WO2000007685A1 - Verfahren zur herstellung sphärischer teilchen bei der kristallisation - Google Patents

Verfahren zur herstellung sphärischer teilchen bei der kristallisation Download PDF

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crystals
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Stefan Heffels
Ioannis Nicolaou
Wilhelm Schunk
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Siemens Axiva Gmbh & Co. Kg
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient

Definitions

  • the invention relates to a method for producing spherical particles
  • Crystallization is used on the one hand as a separation process in order to convert a substance from a solution with different impurities into the solid
  • Efficacy and speed of dehumidification and washing is affected by the shape and size distribution of the particles.
  • Difficult to dehumidify for example: needle-shaped and irregularly shaped particles and agglomerates - wide particle size distribution, large proportion of small particles.
  • Spherical particles of equal size with a diameter greater than 50 ⁇ m are easy to process.
  • crystallization is used as a process for the formation of solids, because many products can be stored longer and more cheaply in the dry state than in the dissolved state.
  • the particle shape and structure play a major role in further processing. They determine solid properties such as abrasion resistance, dissolution speed,
  • Dispersing speed, dust behavior, metering ability, flowability The color properties of certain products also depend on the surface of the particles. In many cases, spherical particles are also desired because of their good flow behavior.
  • Ground crystals are used with advantage, although these crystals are shaped differently. Depending on the system and the strength of the deformation, these lead to faster or slower crystal growth (Daudey P., Diss., TU Delft 1988). The ground crystals show a large dispersion in growth rates (Heffels, Diss. TU Delft, 1987).
  • optically active compound forms also called enantiomers
  • crystals of different crystal morphology in the case of polymorphism, inoculum with the desired optically active substance and crystal morphology should be used (Jacques J., et. Al., Enantioners, Racemats and Resolutions, Krieger , Florida 91, p. 222).
  • Liquid is dispersed.
  • the solvent diffuses from the drop into the surrounding liquid and lets the dissolved precipitate out. Due to the crystallization triggered on the surface of the drops, spherical, more or less filled crystals are formed.
  • the particles reveal the structure of agglomerated and grown together individual particles into a spherical particle under the scanning electron microscope.
  • the disadvantage of this process is the use of different solvents which are either not compatible with the product or which require expensive, complex solvent purification.
  • a disadvantage of this process is the comparatively cost-intensive process for producing the seed crystals.
  • the object of the invention was to provide a simpler or alternative method. It has now surprisingly been found that when spherical seed crystals are used, the Manufactured by spray drying (spray-dried), the shape of the seed crystals was largely retained even in the subsequent crystallization process in solutions or melts and, accordingly, the crystallized particles obtained obtained this spherical shape.
  • the object of the invention is therefore - according to the main claim - a method for
  • the invention also relates to products according to this
  • Crystallization processes are available or can be produced using this process, or can be produced, in particular drugs, e.g. Cefotaxime disodium, piratenid, but also special chemicals such as Phenylhaydrazine.
  • drugs e.g. Cefotaxime disodium, piratenid, but also special chemicals such as Phenylhaydrazine.
  • Seed crystals and the substance to be crystallized can be the same or different.
  • Zone of introduction of the precipitation components, reactants or solvents many small spherical seed crystals are well dispersed. It has been found that spray drying is particularly suitable for the production of spherical seed crystals. Apparently, due to the formation of spherical droplets and the subsequent evaporation of the solvent, it forms particularly well spherical particles. A solution of the pure valuable material is preferably spray-dried.
  • Atomization conditions and suitable additives can form spherical particles with a porous structure, particles that are filled with crystals, as well as hollow spheres (masters, spray drying). Their structure has an influence on the product building up in the further process and on the properties of the final product.
  • the spray-dried particles can consist of crystalline or amorphous solidified product. Average grain sizes in the range from 0.1 to 2000 ⁇ m are suitable as seed crystals, but in particular in the range from 1 to 50 ⁇ m. It appears that the irregular, round surface of the particles is largely retained under the stirring conditions and residence times customary in practice during growth.
  • spherical particles for vaccination can also be formed by an agglomeration process, by an extractive crystallization or by a shaping process (Espitalier F., KONA Powder and Particle, Osaka (1997), 15, 159/169).
