DE10218110A1

DE10218110A1 - Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen

Info

Publication number: DE10218110A1
Application number: DE10218110A
Authority: DE
Inventors: Detlef Grawe; Hagen Gerecke; Peter Hoesel; Annette Eichardt; Sabine Gliesing; Uwe Mueller
Original assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2003-11-20
Also published as: AU2003232494A1; WO2003090786A1; US20030215517A1

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, deren durchschnittliche Partikelgrößen in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgrößen einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, wobei eine übersättigte Lösung des Arzneimittelhilfsstoffs während der Kristallisation einem Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen unterzogen wird, wodurch eine Primärkornsuspension erhalten wird. Ferner werden nach diesem Verfahren erhältliche Kristalle sowie diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen beschrieben.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgröße einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, nach diesem Verfahren erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere low dose Formulierungen.

Manche Hilfsstoffe werden je nach pharmazeutischer Applikation als mikrofeine Pulver mit bestimmter Korngrößenverteilung benötigt. Nach einem konventionellen Kristallisationsprozess entsteht in der Regel ein grobkörniges Kristallisat mit breiter Kornverteilung. Nach der Isolierung und Trocknung derartiger Kristallisate wird in einem speziellen Sieb- oder Mahlprozess die Endkörnung, geeignet für die jeweilige pharmazeutische Applikation hergestellt.

Beispielsweise kann zur Herstellung von Laktose ein Mikronisierschritt in einer Strahmühle erfolgen. Dabei werden durchschnittliche Korngrößen von 5-10 µm erreicht. Es erfolgt jedoch eine enorme Vergrößerung, aber auch eine thermodynamische Aktivierung der Oberfläche durch partielle Amorphisierung bzw. durch erhebliche Störungen in der Gitterstruktur. Mit dieser Verfahrensweise sind eine Reihe von Nachteilen verbunden, die in der Literatur (Thibert and Tawashhi: "Micronization of pharmaceutical Solids", MML-Series, Volume 1, Ch11, 328-347) bereits beschrieben sind: Durch partielle Amorphisierung kann der Hilfsstoff destabilisiert werden und es können unerwünschte Wechselwirkungen mit den Wirkstoffen auftreten. Durch Rekristallisation des amorphen Anteiles kann es zu Veränderungen der Partikeleigenschaften während der Lagerung oder im Arzneimittel kommen. Während des Mahlvorganges kann es zu Agglomeratbildungen, Verkrustungen oder zu unerwünschten Modifikationsänderungen kommen. Durch Mikronisierung läßt sich die Korngröße nur in sehr engen Grenzen gezielt beeinflussen. Eine Absenkung des Mahldruckes führt zwar zu einer geringfügigen Erhöhung der durchschnittlichen Partikelgröße, aber auch zu einem unerwünschten Anstieg ihrer Streubreite. Für die Funktion der Mühle ist jedoch ein gewisser Mindestdruck unbedingt erforderlich.

Die Sprühtrocknung (Wendel at al.: "An Overview of Spray-Drying Applications, Pharmaceutical Technology", Oct 1997, 124-156) ist ebenfalls geeignet, mikrofeine Partikel zu erhalten, aber auch hier besteht die Gefahr der Erzeugung instabiler amorpher oder teilkristalliner Strukturen.

Aus der Literatur ist bekannt, dass feine Körnungen durch Fällungen aus stark übersättigten Lösungen oder mit hoher Rührerdrehzahl erzeugt werden können (B. Yu. Shekunov at al.: "Crystallization process in pharmaceutical technology and drug delivery design", Journal of Crystal Growth 211 (2000) 122-136; Halasz-Peterfi at al.: Formation of Micropartikles of pharmaceuticals by homogeneus nucleation, Industrial Crystallization, 1999, 1-11).

In US-A-3,226,389 wird eine entsprechende Methode zur Erzeugung von Mikrokristallen durch rasche Kühlung und intensive Durchmischung beschrieben. Diese Kristallisate weisen jedoch oftmals eine große Streubreite auf und enthalten grobkörnige Agglomerate. Auch ist durch das komplexe Wechselspiel von Übersättigung, primärer und sekundärer Keimbildung und Kristallwachstum bzw. Agglomeratbildung die gezielte Erzeugung einer bestimmten Partikelgrößenverteilung schwer möglich.

