transition metals such as palladium, Platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 Equivalent based on the mass of the compound of the general Formula (IX), preferably 0.05 to 0.2 equivalents. Is very particularly preferred Palladium adsorbed on activated carbon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (X):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
cyclisiert werden. The compounds of general formula (IX) are new and can be prepared by compounds of general formula (X):

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ , A and E have the meaning given above,
be cyclized.

Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in einer Eintopf-Mehrstufenreaktion nacheinander folgendermaßen umgesetzt:

1. Behandlung mit Dehydratisierungsreagenzien in Dichlormethan oder Dimethylformamid und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels.
2. Behandlung mit Säure, z. B. mit Chlorwasserstoff in Dioxan, und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels.
3. Umsetzung in wässrigen Lösungsmitteln, z. B. Dichlormethan/Wasser oder Chloroform/Wasser.

For this purpose, the compounds of the general formula (X) are reacted in succession in a one-pot multi-stage reaction as follows:

1. Treatment with dehydrating reagents in dichloromethane or dimethylformamide and then removing the solvent.
2. Treatment with acid, e.g. B. with hydrogen chloride in dioxane, and then removing the solvent.
3. Implementation in aqueous solvents, e.g. B. dichloromethane / water or chloroform / water.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' -propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von Pentafluorphenol durchgeführt. Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides, such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases. Preferably the Condensation carried out with EDC in the presence of pentafluorophenol.

Ohne an diese Theorie gebunden zu sein, erfolgt die Cyclisierung wahrscheinlich durch Bildung des aktivierten Esters mit Hilfe des Dehydratisierungsreagenzes (1.), die Bildung des Ester-Hydrochlorids mit Hilfe der Säure (2.) und die Cyclisierung durch langsame Freisetzung des Amins (3.). Cyclization is likely to occur without being bound by this theory by formation of the activated ester using the dehydration reagent (1.), the formation of the ester hydrochloride using the acid (2.) and the cyclization by slow release of the amine (3.).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XI):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
einer reduktiven Esterhydrolyse unterzogen werden, z. B. mit Zink in 90%iger Essigsäure. The compounds of the general formula (X) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XI):

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ , A and E have the meaning given above,
be subjected to reductive ester hydrolysis, e.g. B. with zinc in 90% acetic acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII):

in welcher
R¹³ und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XI) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XII):

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ and E have the meaning given above,
with compounds of the general formula (XIII):

in which
R ¹³ and A have the meaning given above,
be implemented with dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides, such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen, wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit TPTU (2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat) in Gegenwart von HOBT und Base, insbesondere Hünig-Base, durchgeführt. The condensation is preferably carried out with TPTU (2- (2-oxo-1 (2H) pyridyl) -1,1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroborate) in the presence of HOBT and base, especially Hunig base.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane or trichloromethane; Hydrocarbons such as benzene, nitromethane, dioxane, Dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the solvents use. Dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen. The compounds of the general formula (XIII) can also be in the form of their salts, especially their hydrochloride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV):

in welcher
R¹³ und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien, organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, versetzt werden. The compounds of the general formula (XIII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XIV):

in which
R ¹³ and A have the meaning given above,
with acid, in particular with hydrogen chloride in anhydrous, organic solvents, in particular dioxane or tetrahydrofuran.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XV):

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI):

in welcher
R¹³ und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XIV) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XV):

with compounds of the general formula (XVI):

in which
R ¹³ and A have the meaning given above,
optionally in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen, wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides, such as B. N, N'-diethyl, N, N, 'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds, such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von DMAP durchgeführt. The condensation with EDC in the presence of DMAP is preferred carried out.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und (XVI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden. The compounds of the general formulas (XV) and (XVI) are known or can be prepared from amino acids using methods known from the literature.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck in Methanol hydriert werden. The compounds of the general formula (XII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XVII):

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ and E have the meaning given above,
in the presence of a catalyst, preferably in a temperature range from 0 ° C to room temperature at normal pressure in methanol.

Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle, wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent, bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle. Suitable catalysts here are transition metals, such as palladium, Platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 Equivalent, based on the mass of the compound of the general Formula (XVII), preferably 0.05 to 0.2 equivalents. Is very particularly preferred Palladium adsorbed on activated carbon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit N-Boc-Prolin, gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XVII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XVIII):