  • the process according to the invention can be used to accommodate different active substances in layers in a particle, which are then released at different times during application. Certain components can do this are encapsulated and show a different property profile than a mixture of different bulk materials.
  • spherical seed crystals are also suitable for melt crystallization, in which the crystals are kept in suspension and then separated by filtration.
  • Particles for the crystallization processes from the gas phase or in the supercritical area may be advantageous.
  • Fig. 3 SEM image of the particles produced by precipitation with spherical seed crystals (example).
  • Amount of inoculum added 1% by weight based on the dissolved product content in the solution presented.
  • the product was placed on a filter funnel (filter medium
  • the product thus obtained had an average grain size of 7 ⁇ m.
  • the product form is shown in Fig. 1.
  • the product obtained in this way shows a predominantly needle-like shape.
  • Atomizing unit Two-substance nozzle Atomizing gas quantity: 13 m 3 / h Feed throughput: 21 g / min Atomizing gas: nitrogen
  • the product obtained in this way had an average particle size of approx. 9 ⁇ m.
  • Particle shape is shown in Fig. 2.
  • Amount of inoculum added 1% by weight based on the dissolved product content in the solution presented.
  • the product was then separated off at 0.5 bar overpressure on a suction filter (filter medium Filterflies Deko PR CPIR) and the filter cake was dried at 50 ° C., 1 mbar and 8 hours.
  • filter medium Filterflies Deko PR CPIR
  • the product thus obtained had an average grain size of approximately 16 ⁇ m.
  • the product form is shown in Fig. 3.
  • the product obtained in this way has a predominantly spherical shape.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen durch Kristallisation an kugelförmigen Impfkristallen, dadurch gekennzeichnet, daß die kugelförmigen Impfkristalle mittels Sprühtrocknung herstellt wurden. Bei dem Verfahren zum Trennen und Reinigen von Stoffen durch eine Kristallisation in Suspensionen werden sprühgetrocknete, kugelförmige Produktteilchen als Impfkristalle vorgelegt. Anschliessend wird unter kontrollierten Bedingungen weiteres Produkt in Lösung oder Schmelze auf der Oberfläche der vorgelegten Teilchen kristallisiert, was durch ein Wachstum zu einem Produkt aus kugelförmigen Teilchen führt.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung sphärischer Teilchen bei der Kristallisation
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen durch
Kristallen aus Lösungen, Schmelzen, Gasphasen oder überkritischen Zuständen mittels Impfkristallen. Man kann auch in diesem Fall von sphärischen Kristallen sprechen.
Die Kristallisation wird einerseits als Trennprozeß eingesetzt, um aus einer Lösung mit unterschiedlichen Verunreinigungen einen Stoff durch Überführung in den festen
Zustand zu trennen. Dabei werden Stoffe selektiv in relativ hoher Reinheit in den festen Zustand der Kristalle überführt. Es sind aber auch Verfahren, insbesondere bei der Aufreingung von Abwässer bekannt, bei denen nicht der Wertstoff sondern gerade unerwünschte Verunreinigungen ausfallen und abgetrennt werden sollen. Diesen Trennprozessen folgt generell eine mechanische Fest-Flüssig-Trennung, zum Beispiel eine Filtration, Sedimentation oder Zentrifugation. Das in Supensionskristallen entstandene Produkt bildet ein feuchtes Haufwerk von Teilchen, in dessen Zwickel und Kristalloberflächen Reste an Lösung mit Verunreinigungen haften. Zur Entfernung dieser sogenannten Mutterlaugen und zur Erhöhung der Reinheit der Teilchen folgt in vielen Fällen ein Feststoffwäsche. Die
Wirksamkeit und Geschwindigkeit der Entfeuchtung und Wäsche wird von der Form und der Größenverteilung der Teilchen beeinflußt. Schwierig zu entfeuchten sind z.B.: nadeiförmige und unregelmäßig geformte Teilchen und Agglomerate - breite Teilchengrößenverteilung großer Anteil kleiner Teilchen. Gut aufzuarbeiten sind gleich große kugelförmige Teilchen mit einem Durchmesser größer als 50 μm. Andererseits wird die Kristallisation als Verfahren zur Bildung von Feststoffen eingesetzt, denn viele Produkte sind im trockenen Zustand länger und kostengünstiger lagerungsfähig als im gelöstem Zustand. Zur weiteren Verarbeitung spielt die Teilchenform und Struktur eine große Rolle. Sie bestimmen Feststoffeigenschaften wie Abriebsfestigkeit, Lösungsgeschwindigkeit,
Dispergiergeschwindigkeit, Staubverhalten, Dosierfähigkeit, Rieselfähigkeit. Bei bestimmten Produkten sind auch die Farbeigenschaften von der Oberflächen der Teilchen abhängig. In vielen Fällen werden auch dabei kugelförmige Teilchen wegen Ihres guten Rieselverhaltens gewünscht.