In EP 0 522 700 wird die zum Stand des Wissens der Kristallisationstechnik gehörende Möglichkeit beschrieben auf vorhandene Startkristalle durch weitere definierte Abkühlung und Erwärmung eines Teilstromes, der in den Kristallisationsprozess rückgeführt wird, ein Kristallwachstum zu erreichen. Hierbei wird jedoch in erster Linie eine Kornvergröberung auf Korngrößen weit oberhalb 100 µm erzielt, um Filtrations- und Waschprozesse zur Erzielung höherer Reinheiten zu verbessern.

Eine Kritik aller aufgeführten Verfahren zur Erzeugung von Mikrokristallen in Suspensionen besteht in der Isolierung und Trocknung. Es ist sehr problematisch derartige feinkörnige, feuchte Kristallisate zu trocknen, ohne die Korngrößenverteilung zu beeinträchtigen.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen bereitzustellen, das nicht die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile aufweist und mit dem insbesondere Kristalle erhältlich sind, die die Anforderungen an low dose Formulierungen erfüllen.

Erfindungsgemäß wird dies erreicht durch ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgröße einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, wobei eine übersättigte Lösung des Arzneimittelhilfsstoffs während der Kristallisation einem Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen unterzogen wird, wodurch eine Primärkornsuspension erhalten wird.

Als Arzneimittelhilfsstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung werden die in Arzneimitteln zusätzlich zu den Wirkstoffen enthaltenen Hilfsstoffe verstanden, die erforderlich sind, damit der Wirkstoff die gewünschte Wirkung am Zielort im Organismus entfalten kann. Beispiele für derartige Hilfsstoffe, die bei der Herstellung der Arzneiformen eingesetzt werden, sind Tablettensprengmittel, Salbengrundlagen, Ionenaustauscher, Polymere für Depotpräparate und Aromatisierungsmittel. Vertreter der Arzneimittelhilfsstoffe sind insbesondere Lactose und Cellulose.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es in überraschender Weise möglich, Kristalle zu erhalten, die ausreichend stabil sind und hinsichtlich der Parameter ihrer Partikelgrößenverteilung den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich Homogenität der Wirkstoffverteilung (CUT) und Dissolutionskinetik für low dose Formulierungen eingestellt und somit gerecht werden können. Des weiteren kann eine für das Arzneimittel geeignete Korngrößenverteilung mit hoher Zielgenauigkeit und Reproduzierbarkeit hergestellt werden. Ferner kann das erfindungsgemäße Verfahren in einfacher, schneller und kostengünstiger Weise durchgeführt werden. Des weiteren können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Kristalle ohne Beeinträchtigung ihrer Korngrößenverteilung aus der Suspension isoliert und getrocknet werden.

Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert, wobei

Fig. 1 und 2 die Entwicklung der Korngröße beim erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren zeigen.

Vorzugsweise beträgt die durchschnittliche Partikelgröße 1 µm bis 25 µm, insbesondere 7 µm bis 15 µm, ganz besonders 5 µm bis 10 µm. Die maximale Partikelgröße überschreitet vorzugsweise nicht 100 µm, insbesondere 80 µm. Der Ausdruck "maximale Partikelgröße" bedeutet dabei, daß kein Teilchen größer als der angegebene Wert ist. Innerhalb dieser Grenzen der durchschnittlichen Partikelgröße und der maximalen Partikelgröße ist es in günstiger Weise möglich, die Partikelgrößenverteilung so zu wählen, daß sie den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich CUT und Dissolutionskinetik für low dose Formulierungen entspricht.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird eine übersättigte Lösung eines Arzneimittelhilfsstoffs eingesetzt. Die Lösung enthält als Gelöstes den Arzneimittelhilfsstoff, der in einem Lösungsmittel dafür gelöst ist. Als Lösungsmittel werden auch Gemische verschiedener Lösungsmittel verstanden. Eine im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte übersättigte Lösung, die beispielsweise durch Unterkühlung hergestellt werden kann, enthält mehr gelösten Stoff als sie in ihrem thermischen Gleichgewicht aufweisen dürfte. Es können im erfindungsgemäßen Verfahren übersättigte Lösungen eingesetzt werden, in denen Keime spontan gebildet werden. Die Herstellung übersättigter Lösungen, die Arzneimittelhilfsstoffe enthalten, ist dem Fachmann bekannt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält die übersättigte Lösung 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% bis 35 Gew.-%, des Arzneimittelhilfsstoffs, bezogen auf die übersättigte Lösung. Mit diesen übersättigten Lösungen können die vorstehend beschriebenen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens in besonders günstiger Weise erreicht werden.

