DE10058461A1 - Substituierte Cyclohexanderivate und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Cyclohexanderivate und ihre Verwendung

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DE10058461A1
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English (en)
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Susanne Roehrig
Andreas Stolle
Julio Castro-Palomino
Helmut Haning
Gabriele Handke
Noemi Daviu-Folguera
Holger Paulsen
Josef Pernerstorfer
Stephan-Nicholas Mueller
Henning Steinhagen
Wolfgang Thielemann
Erwin Bischoff
Ulrich Ebbinghaus-Kintscher
Peter Ellinghaus
Joachim Huetter
Thomas Krahn
Frank Wunder
Klemens Lustig
Joachim Schuhmacher
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Bayer AG
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexanderivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Prävention und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitaltraktes und cerebrovaskuläre Erkrankungen. DOLLAR F1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Prävention und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitaltraktes und cerebrovaskulären Erkrankungen.
Koronare Herzerkrankungen stellen noch immer die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen dar. Obwohl zahlreiche Medikamente wie organische Nitrate, Beta-Blocker, Calciumkanal-Blocker und Kaliumkanal-Öffner zur Behand­ lung eingesetzt werden, ist die Effektivität dieser Therapien gering. So kann nur eine leichte Verbesserung der Ausdauerleistung des Herzens erzielt werden, die zudem nach Absetzen der Medikamente wieder verschwindet.
Die Wahrscheinlichkeit, dass Kaliumkanäle in der Zellmembran geöffnet sind, be­ stimmt die Höhe des Ruhemembranpotentials. Mit steigender Wahrscheinlichkeit, dass Kaliumkanäle in der Zellmembran geöffnet sind, wird das Ruhemembran­ potential in Richtung des Kalium-Gleichgewichtspotentials verschoben, die Membran wird also hyperpolarisiert. Als Folge hiervon sinkt der Calcium-Einstrom durch spannungsabhängige Calcium-Kanäle (funktioneller Calcium-Antagonismus). Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt in der glatten Muskulatur arterieller Blutgefäße, wo die mit der Hyperpolarisation verbundene Verringerung des intra­ zellulären Calciums zur Vasorelaxation führt.
Der in den kleinen Widerstandsgefäßen exprimierte spannungsabhängige und Calcium-aktivierbare Kaliumkanal großer Leitfähigkeit (Synonyme: BigK, BK, MaxiK, slowpoke) ist unter Ruhebedingungen überwiegend geschlossen. Kommt es jedoch durch eine hohe Aktionspotentialfrequenz zu einem deutlichen Absinken des Membranpotentials und/oder zu einem starken Anstieg der intrazellulären Calcium­ konzentration, so öffnet der Kanal und der massive Kaliumausstrom aus der (Muskel)-Zelle bewirkt ein kompensatorisches Schließen der spannungsabhängigen Calciumkanäle. Ein selektiver BigK-Modulator kann daher sowohl zur Behandlung von Angina Pectoris als auch von arteriellen Hypertonie dienen (siehe Brenner et. al., Nature 407, 2000, 870-876).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan­ zen zur Prävention und/oder. Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Er­ krankungen des Urogenitaltraktes und cerebrovaskulären Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
A eine Gruppe -C(=O)- oder -CH2- oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, un­ abhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino, Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 oder -SO2-R4 bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-glie­ driges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrerseits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel NR5R6 oder -OR7 bedeutet, worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der durch Hydroxy, Oxo, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)- Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und
R7 (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl,
dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig von­ einander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei weiteren Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann, substituiert ist,
R3 eine Gruppe
bedeutet,
worin
R8 für eine Gruppe der Formel
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C8)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, substituiert sein können,
oder
für eine Methylgruppe steht, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2- Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)- Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (C1- C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(C1- C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der bis zu vierfach, unabhängig vonein­ ander, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy-(C1- C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Oxo, Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R11 einen Rest der Formel -C(=O)-R12 oder -SO2-R12 bedeutet,
worin
R12 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrerseits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR13R14 oder -OR15 bedeutet,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C10)- Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl,
dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloallyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert ist
R15 (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl,
dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff­ säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol­ sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Salze können ebenso physiologisch unbedenkliche Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calcium­ salze), sowie Anmoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol­ amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu­ tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo­ meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als Prodrugs werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbin­ dungen der Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch oder solvolytisch).
Als "Hydrate" bzw. "Solvate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbin­ dungen der Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Lösungsmittelmolekülen eine Molekül-Verbindung bzw. einen Komplex bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate bzw. Solvate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C8)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro­ pyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl. Aus dieser Defini­ tion leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoff­ atomen wie z. B. (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C3)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Mono- oder Di-Alkylamino, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylamidosulfon oder Alkoxyalkyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entspre­ chenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C3-C6)-Cyclo­ alkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Koh­ lenstoffatomen wie z. B. (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C3)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino oder Alkoxyalkyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono- oder bicyclischen Heteroaromaten, der über ein Ring­ kohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxdiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl oder Benzimidazolyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit weniger Heteroatomen wie z. B. mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S ab. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie z. B. Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl und Thienyl bevorzugt sind.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Heteroarylen.
5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bi­ cyclischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstick­ stoffatom verknüpft ist. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit weniger Ringatomen wie z. B. 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl ab. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Di­ hydropyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepinyl. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclen bevorzugt sind, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D Phenylen, Thiophendiyl, Pyridindiyl, Thiazoldiyl, Pyrimidindiyl, Imidazoldiyl, Pyrazoldiyl, Isoxazoldiyl oder Oxazoldiyl bedeuten, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können.
Besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D 1,3- oder 1,4-Phenylen; 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5- Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D 1,3- oder 1,4-Phenylen; 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5- Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor-, methoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können.
Insbesondere ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D 1,4-Phenylen oder 2,5-Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können.
Ebenfalls bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt,
wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
und außerdem bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl,
dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können.
Ebenfalls besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten Wasserstoff trägt, als einen weiteren Substituenten (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloallcyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
und außerdem durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist,
wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten Wasserstoff trägt, als einen weiteren Substituenten (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
und außerdem durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino oder Carboxamid substi­ tuiert sein kann, substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können über folgendes Verfahren, das zwei unterschiedliche Reaktionsfolgen umfasst, hergestellt werden:
In einer möglichen Reaktionsfolge werden Verbindungen der Formel (II)
in welchen A und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und T für (C1-C4)- Alkyl, vorzugsweise für Methyl oder tert.-Butyl, steht,
zunächst in Verbindungen der Formel (IV)
in welchen A, D, R1, R2 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
In Abhängigkeit der Bedeutung von A sind hierfür verschiedene Wege möglich.
  • 1. Für den Fall, dass A für eine CH2-Gruppe steht, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (IIa)
    in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Verbindungen der Formel (III)
    HNR1R2 (III),
    in welchen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt.
  • 2. Für den Fall, dass A für eine CO-Gruppe steht, werden die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IIa) zunächst durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel in die Verbindungen der Formel (IIb)
    in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (IIb) anschließend mit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel (III) in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt.
  • 3. Für den Fall, dass A für eine Bindung steht, werden die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IIb) zu Verbindungen der Formel (IIc)
    in welchen D und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    in einer üblichen Umlagerungsreaktion wie z. B. nach Curtius oder Hofman umgesetzt und anschließend
    entweder
    in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit den Verbindungen der Formel (IIIa) und (IIIb)
    R1-V (IIIa)
    R2-V' (IIIb),
    in welchen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und V und V' für geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen,
    oder
    durch reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (IIIc)
    R16-CHO (IIIc),
    in welchen R16 Phenyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C1-C5)-Alkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann, bedeutet,
    in Verbindungen der Formel (IVa)
    in welchen A, D, R16 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und anschließend in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (IIIb)
    R2-V' (IIIb),
    in welchen R2 und V' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt.
Die so hergestellten Verbindungen der Formel (IV) werden dann in einem Lösungs­ mittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, in Verbindungen der Formel (V)
in welchen A, D, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
Für die weitere Einführung des Restes R3 sind zwei Wege möglich.
Entweder werden Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI)
in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, umgesetzt. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) steht der Rest R3 für -CONR8R9.
Alternativ werden die Verbindungen der Formel (V) in einer üblichen Umlagerungs­ reaktion wie z. B. nach Curtius oder Hofman umgesetzt. Die so erhaltenen Verbin­ dungen der Formel (VII)
in welchen A, D, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
werden abschließend
entweder
nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit den Verbindungen der Formel (VIIIa) und (VIIIb)
R10-W (VIIIa)
R11-W' (VIIIb),
in welchen R10 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen haben und W und W' für geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt
oder
durch reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (VIIIc)
R17-CHO (VIIIc),
in welchen R17 (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
in Verbindungen der Formel (Ia)
in welchen A, D, R1, R2 und R17 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und anschließend in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (VIIIb)
R11-W' (VIIIb),
in welchen R11 und W' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) steht der Rest R3 für -NR10R11 bzw. -N(CH2-R17)R11.
In einer anderen möglichen Reaktionsfolge werden die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IIa) zunächst durch Umsetzung mit einem Oxida­ tionsmittel in einem Lösungsmittel in die Verbindungen der Formel (IId)
in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt. Anschließend wird in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, zu Verbindungen der Formel (IX)
in welchen D die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt. Die Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, mit Verbindungen der Formel (VI)
in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
liefert dann Verbindungen der Formel (X)
in welchen D, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Durch reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel (X) in einem Lösungs­ mittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (XI)
R1-NH2 (XI),
in welchen R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
werden Verbindungen der Formel (XII)
in welchen D, R1, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
erhalten.
Die Einführung des Restes R2 kann abschließend in verschiedener Weise erfolgen, indem man entweder Verbindungen der Formel (XII)
  • 1. durch Reaktion mit einem Phosgenäquivalent wie beispielsweise Trichlormethylchlorformiat in einem Lösungsmittel und anschließende Umsetzung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XIII)
    HNR5R6 (XIII),
    in welchen R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
  • 1. durch Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XIV)
    in welchen X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise das entsprechende symmetrische Anhydrid oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und R4 die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von NR5R6 hat,
oder
  • 1. durch Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XV)
    in welchen Y für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
    zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
    in welchen
    A für eine CH2-Gruppe,
    R2 für einen Rest -CO-R4 oder -SO2-R4 und
    R3 für einen Rest -CONR8R9 steht.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z. B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der entsprechenden diastereomeren und enantio­ meren Formen erfolgt entsprechend, und zwar entweder unter Verwendung enantio­ meren- oder diastereomerenreiner Ausgangsstoffe oder aber durch nachträgliche Trennung der gebildeten Racemate mit üblichen Methoden (z. B. Racematspaltung, Chromatographie an chiralen Säulen etc.).
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
R steht für eine Sauerstoffschutzgruppe oder ein Festphaseaharz
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge­ führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen -75°C und +150°C, insbesondere zwischen 0°C und +80°C.