Zusammenfassend kann man sagen, daß kugelförmige Teilchen erwünscht werden, um Aufarbeitungskosten zu minimieren und um durch verbesserte Feststoffeigenschaften die Qualität des Produktes zu verbessern.
Zur Herstellung großer Teilchen bei der Suspensionskristallisation sind in der Literatur verschiedene Verfahren beschrieben und empfohlen. Bei allen Verfahren soll die Bildung kleiner Kristalle, auch Keimbildung genannt, vermieden werden.
Diese entstehen unter gewissen Bedingungen durch Abrieb von Kanten und Ecken von Kristallen. Das Produkt besteht aus in einem solchen Fall aus abgerundeten Kristallen sehr unterschiedlicher Größenverteilung. Diese Verteilung einzuengen Bedarf großen prozeßtechnischen Aufwand. Auch entstehen Keime insbesondere, wenn lokal in der Lösung zu große Übersättigungen auftreten. Es ist sicherzustellen, daß genügend Kristalloberfläche in Zonen der Übersättigung bereitgestellt werden. In zahlreichen Veröffentlichungen wird dokumentiert, daß durch die Zugabe einer ausreichender Zahl kleiner Kristalle, auch Impfkristalle genannt, sowohl die primäre spontane Keimbildung als auch die durch Abrieb sekundär entstehende Keimbildung unterdrückt werden kann, wodurch es gelingt, große schön ausgebildete Kristalle ihrer Standardmorphologie zu erzeugen.
Auch ist bekannt, daß die Art und Herkunft der Impfkristalle Auswirkungen auf das zu entstehende Kristallisat hat. Dabei wurden nachfolgend aufgezählte Maßnahmen empfohlen: Eine gesiebte Kristallfraktion vorzulegen ist vorteilhaft, da das gleichmäßige Anwachsen gleich großer Kristalle zu einem Produkt mit einer engen Korngrößenverteilung führt (Bravi M., et. al., Proc. 13,h Symp. On Ind. Cryst. 16.-19.9.96 Toulouse).
- Gewaschene Kristalle oder angelöste Impfkristalle werden eingesetzt, um die an den getrockneten Impfkristallen anhaftenden kleineren Keime zu lösen. Sonst führen diese kleinen Kristalle nach Suspendierung zu einer breiten Korngrößenverteilung (Bennett M.C., et. al., Proc. Of Industr. Cryst. 69, Institute of Chem. Eng. London, S27).
- Schnell wachsende Impfkristalle werden verwendet, da diese auch bei der weiteren Kristallisation bevorzugt schnell wachsende Kristalle erzeugen und somit die Wirtschaftlichkeit erhöhen ( Heffels S.K. et. al., AlChE J. Symp. Series, 284 Vol 87, 1991 , S170).
Gemahlene Kristalle werden mit Vorteil verwendet, wobei allerdings diese Kristalle unterschiedlich geformt sind. Abhängig vom System und der Stärke der Deformation führen diese zu schnelleren oder auch langsameren Kristallwachstum (Daudey P., Diss., TU Delft 1988). Die gemahlenen Kristalle weisen eine große Dispersion in Wachstumsgeschwindigkeiten auf ( Heffels, Diss. TU Delft, 1987).
- Zur Trennung der optisch aktiven Verbindungsformen, auch Enantiomere genannt, und der Kristalle unterschiedlicher Kristallmorphologie, bei Polymorphismus, soll Impfgut mit der gewünschten optisch aktiven Substanz und Kristallmorphologie verwendet werden ( Jacques J., et. al., Enantioners, Racemats and Resolutions, Krieger, Florida 91 , S. 222).