Günstigerweise wird die Kristallisation in einem Gefäß durchgeführt, das einen Rührer aufweist. Beispiel dafür sind die für technische Anwendungen an sich bekannten Kristallisatoren.

Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt während der Kristallisation ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen. Die Kristallisation aus der übersättigten Lösung kann einsetzen, nachdem mit dem Naßmahlen begonnen wurde. Geeignete Vorrichtungen für den Schritt des Naßmahlens sind Dispergierwerkzeuge und Homogenisatoren, wie Rotor-Stator- Werkzeuge, Rührwerksmühlen, Walzenstühle und Kolloidmühlen.

Die erfindungsgemäße Herstellung der Kristalle erfolgt, wie bereits vorstehend beschrieben, durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das mit dem Arzneimittelhilfsstoff übersättigt ist, in dem in der Startphase der Kristallisation, entweder kurz nachdem die Kristallisation begonnen hat oder bevor sie begonnen hat, zusätzlich zum konventionellen Rührwerk ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen, insbesondere eines Rotor-Stator-Werkzeugs oder einer Kolloidmühle, durchgeführt wird. Diese Vorrichtung zum Naßmahlen kann direkt als zusätzliches Rührwerk im Kristallisationsgefäß oder in einer Umlaufschleife des Kristallisators eingesetzt werden, wobei die Vorrichtung gleichzeitig als Förderaggregat fungiert. Wird ein Rotor-Stator-Werkzeug verwendet, so kann die Rotorumfangsgeschwindigkeit 10 m/s bis 50 m/s, vorzugsweise 20 m/s bis 40 m/s betragen. Durch den durch das Naßmahlen, insbesondere den Rotor-Stator, bewirkten zusätzlichen Energieeintrag wird eine sehr hohe sekundäre Keimbildungsrate erzeugt und dadurch das Kristallwachstum stark eingeschränkt. Zusätzlich werden sich evtl. bildende Agglomerate im engen Scherspalt zerschlagen. Somit wird ein feines Primärkorn erzeugt, dessen durchschnittliche Partikelgröße je nach eingestellter Übersättigung und Rotorumfangsgeschwindigkeit zwischen 1 µm und 5 µm beträgt und dessen maximale Partikelgröße 25 µm bis 80 µm nicht übersteigt. Diese Partikelparameter können für low dose Formulierungen bereits ausreichend sein.

Um entsprechend den pharmazeutischen Anforderungen auch gröbere Körnungen mit definierter Partikelgrößenverteilung mit entsprechender Zielgenauigkeit und hoher Reproduzierbarkeit herstellen zu können, wird die Primärkornsuspension vorzugsweise einem oszillatorischen Temperaturprofil unterworfen. Hierzu wird die erzeugte feine Primärkornsuspension auf eine Temperatur T_max unterhalb der Löslichkeitsgrenze, der Primärkörner in der Suspension erwärmt und nachfolgend langsam auf eine Temperatur T_min, die oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension liegt, abgekühlt. Beim Aufwärmvorgang wird die Feinkornfraktion der Primärkornsuspension aufgelöst und bei einem anschließenden Kühlvorgang auf die vorhandene Grobkornfraktion aufkristallisiert. Hierdurch ergibt sich eine definierte Verschiebung der Partikelgrößenverteilung zum gröberen Bereich. Vorzugsweise wird T_max so gewählt, daß 10 Gew.-% bis 95 Gew.-%, insbesondere 20 Gew.-% bis 50 Gew.-%, ganz besonders etwa 30 Gew.-%, der Primärkörner im Lösungsmittel aufgelöst werden. Der Anteil der aufzulösenden Menge der Primärkörner wird in Abhängigkeit von der vorgegebenen Körnung gewählt, die wiederum durch die Art der low dose Formulierung bestimmt ist. Wird ein hoher Anteil der Primärkörner aufgelöst, wird eine grobere Körnung erhalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird T_min so gewählt, daß die aufgelösten Primärkörner im wesentlichen wieder kristallisieren. Günstigerweise sollten, um die Verluste des Arzneimittelhilfsstoffs gering zu halten, nahezu alle der aufgelösten Primärkörner an den noch verbleibenden Primärkörnern kristallisieren.

