KR20110120913A - 브라디키닌 ｂ１ 길항제로서의 화합물 - Google Patents

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헨닝 프리프케
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Abstract

본 발명은 유용한 특성들을 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 상기 약리학적으로 유효한 화합물을 포함하는 약물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00734

상기 화학식 I에서,
n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X는 명세서에 정의되는 바와 같다.

Description

브라디키닌 Ｂ１ 길항제로서의 화합물{Compounds as bradykinin B1 antagonists}
본 발명은 유용한 특성들을 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 상기 약리학적으로 유효한 화합물을 함유하는 약물(medicament), 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X는 이하 정의되는 바와 같다.
하나의 양태 1에서,
n이 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
R1이
(a) 그룹 R1 .1에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬 그룹,
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(c) 그룹 R1.2에 의해 임의로 치환된, 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
(d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3에 의해 임의로 치환된 아릴-C0-2-알킬렌 그룹,
(e) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하고 추가로 벤조-축합될 수 있는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴-C0 -2-알킬렌 그룹,
(f) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하고 추가로 벤조-축합될 수 있는, 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴-C0-2-알킬렌 그룹,
(g) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
(h) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
(i) -O-R1.1.1,
(j) -NR1.1.3R1.1.4 또는
(k) -C(=NR1.5)-CN이고,
R1 .1이 할로겐, -NO2, -CN, C3 -6-사이클로알킬, -OR1 .1.1, -SR1 .1.1, -C(O)R1.1.1, -S(O)2-R1.1.2, -O-S(O)2-R1 .1.1, -CO2R1 .1.1, -O-C(O)-R1 .1.1, -NR1 .1.3R1 .1.4, -NR1 .1,3-C(O)-R1.1.1, -NR1.1,3-C(O)-R1.1.1, -NR1.1,3-CO2-R1.1.1 또는 -C(O)-NR1.1.3R1.1.4이고,
R1 .1.1이
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(e) C3-6-사이클로알킬 또는
(f) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.2로 임의로 치환된 피리딜 그룹이고,
R1 .1.1.1이 서로 독립적으로
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1 .1.1.2가 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1 -4-알킬이고,
R1 .1.2가
(a) C1-4-알킬,
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(c) -O-C1-4-알킬 또는
(d) 치환된 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R1 .1.3 및 R1 .1.4가 서로 독립적으로
(a) H,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.4.1로 임의로 치환된 C1-4-알킬 그룹,
(c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(d) C3 -6-사이클로알킬이거나, 또는
R1 .1.3 및 R1 .1.4가 이들이 결합된 N 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있거나, 또는
R1 .1.3 및 R1 .1.4가 이들이 결합된 N 원자와 함께, 사이클릭 이미드를 형성하고,
R1 .1.4.1이 서로 독립적으로 할로겐, -NH2, -NH(C1 -4-알킬), -N(C1 -4-알킬)2 또는 -SO2-R1.1.2이고,
R1 .2가 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-CH3 또는 페닐이고,
R1 .3이
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -CO2R1.1.1, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1 .4가 서로 독립적으로
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -S(O)-R1.1.2, -S(O)2-R1.1.2, -NR1.1.3R1.1.4, -N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬,
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다], 또는
(c) 옥소 그룹이고,
R1 .4.1이 H 또는 C1 -4-알킬이고,
R1 .5가 -OH 또는 -O-C1 -3-알킬이고,
R2가
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-4-알킬-C(O)-이고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3 .1로 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]이고,
R3 .1이 H 또는 -OH이고,
R5가
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R6이 서로 독립적으로
(a) H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, -O-C1-4-알킬, -O-CF3, -O-C3-6-사이클로알킬, -N(C1-3-알킬)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-C1-3-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R7이
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R7.1,
(i) -S-C1-4-알킬, -SO2-R7.2,
(j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
(k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R7 .1이 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R7 .2가 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
R8이 H, 할로겐, C1 -4-알킬이고,
R9가
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) C2-4-알키닐,
(f) -O-C1-6-알킬,
(g) -O-C3-7-사이클로알킬,
(h) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(i) -C(O)-R9.1,
(j) -S-C1-4-알킬, -SO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬이고,
R9 .1이 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R10이 H, 할로겐, C1 -4-알킬이고,
R11이
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R11.1,
(i) -S-C1-3-알킬, -SO2-R11.2,
(j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
(k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R11 .1이 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R11 .2가 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
X가 서로 독립적으로 C-R6 또는 N인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태 2는
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1에서 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(c) 그룹 R1 .2로 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
(d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(e) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
(g) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
(h) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
(i) -O-R1.1.1 또는
(j) -NR1 .1.3R1 .1.4이고,
R1 .1이 -CN, C3 -6-사이클로알킬, -OR1 .1.1, -NR1 .1.3R1 .1.4이고,
R1 .1.1이
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1 -3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.1.3 및 R1.1.4가 서로 독립적으로
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C3 -6-사이클로알킬이거나, 또는
R1.1.3 및 R1.1.4가 이들이 결합된 N 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있거나, 또는
R1 .2가 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-CH3 또는 페닐이고,
R1.3이 서로 독립적으로
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4가 서로 독립적으로
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, -NR1.1.3R1.1.4, -N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4.1이 H 또는 C1-4-알킬인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 3은
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1에서 상기한 바와 같이 정의되고,
R1이
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
R1.1이 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3이 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4가 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2 -3-알킬, -N(C2 -3-알킬)2, -NH-C(O)-C1 -4-알킬, C1 -6-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 4는
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1에서 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00002
중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00003
중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00004
중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00005
중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3이 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4가 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 5는
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1에서 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
중에서 선택되는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 6은
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1에서 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
중에서 선택되는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 7은
R1이 양태 1, 2, 3, 4, 5 또는 6하에 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
n이 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
R2가
(a) H, 또는
(b) C1-4-알킬이고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3.1로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]을 나타내고,
R3.1이 H, -OH이고,
R5가
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R6이 서로 독립적으로
(a) H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, -O-C1-4-알킬, -O-CF3, -O-C3-6-사이클로알킬, -N(C1-3-알킬)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-C1-3-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R7이
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R7.1,
(i) -S-C1-4-알킬이고,
R7 .1이 -NH2, -OH, -O-C1 -8-알킬이고,
R8이 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
R9가
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) C2-4-알키닐,
(f) -O-C1-6-알킬,
(g) -O-C3-7-사이클로알킬,
(h) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(i) -C(O)-R9.1,
(j) -S-C1-4-알킬, -SO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬이고,
R9.1이 -NH2, -OH, -O-C1-8-알킬이고,
R10이 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
R11이
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R11.1,
(i) -S-C1-3-알킬이고,
R11 .1이 -NH2, -OH, -O-C1 -8-알킬이고,
X가 서로 독립적으로 C-R6 또는 N인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진다.
본 발명의 양태 8은
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5 또는 6하에 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R2가 H 또는 CH3인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 8은
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7하에 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R2가 H 또는 CH3인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 9는
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7하에 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R2가 H인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 10은
R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9하에 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내는, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 11은
R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9하에 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께,
Figure pct00012
로부터 선택되는 그룹을 나타내는, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 12는
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11하에 상기 정의된 바와 같이 정의되고,
R5가 H 또는 CH3인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 13은
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12하에 상기 정의된 바와 같이 정의되고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 14는
R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 X가 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13하에 상기 언급된 바와 같이 정의되고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1 -4-알킬, CF3, CHF2이고,
R8이 H이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R10이 H이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2인, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 15는 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 Ia
Figure pct00013
상기 화학식 Ia에서,
R1은
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
R1.1은 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3은 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1 -6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4는 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R2는 H 또는 CH3이고,
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3 -6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 H, F, Cl, Br 또는 C1-4-알킬이고,
R7은 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9는 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11은 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X는 CH 또는 N이다.
본 발명의 양태 16은
R1이
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환되고,
Figure pct00014
중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00015
중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00016
중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00017
중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3이 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4가 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 17은
R1이
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
로부터 선택된 그룹이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 18은
R1이
Figure pct00021
Figure pct00022
로부터 선택된 그룹이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 19는 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 Ib
Figure pct00023
상기 화학식 Ib에서,
R1은
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
R1.1은 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3은 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1 -6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4는 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R2는 H 또는 CH3이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 H, F, Cl, Br 또는 C1-4-알킬이고,
R7은 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9는 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11은 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X는 CH 또는 N이다.
본 발명의 양태 20은
R1이
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00024
중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00025
중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00026
중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00027
중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3이 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4가 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 21은
R1이
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
로부터 선택된 그룹이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 22는
R1이
Figure pct00031
Figure pct00032
로부터 선택된 그룹이고,
R2가 H이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 23은 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 Ic
Figure pct00033
상기 화학식 Ic에서,
R1은
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
R1.1은 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3은 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1 -6-알킬 또는
(b) C1 -3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4는 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R2는 H 또는 CH3이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 H, F, Cl, Br 또는 C1-4-알킬이고,
R7은 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9는 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11은 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X는 CH 또는 N이다.
본 발명의 양태 24는
R1이
(a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00034
중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
(d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00035
중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
(e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00036
중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
(f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
Figure pct00037
중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
R1.3이 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4가 서로 독립적으로
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 25는
R1이
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
로부터 선택된 그룹이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 26은
R1이
Figure pct00041
Figure pct00042
로부터 선택된 그룹이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 CH 또는 N인, 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 양태 27은 화학식 Id의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 Id
Figure pct00043
상기 화학식 Id에서,
R1은
Figure pct00044
로부터 선택된 그룹이고,
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R6은 Cl 또는 CH3이고,
R7은 H 또는 F이고,
X는 CH 또는 N이다.
본 발명의 양태 28은
n, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27하에 상기한 바와 같이 정의되고,
R2가 H인, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
가장 특별히 바람직한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염의 예로써 다음이 언급된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099