Es ist ferner bekannt daß Konglomerate und sternförmig gewachsene Kristalle ihre
Struktur beibehalten. Bei dem Ziel der Bildung schöner idealer kompakter Kristalle ist die Zugabe und Bildung solcher Konglomerate also zu vermeiden (Kuivenhoven H. , Diss. TU Delft, NL, 1983). Das heißt auch, daß sich bisherige Untersuchungen vorzugsweise auf die Bildung und die Zugabe ideal geformter Kristalle gerichtet haben. Ferner ist bekannt, daß unter schonenden Bedingungen Kristalle zu einem kennzeichnenden Kristallhabitus wachsen. Abgerundete Kanten infolge von Abrieb, Zusammenstößen mit Rührern oder anderen Kristallen sowie die Bruchflächen heilen aus, das heißt wachsen wieder zu ihrer Ursprungsform an. Somit wird nicht erwartet, daß runde Teilchen in übersättigten Lösungen eine dem Kristall nicht typische runde Form beim Wachstum beibehalten.
Die Bildung kugelförmiger Teilchen wurde bei der sphärische Kristallisation, extraktiven Kristallisation, beobachtet. Das sind Verfahren, bei denen die Kristallisation in einem Tropfen stattfindet, der wiederum in einer nicht mischbaren
Flüssigkeit dispergiert wird. Dabei diffundiert das Lösungsmittel aus dem Tropfen in die umgebende Flüssigkeit und läßt das Gelöste ausfallen. Aufgrund der an der Tropfenoberfläche ausgelösten Kristallisation bilden sich kugelförmige mehr oder weniger gefüllte Kristalle. Die Teilchen lassen unter dem Rasterelektronenmikroskop die Struktur agglomerierter und zusammengewachsener Einzelteilchen zu einem kugelförmigen Teilchen erkennen. Nachteil dieses Verfahrens ist die Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel, die entweder nicht produktverträglich sind oder einer teure, aufwendige Lösungsmittelaufreinigung erfordern.
Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus Nitroguanidin mittels Impfkristallen sind aus der DE 35 27200 C1 bekannt. Diese Schrift offenbart eine
Herstellung von sphärolitischem Nitroguanidin mittels sphärolitischem Impfkorn, das aus einer heißen, gesättigten lösung in dipolar aprotischen Lösungsmitteln unter gleichzeitigem Rühren bei einer spezifischen Rührleistung ε > 0,5 W/kg auskristallisiert wird.
Nachteilig an diesem verfahren ist das vergleichsweise kostenintensive Verfahren zur Herstellung der Impfkristalle.
Angesichts dieses Standes der Technik lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein einfacheres oder alternatives Verfahren bereitzustellen. Es wurde nun überraschend gefunden, daß bei Verwendung von sphärischen, Impfkristallen, die mittels Sprühtrocknung hergestellt (sprühgetrocknet) wurden auch bei dem anschließenden Kristallisationsvorgang in Lösungen bzw. Schmelzen die Form der Impfkristalle weitgehend beibehalten wird und entsprechend die erhaltenen, kristallisierten Teilchen diese sphärische Form bekommen.
Gegenstand der Erfindung ist daher - gemäß Hauptanspruch - ein Verfahren zur
Herstellung von kugelförmigen Teilchen durch Kristallisation an kugelförmigen Impfkristallen, dadurch gekennzeichnet, daß die kugelförmigen Impfkristalle mittels Sprühtrocknung hergestellt wurden.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind in den übrigen Ansprüchen offenbart.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Produkte, die nach diesem
Kristallisationsverfahren erhältlich sind oder unter Anwendung dieses Verfahrens hergestellt werden, bzw. hergestellt werden können, insbesondere Arzneimittel, z.B. Cefotaxim-Dinatrium, Piratenid, aber auch SpezialChemikalien wie z.B. Phenylhaydrazine.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird ebenfalls gelöst durch ein
Verfahren, bei dem man
a) kugelförmige Impfkristall erzeugt, vorzugsweise durch eine Sprühtrocknung,
b) eine Menge dieser Teilchen in trockenem Zustand oder suspendiert in einem inerten oder gesättigten Lösungsmittel in einen Kristallisator einbringt oder vorlegt, vorzugsweise an den Ort hoher Übersättigung, vorzugsweise bevor die
Übersättigung aufgebaut oder eine Fällung eingeleitet wird, und den zu kristallisierenden Stoff an den Impfkristallen kristallisieren läßt.