Vorzugsweise erfolgt das Abkühlen von T_max auf T_min während 0,5 Stunden bis 10 Stunden, insbesondere während 1 Minute bis 2 Stunden.

Die Abkühlflanke des Temperaturprofils sollte dabei so gesteuert werden, daß die erneute Keimbildung möglichst gering gehalten wird. Die Schrittweite dieser Vergröberung ist abhängig von dem im Heizzyklus aufgelösten Mengenanteil des Kristallisates, welcher wiederum von Lage der beiden Temperaturen T_max und T_min in bezug auf die Löslichkeitsgrenze und von der Feststoffkonzentration der Suspension bestimmt ist. Dieser Heiz-Kühlzyklus kann so oft wiederholt werden, vorzugsweise 1 bis 20 mal, bis die gewünschte Partikelgrößenverteilung erreicht wird. Steuerparameter sind dabei T_max, T_min und die Anzahl der Zyklen. Je geringer die gewünschte Vergröberung, um so geringer sollte T_max gewählt werden. Somit kann man sich in kleinen Schritten der gewünschten Endkörnung annähern. Der Verlauf des aufgelösten Anteils des Kristallisates in den Heizperioden wird dabei so dimensioniert, daß der maximale Partikeldurchmesser nur noch in sehr geringem Maße zunimmt und die Vergröberung im Bereich der feineren Partikeln stattfindet.

Nach der Durchführung des oszillatorischen Temperaturprofils kann die erhaltene Kristallsuspension filtriert und mit einem Lösungsmittel gewaschen werden, in dem der Arzneimittelhilfsstoff nur in geringen Mengen von beispielsweise weniger als 1 Gew.-% löslich ist. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methyl-tert.-butylether, Hexan, Heptan, Wasser oder Gemische von zwei oder mehreren dieser. Dadurch wird beim anschließenden Trocknungsprozeß, der vorteilhafterweise direkt in der Filtrationseinheit durch ein Trocknungsgas oder im Vakuum erfolgt, eine Brückenbildung und Agglomeration der Partikel vermieden.

Die Trocknung kann durch Konvektions- oder Vakuumtrocknung in ruhender oder bewegter Schüttung erfolgen.

Wenn eine konventionelle Filtration und Trocknung schwer möglich ist und zu einer Beeinträchtigung der bei der Kristallisation erzeugten Partikelgrößenverteilung führt, wie beispielsweise im Falle sehr feiner Körnungen, kann alternativ der filtrierte und gewaschene Filterkuchen mit einer Suspendierflüssigkeit mit sehr geringer Löslichkeit für den Arzneimittelhilfsstoff, beispielsweise weniger als 1 Gew.-%, aufgeschlämmt werden. Die erhaltene Suspension kann über Sprühtrocknung in die getrocknete feste Form des Arzneimittelhilfsstoffs überführt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Kristalle der Arzneimittelhilfsstoffe, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Zur Durchführung des Verfahrens wird auf die vorstehenden Ausführungen, in denen das erfindungsgemäße Verfahren im Detail beschrieben wurde, verwiesen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Formulierungen, die die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Kristalle der Arzneimittelhilfsstoffe aufweisen.

Ein wesentliches Ergebnis der Erfindung besteht darin, daß Mikrokristalle der Arzneimittelhilfsstoffe erhältlich sind, die deutlich stabiler sind als bisher bekannte Mikronisate, da sie zum einen eine geringere spezifische Oberfläche und zum anderen eine durch den erfindungsgemäßen Kristallisationsprozeß ungestörte und hochkristalline Oberfläche aufweisen.

Ein weiteres Ergebnis ist, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Kristalle der Arzneimittelhilfsstoffe bezüglich ihrer Korngrößenverteilung und Löslichkeitseigenschaften den pharmazeutischen Anforderungen der Arzneifertigware bezüglich CUT und Dissolution entsprechen.