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl­ ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkoh­ lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor­ ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder sonstige Lösungsmittel wie Essig­ ester, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylen­ harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder deren Mischungen.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihy­ droxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihy­ droxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Tri­ ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Di­ azabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en (DBN), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natrium­ hydrid einzusetzen.
Als Hilfsstoffe für die Amidbildung werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopro­ pyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbo­ dümid-Hydrochlorid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2- Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin oder Propanphosphonsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat oder O- (Benzotriazol-1-yl)-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU) oder O-(Benzotriazol-1-yl)-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) oder 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Hydroxybenztriazol, und als Basen bei der Amidbildung Alkali­ carbonate z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin (DIEA) eingesetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen (IIa) mit Verbindungen (III) zu Verbindungen (IV) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Die Oxidation von Verbindungen (IIa) zu Verbindungen (IIb) erfolgt bevorzugt in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumnitrit/Essigsäure als Oxidationsmittel bei Raumtemperatur.
Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (IIb) mit Verbindungen (III) zu Verbindungen (IV) erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP, DIEA oder NMM als Base bei Raumtemperatur.
Die Umlagerung von Verbindungen (IIb) zu Verbindungen (IIc) erfolgt unter den üblichen Reaktionsbedingungen eines Hofman-, Curtius- oder Lossen-Abbaus. Be­ vorzugt findet die Reaktion unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Dioxan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in n-Hexan unter Rückfluss zur Herstellung des intermediär entstehenden Isocyanats statt. Die anschließende Hydrolyse des Isocyanats erfolgt bevorzugt mit Kaliumhydroxid als Base in Acetonitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (IIc) mit Verbindungen (IIIa) und (IIIb) zu Ver­ bindungen (IV) kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen, bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktions­ temperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Verbindungen (IIc) mit Verbin­ dungen (IIIc) zu Verbindungen (Na) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Trimethylorthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essigsäurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt bevorzugt unter Verwendung von Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natrium­ cyanoborhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (IVa) mit Verbindungen (IIIb) zu Verbindungen (IV) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Die Hydrolyse von Verbindungen (IV) zu Verbindungen (V) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Säure bei Raumtemperatur oder in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von Salzsäure bei Raumtemperatur.
Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (V) mit Verbindungen (VI) zu Verbindungen (I), in denen der Rest R3 für -CONR8R9 steht, erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP, DIEA oder NMM als Base bei Raumtemperatur.
Die Umlagerung von Verbindungen (V) zu Verbindungen (VII) erfolgt unter den üblichen Reaktionsbedingungen eines Hofman-, Curtius- oder Lossen-Abbaus. Bevorzugt findet die Reaktion unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Dioxan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in n-Hexan unter Rückfluss zur Herstellung des intermediär entstehenden Isocyanats statt. Die anschließende Hydrolyse des Isocyanats erfolgt bevorzugt mit Kaliumhydroxid als Base in Acetonitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (VII) mit Verbindungen (VIIIa) und (VIIIb) zu Verbindungen (I), in denen Rest R3 für -NR10R11 steht, kann in beliebiger Reihen­ folge erfolgen, bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Verbindungen (VII) mit Verbin­ dungen (VIIIc) zu Verbindungen (Ia) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Trimethylorthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essigsäurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt be­ vorzugt unter Verwendung von Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raum­ temperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (Ia) mit Verbindungen (VIIIb) zu Verbindungen (I) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kalium­ carbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Die Oxidation von Verbindungen (IIa) zu Verbindungen (IId) erfolgt bevorzugt unter Verwendung von N-Methylmorpholin-N-oxid als Oxidationsmittel in Acetonitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Hydrolyse von Verbindungen (IId) zu Verbindungen (IX) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Säure bei Raumtemperatur oder in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von wässriger Salzsäurelösung als Säure bei Raumtemperatur.
Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (IX) mit Verbindungen (VI) zu Verbindungen (X) erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP oder NMM als Base bei Raumtemperatur.
Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Verbindungen (X) mit Verbindungen (XI) zu Verbindungen (XII) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Trimethyl­ orthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Die an­ schließende Reduktion erfolgt bevorzugt unter Verwendung von Tetrabutyl­ ammoniumborhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (XII) mit Phosgenäquivalenten, vorzugsweise mit Trichlormethylchlorformiat, erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel bei 0°C. Die anschließende Reaktion mit Aminen der Formel (XIII) erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Diisopropylethylamin als Base bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (XII) mit Verbindungen (XIV) oder Verbin­ dungen (XV) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel in Gegenwart von Diisopropylethylamin als Base zwischen Raumtemperatur und 50°C.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIII), (IIIc), (VI), (VIIIa), (VIIIb), (XI), (XIII), (VIIIc), (XIV) und (XV) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. EP-A-0 725 061, EP-A-0 725 064, EP-A-0 581 003, EP- A-0 611 767.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren, insbesondere als Öffner von "Big K"-Kanälen. Sie können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung des Herzkreislaufsystems wie z. B. von Blut­ hochdruck, Herzinsuffizienz sowie ischämiebedingten peripheren und kardiovaskulä­ ren Erkrankungen, insbesondere zur akuten und chronischen Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie z. B. der koronaren Herzkrankheit, der stabilen und instabilen Angina pectoris, von peripheren und arteriellen Verschlusskrankheiten, von thrombotischen Gefäßverschlüssen, des Myocardinfarkts und von Reperfusionsschäden, verwendet werden.