Impfkristalle und der zu kristallisierende Stoff können gleich oder verschieden sein.
Insbesondere bei Fällungen können lokal sehr hohe Übersättigungen und unerwünschte Keimbildung auftreten. Dann sollte sichergestellt werden, daß in der
Zone der Einleitung der Fällungskomponenten, Reaktanten oder Lösungsmittel viele kleine kugelförmige Impfkristalle gut dispergiert vorliegen. Es wurde gefunden, daß die Sprühtrocknung besonders zur Herstellung von kugelförmigen Impfkristallen geeignet ist. Offenbar bildet sie aufgrund der Bildung kugelförmiger Tröpfchen und der anschließenden Verdunstung des Lösungsmittels besonders gut kugelförmige Teilchen aus. Es wird bevorzugt eine Lösung des reinen Wertstoffes sprühgetrocknet. Durch die Wahl der Zerstäubungsvorrichtung,
Zerstäubungsbedingung und geeigneter Zusätze können sowohl kugelförmige Teilchen mit poröser Struktur, Teilchen, die mit Kristallisat gefüllt sind, als auch Hohlkugeln gebildet werden (Masters, Spray Drying). Ihre Struktur hat Einfluß auf das im weiteren Verfahren aufbauende Produkt sowie auf die Eigenschaften des endgültigen Produktes. Die sprühgetrockneten Teilchen können aus kristallin oder amorph erstarrtem Produkt bestehen. Als Impfkristalle sind mittlere Korngrößen im Bereich 0,1 bis 2000 μm geeignet insbesondere aber im Bereich 1 bis 50 μm. Es scheint, daß die unregelmäßige runde Oberfläche der Teilchen unter den in der Praxis üblichen Rührbedingungen und Verweilzeiten während des Wachstums weitgehend erhalten bleibt. Natürlich lassen sich kugelförmige Teilchen zur Impfung auch durch ein Agglomerationsverfahren, durch eine extraktive Kristallisation oder formgebendes Verfahren bilden ( Espitalier F., KONA Powder and Particle, Osaka (1997), 15, 159/169).
Weitere Vorteile und Anwendungsgebiete: Diese verschiedenen Arten von Impfkristallen haben entsprechenden Einfluß auf die folgende Kristallisation. So kann einerseits bei kompakten Impfkristallen auf der Oberfläche neues Produkt gleicher Zusammensetzung kristallisieren, andererseits ist es auch möglich, durch Einleitung der Impfkristalle in Lösungen anderer Zusammensetzung und anderen Stoffen, andere Verbindungen auf der Oberfläche der Impfkristalle zu kristallisieren. So kann man einen schichtförmigen Aufbau verschiedener Substanzen in einem
Teilchen erzeugen, das in der Anwendung besondere, auch neue Wirkungen zeigen kann. Dies ist insbesondere für pharmazeutische Anwendungen interessant. Beispielsweise kann man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren unterschiedliche Wirkstoffe schichtförmig in einem Teilchen unterbringen, die dann bei der Applikation zeitlich versetzt abgegeben werden. Gewisse Komponenten können so gekapselt werden und zeigen ein anderes Eigenschaftsprofil als eine Mischung verschiedener Schüttgüter.
Auch der Einsatz der kugelförmigen Impfkristalle ist für eine Schmelzkristallisation geeignet, bei der die Kristalle in Suspension gehalten werden und anschließend durch Filtration getrennt werden. Ebenfalls kann die Impfung mit sphärischen
Teilchen für die Kristallisationsverfahren aus der Gasphase oder im überkritischen Gebiet vorteilhaft sein.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen und der Figuren näher erläutert. Eine Beschränkung in irgendeiner Weise ist dadurch nicht beabsichtigt.
Es zeigen
Fig. 1 : REM-Aufnahme von Teilchen, die nach der Produktfällung entsprechend nachstehendem Vergleichsbeispiel ohne Impfkristallzugabe erzeugt wurden;
Fig. 2: REM-Aufnahme von Impfkristallen erhältlich durch Sprühtrocknung (Beispiel 1);
Fig. 3: REM-Aufnahme der durch Fällung mit kugelförmigen Impfkristallen hergestellten Teilchen (Beispiel).