본 발명의 추가의 양태는 화학식 II의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 II
Figure pct00100
상기 화학식 II에서,
n은 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
R2는
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-4-알킬-C(O)-이고,
R5는
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R6은 서로 독립적으로
(a) H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, -O-C1-4-알킬, -O-CF3, -O-C3-6-사이클로알킬, -N(C1-3-알킬)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-C1-3-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R7은
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R7.1,
(i) -S-C1-4-알킬, -SO2-R7.2,
(j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 중에서 선택된, 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
(k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중에서 선택된, 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R7 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R7 .2는 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
R8은 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
R9는
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) C2-4-알키닐,
(f) -O-C1-6-알킬,
(g) -O-C3-7-사이클로알킬,
(h) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(i) -C(O)-R9.1,
(j) -S-C1-4-알킬, -SO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬이고,
R9 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R10은 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
R11은
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R11.1,
(i) -S-C1-3-알킬, -SO2-R11.2,
(j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 중에서 선택된, 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
(k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중에서 선택된, 1개 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R11 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R11 .2는 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
X는 서로 독립적으로 C-R6 또는 N이다.
본 발명의 추가의 양태는
n이 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R8이 H이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R10이 H이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 서로 독립적으로 C-R6 또는 N인, 화학식 II의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특히 바람직한 상기 화학식 II의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염의 예로써 다음 화합물들이 언급된다:
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
본 발명의 추가의 양태는 R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염의, B1-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 III의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 III
Figure pct00106
상기 화학식 III에서,
R1은
(a) 그룹 R1 .1에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬 그룹,
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(c) 그룹 R1 .2에 의해 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
(d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3에 의해 임의로 치환된 아릴-C0-2-알킬렌 그룹,
(e) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하고 추가로 벤조-축합될 수 있는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴-C0 -2-알킬렌 그룹,
(f) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하고 추가로 벤조-축합될 수 있는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴-C0 -2-알킬렌 그룹,
(g) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
(h) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
(i) -O-R1.1.1,
(j) -NR1.1.3R1.1.4 또는
(k) -C(=NR1.5)-CN이고,
R1.1은 할로겐, -NO2, -CN, C3-6-사이클로알킬, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -C(O)R1.1.1, -S(O)2-R1.1.2, -O-S(O)2-R1.1.1, -CO2R1.1.1, -O-C(O)-R1.1.1, -NR1.1.3R1.1.4, -NR1.1,3-C(O)-R1.1.1, -NR1.1,3-C(O)-R1.1.1, -NR1.1,3-CO2-R1.1.1 또는 -C(O)-NR1.1.3R1.1.4이고,
R1.1.1은
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(e) C3-6-사이클로알킬 또는
(f) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.2로 임의로 치환된 피리딜 그룹이고,
R1.1.1.1은 서로 독립적으로
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.1.1.2는 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-4-알킬이고,
R1.1.2는
(a) C1-4-알킬,
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(c) -O-C1-4-알킬 또는
(d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R1.1.3 및 R1.1.4는 서로 독립적으로
(a) H,
(b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.4.1로 임의로 치환된 C1-4-알킬 그룹,
(c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹,
(d) C3 -6-사이클로알킬이거나, 또는
R1.1.3 및 R1.1.4는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있거나, 또는
R1.1.3 및 R1.1.4는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 사이클릭 이미드를 형성하고,
R1.1.4.1은 서로 독립적으로 할로겐, -NH2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 또는 -SO2-R1.1.2이고,
R1 .2는 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-CH3 또는 페닐이고,
R1.3은
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -CO2R1.1.1, C1-6-알킬 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R1.4는 서로 독립적으로
(a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -S(O)-R1.1.2, -S(O)2-R1.1.2, -NR1.1.3R1.1.4, -N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬,
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다], 또는
(c) 옥소 그룹이고,
R1.4.1은 H 또는 C1-4-알킬이고,
R1.5는 -OH 또는 -O-C1-3-알킬이고,
R2는
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-4-알킬-C(O)-이고,
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3.1로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]이고,
R3.1은 H 또는 -OH이다.
본 발명의 추가의 양태는
R1이
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
중에서 선택되고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3.1로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]이고,
R3.1이 H, -OH인, 상기 화학식 III의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 III의 가장 특히 바람직한 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염의 예로써 다음 화합물들이 언급된다:
Figure pct00111
Figure pct00112
본 발명의 추가의 양태는 R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염의, B1-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 IV의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 IV
Figure pct00113
상기 화학식 IV에서,
n은 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
R2는
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-4-알킬-C(O)-이고,
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3.1로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]이고,
R3.1은 H 또는 -OH이고,
R5는
(a) H,
(b) C1-4-알킬,
(c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R6은 서로 독립적으로
(a) H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, -O-C1-4-알킬, -O-CF3, -O-C3-6-사이클로알킬, -N(C1-3-알킬)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-C1-3-알킬, 또는
(b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
R7은
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R7.1,
(i) -S-C1-4-알킬, -SO2-R7.2,
(j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
(k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R7 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R7 .2는 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
R8은 H, 할로겐, C1 -4-알킬이고,
R9는
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) C2-4-알키닐,
(f) -O-C1-6-알킬,
(g) -O-C3-7-사이클로알킬,
(h) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(i) -C(O)-R9.1,
(j) -S-C1-4-알킬, -SO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬이고,
R9 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R10은 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
R11은
(a) H, 할로겐, -CN, -OH,
(b) C1-6-알킬,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
(d) C3-7-사이클로알킬,
(e) -O-C1-6-알킬,
(f) -O-C3-7-사이클로알킬,
(g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
(h) -C(O)-R11.1,
(i) -S-C1-3-알킬, -SO2-R11.2,
(j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
(k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R11 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
R11 .2는 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
X는 서로 독립적으로 C-R6 또는 N이다.
본 발명의 추가의 양태는
n이 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3.1로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]이고,
R3.1이 H, -OH이고,
R5가 H 또는 CH3이고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
R8이 H이고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
R10이 H이고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
X가 서로 독립적으로 C-R6 또는 N인, 상기 화학식 IV의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
가장 특별히 바람직한 상기 화학식 IV의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염의 예로써 다음 화합물들이 언급된다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
본 발명의 추가의 양태는 R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염의, B1-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
사용되는 용어 및 정의
달리 언급하지 않는 한, 모든 치환체는 서로 독립적이다. 예를 들면, 하나의 그룹에 치환체로서 복수의 C1 -6-알킬 그룹이 존재할 경우, 세 개의 치환체 C1 -6-알킬의 경우, 하나는 메틸일 수 있고, 하나는 n-프로필일 수 있고, 하나는 3급-부틸일 수 있다.
본원의 범주내에서, 가능한 치환체의 정의에서, 이들은 또한 구조식의 형태로 나타낼 수 있다. 존재할 경우, 치환체의 구조식에서 별표(*)는 분자의 나머지 부분에 대한 결합점인 것으로 생각될 수 있다.
본 발명의 주요 대상에 하나 이상의 수소원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자가 중수소로 대체된, 이의 염을 포함하는 본 발명에 따르는 화합물도 또한 포함된다.
용어 "C1 -3-알킬"(다른 그룹의 부분인 것들을 포함)이란, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -4-알킬"이란, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -6-알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹 의미하고, 용어 "C1 -8-알킬"이란 탄소수 1 내지 8의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함한다. 임의로 위에서 언급한 그룹에 대해 다음 약어가 사용될 수 있다: Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, 3급-Bu 등. 달리 언급하지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
또한, 이미 언급된 정의는 각각의 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹이 3개 이하의 불소원자로 치환될 수 있는 그룹들을 포함한다.
용어 "C0 -2-알킬렌"이란, 탄소수 0 내지 2의 측쇄 및 직쇄 알킬렌 그룹을 의미하며, C0-알킬렌 그룹은 결합을 나타낸다. 예로는 메틸렌, 에틸렌 및 에탄-1,1-디일을 포함한다. 또한, 이미 언급된 정의는 또한 각각의 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소원자로 치환될 수 있는 그룹들을 포함한다.
용어 "C3-7-사이클로알킬"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C3 -6-사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "C3 -6-사이클로알킬렌"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬렌 그룹을 의미한다. 예로는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌 또는 사이클로헥실렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클릭 알킬렌 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "C2-4-알키닐"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알키닐 그룹을 의미하고, 단 이는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 예로는 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐 및 부티닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-부틸, 2-부티밀 및 3-부티닐 등을 포함한다.
본 발명의 범주내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로서 간주된다.
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은 둘 다 포화되고 일- 또는 이-불포화될 수 있고, 탄소원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 수반할 수 있는 안정한 5원 또는 6원 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자 둘 다는 임의로 산화될 수 있다. 상기한 헤테로사이클은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 다음 화합물들이 예로써 언급된다:
Figure pct00118
"사이클릭 이미드"는, 예를 들어, 숙신이미드, 말레이미드 및 프탈이미드를 포함한다.
용어 "아릴"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템을 의미한다. 이의 예로는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급하지 않는 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 당해 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 추가로 방향족 시스템이 형성되는 다수의 공액 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 의미하다. 이들 헤테로아릴은 추가로 페닐 환으로 벤조 축합되어 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
다음은 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹의 예이다:
Figure pct00119
다음은 9원 또는 10원 헤테로방향족 그룹의 예이다:
Figure pct00120
달리 언급하지 않는 한, 상기한 헤테로아릴은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 당해 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 헤테로아릴 그룹에 존재하는 임의의 질소원자는 산화될 수 있고, 따라서 N-옥사이드를 형성한다.
용어 "옥소 그룹"은 카보닐 그룹 -C(O)-의 형성을 유도하는 탄소원자에서의 산소 치환체를 의미한다. 비-방향족 탄소원자에 치환체로서 산소 그룹의 도입은 -CH2- 그룹의 -C(O)- 그룹으로의 전환을 유도한다. 방향족 탄소원자에 옥소 그룹의 도입은 -CH- 그룹의 -C(O)- 그룹으로의 전환을 유도하고, 방향성의 손실을 유도할 수 있다.
이들이 적합한 염기성 작용기, 예를 들어, 아미노 그룹을 함유할 경우, 화학식 I의 화합물은 특히 약제학적 사용을 위해 이의 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적을 위한 무기 산의 예는 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 포함하고, 사용될 수 있는 유기 산은 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산 또는 시트르산을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 이들이 적합한 카복실산 작용기를 함유할 경우, 특히 약제학적 용도를 위해 이의 무기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 카보네이트, 암모니아, 수산화아연 또는 수산화암모늄을 포함하고, 유기 아민의 예는 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민 또는 디사이클로헥실아민을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물은 라세미체로서 존재할 수 있고, 단 이들이 단지 하나의 키랄 원소를 갖고, 또한 순수한 에난티오머로서, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수도 있다.
그러나, 본원은 또한 화학식 I의 화합물에 하나 이상의 키랄 원소가 존재할 경우에 수득되는 대장체 또는 이의 혼합물의 개별적 디아스테레오머 쌍 뿐만 아니라 상기한 라세미체를 구성하는 개별적인 광학 활성 에난티오머를 포함한다.
탄소 이중결합을 갖는 화합물은 E 및 Z 형태 둘 다로 존재할 수 있다.
화합물이 상이한 토오토머 형태로 존재할 경우, 제조된 화합물은 하나의 토오토머 형태로 제한되지 않고, 모든 토오토머 형태를 포함한다. 이는 또한 특히 질소 함유 헤테로아릴에도 적용된다.
Figure pct00121
제조방법
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 다음의 방법들로 수득된다:
(A) 아미드 커플링:
Figure pct00122
화학식 I의 카복실산 아미드(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)를 형성하기 위한 도시된 화학식 II의 카복실산(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)과 화학식 III의 아민(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 결합은 통상의 아미드 형성 방법들로 수행할 수 있다.
커플링은 바람직하게는 펩티드 화합으로부터 공지된 방법들(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2)을 사용하여, 예를 들어, 카보디이미드, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행한다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가하여, 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 커플링은 통상적으로 등몰량의 커플링 성분 및 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 혼합물 중의 커플링 시약을 사용하여 수행한다. 필요할 경우, 보조 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기)이 추가로 사용된다.
B) 아미드 커플링:
Figure pct00123
화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 화학식 V의 카복실산(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)과 화학식 IV의 아민(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)을 결합시킴으로 이루어진다.
화학식 V의 화합물은 시판되거나 문헌으로부터 공지된 방법들로 제조될 수 있다.
화학식 V의 카복실산을 카복실산 클로라이드로 전환시킨 다음, 이들을 화학식 IV의 아민과 반응시킬 수도 있다. 카복실산 클로라이드는 문헌에 공지된 방법들(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5/1)로 합성된다.
(C) 니트릴 그룹의 환원:
Figure pct00124