Außerdem sind sie durch ihr Potential, die Angiogenese zu verstärken, besonders für eine dauerhafte Therapie aller Verschlusskrankheiten geeignet.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombi­ nation mit anderen Arzneimitteln in oraler oder intravenöser Applikation zur Prävention und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebraler Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödemen, Krämpfen, Epilepsie, Atemstillstand, Herzstillstand, Reye-Syndrom, zerebraler Thrombose, Embolie, Tumoren, Blutungen, Enzephalomyelitis, Hydroenzephalitis, Rückenmarksverletzungen, postoperative Hirnschäden, Verletzungen der Retina oder des optischen Nervs nach Glaukom, Ischämie, Hypoxie, Ödem oder Trauma sowie in der Behandlung von Schizophrenie, Schlafstörungen und akuten und/oder chronischen Schmerzen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Krebsinduzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel bei diabetiseher Neuropathie, posttherpeutischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (lower back pain) oder rheumatischen Schmerzen, eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitaltraktes wie Harninkontinenz, Prostatahypertrophie, Steinleiden der Niere und der ableitenden Harnwege, erektiler Dysfunktion oder sexueller Dysfunktion geeignet.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit In vitro-Testmodelle zur Prüfung von "BigK-Modulatoren"
CHO-Zellen wurden mittels Elektroporation stabil mit der humanen cDNA der alpha-Untereinheit des BigK-Kanals transfiziert. Die Kultivierung der Zellen erfolgte in MEM alpha Medium mit 10% FCS.
1. Messungen des Rubidiumausstromes
Unter physiologischen Bedingungen stellen die meisten Kaliumkanäle sehr selektive Poren für Kalium dar. Diese Kaliumkanäle, so auch BigK, lassen allerdings auch Rubidium in vergleichbarem Ausmaß passieren. Physiologisch ist Rubidium auf­ grund seines geringen Vorkommens in diesem Zusammenhang jedoch bedeu­ tungslos. Neben der weit verbreiteten Methode des Nachweises von radioaktivem Rubidium, einem sehr starken β- und γ-Strahler, gibt es auch die Möglichkeit den Rubidiumfluss durch Kaliumkanäle nicht-radioaktiv nachzuweisen und zu quantifizieren (Ionenkanal-Charakterisierung mittels Atomabsorption, vgl. DE-A- 44 33 261). Nach einer Beladung der zu untersuchenden Zellen, bei der das intra­ zelluläre Kalium weitestgehend durch Rubidium ersetzt wird, kann der quantitative Nachweis von Rubidium in der extrazellulären Lösung zu verschiedenen Zeitpunkten erfolgen. Zu Beginn des Versuches ist die extrazelluläre Lösung nominell Rubidium­ frei aber Kalium-haltig. Aus den beladenen Zellen kann Rubidium durch unspezi­ fische Leitfähigkeiten und aktive Transporter wie die Natrium/Kalium-ATPase in den Überstand gelangen und somit zu einem gewissen unspezifischen Hintergrund führen. Vor diesem Hintergrund führt die Aktivierung von Kaliumkanälen mit der Zeit jedoch zu einem deutlichen Anstieg der Rubidiumkonzentration. Die vergleichsweise stärkere Zunahme der Rubidiumkonzentration im Zellüberstand zeigt ebenso wie die damit einhergehende Abnahme der intrazellulären Rubidiumkonzentration eine quantifizierbare Aktivierung eines Kaliumkanals an. Zur Quantifizierung des intrazellulären Rubidiums werden die Zellen mit einem Lysepuffer behandelt. Um BigK-Aktivität unter Hochdurchsatzbedingungen gut nachweisen zu können, wurde eine CHO Zelle mit sehr geringer Kaliumleitfähigkeit ausgewählt und zur stabilen Expression zahlreicher funktioneller BigK-Kanäle gebracht. Die Rubidiumkonzentration der verschiedenen Lösungen wird routinemäßig mit einem Atomabsorptionsspektrometer (Unicam 939, Offenbach, Germany) gemessen.
2. Patch-clamp Untersuchungen
48 h nach dem Aussäen der Zellen auf Poly-D-Lysin (100 µg/ml) beschichteten Glasdeckgläschen (30-50% Konfluenz) erfolgte die Messung der BigK-Kanalströme mittels feuerpolierter Glasmikroelektroden (R = 2 bis 5 MOhm) bei 150 mM intra­ zellulärer und 5 mM extrazellulärer Kaliumkonzentration. Die Registrierung des Kaliumstromes erfolgte bei Testpotentialen von -100 mV bis + 80 mV (Pulsdauer 100 ms). Die Aktivierung der BigK-Kanalströme durch die Testsubstanz wurde in einem Konzentrationsbereich von 10-8 bis 10-5 M untersucht.
3. Langendorff-Herz der Ratte
Narkotisierten Ratten wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz schnell ent­ nommen und in eine konventionelle Langendorff-Apparatur eingeführt. Die Koronar­ arterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfundiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckaufnehmer registriert. Eine Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufnehmer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird. Die Frequenz des isoliert schlagenden Herzens wird rechnerisch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt.
In vivo-Testmodelle zur Prüfung von "BigK-Modulatoren" 4. Hämodynamische Effekte beim Hund
Erwachsene Mischlingshunde (20-30 kg) werden initial mit einer Kombination von Trapanal und Alloferin narkotisiert. Die Narkose wird durch Infusion eines Ge­ misches von Fentanyl, Alloferin und Dihydrobenzpyridyl erhalten. Die Tiere werden intubiert mit einem Gemisch aus O2/N2O 1 : 5 mit einer Atempumpe mit ca. 16 Atem­ zügen pro min und einem Volumen von 18-24 ml/kg beatmet. Die Körpertemperatur wird bei 38°C ± 0,1°C gehalten. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheder in der Femoralarterie gemessen. Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite am fünften Intercostalraum durchgeführt. Die Lunge wird zurückgelegt, fixiert und das Perikard eingeschnitten. Ein proximaler Abschnitt der LAD distal zur ersten diago­ nalen Verzweigung wird freipräpariert und ein kalibrierter elektromagnetischer Flussmesskopf (z. B. Gould Statham, Modell SP7515) um das Gefäß gelegt und mit einem Flussmessgerät (z. B. Statham, Modell SP-2202) verbunden. Ein mechanischer Occluder wird distal zum Flussmesskopf so angebracht, dass keine Verzweigungen zwischen Flussmesskopf und Occluder liegen.