Ein weiteres wichtiges Resultat ist, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zielgenau und mit hoher Reproduzierbarkeit die pharmazeutisch erforderliche Korngrößenverteilung der Arzneimittelhilfsstoffe erzeugt werden kann. In Fig. 1 und 2 ist die Entwicklung der Korngröße im Kristallisationsverfahren dargestellt. Dabei ist von Vorteil, daß sich die Streuung der Partikelgrößenverteilung deutlich vermindert und trotz Vervielfachung der durchschnittlichen Korngröße die maximale Korngröße deutlich weniger zunimmt. Dies unterstützt die Erzielung guter CUT-Werte auch in low dose Formulierungen.

Weiter wurde erreicht, daß die in Suspension erzeugte Korngrößenverteilung auch im getrockneten Festkörper erhalten bleibt. Tab. 1 Lactose-Monohydrat: Korngrößenverteilung vor und nach Trocknung

Die Korngrößenverteilung in Tabelle 1 wurde mit Sympatec HELOS (H0445), Trockendispergiersystem (RODOS), Druck 2 bar, bestimmt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie aber darauf zu beschränken.

Beispiel 1

In einem Sulfierkolben mit Blattrührer und thermostatisiertem Heiz/Kühlbad werden 30 g Lactose Monohydrat in 100 g Wasser bei 62°C klar gelöst. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 12000-22000 U/min betrieben. Dann werden 300 g Ethanol zugegeben. Nach 1-2 min setzt bei 25-35°C die Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt.
Die erhaltene Startsuspension wird auf 50°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1 h auf 20°C gekühlt und die Suspension beprobt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt. Partikelgrößenverlauf

Beispiel 2

Anschließend wird die nach Beispiel 1 erhaltene Suspension über eine Fritte filtriert und mit 100 ml Ethanol gewaschen. Der Filterkuchen wird mit 300 g Ethanol aufgeschlämmt. Die Suspension wird unter folgenden Bedingungen in einem Laborsprühtrockner mit Zweistoffdüse (2 mm) (QVF/Yamato) sprühgetrocknet
Trocknungsgas_Eintrittstemperatur: 170°C
Trocknungsgas_Austrittstemperatur: 60°C
Durchsatz_Trocknungsgas: 0.23 m3/min
Sprühdüse (d = 2 mm): 2.5 bar
Feed: 8-10 ml/min
Im Abscheidefilter des Sprühtrockners wurden Mikrokristalle mit folgender Korngrößenverteilung erhalten

Wassergehalt: 4.5%

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgrößen einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, wobei eine übersättigte Lösung des Arzneimittelhilfsstoffs während der Kristallisation einem Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen unterzogen wird, wodurch eine Primärkornsuspension erhalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die durchschnittliche Partikelgröße 1 µm bis 25 µm beträgt.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die maximale Partikelgröße 100 µm nicht überschreitet.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die übersättigte Lösung 1 Gew.-% bis 60 Gew.-% des Arzneimittelhilfsstoffs, bezogen auf die übersättigte Lösung, in einem Lösungsmittel enthält.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die übersättigte Lösung hergestellt wird durch Auflösen des Arzneimittelhilfsstoffs in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels und nachfolgendem Abkühlen auf eine Temperatur oberhalb des Gefrierpunkts der Lösung.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kristallisation in einem einen Rührer aufweisenden Gefäß durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung zum Naßmahlen ein Rotor-Stator-Werkzeug, eine Rührwerksmühle, ein Walzenstuhl oder eine Kolloidmühle ist.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Primärkornsuspension auf eine Temperatur T_max unterhalb der Löslichkeitsgrenze der Primärkörner in der Suspension erwärmt und nachfolgend auf eine Temperatur T_min oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension abkühlt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei T_max so gewählt wird, das 10 Gew.-% bis 95 Gew.-% der Primärkörner im Lösungsmittel aufgelöst werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei T_min so gewählt wird, das die aufgelösten Primärkörner im wesentlichen wieder kristallisieren.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei das Abkühlen von T_max auf T_min während 1 Minute bis 10 Std. erfolgt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das Erwärmen auf T_max und das Abkühlen auf T_min 1 bis 20 mal durchgeführt wird.

13. Kristalle von Arzneimittelhilfsstoffen, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.

14. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend Kristalle von Arzneimittelhilfsstoffen, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.