화학식 VI의 니트릴의 화학식 III의 아민(여기서, 아민 질소에서 그룹 R2는 수소이고, 나머지 그룹 모두는 상기 정의된 바와 같다)으로의 환원은, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 암모니아성 메탄올 또는 에탄올 중의 촉매, 예를 들어, 라니 니켈 또는 임의로 루이스산, 예를 들어, 염화암모늄의 존재하에 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중의 환원제, 예를 들어, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화붕소나트륨을 사용하는 촉매적 가수소분해의 표준 조건하에 수행할 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, 아민 질소에서 그룹 R2는 수소가 아니라, 예를 들어, 알킬 그룹이다)은 또한 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 알킬 그리냐드 시약에 의한 화학식 VI의 니트릴의 반응은 환원성 아민화에 의해 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있는 케톤을 생성한다. 환원성 아민은 공지된 방법들을 사용하여, 예를 들어, 편리하게는 용매, 예를 들어, 아세트산을 첨가하여 임의로 치환된 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서, 환원제, 예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨을 사용하여 수행한다.
또는, 수득된 케톤은 또한 옥심으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 옥심의 후속적 환원으로 화학식 III의 화합물을 수득한다.
(D) 친핵성 방향족 치환 또는 전이-금속-촉매된 커플링:
Figure pct00125