Blutentnahmen und Substanzgaben werden durch einen Katheder in der Femoralvene durchgeführt. Ein peripheres EKG wird mit subkutan verankerten Nadeln abgeleitet. Ein Mikrotip-Druckmanometer (z. B. Millarmodell PC-350) wird durch den linken Vorhofgeschoben um den linksventrikulären Druck zu messen. Die Messung der Herzfrequenz wird über die R-Zacke des EKGs getriggert. Die hämodynamischen Parameter und der Koronarfluss werden während des gesamten Versuchs über einen Vielfachschreiber aufgezeichnet.
5. Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten
Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyperto­ nen 200-250 g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL:SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.
Die Tiere wurden einzeln in Typ III Käfigen, die auf den individuellen Empfänger­ stationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepasst. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.
Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Messpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusam­ mengefasst und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.
Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor (20%), H2O (70%) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3-30 mg/kg Kör­ pergewicht.
6. Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral­ arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H2O (10%/20%/70%) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht.
Für die Applikation der Verbindungen der Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, buccal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allge­ meinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbe­ sondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel­ raum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht­ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10.000 µg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1.000 µg/kg, insbesondere etwa 1 µg/kg bis etwa 100 µg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indi­ viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben auf das Gewicht; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt.
E Herstellungsbeispiele
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
DMF = N,N-Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol
HPLC = Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-tetrafluoroborat
TFA = Trifluoressigsäure
THF = Tetrahydrofuran
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
(1S,2S)-2-(4-Brommethyl-phenyl)-cyclohexan-1-carbonsäure-tert.-butylester
Das Zwischenprodukt wurde in Analogie zur Vorschrift für das Racemat (US-A-5 395 840, Spalte 17) hergestellt. Zur Aufreinigung wurde das erhaltene Gemisch mit Diethylether oder Diisopropylether verrührt.
Beispiel II
tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-formylphenyl)cyclohexancarboxylat
2 g tert-Butyl-(1S,2S)-2-[4-(brommethyl)phenyl]cyclohexancarboxylat werden mit 1,3 g N-Methylmorpholin-N-oxid und 2 g Molsieb (4 Å) in 40 ml Acetonitril 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 1N wässriger HCl und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1,2 g tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-formylphenyl)cyclohexan­ carboxylat.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.14, s, 9H; 1.45, m, 4H; 1.84, m, 4H; 2.51, m, 1H; 2.81, m, 1H; 7.38, d, 2H; 7.80, d, 2H; 9.97, s, 1H.
Beispiel III
(1S,2S)-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure
1,1 g tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-formylphenyl)cyclohexancarboxylat werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 2 ml Trifluoressigsäure verstzt. Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrührt. Man erhält 612 mg (1S,2S)- 2-(4-formylphenyl)cyclohexancarbonsäure (HPLC Reinheit 81%), die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43, m, 4H; 1.88, m, 4H; 2.65, m, 1H; 2.87, m, 1H; 7.37, d, 2H; 7.79, d, 2H; 9.96, s, 1H.
[A] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen des Typs
4.25 mmol tert-Butyl-(1S,2S)-2-[4-(brommethyl)phenyl]cyclohexancarboxylat und 4,25 mmol des entsprechenden Harnstoffes werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 4,46 mmol Natriumhydrid gegeben. Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann auf 600 ml Wasser gegossen und mit Diethylether (dreimal mit je 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakten werden mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
[B] Allgemeine Vorschrift zur Hydrolyse des tert-Butylesters
200 mg des entsprechenden tert-Butylester-Derivates werden in 10 ml einer 4 M HCl-Lösung in Dioxan vorgelegt. Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wird fünfmal in Diethylether (jeweils 10 ml) aufgenommen und zur Trockene eingeengt.
[C] Allgemeine Vorschrift zur Amidkupplung
0.23 mmol der entsprechenden Carbonsäure werden unter Argon in 5 ml Dimethylformamid gelöst. 0,34 mmol Amin, 0.25 mmol 1-Hydroxybenzotriazol, 0.04 mmol 4-Dimethylaminopyridin und 0.26 mmol N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird direkt über präparative HPLC gereinigt.
[D] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von tert.-Aminen des Typs
0.57 mmol tert-Butyl-(1S,2S)-2-[4-(brommethyl)phenyl]cyclohexancarboxylat und 0.57 mmol des entsprechenden sekundären Amins werden in 5 ml Acetonitril gelöst. Dazu werden 5.7 mmol festes Kaliumcarbonat zugegeben und die Suspension wird vier Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionlösung wird dann filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
N-(4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclohexyl)- benzyl]-N-phenyl-1-piperidinecarboxamid
a) tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-{[phenyl(1-pyrrolidinylcarbonyl)amino]methyl}- phenyl)cyclohexancarboxylat
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N-Phenyl­ piperidylharnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 10 : 1) gereinigt. Man erhält 1,4 g (68% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.20 (Petrolether/Essigester 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.05, s, 9H; 1.32, m, 10H; 1.75, m, 4H; 2.40, m, 2H; 3.11, m, 4H; 4.78, s, 2H; 7.15, m, 9H.