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ and E have the meaning given above,
with N-Boc-proline, optionally in the presence of dehydrating reagents.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt. The condensation is preferably carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt carried out.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane or trichloromethane; Hydrocarbons such as benzene, nitromethane, Dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the Use solvents. Dichloromethane or is particularly preferred Dimethylformamide.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX):

in welcher
R⁷ bis R⁹, R¹¹ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien, organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan, versetzt werden. The compounds of the general formula (XVIII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XIX):

in which
R ⁷ to R ⁹ , R ¹¹ and E have the meaning given above,
with acid, in particular with hydrogen chloride in anhydrous, organic solvents, in particular dioxane or tetrahydrofuran, or with trifluoroacetic acid in dichloromethane.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XX):

in welcher
R⁹ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI):

in welcher
R⁷, R⁸ und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XIX) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XX):

in which
R ⁹ and R ^{11 have} the meaning given above,
with compounds of the general formula (XXI):

in which
R ⁷ , R ⁸ and E have the meaning given above,
optionally implemented in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides, such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dichlormethan. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane or trichloromethane; Hydrocarbons such as benzene, nitromethane, dioxane, Dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the solvents use. Dimethylformamide or dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XXI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden. The compounds of the general formulas (XX) and (XXI) are known or can be prepared from amino acids using methods known from the literature.

Alternativ können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII):

in welcher
R¹ bis R⁶, R¹⁰, R¹² und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden. Alternatively, to prepare the compounds of the general formula (I), compounds of the general formula (VII) with compounds of the general formula (XXII):

in which
R ¹ to R ⁶ , R ¹⁰ , R ¹² and ≙ have the meaning given above,
optionally in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide, wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides, such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt. The condensation is preferably carried out using HATU.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können bei diesem Reaktionsweg an dem in Formel ((XXII) mit einem Asterisk (*) gekennzeichneten Kohlenstoffatom epimerisieren und in Form verschiedener Diastereomeren auftreten. In diesem Fall werden unerwünschte Diastereomere nach Standardmethoden, z. B. chromatographisch abgetrennt. The compounds of the general formula (I) can participate in this reaction route the carbon atom marked with an asterisk (*) in formula ((XXII) epimerize and occur in the form of various diastereomers. In this case unwanted diastereomers are by standard methods, e.g. B. separated by chromatography.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII):

in welcher
R¹ bis R⁴ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV):

in welcher
R⁵, R⁶, R¹² und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen und X gleich Halogen bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XXII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XXIII):

in which
R ¹ to R ⁴ and R ^{10 have} the meaning given above,
with compounds of the general formula (XXIV):

in which
R ⁵ , R ⁶ , R ¹² and ≙ have the meaning given above and X is halogen,
optionally in the presence of bases.

Vorzugsweise wird die Reaktion mit Diisopropylethylamin durchgeführt. The reaction is preferably carried out with diisopropylethylamine.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane or trichloromethane; Hydrocarbons such as benzene, nitromethane, Dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the Use solvents. Dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXIII) und (XXIV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren oder Carbonsäuren hergestellt werden. The compounds of the general formulas (XXIII) and (XXIV) are known or can from amino acids or carboxylic acids by methods known from the literature getting produced.

Falls nicht weiter angegeben, erfolgen die oben beschriebenen Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflusstemperatur, bevorzugt von -78°C bis +20°C. If not specified further, the reactions described above take place in Generally in a temperature range from -78 ° C to reflux temperature, preferably from -78 ° C to + 20 ° C.

Falls nicht weiter angegeben, können die Umsetzungen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. If not specified further, the implementations can be done with normal, increased or be carried out at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). in the Generally one works at normal pressure.

Die nachfolgenden Fliessschemata Fig. 1 bis Fig. 3 sollen die Verfahren veranschaulichen:

.. The following flow diagrams Figures 1 to 3 are intended to illustrate the method:

Intermediate (XII) können dargestellt werden, wie in Fig. 3 abgebildet:

Intermediates (XII) can be represented as shown in Fig. 3:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen Gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. Mit ihrer Hilfe können Gram-positive Keime bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken einschließlich Vancomycin- oder Methicillin- resistenter Stämme. The compounds according to the invention have a broad antibacterial spectrum, especially against Gram-positive germs. These properties enable her Use alone or in combination with other active substances than chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine. With their help Fights Gram-positive germs as well as those caused by these pathogens Diseases are prevented, ameliorated and / or cured, and also multi-resistant germs can be detected, especially staphylococci, Pneumococci and enterococci including vancomycin or methicillin resistant strains.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. The present invention furthermore relates to medicaments which at least a compound according to the invention, preferably together with an or contain several pharmacologically acceptable auxiliaries or carriers, and their use for the aforementioned purposes.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als Implantat. The active substance can act systemically and / or locally. For this purpose, he can be applied in a suitable manner, such as. B. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topical or as Implant.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. The active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes be administered.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Known active ingredients are quick and / or suitable for oral administration modified dispensing application forms, such as. B. tablets (non-coated as well as coated tablets, e.g. B. provided with enteric coatings Tablets or film-coated tablets), capsules, coated tablets, granules, pellets, powder, Emulsions, suspensions and solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern. Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step happen (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or with absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as Application forms and. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, Suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-Präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate. For the other application routes, z. B. Inhalation Drugs (et al. Powder inhalers, nebulizers), nose drops / solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets or capsules, suppositories, ear and Eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, Shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or Implants.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien, wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente, wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. The active substances can be incorporated into the listed substances in a manner known per se Application forms are transferred. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include u. a. Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. Antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or smell.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden. In general, it has proven to be advantageous for parenteral administration Amounts of approximately 5 to 250 mg / kg body weight per 24 hours to achieve deliver more effective results. In the case of oral application, the amount is about 5 to 100 mg / kg body weight per 24 hours.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on body weight, application route, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and Time or interval at which the application takes place.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are, unless otherwise stated, percentages by weight; Parts are parts by weight. Solvent ratios, Dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume.