화학식 VIII의 아닐린(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)과 화학식 VII의 니트릴(여기서, X, R6 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Hal은 불소, 염소 또는 브롬원자이다)의 반응은 공지된 방법들을 사용하여, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서, 편리하게는 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 탄산칼륨의 존재하에 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행한다. 화학식 VIII의 아닐린이 액체일 경우, 반응은 또한 용매 및 추가의 염기 없이 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물을 제조하는 다른 방법은 화학식 VII의 니트릴(여기서, Hal이 브롬 또는 염소이다)과 화학식 VIII의 아닐린의 팔라듐 촉매된 반응이다. 부흐발트-하르트빅 반응(Buchwald-Hartwig reaction)으로도 공지된 이 반응에 대한 반응 조건은 문헌으로부터 공지되었다.
시아노BK1-수용체를 결합하는 방법의 설명
사이노몰거스 BK1-수용체를 발현하는 CHO 세포를 "HAM'F-12 배지"에서 배양했다. 배지를 융합성 배양물로부터 제거하고, 세포를 PBS 완충제로 세척하고, Versene을 사용하여 박리시키거나 분리시키고, 원심분리로 분리시킨다. 이어서, 세포를 현탁액 중에서 균질화하고, 균질화물을 원심분리시키고 재현탁시킨다. 단백질 함량을 측정한 후, 200㎕의 균질화물(50 내지 250㎍ 단백질/분석)을 주위 온도에서 60 내지 180분 동안 0.5 내지 5.0nM 칼리딘(DesArg10,Leu9), [3,4-프롤릴-3,43H(N)]을 사용하고, 최종 용적 250㎕ 중의 시험 물질의 농도를 증가시키면서 배양한다. 폴리에틸렌이민(0.3%)으로 예비 처리된 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과시켜 배양을 정지한다. 단백질에 결합된 방사능은 TopCount NXT로 측정한다. 1.0μM 칼리딘(DesArg10)의 존재하의 결합된 방사능은 비특이적 결합으로서 정의된다. 농도 결합 곡선은 컴퓨터-보조된 비-선형 곡선 피트를 사용하여 분석하여 시험 물질에 대한 상응하는 Ki 값을 측정할 수 있다.
시아노BK1-수용체 결합 분석 시험 결과:
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139