b) (1S,2S)-2-(4-{(Phenyl(1-pyrrolidinylcarbonyl)amino]methyl}phenyl)- cyclohexancarbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift (B) synthetisiert. Man erhält 156 mg (HPLC Reinheit 90%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf = 0.80 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.32, m, 10H; 1.70, m, 3H; 1.98, m, 1H; 2.61, m, 1H; 3.12, m, 4H; 4.72, s, 2H; 7.20, m, 9H; 11.6, bs, 1H.
c) N-[4-((15,25)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclo­ hexyl)benzyl]-N-phenyl-1-piperidinecarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (1S,2S)-2-(4-{(Phenyl(1-pyrrolidinylcarbonyl)- amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der all­ gemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 110 mg (Ausbeute 92%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.17 (Toluol/Essigester 1 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.35, m, 10H; 1.74, m, 4H; 2.65, m, 2H; 2.31, m, 4H; 2.63, m, 2H; 3.18, m, 4H; 3.45, m, 2H; 4.61, m, 1H; 4.79, m, 3H; 6.76, m, 2H; 7.05, m, 10H; 7.26, m, 2H; 7.88, d, 1H.
Beispiel 2
N-[4-((1R,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclohexyl)- benzyl]-N-phenyl-1-thiomorpholincarboxamid
a) tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-{[phenyl(1-thiomorpholinylcarbonyl)amino]- methyl}phenyl)cyclohexancarboxylat
Die Verbindung wurde nach der allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N- Phenylthiomorpholylharnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flash­ chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 10 : 1) gereinigt. Man erhält 1,6 g (72% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.18 (Petrolether/Essigester 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.05, s, 9H; 1.35, m, 4H; 1.82, m, 4H; 2.32, m, 5H; 2.61, s, 1H; 3.41, m, 4H; 4.78, s, 2H; 7.20, m, 9H.
b) (1S,2S)-2-(4-{[Phenyl(1-thiomorpholinylcarbonyl)amino]methyl}phenyl)- cyclohexancarbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 160 mg (HPLC Reinheit 92%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf = 0.82 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.37, m, 4H; 1.72, m, 3H; 1.96, m, 1H; 2.31, m, 4H; 2.60, m, 1H; 3.34, m, 4H; 4.71, s, 2H; 7.25, m, 9H, 11.8, bs, 1H.
c) N-[4-((1R,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclo­ hexyl)benzyl]-N-phenyl-1-thiomorpholincarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (1S,2S)-2-(4-{[Phenyl(1-thiomorpholinyl­ carbonyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 105 mg (Ausbeute 94%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.21 (Toluol/Essigester 1 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.47, m, 11H; 2.32, m, 4H; 2.61, m, 2H; 3.45, m, 6H; 4.59, m, 1H; 4.79, m, 3H; 6.71, m, 2H; 7.05, m, 10H; 7.30, m, 2H; 7.88, d, 1H.
Beispiel 3
N-(4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclohexyl)- benzyl]-N-phenyl-1-N-methylpiperazincarboxamid
a) tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-{[phenyl(1-N-methylpiperazinylcarbonyl)- amino]methylphenyl)cyclohexancarboxylat
Die Verbindung wurde nach der allgemeiner Vorschrift [A] ausgehend von N- Phenyl(N-methylpiperazyl)harnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flash­ chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Triethylamin 10 : 1 : 0.1) ge­ reinigt. Man erhält 1,5 g (77% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.14 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.10, s, 9H; 1.41, m, 4H; 1.85, m, 3H; 2.70, m, 1H; 3.05, s, 3H; 3.39, m, 2H; 3.62, m, 2H; 4.11, d, 2H; 4.67, s, 2H; 7.25, m, 9H, 8.48, s, 1H.
b) (1S,2S)-2-(4-{[Phenyl(1-N-methylpiperazinylcarbonyl)amino]methyl}- phenyl)cyclohexan carbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 165 mg (HPLC- Reinheit 94%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf = 0.10 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.39, m, 4H; 1.78, m, 3H; 1.90, m, 1H; 2.78, m, 1H; 3.05, s, 3H; 3.39, m, 2H; 3.62, m, 2H; 4.12, d, 2H; 4.61, s, 2H; 7.25, m, 9H, 8.91, s, 1H.
c) N-[4-((1S,2S)-2-{(((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclo­ hexyl)benzyl]-N-phenyl-1-N-methylpiperazincarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (1S,2S)-2-(4-{[Phenyl(1-N-methylpiperazinyl­ carbonyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 98 mg (Ausbeute 84%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.25 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.61, m, 8H; 2.71, m, 2H; 3.00, s, 3H; 3.45, m, 3H; 4.62, m, 2H; 4.53, m, 3H; 6.71, m, 2H; 7.05, m, 4H; 7.36, m, 8H; 8.22, d, 1H.