A. BeispieleA. Examples AbkürzungenAbbreviations

aq. wässrig
Bn Benzyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
CDCl₃ Deuterochloroform
CH Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DMSO Dimethylsulfoxid
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ges. gesättigt
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
HBTU O-(B enzotriazol-1-yl)-N,N,N,'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
HOBt 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H₂O
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
Hünig-Base Diethylisopropylamin
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
MeOH Methanol
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd/C Palladium/Kohle
proz. Prozent
R_f Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
R_t Retentionszeit (bei HPLC)
TPTU 2-(2-Oxo-1 (2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat aq. watery
Bn benzyl
Boc tert-butoxycarbonyl
CDCl ₃ deuterochloroform
CH cyclohexane
DCM dichloromethane
DMSO dimethyl sulfoxide
DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
d. Th. Of theory
EDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide × HCl
EE ethyl acetate (ethyl acetate)
ESI electrospray ionization (for MS)
ges. saturated
HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N, 'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N, 'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole × H ₂ O
h hour
HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
Hunig-Base Diethylisopropylamine
LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy
MS mass spectroscopy
MeOH methanol
NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
Pd / C palladium / carbon
proc. percent
R _f retention index (at DC)
RT room temperature
R _t retention time (with HPLC)
TPTU 2- (2-oxo-1 (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate

LC-MS-MethodenLC-MS methods Methode 1Method 1

Instrument: Micromass Plattform LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C 18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 µm; Eluent A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0,1% Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10%A → 4,0 min 90%A → 6,0 min 90%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm. Instrument: Micromass platform LCZ, HP 1100; Column: Symmetry C 18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, eluent B: water + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode 2Method 2

Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 µm; Eluent A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0,1% Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10%A → 4,0 min 90%A → 6,0 min 90%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm. Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, eluent B: water + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode 3Method 3

Instrument: Finnigan MAT 9005, TSP: P4000, AS3000, UV300OHR; Säule: Symmetry C 18, 150 mm × 2,1 mm, 5,0 µm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0,3 g 35%ige Salzsäure, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 2%A → 2,5 min 95%A → 5 min 95% A; Ofen: 70°C; Fluss: 1,2 ml/min. UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen Beispiel 1A Benzyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-methyl-L-seryl-L-alanat

Instrument: Finnigan MAT 9005, TSP: P4000, AS3000, UV300OHR; Column: Symmetry C 18, 150 mm × 2.1 mm, 5.0 µm; Eluent C: water, eluent B: water + 0.3 g of 35% hydrochloric acid, eluent A: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95% A → 5 min 95% A; Oven: 70 ° C; Flow: 1.2 ml / min. UV detection: 210 nm. Starting compounds Example 1A Benzyl-N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-seryl-L-alanate

10 g (45,61 mmol) BOC-N-Methyl-L-serin und 9,84 g (45.61 mmol) L-Alaninbenzylester-hydrochlorid werden in 25 mL absolutem Dichlormethan vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 19,08 g (50,17 mmol, 1,1 eq) HATU und 10,33 mL (59,3 mmol, 1,3 eq) Hünig-Base versetzt. Nach ca. 30 Minuten versetzt man mit weiteren 2,3 eq. (20,66 mL) Hünig-Base und lässt die Temperatur unter Rühren innerhalb von 1,5 Stunden auf RT ansteigen. Man dampft alles im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 30 mL Toluol und 10 mL Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 getrennt, mit Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 50/1 bis 30/1.
Ausbeute: 16,86 g (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 2) = R_t = 3,7 min.
MS(ESI): m/z = 381 [M + H]⁺ Beispiel 2A Benzyl-N-methyl-L-seryl-L-alaninat-hydrochlorid