징후
이들의 약리학적 특성을 고려하여, 신규 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 브라디키닌-B1 수용체의 자극으로 적어도 어느 정도 유발되거나, 브라디키닌-B1 수용체의 길항화가 증상의 개선을 유발할 수 있는 질환 및 질환의 징후 치료에 적합하다.
추가의 국면에서, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
이들의 약리학적 효과를 고려하여, 당해 물질은
(a) 급성 통증, 예를 들어, 치통, 수술 전 및 수술 후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상으로 유발된 통증, 햇볕에 탐, 삼차 신경통, 산통으로 유발된 통증, 및 위장관 또는 자궁 경련;
(b) 내장 통증, 예를 들어, 만성 골반 통증, 부인과 통증, 월경 전 및 월경 동안 통증, 췌장염으로 유발된 통증, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 신장 산통, 담낭염, 전립선염, 협심증, 자극성 장으로 유발된 통증, 비궤양성 소화 불량 및 위염, 전립선염, 비-심장 가슴 통증 및 심근 허혈 및 심근 경색으로 유발된 통증;
(c) 신경병증 통증, 예를 들어, 고통스러운 신경병증, 당뇨성 신경병증의 통증, AIDS-괸련 신경병증 통증 비-헤르페스 관련 신경통, 대상포진 신경통, 신경 손상, 대뇌-두개 외상, 독소 또는 화학 요법으로 유발된 신경 손상 통증, 환상 통증, 다발성 경화증 통증, 신경근 찢김 및 개인 신경에 대한 고통스러운 외상적으로 유발된 손상, 및 중추성 통증, 예를 들어, 뇌졸중, 척수 손상 또는 종양 후 통증;
(d) 예를 들어, 골관절염, 류마티즘성 관절염, 류마티즘성 열, 건초염, 활액낭염, 건염, 통풍 및 통풍-관절염, 외상성 관절염, 여성외음부통, 근육 및 근막 손상 및 질환, 청소년 관절염, 척추염, 건선-관절염, 미요시티드(myositides), 치과 질환, 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염, 예를 들어, 감기, 전신 홍반성 낭창 또는 화상 유발 통증;
(e) 암 관련 종양 통증, 예를 들어, 림프성 및 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 림프종양 육아종증, 림프 육종, 고형 악성 종양 및 광범위한 전이;
(f) 각종 기원의 두통 질환, 예를 들어, 군발성 두통, 편두통(아우라 존재 또는 부재) 및 긴장성 두통;
(g) 혼합 기원의 고통스러운 상태, 예를 들어, 요통을 포함하는 만성 요통, 또는 섬유근육통 치료용으로 적합하다.
당해 화합물은 또한
(h) 햇볕에 탐 및 화상에 의한 염증성 질환 또는 현상, 잇몸 염증, 화상 외상 후 부종, 대뇌부종 및 혈관부종, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 장 질환, 과민성 장 증후군, 췌장염, 신염, 방광염(간질성 방광염), 포도막염; 염증성 피부 질환(예: 건선 및 습진), 결합 조직의 혈관 질환, 염좌 및 골절, 및 염증성 증상, 예를 들어, 급성 류마티즘성 열, 류마티스성 다발성근육통, 반응성 관절염, 류마티즘성 관절염, 척추관절염 및 골관절염을 갖는 근골격 질환, 및 기타 기관의 결합 조직의 염증, 및 모든 기관의 콜라게노시스, 예를 들어, 전신 홍반성 낭창, 경피증, 다발성 근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸병 또는 펠티 증후군;
(i) 알레르기성 천식(아토피성 및 비-아토피성) 및 격심한 활동에 대한 기관지경련, 직업적으로 유발된 천식, 기존 천식 및 기타 비알레르기성 유도된 천식 질환의 바이러스성 또는 세균성 악화를 포함하여 기관지 천식과 같은 기도 질환과 관련된 염증 변화;
(j) 폐기종을 포함하는 만성 기관지염 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염 또는 만성 폐색성 기관지염의 바이러스성 또는 세균성 악화, 급성 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 기관지염, 폐 염증, 알레르기성 비염(계절성 및 1년 내내) 혈관 운동 신경 비염 및 폐에서 분진에 의해 유발된 질환, 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 철폐증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증, 외인성 알레르기성 폐포염, 낭성 섬유증, 기관지 확장증, 알파1-항트립신 결핍증 및 기침에서의 폐 질환;
(k) 진성 당뇨병 및 이의 효과(예: 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증) 및 인슐린염에서 당뇨병성 증상(예: 고혈당, 이뇨, 단백뇨 및 아질산염 및 칼리크레인의 증가된 신장 배설);
(l) 세균성 감염 후 또는 외상 후 패혈증 또는 패혈증성 쇼크;
(m) 가려움증 및 알레르기성 피부 반응을 유발하는 증후군;
(n) 중추 신경계 손상;
(o) 상처 및 조직 손상;
(p) 양성 전립선 비대증 및 과민성 방광;
(q) 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 파킨슨병 및 알츠하이머병;
(m) 골다공증;
간질;
(q) 혈관 질환, 예를 들어, 결절성 전층동맥염, 결절성 다발동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 거대세포 동맥염, 죽상동맥경화증 및 결절성 홍반;
잇몸 염증;
(r) 호흡기, 비뇨생식기, 담즙 또는 혈관 구조 및 기관을 포함하는 위장의 운동성 또는 경련 장애;
(s) 수술후 열;
(t) 심혈관 질환, 예를 들어, 고혈압 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(u) 암 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(v) 정신과 질환, 예를 들어, 우울증의 치료 및 예방;
(w) 요실금 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(x) 병적인 비만 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(y) 죽상동맥경화증 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(z) 간질의 치료 및 예방용으로 적합하다.
당해 물질은 만성 진행성 질환, 특히, 골관절염, 류마티즘성 관절염 및 척추관절염의 진행을 늦추거나 정지시키는 의미에서 원인 치료에 적합하다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 상기한 징후에서 치료학적 사용을 위한 약물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 상기 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 골관절염, 류마티즘성 관절염 또는 COPD 치료용으로 사용된다.
용어 "치료" 또는 "요법"은 한편으로 질환의 증상을 경감시키는 증상적 (경감) 치료 및 다른 한편으로는 징후의 성질 또는 중증도에 따라 병리학적 상태를 종결시키고, 병리학적 상태의 중증도를 감소시키거나 병리학적 상태의 진행을 지연시킬 목적으로 징후의 원인 또는 치료적 치료를 포함하여 명백한 급성 또는 만성 징후를 갖는 환자의 치료학적 치료를 의미한다.
본 발명은 추가로 급성 통증, 내장 통증, 신경병증 통증, 염증/통증 수용체 매개된 통증, 종양 통증, 두통 통증 및 혼합 원인의 통증 및 상기한 바와 같은 기타 질환의 급성 예방적 치료용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 용도는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다는 것을 특징으로 한다.
용어 "환자"는 바람직하게는 사람을 의미한다.
사람 치료약으로서의 이들의 적합성 이외에, 이들 물질은 또한 국내 애완 동물, 수입 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.
병용
통증을 치료하기 위해, 본 발명에 따르는 화합물을 자극 물질, 예를 들어, 카페인 또는 기타 통증 경감 활성 화합물과 합하는 것이 유리할 수 있다. 통증의 원인을 치료하는데 적합한 활성 화합물이 이용가능 할 경우, 이들은 본 발명에 따르는 화합물과 병용할 수 있다.
예를 들어, 다음 화합물들이 병용 요법에 사용될 수 있다:
비-스테로이드성 항류마티스 약제(NSAR), 예를 들어, 알미노프로펜 부클록산, 카프로펜, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜 및 티아프로펜산으로부터 선택될 수 있는 프로피온산 유도체; 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 이속세팍, 설린닥 및 톨메틴으로부터 선택될 수 있는 아세트산 유도체; 메클로펜암산, 메펜암산 및 톨펜암산 중에서 선택될 수 있는 펜암산 유도체; 비페닐-카복실산 유도체; 멜록시캄, 피록시캄 및 테녹시캄 중에서 선택될 수 있는 옥시캄; 아세틸살리실산 및 설파살라진 중에서 선택될 수 있는 살리실산 유도체; 아파존 및 페프라존 중에서 선택될 수 있는 피라졸론; 및 셀렉콕시브 및 에토리콕시브로부터 선택될 수 있는 콕시브;
예를 들어, 모르핀, 다르본, 트라마돌 및 부프레노르핀으로부터 선택될 수 있는 아편제 수용체 효능제;
칸나비노이드 효능제, 예를 들어, GW-1000;
예를 들어, 카바마제핀, 멕실레틴, 프레가발린, 텍틴 및 랄핀아미드로부터 선택될 수 있는 나트륨 채널 차단제;
N-형태 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 지코노타이드.
예를 들어, 둘록세틴 및 아미트립틸린으로부터 선택될 수 있는 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제.
예를 들어, 베타메타손, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로부터 선택될 수 있는 코르티코스테로이드.
예를 들어, 브로모페니르아민, 클로로페니르아민, 덱스클로로페니르아민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니르아민, 피릴아민, 로라타딘, 세티리진, 데스로라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진으로부터 선택될 수 있는 히스타민 H1-수용체 길항제.
예를 들어, 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 및 질류톤으로부터 선택될 수 있는 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제.
예를 들어, 암브록솔 및 리도카인으로부터 선택될 수 있는 국부 마취제.
예를 들어, AZD-1386, JTS-653 및 PHE-377로부터 선택될 수 있는 TRVP1 길항제.
니코틴 수용체 효능제, 예를 들어, A-366833.
P2X3-수용체 길항제, 예를 들어, A-317491.
예를 들어, JNJ-42160443 및 PPH 207로부터 선택될 수 있는 항-NGF 항체 및 NGF 길항제.
NK1 및 NK2 길항제, 예를 들어, CP-728663.
예를 들어, CNS-5161, AZ-756 및 V-3381로부터 선택될 수 있는 NMDA 길항제.
칼륨 채널 조절제, 예를 들어, CL-888.
GABA 조절제, 예를 들어, 바클로펜.
항-편두통 약물, 예를 들어, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄 및 엘레트립탄.
하나 이상의 상기한 호흡기 질환을 치료하기 위해, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 호흡기 질환을 치료하기 위한 기타 활성 물질과 병용하는 것이 유리할 수 있다. 호흡기 질환의 원인을 치료하기 위한 적합한 활성 물질이 이용가능할 경우, 이들은 본 발명에 따르는 화합물과 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의로 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타 PDE4-억제제, LTD4-수용체(CysLT1, CysLT2, CysLT3) 길항제, MAP 키나제, 예를 들어, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP의 억제제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, EGFR-억제제, H1-수용체 길항제, 항히스타민제, H4-수용체 길항제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제 및 진해제로부터 선택된 형태의 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 이의 이중 또는 삼중 병용물 형태로, 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 화합물과의 병용물로 사용될 수도 있다:
· 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
· 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
· PDE4-억제제, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
· EGFR-억제제, PDE4-억제제 및 LTD4-길항제,
· EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
· CCR3-억제제, iNOS-억제제(유도성 산화질소 신타제-억제제), (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비오프테린(이하, "BH4"로서 칭명됨) 및 WO 제2006/120176호에 언급된 이의 유도체, 및 SYK-억제제(비장 티로신 키나제 억제제),
· 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제 및 MRP4-억제제.
위에서 언급한 하나의 카테고리의 화합물들 중 세 가지 활성 물질의 병용물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따라 사용되는 베타미메틱은 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 아르포르모테롤, 카르모테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 살메테롤, 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 밀베테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤 및 진테롤 또는
· 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· N-(5-{2-[3-(4.4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
· N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
· N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
· N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
· 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· 8-{2-[1,1-디메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· 8-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
· N-[2-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드,
· 8-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온,
· 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-(6-펜에틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온,
· 5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
· [3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아,
· 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀,
· 3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드,
· 3-(3-{7-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드,
· 4-((1R)-2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀,
· N-1-아다만틸-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드,
· (1R)-5-{2-[6-(2.2-디플루오로-2-페닐-에톡시)-헥실아미노]-1-하이드록시-에틸}-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온
· (R,S)-4-(2-{[6-(2.2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
· (R,S)-4-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
· (R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
· (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
· (R,S)-5-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온,