Beispiel 4
(1S,2S)-2-(4-{[Methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]- cyclohexancarboxamid
a) tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-{[methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)- cyclohexancarboxylat
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Methylanilin synthetisiert. Man erhält 201 mg (HPLC-Reinheit 94%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf = 0.20 (Cyclohexan/Essigester 1 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.02, s, 9H; 1.39, m, 4H; 1.73, m, 4H; 2.52, m, 2H; 2.98, s, 3H; 4.S 1, s, 2H; 6.65, m, SH; 7.11, m, 4H.
b) (1S,2S)-2-(4-{(Methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexan­ carbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 170 mg (HPLC- Reinheit 90%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf = 0.30 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.41, m, 4H; 1.71, m, 4H; 2.48, m, 2H; 2.95, s, 3H; 4.47, s, 2H; 6.70, m, 5H; 7.15, m, 4H; 11.5, bs, 1H.
c) (1S,2S)-2-(4-{(Methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-phenyl­ ethyl]cyclohexancarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (1S,2S)-2-(4-{[Methyl(phenyl)amino]methyl 12337 00070 552 001000280000000200012000285911222600040 0002010058461 00004 12218}- phenyl)cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 105 mg (Ausbeute 92%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.51 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.85, d, 3H; 1.35, m, 4H; 1.71, m, 4H; 2.28, m, 1H; 2.65, m, 2H; 2.99, s, 3H; 4.50, s, 2H; 4.61, m, 1H; 6.55, m, 1H; 6.70, d, 2H; 7.15, m, 11H; 7.80, d, 1H.
Beispiel 5
(1S,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]- cvclohexancarboxamid
a) tert-Butyl-(1S,2S)-2-(4-{[allyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)cycyclohexan­ carboxylat
Die Verbindung wurde nach der allgemeiner Vorschrift [D] ausgehend von N- Allylanilin synthetisiert. Man erhält 220 mg (HPLC Reinheit 96%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf = 0.17 (Cyclohexan/Essigester 1 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.10, s, 9H; 1.45, m, 4H; 1.88, m, 4H; 2.41, m, 1H; 2.65, m, 1H; 3.99, d, 2H; 4.50, s, 2H; 5.18, m, 2H; 5.91, m, 1H; 6.70, m, 4H; 7.11, m, 5H.
b) (1S,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 180 mg (HPLC- Reinheit 92%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf = 0.25 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.46, m, 4H; 1.78, m, 4H; 2.40, m, 1H; 2.47, m, 1H; 4.00, d, 2H; 4.55, s, 2H; 5.20, m, 2H; 5.98, m, 1H; 6.82, m, 4H; 7.18, m, 5H; 11.2, bs, 1H.
c) (1S,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-phenyl­ ethyl]cyclohexancarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (1S,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino}methyl})- cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synthese­ vorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 115 mg (Ausbeute 95%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.53 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.87, d, 3H; 1.37, m, 4H; 1.69, m, 4H; 2.25, m, 1H; 2.65, m, 2H; 3.99, d, 2H, 4.51, s, 2H; 4.62, m, 1H; 5.18, m, 2H; 5.88, m, 1H; 6.56, m, 1H; 6.70, d, 2H; 7.16, m, 11H; 7.83, d, 1H.
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
Tabelle 1
Die in der vorstehenden Tabelle 1 aufgeführten HPLC-Retentionszeiten beziehen sich auf die folgenden HPLC-Methoden:
HPLC-Parameter
  • 1. [1] Säule: Kromasil C18 60.2, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mlmin-1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98%A → 4.5 min 10%A → 6.5 min 10%A
  • 2. [2] Säule: Symmetry C18 2.1 × 150 mm, Säulenofen: 50°C, Fluss = 0.6 mlmin-1, Eluent: A = 0.6 g 30%ige HCl/l Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90%A → 4.0 min 10%A → 9 min 10%A
  • 3. [3] Säule: Kromasil 100 C18 5 µm 250 × 20 mm Nr. 1011312, Temperatur: 40°C, Fluss = 1.25 mlmin-1, Eluent: 50% CH3CN, 50% Wasser
  • 4. [4] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
    Säule Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 mlmin-1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A → 4 min 90% A → 6 min 90% A
  • 5. [5] Instrument Finnigan MAT 900
    Säule Symmetry C18, 150 mm × 2.1 mm, 3.5 µm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.9 mlmin-1, Eluent A = CH3CN, Eluent B = 0,3 g 30%ige HCl/l Wasser, Gradient: 0.0 min 10% A → 3 min 90% A → 6 min 90% A
Allgemeine Methode zur Herstellung von substituierten Cyclohexanderivaten der Formel A durch festphasenunterstützte Synthese
Anbindung von (R)-Fmoc-Phenylglycinol an Chlortritylpolystyrolharz
Chlortritylpolystyrol (5.00 g, 4.90 mmol, Rapp Polymere) und (R)-Fmoc-Phenyl­ glycinol (2.6 g, 7.3 mmol) werden in Toluol/Pyridin (4 : 1) suspendiert und drei Stunden bei 50°C gerührt. Methanol (5 ml) wird zugegeben und weitere drei Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Harz 1 wird wiederholt mit Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit Trifluoressigsäure/Dichlormethan abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,98 mm/g (R)-Fmoc-Phenylglycinol bestimmt.
Spaltung der Fmoc-Schutzgruppe
Harz 1 (100 mg) wird in Piperidin/Dimethylformamid (1 : 4, 1 ml) 20 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das erhaltene Harz 2 wird filtriert und wiederholt mit Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Amidbildung
[1S,2S]-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure (8.88 g, 38.2 mmol), Ethyldiiso­ propylamin (19.8 g, 153 mmol) und TBTU (24.5 g, 76.4 mmol) werden in 250 ml Dichlormethan 10 Minuten gerührt. Diese Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit Harz 2 (26.0 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dimethylacetamid (100 ml) versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltenen Harz 3 wird wiederholt mit Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Herstellung einer Bibliothek von substituierten Cyclohexanderivaten der Formel A
Die Bibliothek wurde in MiniKans (IRORI) nach der "Mix- und Split Methode" hergestellt [K. C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35, 2289-22903.