10 g (45.61 mmol) BOC-N-methyl-L-serine and 9.84 g (45.61 mmol) L-alanine benzyl ester hydrochloride are placed in 25 mL absolute dichloromethane, cooled to 0 ° C and stirred with 19. 08 g (50.17 mmol, 1.1 eq) HATU and 10.33 mL (59.3 mmol, 1.3 eq) Hünig base were added. After about 30 minutes, another 2.3 eq. (20.66 mL) Hünig base and let the temperature rise to RT within 1.5 hours with stirring. Everything is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 30 mL toluene and 10 mL water, the organic phase is separated off, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is separated by column chromatography on silica gel 60, with mobile solvent: dichloromethane / methanol = 50/1 to 30/1.
Yield: 16.86 g (94% of theory)
LC-MS (Method 2) = R _t = 3.7 min.
MS (ESI): m / z = 381 [M + H] ⁺ Example 2A Benzyl-N-methyl-L-seryl-L-alaninate hydrochloride

6,5 g (7,52 mmol) des Produkts aus Beispiel 1A werden mit 35 mL einer auf 0°C gekühlten Dioxan/Chlorwasserstoff-Lösung (4 M) versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Dabei fällt das kristalline Hydrochlorid aus. Man lässt die Temperatur auf RT ansteigen, saugt die Kristalle ab und wäscht mit wenig Diethylether nach.
Ausbeute: 4,18 g (77% d. Th.) Beispiel 3A Benzyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alaninat

6.5 g (7.52 mmol) of the product from Example 1A are mixed with 35 mL of a dioxane / hydrogen chloride solution (4 M) cooled to 0 ° C. and stirred for 1.5 hours. The crystalline hydrochloride precipitates. The temperature is allowed to rise to RT, the crystals are suctioned off and washed with a little diethyl ether.
Yield: 4.18 g (77% of theory). Example 3A Benzyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alaninate

1,83 g (5,78 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 2A werden zusammen mit 1,24 g (5,78 mmol) BOC-L-Prolin in 20 mL absolutem Dichlormethan aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 2,2 g (5,78 mmol) HATU und 1,11 mL (6,36 mmol) Hünig-Base versetzt. Nach ca. 30 Minuten versetzt man mit weiteren 2,2 eq Hünig-Base (2,21 mL) und lässt nach 1,5 Stunden bei 0°C die Temperatur über Nacht auf RT ansteigen. Man dampft alles im Vakuum zur Trockne ein und trennt den Rückstand mittels präparativer HPLC.
Ausbeute 1,62 g (59% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3,.8 min
MS(ESI): m/z = 478 [M + H]⁺ Beispiel 4A 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanin

1.83 g (5.78 mmol) of the hydrochloride from Example 2A are taken up together with 1.24 g (5.78 mmol) of BOC-L-proline in 20 mL of absolute dichloromethane, cooled to 0 ° C. and stirred with 2 , 2 g (5.78 mmol) HATU and 1.11 mL (6.36 mmol) Hünig base. After about 30 minutes, another 2.2 eq of Hünig base (2.21 mL) are added and after 1.5 hours at 0 ° C. the temperature is allowed to rise to RT overnight. Everything is evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by means of preparative HPLC.
Yield 1.62 g (59% of theory)
LC-MS (method 1): R _t = 3, .8 min
MS (ESI): m / z = 478 [M + H] ⁺ Example 4A 1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanine

1,6 g (3,35 mmol) des Benzylesters aus Beispiel 3A werden in 16 mL Methanol gelöst, gerührt, mit 0,16 g Pd/C(10%ig) versetzt und 4 Stunden unter Normaldruck bei RT mit Wasserstoff hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator über Kieselgur ab, wäscht mit wenig Methanol nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 968 mg (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2,8 min.
MS(ESI): m/z = 388 [M + H]⁺ Beispiel 5A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-1- (tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat

1.6 g (3.35 mmol) of the benzyl ester from Example 3A are dissolved in 16 mL of methanol, stirred, 0.16 g of Pd / C (10%) is added and the mixture is hydrogenated with hydrogen at RT under atmospheric pressure for 4 hours. The catalyst is then filtered off through kieselguhr, washed with a little methanol and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 968 mg (75% of theory)
LC-MS (method 1): R _t = 2.8 min.
MS (ESI): m / z = 388 [M + H] ⁺ Example 5A (2S) -2 - {[(Benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo- (2-oxo-2-phenylethoxy) propyl-1 - (tert-Butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinate

950 mg (2,45 mmol) der Säure aus Beispiel 4A und 1,204 g (2,45 mmol) (25)-2- {[(Benzyloxy)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-L-prolinat werden in 10 mL absolutem Dichlormethan über Molsieb vorgelegt, auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit 463,9 mg (3,43 mmol, 1,4 eq) HOBT, 874,1 mg (2,94 mmol, 1,2 eq) TPTU und 1,2 mL (6,87 mmol, 2,8 eq) Hünig-Base versetzt. Man lässt über Nacht reagieren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 1,589 g (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 4,1 min.
MS(ESI): m/z = 824 [M + H]⁺ Beispiel 6A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}amino}-2-carboxyethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-L- prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat

950 mg (2.45 mmol) of the acid from Example 4A and 1.204 g (2.45 mmol) of (25) -2- {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2-oxo- 2-phenylethoxy) propyl-L-prolinate are placed in 10 mL absolute dichloromethane over molecular sieve, cooled to 0 ° C and with stirring with 463.9 mg (3.43 mmol, 1.4 eq) HOBT, 874.1 mg ( 2.94 mmol, 1.2 eq) TPTU and 1.2 mL (6.87 mmol, 2.8 eq) Hünig base were added. The mixture is left to react overnight, the temperature rising to RT. After evaporation in vacuo, the residue is purified by preparative HPLC.
Yield: 1.589 g (79% of theory)
LC-MS (Method 1): R _t = 4.1 min.
MS (ESI): m / z = 824 [M + H] ⁺ Example 6A (2S) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} amino} -2-carboxyethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -L - prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinate

10,93 g (13,27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden in 70 mL 90%iger Essigsäure angelöst, mit 6,3 g (96,34 mmol) Zinkpulver versetzt und 3 Stunden bei RT gerührt. Man filtriert über Kieselgur, wäscht mit Essigsäureethylester nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, bis es nicht mehr nach Essigsäure riecht.
Ausbeute: 5,295 g (54% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3,5 min.
MS(ESI): m/z = 706 [M + H]⁺ Beispiel 7A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenoxy)- propyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat

10.93 g (13.27 mmol) of the compound from Example 5A are dissolved in 70 mL of 90% acetic acid, 6.3 g (96.34 mmol) of zinc powder are added and the mixture is stirred at RT for 3 hours. It is filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo until it no longer smells of acetic acid.
Yield: 5.295 g (54% of theory)
LC-MS (Method 2): R _t = 3.5 min.
MS (ESI): m / z = 706 [M + H] ⁺ Example 7A (2S) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2,3,4,5,6 -pentafluorophenoxy) propyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinate

960 mg (1,36 mmol) der Säure aus Beispiel 6A und 1 g (5,43 mmol ~ 4 eq) Pentafluorphenol werden mit 10 mL absolutem Dichlormethan verrührt, auf -20°C abgekühlt und unter Rühren mit 339 mg (1,77 mmol, 1,3 eq) EDC versetzt. Nach ca. 2 Stunden lässt man die Temperatur auf RT ansteigen und rührt über Nacht nach. Man dampft den Kolbeninhalt im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird weiter umgesetzt. Beispiel 8A (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino)-3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenoxy)- propyl-L-prolyl-N-methyl-L-seryl-L-alanyl-L-prolinat-hydrochlorid

960 mg (1.36 mmol) of the acid from Example 6A and 1 g (5.43 mmol ~ 4 eq) of pentafluorophenol are stirred with 10 mL of absolute dichloromethane, cooled to -20 ° C. and with stirring with 339 mg (1.77 mmol, 1.3 eq) EDC added. After about 2 hours, the temperature is allowed to rise to RT and the mixture is stirred overnight. The contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo. The raw product will continue to be implemented. Example 8A (2S) -2 - {[(Benzyloxy) carbonyl] amino) -3-oxo-3- (2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy) propyl-L-prolyl-N-methyl-L- seryl-L-alanyl-L-prolinate hydrochloride

Die Verbindung aus Beispiel 7A wird bei Raumtemperatur mit 20 mL Dioxan/Chlorwasserstoff (4 M) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei RT wird alles im Vakuum zur Trockne eingedampft, zum Schluss Co-Destillation mit Toluol. Das so gewonnene Rohprodukt wird weiter zum Ringschluss eingesetzt. Beispiel 9A Benzyl-(6S,9S,11aS,17S,20aS)-9-(hydroxymethyl)-6,10-dimethyl-5,8,11,16,20- pentaoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'-t][1,4,7,10,13]- oxotetraazacyclohexadecin-17-yl-carbamat

20 mL of dioxane / hydrogen chloride (4 M) are added to the compound from Example 7A at room temperature. After 3 hours of stirring at RT, everything is evaporated to dryness in a vacuum, and finally co-distillation with toluene. The crude product obtained in this way is used for ring closure. Example 9A Benzyl- (6S, 9S, 11aS, 17S, 20aS) -9- (hydroxymethyl) -6,10-dimethyl-5,8,11,16,20-pentaoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2, 1-c: 2 ', 1'-t] [1,4,7,10,13] - oxotetraazacyclohexadecin-17-yl-carbamate