· (R,S)-[2-({6-[2.2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
· 4-(1R)-2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
· (R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4.4.5.5]-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀,
· (R,S)-[5-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]포름아미드,
· (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2.2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
· (R, S)-N-[3-(1.1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]-에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]-우레아,
· 3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
· (R,S)-4-[2-({6-[2.2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
· 5-((1R)-2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온,
· 4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실메틸)페놀,
· (R,S)-4-(2-{[6-(3.3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실메틸)페놀,
· (R,S)-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀,
· (R,S)-4-(2-{[6-(2.2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
· 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드,
· N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드,
· 7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온으로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라서, 베타미메틱의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 아클리디늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스피움 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘, (3R)-1-펜에틸-3-(9H-크산텐-9-카보닐옥시)-1-아조니아비사이클로[2,2,2]옥탄 염으로부터 선택된 화합물이다. 상기한 염에서, 양이온은 약리학적으로 활성 성분이다. 음이온 X-로서, 상기한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있고, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
기타 항콜린제는 다음으로부터 선택될 수 있다:
· 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,
· 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,
· 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드,
· 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
· 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
· 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 및
· 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드.
상기한 화합물은 또한 본 발명의 범위내에서 염으로서 사용될 수 있고, 여기서, 메토-X-염이 메토브로마이드 대신 사용되고, 이때 X는 상기 X-에 대해 제시된 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론 및 티프레단 또는
· 프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 6-플루오로-11-하이드록시-16.17-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)]-21-[[4-[(니트록시)메틸]벤조일]옥시], (6-알파,11-베타,16-알파)-(9CI) (NCX-1024)
· 16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스타-4-엔-3-온 (RPR-106541),
· (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트,
· (S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 및
· 시아노메틸 6-알파,9-알파-디플루오로-11-베타-하이드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카복실레이트로부터 선택된다.
스테로이드에 대한 모든 참조는 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 PDE4-억제제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스트 및 테토밀라스트 또는
· 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린 (D-4418),
· N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린 (D-4396 (Sch-351591)),
· N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실아미드 (AWD-12-281 (GW-842470)),
· 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민 (NCS-613),
· 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘 (CDP-840),
· N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복스아미드 (PD-168787),
· 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리딘온(T-440),
· 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라진온 (T-2585),
· (3-(3-사이클로페닐옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-푸린 (V-11294A),
· 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801),
· 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(5H)-온, 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-(D-22888)
· 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸], (3S,5S)-2-피페리딘온 (HT-0712),
· 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올 (L-826141),
· N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드,
· (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s]-[1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드,
· (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,
· 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]-벤질)-2-피롤리돈,
· 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산],
· 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-사이클로헥산-1-온,
· 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올],
· (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
· (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
· 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로-[4.3-a]피리딘 및
· 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로-[4.3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라서 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 세툭시마브, 트라스투주마브, 파니투무마브(= ABX-EGF), Mab ICR-62, 게피티니브, 카네르티니브 및 에를로티니브 또는
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
· 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)-아미노]-퀴나졸린,
· 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
· 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
· 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린,
· 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
· 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린;
· [4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 및
· 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시-카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린으로부터 선택되는 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라서, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 LTD4-수용체 길항제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트, 또는
(E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 (MEN-91507),
· 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필펜옥시]-부티르산(MN-001),
· 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산,
· 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산 및
· [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산으로부터 선택되는 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라서, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다. LTD4-수용체 길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 설폰벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
본 발명에 따라 사용되는 히스타민 H1 수용체 길항제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메티덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니르아민, 페니르아민, 독실아민, 클로로페녹스아민, 디멘하이드리나트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 올로파타딘, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따라서, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 히스타민 H4 수용체 길항제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 화합물, 예를 들어, (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-1-피페라지닐)-메탄온(JNJ-7777120)이다. 바람직하게는, 본 발명에 따라서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 산 부가염이 사용된다.
본 발명에 따라 사용되는 MAP 키나제 억제제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태의
· 벤타마피모드(AS-602801)
· 도라마피모드,
· 5-카바모일인돌(SD-169),
· 6-[(아미노카보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘카복스아미드 (VX-702),
· 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸아세토니트릴 (AS-601245),
· 9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3'.2'.1'-kl]피롤로[3,4-i][1.6]벤조디아조신-10-카복실산 (CEP-1347) 및
· 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘 (SC-409)으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따라 사용되는 뉴로키닌(NK1 또는 NK2) 길항제는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태의 사레두탄트, 네파두탄트 및 피고피탄트로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따라 사용되는 진해제 물질은 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태의 하이드로코돈, 카르아미펜, 카르베타펜탄 및 덱스트라메토르판으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 CXCR1 또는 CXCR2 길항제의 물질은 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태의 화합물, 예를 들어, 3-[[3-[(디메틸아미노)카보닐]-2-하이드록시페닐]아미노]-4-[[(R)-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필]아미노]사이클로부트-3-엔-1,2-디온 (SCH-527123)이다.
통증 경감 효과를 수득하는 필요한 용량은, 정맥내 투여의 경우, 편리하게, 0.01 내지 3mg/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 1mg/kg이고, 경구 투여의 경우에는 0.1 내지 8mg/체중 kg, 바람직하게는 0.5 내지 3mg/kg이고, 각각의 경우 1일당 1 내지 3회 투여된다. 본 발명에 따라 제조된 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 직장내, 비내, 흡입, 경피 또는 경구로 투여될 수 있고, 에어로졸 제형이 흡입용으로 특히 적합하다. 이들은 통상의 약제학적 제제, 예를 들어, 정제, 피복정, 캡슐, 분말, 현탁액, 용액, 계량 투여된 에어로졸 또는 좌제로, 경우에 따라, 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 사탕수수, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들어, 경화 지방, 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 도입할 수 있다.
실험 부분
일반적으로, 제조되는 화합물에 대해 질량 스펙트럼 및 1H NMR 스펙트럼이 존재한다. 용출액에 대해 제시된 비는 문제의 용매의 용적 단위이다. 암모니아의 경우, 소정의 용적 단위는 물 중의 암모니아의 농축 용액을 기준으로 한다.
달리 기술하지 않는 한, 반응 용액을 후처리하는데 사용되는 산, 염기 및 염 용액은 소정의 농도를 갖는 수성 시스템이다.
크로마토그래피 정제를 위해, Millipore(MATREX TM , 35 내지 70㎛) 또는 Alox(E. Merck, Darmstadt, 알루미늄 90 표준화됨, 63 내지 200㎛, 논문 번호 제1.01097.9050호)로부터의 실리카 겔이 사용된다.
실험의 설명에서, 다음 약어가 사용된다:
TLC 박층 크로마토그래피
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
RP 역상
Rt 체류 시간
tert 3급
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
다음과 같은 분석 HPLC 방법이 사용되었다:
방법 1: 컬럼: Interchim Strategy C18, 5μM, 4.6 x 50mm
검출: 220-320nm
용출액 A: 물/0.1% 아세트산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00140