Harz 3 wird als Suspension in Dichlormethan/Dimethylformamid (2 : 1) in IRORI- MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Reduktive Aminierung
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan/Trimethylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin (5 eq, "R-NH2") bei Raumtemperatur versetzt und 18 Stunden geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen zweimal mit Dimethylformamid gewaschen, in Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 10 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, Dichlormethan/10% Diisopropylethylamin, Methanol, Dichlor­ methan und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Synthese von Harnstoffen Methode 1
Das wiederum kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan suspendiert, mit Diisopropylethylamin (15 eq) versetzt und im Eis­ bad gekühlt. Trichlormethylchlorformiat (5 eq) wird zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird dekantiert, das Harz wird einmal mit Dichlor­ methan gewaschen, anschließend wird eine Lösung von primären oder sekundären Aminen (jeweils 10 eq, "R"-NH2") und Ethyldiisopropylamin (10 eq) in Dimethyl­ formamid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt.
Methode 2
Das wiederum kompartimentierte Harz wird in Dioxan suspendiert, mit Phenylisocyanat (10 eq) und Dimethylaminopyridin (0,5 eq) versetzt und bei 50°C über Nacht geschüttelt.
Synthese von Sulfonsäureamiden, Carbamaten und Säureamiden
Das wiederum kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan suspendiert, mit Ethyldiisopropylamin (15 eq) versetzt und zwischen 0°C und Raumtemperatur werden Säurechloride, Chlorameisensäureester oder Sulfonsäurechloride (jeweils 5 eq) zugegeben und über Nacht bei 50°C geschüttelt.
Die so erhaltenen Harzintermediate werden abschließend wiederholt mit Methanol, Dimethylformamid, Wasser, Dimethylformamid, Methanol, Dichlomethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit Trifluoressigsäure/Dichlomethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt:
Tabelle 2
Die in der vorstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden wie folgt charakterisiert:
Analysenparameter
Alle Produkte wurden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wurde standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208-400 nm), 40°C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50 mm × 2.1 mm, 3,5 µm), Lauf­ mittel A: 99.9% Acetonitril/0.1% Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9% Wasser/ 0,1% Ameisensäure; Gradient:
Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung: ESI positiv/negativ. Die Retentionszeit ist in Minuten angegeben.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel (I)
worin
A eine Gruppe -C(=O)- oder -CH2- oder eine chemische Bindung be­ deutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1- C6)-alkylamino substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Allcenyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cyclo­ alkyl,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, un­ abhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino sub­ stituiert sein können,
R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl; (C3-C8)-Cycloalkyl,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1- C6)-alkylamino, Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, S- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkyl­ amino substituiert sein können,
oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 oder -SO2-R4 bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrer­ seits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR5R6 oder -OR7 bedeutet,
worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl,
dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, be­ deuten,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlen­ stoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der durch Hydroxy, Oxo, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und
R7 (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unab­ hängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluor­ methyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Hetero­ cyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeutet,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei weiteren Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino substituiert sein kann, substituiert ist,
R3 eine Gruppe
bedeutet,
worin
R8 für eine Gruppe der Formel
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C8)-Alkyl, (C6-C10)- Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-glie­ driges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
wobei Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, Carboxyl, substituiert sein können,
oder
für eine Methylgruppe steht, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)- Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (C1-C6)-Allcoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-glie­ driges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S sub­ stituiert sein kann,
wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu drei­ fach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkyl­ aminocarbonyl, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substi­ tuiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkyl­ amidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cyclo­ alkyl,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unab­ hängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1- C6)-alkylamino substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu drei­ fach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der bis zu vierfach, un­ abhängig voneinander, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)- alkyl, Oxo, Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cyclo­ alkyl,
wobei Allyl und Cycloalkyl ihrerseits, unabhängig vonein­ ander, bis zu dreifach durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(C1- C6)-alkylamino substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits, unab­ hängig voneinander, bis zu dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R11 einen Rest der Formel -C(=O)-R12 oder -SO2-R12 bedeutet,
worin
R12 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrer­ seits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR13R14 oder -OR15 bedeutet,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C10)- Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl,
dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-allcylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder S- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, be­ deuten,
oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero­ atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert ist
R15 (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unab­ hängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Tri­ fluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedri­ ges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Hetero­ cyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Verbindungen der Formel (V)
[A] Verbindungen der Formel (V)
in welchen A, D, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (VI)
in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels umsetzt
oder
[B] Verbindungen der Formel (VII)
in welchen A, D, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit den Verbindungen der Formel (VIIIa) und (VIIIb)
R10-W (VIIIa)
R11-W' (VIIIb),
in welchen R10 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen haben und W und W' für geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt
oder
[C] Verbindungen der Formel (Ia)
in welchen A, D, R1, R2 und R17 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbin­ dungen der Formel (VIIIb)
R11-W' (VIIIb),
in welchen R11 und W' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[D] Verbindungen der Formel (XII)
in welchen D, R1, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entweder mit einem Phosgenäquivalent wie beispielsweise Trichlormethyl­ chlorformiat in einem Lösungsmittel und anschließend in einem Lösungs­ mittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XIII)
HNR5R6 (XIII),
in welchen R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Ver­ bindungen der Formel (XIV)
in welchen
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise das entsprechende symmetrische Anhydrid oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und
R4 die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von NR5R6 hat,
oder
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbin­ dungen der Formel (XV)
in welchen
Y für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, vorzugs­ weise Chlor, steht und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Er­ krankungen.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von kardio­ vaskulären Erkrankungen.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von Er­ krankungen des Urogenitaltraktes.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von cerebro­ vaskulären Erkrankungen.
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