Vergleichsbeispiel:
Es wurde eine 15 Gew.-% Cefodizim-Dinatrium Lösung vorgelegt. Dabei wurde das gelöste Produkt durch Einleitung von Ethanol als Verdrängungsmittel kristallisiert. Die Zugabe des Ethanols führt zu einer Mischung, in der das Produkt eine geringere Löslichkeit hat. Durch Zugabe von Ethanol fällt schließlich das nicht in Lösung gehaltene Produkt als Feststoff aus Die Versuchsbedingungen waren wie folgt: Vorlage 680 g
Vorlagegefäßvolumen: 2 I Rührergeschwindigkeit 117 /min Rührer: einstufiger Mig-Rührer Eingabegeschwindigkeit: 17 g/min Nachrührzeit: 10 Min.
Zugabemenge an Impfgut: 1 Gew.-% bezogen auf gelöster Produktanteil in der vorgelegten Lösung. Das Produkt wurde bei 0,5 bar Überdruck auf einer Filternutsche ( Filtermedium
Filterflies Deko PR CPIR) anschließend abgetrennt und der Filterkuchen bei 50°C, 1 mbar und 8 Stunden getrocknet.
Das so erhaltene Produkt hatte eine mittlere Korngröße von 7 μm . Die Produktform ist in Fig. 1 dargestellt. Das so gewonnene Produkt zeigt eine überwiegende nadeiförmige Form.
Beispiel :
Eine 15 Gew.-% wässrige Cefodizim-Dinatrium Lösung wurde bei folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Gaseintrittstemp. : 200 °C - Gasaustrittstemperatur: 90°C
Zerstäubungsaggregat: Zweistoff-Düse Zerstäubungsgasmenge: 13 m3/h Speisedurchsatz: 21 g/min Zerstäubungsgas: Stickstoff Das so erhaltene Produkt hatte eine mittlere Korngröße von ca. 9 μm. Die
Teilchenform ist in Fig. 2 dargestellt.
Anschließend wurde das so getrocknete Produkt in eine Lösung von Cefodizim- Dinatrium eingegeben. Dabei wurde weiteres Produkt durch Einleitung von Ethanol als Verdrängungsmittel in eine wäßrige Cefodizim-Dinatrium Lösung kristallisiert. Die Zugabe des Ethanols führt zu einer Mischung in der das Produkt eine geringere
Löslichkeit hat. Durch Zugabe von Ethanol fällt schließlich das nicht in Lösung gehaltene Produkt als Feststoff aus. Die Versuchsbedingungen waren wie folgt: Vorlage 680 g Vorlagegefäßvolumen: 2 I Rührergeschwindigkeit 117 /min Rührer: einstufiger Mig-Rührer Eingabegeschwindigkeit: 17 g/min Nachrührzeit:
Zugabemenge an Impfgut: 1 Gew.-% bezogen auf gelöster Produktanteil in der vorgelegten Lösung.
Das Produkt wurde bei 0,5 bar Überdruck auf einer Filternutsche (Filtermedium Filterflies Deko PR CPIR) anschließend abgetrennt und der Filterkuchen bei 50°C, 1 mbar und 8 Stunden getrocknet.
Das so erhaltene Produkt hatte eine mittlere Korngröße von ca. 16 μm . Die Produktform ist in Fig. 3 dargestellt. Das so gewonnene Produkt zeigt eine überwiegende kugelförmige Form.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen durch Kristallisation an kugelförmigen Impfkristallen, dadurch gekennzeichnet, daß die kugelförmigen Impfkristalle mittels Sprühtrocknung hergestellt wurden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation in
Schmelzen oder Lösungen oder Gasen oder überkritischen Medien oder als eine Fällungs- oder Reaktionskristallisation durchgeführt wird.
3. Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Impfkristalle, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des zu kristallisierenden Stoffes sprühtrocknet.
4. Teilchen, erhältlich durch Anwendung eines Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Teilchen nach Anspruch 4. dadurch gekennzeichnet, daß das Teilchen mehrere schalenförmige Schichten aufweist, wovon mindestens zwei Schichten eine voneinander verschiedene Zusammensetzung haben.
6. Verwendung von Teilchen nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von
Arzneimitteln und SpezialChemikalien.
PCT/EP1999/004787 1998-08-01 1999-07-08 Verfahren zur herstellung sphärischer teilchen bei der kristallisation WO2000007685A1 (de)

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