방법 2: 컬럼: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25mm
용출액 A: 물/0.1% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴/0.1% 포름산
구배:
Figure pct00141

방법 3: 컬럼: YMC-Pack ODS-AQ, 3μM, 4.6 x 75mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00142

방법 4: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 1.8μM, 3 x 30mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00143

방법 5: 컬럼: Sunfire C18, 3.5μM, 4.6 x 50mm
검출: 180-820nm
용출액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용출액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 40℃
구배:
Figure pct00144

방법 6: 컬럼: Sunfire C18, 3.5μM, 4.6 x 50mm
검출: 180-820nm
용출액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용출액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 40℃
구배:
Figure pct00145

방법 7: 컬럼: YMC-Pack ODS-AQ, 3μM, 4.6 x 75mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00146

방법 8: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 1.8μM, 3 x 30mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00147

방법 9: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 1.8μM, 3 x 30mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00148

방법 10: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 3.5μM, 4.6 x 75mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00149

방법 11: 컬럼: X Terr C18, 3.5μM, 4.6 x 50mm
검출: 180-820nm
용출액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용출액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 40℃
구배:
Figure pct00150

방법 12: 컬럼: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25mm
용출액 A: 물/0.1% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴/0.1% 포름산
구배:
Figure pct00151

방법 13: 컬럼: Merck Cromolith SpeedROD RP-18e, 4.6 x 50mm
용출액 A: 물/0.1% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴/0.1% 포름산
구배:
Figure pct00152
방법 14: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 3.5μM, 4.6 x 75mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00153

다음 제조방법을 역상 크로마토그래피용으로 사용했다:
방법 1: 컬럼: Atlantis C18, 5μM, 100 x 30mm
검출: 210-500nm
용출액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00154

방법 2: 컬럼: Varian Pursuit 5μM, 50 x 200mm
용출액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용출액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
구배:
Figure pct00155

방법 3: 컬럼: YMC-Pack ODS-AQ 5μM, 30 x 100mm
용출액 A: 물/0.15% 포름산
용출액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00156