1,05 g (1,36 mmol) des Rohprodukts aus Beispiel 8A werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und über eine Dosierpumpe (0,65 mL/min) in eine sehr stark gerührte (KPG-Rührer) Suspension aus 100 mL 1 N Natriumhydrogencarbonat- Lösung und 375 mL Dichlormethan zugetropft. Man lässt über Nacht nachrühren. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3 × mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Lösungen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und mittels präparativer HPLC getrennt.
Ausbeute: 572 mg (56% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3,1 min.
MS(ESI): m/z = 588 [M + H]⁺ Beispiel 10A (65,95,11aS,20aS)-17-Amino-9-(hydroxymethyl)-6,10-dimethyldodecahydro- 1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'-t]-[1,4,7,10,13]-oxotetraazacyclohexadecin- 5,8,11,16,20-(20aH)-penton-hydrochlorid

1.05 g (1.36 mmol) of the crude product from Example 8A are dissolved in 50 ml of dichloromethane and, via a metering pump (0.65 ml / min), into a very strongly stirred (KPG stirrer) suspension of 100 ml of 1N sodium hydrogen carbonate - Dropwise solution and 375 mL dichloromethane. Allow to stir overnight. The phases are separated. The aqueous phase is extracted 3 × with 80 ml dichloromethane. The dichloromethane solutions are combined, dried with sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and separated by means of preparative HPLC.
Yield: 572 mg (56% of theory)
LC-MS (Method 2): R _t = 3.1 min.
MS (ESI): m / z = 588 [M + H] ⁺ Example 10A (65.95.11aS, 20aS) -17-amino-9- (hydroxymethyl) -6.10-dimethyldodecahydro-1H, 5H, 16H- dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'-t] - [1,4,7,10,13] -oxotetraazacyclohexadecin-5,8,11,16,20- (20aH) pentone hydrochloride

834 mg (1,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A werden in 10 mL Methanol gelöst, mit 1,7 mL 1 N Salzsäure und 75,82 mg Pd/C-Katalysator (10%ig) versetzt und über Nacht bei Normaldruck und RT mit Wasserstoff hydriert. Der Kolbeninhalt wird über Kieselgur filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 677 mg (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.37 min.
MS(ESI): m/z = 454 [M + H]⁺ Ausführungsbeispiele Beispiel 1 N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-9-(Hydroxymethyl)-6,10-dimethyl-5,8,11,16,20-pentaoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2.1-c: 2'1'-t][1,4,7,10,13]oxatetra-azacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-2-octenoyl]-L-phenylalaninamid

834 mg (1.42 mmol) of the compound from Example 9A are dissolved in 10 ml of methanol, 1.7 ml of 1 N hydrochloric acid and 75.82 mg of Pd / C catalyst (10% strength) are added and the mixture is left overnight under normal pressure and RT hydrogenated with hydrogen. The contents of the flask are filtered through kieselguhr, washed with methanol and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 677 mg (97% of theory)
LC-MS (method 1): R _t = 0.37 min.
MS (ESI): m / z = 454 [M + H] ⁺ EXAMPLES Example 1 N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -9- (hydroxymethyl) -6,10-dimethyl-5,8, 11,16,20-pentaoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2.1-c: 2'1'-t] [1,4,7,10,13] oxatetra-azacyclohexadecin-17-yl] -N- [ (2E) -2-octenoyl] -L-phenylalaninamide

50 mg (0,1 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 10A und 38,4 mg (0,13 mmol, 1,3 eq) N-[(2E)-2-Octenoyl]-L-phenylalanin werden in 1 mL absolutem Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 23,1 µL (1,3 eq) Hünig- Base und 100,9 mg (0,27 mmol, 2,6 eq) HATU versetzt. Nach ca. 30 Minuten versetzt man mit weiteren 2,6 eq. Hünig-Base (46,2 µL) und rührt über Nacht weiter, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 11 mg (15% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 2,62 min.
MS(ESI): m/z = 725 [M + H]⁺ 50 mg (0.1 mmol) of the hydrochloride from Example 10A and 38.4 mg (0.13 mmol, 1.3 eq) of N - [(2E) -2-octenoyl] -L-phenylalanine are dissolved in 1 mL of absolute dimethylformamide dissolved, cooled to 0 ° C. and 23.1 μL (1.3 eq) of Hünig base and 100.9 mg (0.27 mmol, 2.6 eq) of HATU were added with stirring. After about 30 minutes, another 2.6 eq. Hünig base (46.2 µL) and continues to stir overnight, the temperature rising to RT. The contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo and purified by preparative HPLC.
Yield: 11 mg (15% of theory)
LC-MS (Method 3): R _t = 2.62 min.
MS (ESI): m / z = 725 [M + H] ⁺

B. Bewertung der physiologischen WirksamkeitB. Assessment of physiological effectiveness

Die in-vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden: The in vitro activity of the compounds of the invention can be seen in the following Assays are shown:

Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)Determination of the minimum inhibitory concentration (MIC)

Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden 1 : 5000 bzw. S. aureus 133 1 : 10000 in Müller-Hinton-Bouillon (Hersteller: BBL) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S. pyogenes Wacker und S. pneumoniae 1707/4, die in Müller-Hinton-Bouillon plus 20% Rinderserum durchgeführt werden. Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert; Enterokokken und Streptokokken in Gegenwart von 8-10% CO₂. The MIC is determined in the liquid dilution test. Overnight cultures of the test germs are diluted 1: 5000 or S. aureus 133 1: 10000 in Müller-Hinton broth (manufacturer: BBL) and incubated with dilutions of the test substances (dilution levels 1: 2). Exceptions are the tests with S. pyogenes Wacker and S. pneumoniae 1707/4, which are carried out in Müller-Hinton broth plus 20% bovine serum. The cultures are incubated at 37 ° C for 18-24 hours; Enterococci and streptococci in the presence of 8-10% CO ₂ .

ErgebnisseResults

Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in µg/ml einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Die Verbindungen zeigen sehr gute antibakterielle Wirkung gegen die meisten der Testkeime und somit eine breite Gram-positive Wirkung:

The lowest substance concentration at which no visible bacterial growth occurred is defined as the MIC. The MIC values in µg / ml of some compounds according to the invention against a number of test germs are listed as examples in the table below. The compounds show very good antibacterial activity against most of the test germs and thus have a broad gram-positive effect:

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden: The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of bacterial Infections can be shown in the following animal models:

Systemische Infektion mit S. aureus 133Systemic infection with S. aureus 133

S.-aureus-133-Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Oxoid) angezüchtet. Die Übernachtkultur wurde 1 : 100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 × mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Dr. Lange LP 2W) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1 : 15) wird diese Suspension 1 : 1 mit einer 10%igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus ip appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 × 10E6 Keimen/Maus. Die ip-Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1-Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert. S. aureus 133 cells are grown overnight in BH broth (Oxoid). The Overnight culture was diluted 1: 100 in fresh bra broth and for 3 hours turned up. The bacteria in the logarithmic growth phase are centrifuged off and 2 × with buffered, physiological saline washed. Then a cell suspension is in. On the photometer (Dr. Lange LP 2W) Saline adjusted with an absorbance of 50 units. After one Dilution step (1:15) this suspension 1: 1 with a 10% Mucin suspension mixed. 0.25 ml / 20 g mouse ip applied. This corresponds to a cell count of approximately 1 × 10E6 germs / mouse. The ip therapy is given 30 minutes after infection. For the attempt at infection female CFW1 mice used. The survival of the animals is over 6 days logged.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of pharmaceutical compositions

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The compounds of the invention can be pharmaceutical as follows Preparations are transferred:

Tablettetablet Zusammensetzungcomposition

100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.

Herstellungmanufacturing

Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. The mixture of active ingredient, lactose and starch is made with a 5% solution (m / m) of the PVP granulated in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture comes with a usual Tablet press pressed (for tablet format see above). As a guide for the Pressing a pressure of 15 kN is used.

Oral applizierbare SuspensionOral suspension Zusammensetzungcomposition

1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. 1000 mg of the compound from Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (Xanthan gum from FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Correspond to a single dose of 100 mg of the compound according to the invention 10 ml oral suspension.

Herstellungmanufacturing

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, und der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. The Rhodigel is suspended in ethanol and the active ingredient becomes the suspension added. The water is added with stirring. Until the completion of the Swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 h.

Claims

1. Verbindungen der Formel:

worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ oder -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R^10a Wasserstoff, Fluor oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R^10b Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R¹² substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R⁶ und R¹² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff oder -COR¹⁸ bedeutet,
R¹⁶ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R¹⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Arylaminosulfonyl bedeutet,
R¹⁸ Alkyl bedeutet,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aryl, Heteroaryl,
A einen Heterocyclus darstellt, der substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido und Alkoxycarbonylamino,
E eine C₁-C₆-Alkandiylkette bedeutet,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht. 1. Compounds of the formula:

where R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} hydrogen,
R ⁵ denotes hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, fluorine or chlorine,
R ^{6 represents} hydrogen, halogen or alkyl,
R ⁷ denotes alkyl or (cycloalkyl) alkyl,
R ⁸ denotes -OR ¹⁵ or -NR ¹⁶ R ¹⁷ ,
R ^{9a denotes} hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl,
R ^9b denotes hydrogen or alkyl,
R ^10a denotes hydrogen, fluorine or C ₁ -C ₄ alkyl,
R ^10b denotes hydrogen or fluorine,
R ^{11 represents} hydrogen or alkyl,
R ¹² denotes alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R ¹² may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl , Dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino,
or
R ⁶ and R ¹² together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy .
R ¹³ means hydrogen,
R ¹⁵ denotes hydrogen or -COR ¹⁸ ,
R ^{16 represents} hydrogen or alkyl,
R ¹⁷ denotes hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl or arylaminosulfonyl,
R ¹⁸ denotes alkyl,
where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, dialkylaminocarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonylamino, alkoxycarbonylalkylamino, Aryl, heteroaryl,
A represents a heterocycle which can be substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, Alkanoyloxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, azido and alkoxycarbonylamino,
E represents a C ₁ -C ₆ alkanediyl chain,
and
≙ represents a single or double bond.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, welche die Formel (II) aufweisen:

worin R¹ bis R¹³, ≙ A und E wie in Anspruch 1 definiert sind. 2. Compounds according to claim 1, which have the formula (II):

wherein R ¹ to R ¹³ , ≙ A and E are as defined in claim 1.

3. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
R⁷ Alkyl bedeutet,
R⁸ -OR¹⁵ bedeutet,
R^9a Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R^9b Wasserstoff bedeutet,
R^10a Wasserstoff bedeutet,
R^10b Wasserstoff bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff bedeutet,
R¹² Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl bedeutet,
wobei R¹² substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Alkoxy,
R¹³ Wasserstoff bedeutet,
R¹⁵ Wasserstoff bedeutet,
E Methylen bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Alkyl,
und
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht. 3. Compounds according to claim 1,
where R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} hydrogen,
R ^{5 represents} hydrogen, methyl or fluorine,
R ^{6 represents} hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl,
R ⁷ denotes alkyl,
R ⁸ -OR ¹⁵ means
R ^9a denotes hydrogen, methyl or hydroxymethyl,
R ^9b means hydrogen,
R ^10a means hydrogen,
R ^10b means hydrogen,
R ¹¹ means hydrogen,
R ¹² denotes alkyl, alkenyl, (cycloalkyl) alkyl or (cycloalkyl) alkenyl,
where R ¹² can be substituted with 0, 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy and alkoxy,
R ¹³ means hydrogen,
R ^{15 represents} hydrogen,
E means methylene,
A represents a heterocycle which can be substituted by 0, 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, alkyl,
and
≙ represents a single or double bond.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁵ Wasserstoff bedeutet. 4. Compounds according to claim 1, wherein R ^{5 is} hydrogen.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁶ Wasserstoff bedeutet. 5. Compounds according to claim 1, wherein R ^{6 is} hydrogen.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁷ Methyl bedeutet. 6. Compounds according to claim 1, wherein R ^{7 is} methyl.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R⁸-OR¹⁵ und wobei R¹⁵ Wasserstoff bedeutet. 7. Compounds according to claim 1, wherein R ^{8 is} -OR ¹⁵ and wherein R ^{15 is} hydrogen.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R^9a und R^9b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind. 8. Compounds according to claim 1, wherein R ^9a and R ^{9b are} independently hydrogen or alkyl.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R^10a und R^10b Wasserstoff sind. 9. Compounds according to claim 1, wherein R ^10a and R ^{10b are} hydrogen.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹¹ Wasserstoff bedeutet. 10. Compounds according to claim 1, wherein R ^{11 is} hydrogen.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹² (C₄-C₈)-Alkylen bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ≙ eine Doppelbindung bedeutet. 11. Compounds according to claim 1, wherein R ^{12 is} (C ₄ -C ₈ ) alkylene.
Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which ≙ is a double bond.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin E Methylen ist. 12. Compounds according to claim 1, wherein E is methylene.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A Pyrrolidin ist. 13. Compounds according to claim 1, wherein A is pyrrolidine.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass worin Verbindungen der Formel (V):

in welcher
R¹ bis R⁴, R⁷ bis R¹¹, R¹³, A und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (XXV):

in welcher
R⁵, R⁶, R¹² und ≙ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden. 14. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that wherein compounds of the formula (V):

in which
R ¹ to R ⁴ , R ⁷ to R ¹¹ , R ¹³ , A and E have the meaning given in claim 1,
with compounds of the formula (XXV):

in which
R ⁵ , R ⁶ , R ¹² and ≙ have the meaning given in claim 1, are implemented.

15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 15. Compounds according to any one of claims 1 to 3 for treatment and / or Prophylaxis of diseases.

16. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten. 16. Medicament containing at least one compound according to one of the Claims 1 to 3 in combination with at least one pharmaceutical compatible, pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen. 17. Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for Manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of bacterial infections.

18. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen 18. Medicament according to claim 6 for the treatment and / or prophylaxis of bacterial infections

19. Verfahren zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3. 19. Procedures to control bacterial infections in humans and Animals by administering an antibacterially effective amount at least one connection according to one of claims 1 to 3.