출발 화합물의 제조:
화학식 I의 화합물은 다음 중간체 A, B 및 C로부터 제조할 수 있다:
Figure pct00157
AAV 1: 아미드 커플링
THF 중의 카복실산 성분(1mol-당량), 트리에틸아민(2.5mol-당량) 및 TBTU(1.1mol-당량)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 아민 성분(하이드로클로라이드로서 1.1mol-당량)을 첨가하고, 밤새 계속 교반했다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 물과 혼합하고, 묽은 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시키켰다. 생성물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 또는 역상 크로마토그래피)로 정제했다.
AAV 2: 에스테르 가수분해
2N 수산화나트륨 용액(2mol-당량)을 메탄올 중의 에스테르 용액(1mol-당량)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 아세트산으로 산성화시키고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 이렇게 수득된 조악한 생성물을 통상의 방식으로, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
AAV 3: 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹의 절단
디클로로메탄 중의 3급-부톡시카보닐-아미노 화합물(1mol-당량)의 용액을 트리플루오로아세트산(3 내지 10mol-당량)과 합하고, 보호 그룹이 완전히 절단될 때까지 주위 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 이렇게 수득된 조악한 생성물은 크로마토그래피로 정제했다.
AAV 4: 중간체 A의 제조
Figure pct00158
DMSO 중의 아닐린 성분(1mol-당량) 및 강염기, 예를 들어, 칼륨-3급-부톡사이드(1mol-당량)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-플루오로-벤조니트릴 성분(1mol-당량)과 합하고, 약 80℃에서 밤새 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 Alox를 통해 여과시키고, 진공하에 증발 건조시켰다.
이어서, 이렇게 수득된 디페닐아민 중간체 생성물의 니트릴 그룹을 55℃ 및 3bar 초과 수소압에서 라니 니켈을 첨가하여 아미노메틸 그룹으로 환원시키고, 수득한 생성물을 크로마토그래피로 정제했다. 알파-알킬벤질 그룹(예: A1, A4, A5)을 갖는 중간체 A를 제조하기 위해, 니트릴 유도체(1mol-당량)를 0 내지 5℃에서 디에틸 에테르에 용해시키고, 이를 교반하면서 디에틸 에테르 중의 알킬마그네슘 브로마이드(4mol-당량)의 용액에 첨가한 다음, 추가로 약 30분 동안 더 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -5℃에서 1M 염산 속에서 교반하고, 이렇게 수득된 알킬케톤을 분리시키고, 통상적인 방식으로 크로마토그래피로 정제했다.
아세토니트릴 중의 이렇게 수득된 케톤의 용액(1mol-당량)을 트리에틸아민(2mol-당량) 및 하이드록실아민-하이드로클로라이드(1.3mol-당량)와 합하고, 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 생성되는 옥심을 유기 상으로부터 분리하고, 통상의 방법으로 정제시켰다.
메탄올 중의 옥심(1mol-당량)의 용액을 메탄올성 염산(6.6mol-당량)과 합했다. 아연 분말(1.4mol-당량)을 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 합하고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 경우에 따라, 이렇게 수득된 아민은 크로마토그래피로 정제했다.
옥심을 상응하는 아민으로 환원시키는 또 다른 가능한 방식은 촉매적 수소화이다. 이를 위해, 옥심을 수소 흡수가 종결될 때까지 50℃에서 라니 니켈을 첨가 후 및 과량의 수소압 50psi에서 메탄올성 암모니아 용액 중에서 수소화했다. 경우에 따라, 이렇게 수득된 아민은 크로마토그래피로 정제했다.
중간체 A의 제조
Figure pct00159
다음 중간체 A1 내지 A31은 일반적 작동 방법 AAV4에 따라서 제조했다:
중간체 A1: [6-(1-아미노-에틸)-5-플루오로-피리딘-3-일]-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00160
HPLC: Rt = 1.98분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 334
중간체 A2: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-이소프로필-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00161
HPLC: Rt = 1.95분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 310
중간체 A3: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00162
HPLC: Rt = 1.74분 (방법 13)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 302
중간체 A4: 2-[6-(1-아미노-에틸)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00163
HPLC: Rt = 1.39분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 275; [M-H]- = 273
중간체 A5: [6-(1-아미노-에틸)-5-플루오로-피리딘-3-일]-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00164
HPLC: Rt = 1.92분 (방법 2)
중간체 A6: (4-아미노메틸-페닐)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00165
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 285
박층 크로마토그램 (실리카 겔, CH2Cl2/에탄올 19:1): Rf = 0.16
중간체 A7: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00166
HPLC: Rt = 2.06분 (방법 3)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 286; [M-H]- = 284
중간체 A8: (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00167
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 320
중간체 A9: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00168
HPLC: Rt = 1.97분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 346
중간체 A10: (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00169
박층 크로마토그램 (실리카 겔, CH2Cl2/에탄올/NH4OH 9:1:0.1): Rf = 0.52
중간체 A11: (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00170
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 303
박층 크로마토그램 (실리카 겔, CH2Cl2/에탄올 19:1): Rf = 0.08
중간체 A12: (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00171
질량 스펙트럼 (ESI): [M-H]- = 283
박층 크로마토그램 (실리카 겔, CH2Cl2/에탄올 19:1): Rf = 0.09
중간체 A13: (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00172
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 320
박층 크로마토그램 (실리카 겔, CH2Cl2/에탄올/NH4OH 9:1:0.1): Rf = 0.58
중간체 A14: (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00173
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 304
박층 크로마토그램 (실리카 겔, CH2Cl2/에탄올/NH4OH 9:1:0.1): Rf = 0.56
중간체 A15: (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00174
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 318
중간체 A16: (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00175
HPLC: Rt = 1.44분 (방법 2)
중간체 A17: (4-아미노메틸-페닐)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00176
HPLC: Rt = 1.36분 (방법 1)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H-NH3]+ = 250
중간체 A18: (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00177
HPLC: Rt = 2.05분 (방법 2)
중간체 A19: (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(6-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00178
박층 크로마토그램 (실리카 겔, CH2Cl2/에탄올 9:1): Rf = 0.18
중간체 A20: 2-(6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-벤조니트릴
Figure pct00179
HPLC: Rt = 1.14분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 243
중간체 A21: (6-아미노메틸-5-메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00180
HPLC: Rt = 1.79분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 300
중간체 A22: (4-아미노메틸-페닐)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00181
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H-NH3]+ = 284/286
중간체 A23: (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00182
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 286
중간체 A24: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페닐)-아민
Figure pct00183
HPLC: Rt = 1.87분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 330
중간체 A25: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-아민
Figure pct00184
HPLC: Rt = 2.18분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 296
중간체 A26: (6-아미노메틸-5-메틸-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00185
HPLC: Rt = 2.33분 (방법 2)
중간체 A27: (6-아미노메틸-5-메틸-피리딘-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00186
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 282
중간체 A28: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-디플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00187
HPLC: Rt = 1.66분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 284
중간체 A29: (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00188
HPLC: Rt = 1.83분 (방법 2)
중간체 A30: 2-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐아미노)-벤조니트릴
Figure pct00189
HPLC: Rt = 1.38분 (방법 2)
중간체 A31: (4-아미노메틸-페닐)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure pct00190
HPLC: Rt = 1.81분 (방법 2)
중간체 B의 제조
Figure pct00191
하기 중간체 B1 내지 B11은 일반 작동 방법 AAV1에 따르는 아미드 커플링 및 일반 작동 방법 AAV2에 따르는 후속 에스테르 비누화에 의해 제조했다:
중간체 B1: 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산
Figure pct00192
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 208; [M-H]- = 206
중간체 B2: (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure pct00193
HPLC: Rt = 0.85분 (방법 7)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 252
중간체 B3: (S)-3-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure pct00194
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 238; [M-H]- = 236
중간체 B4: 1-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산
Figure pct00195
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 222
중간체 B5: (S)-3-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산
Figure pct00196
HPLC: Rt = 1.49분 (방법 3)
질량 스펙트럼 (ESI): [M-H]- = 275
중간체 B6: (S)-3-[(2-메틸아미노-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산
Figure pct00197
HPLC: Rt = 0.47분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 267
중간체 B7: (S)-3-[(2-메틸-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure pct00198
HPLC: Rt = 0.43분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250
중간체 B8: (S)-3-[(5-하이드록시-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure pct00199
HPLC: Rt = 0.48분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 253
중간체 B9: (S)-3-[(6-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure pct00200
HPLC: Rt = 0.33분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250
중간체 B10: (S)-3-[(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카보닐)-아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산
Figure pct00201
HPLC: Rt = 0.33분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 254
중간체 B11: 1-[(2-메틸-피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산
Figure pct00202
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 222; [M-H]- = 220
하기 중간체 B12 내지 B15는 유사하게 제조할 수 있다:
중간체 B12:
Figure pct00203
중간체 B13:
Figure pct00204
중간체 B14:
Figure pct00205
중간체 B15:
Figure pct00206
중간체 C의 제조
Figure pct00207
하기 중간체 C1 내지 C22는 일반 작동 방법 AAV1에 따르는 아미드 커플링 및 일반 작동 방법 AAV3에 따르는 3급-부틸옥시카보닐-보호 그룹의 후속 분해에 의해 제조했다:
중간체 C1: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00208
HPLC: Rt = 1.55분 (방법 13)
질량 스펙트럼 (ESI): [M-H]- = 383
중간체 C2: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00209
HPLC: Rt = 2.33분 (방법 7)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 369; [M-H]- = 367
중간체 C3: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00210
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 433
중간체 C4: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00211
HPLC: Rt = 1.65분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 429
중간체 C5: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-[3-클로로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00212
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 433
중간체 C6: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00213
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 417
중간체 C7: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00214
HPLC: Rt = 1.50분 (방법 2)
중간체 C8: 3-아미노-옥세탄-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00215
(a) 3-디벤질아미노-옥세탄-3-카보니트릴
20mL의 농축 아세트산 중의 3-옥세탄온(908mg, 12.6mmol), 디벤질아민(6.08mL, 31.6mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(2.00mL, 15.8mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각시킨 후, 농축 암모니아로 pH 10으로 조정하고, 용액을 클로로포름으로 추출했다. 증발시킨 후, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피로 정제했다.
C18H18N2O (278.35)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 279
(b) 3-디벤질아미노-옥세탄-3-카복실산
20mL의 에탄올 중의 3-디벤질아미노-옥세탄-3-카보니트릴(370mg, 1.33mmol) 및 5mL의 4M 수산화나트륨 용액의 용액을 밤새 환류시킨 다음, 1M 염산 중화제로 중화시키고, 증발 건조시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.
C18H19NO3 (297.35)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 298
(c) 3-디벤질아미노-옥세탄-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
일반 작동 방법 AAV1에 따르는 아미드 커플링에 의해 3-디벤질아미노-옥세탄-3-카복실산 및 4-(2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤질아민으로부터 제조했다.
C32H30F3N3O2 (545.59)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 546
(d) 3-아미노-옥세탄-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
3-디벤질아미노-옥세탄-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드(32.0mg, 0.059mmol)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, 20mg의 Pd/목탄(10%)과 합하고, 주위 온도에서 3bar 수소압하에 탈벤질화시켰다.
C18H18F3N3O2 (365.35)
HPLC: Rt = 1.93분 (방법 5)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 366
중간체 C9: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00216
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 416
중간체 C10: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00217
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 386
중간체 C11: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-2-플루오로-4-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00218
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 416
중간체 C12: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00219
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 368
중간체 C13: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00220
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 387
중간체 C14: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00221
HPLC: Rt = 1.99분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 398
중간체 C15: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[3-클로로-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00222
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 385
중간체 C16: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00223
HPLC: Rt = 1.34분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 399
중간체 C17: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00224
HPLC: Rt = 2.35분 (방법 2)
중간체 C18: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00225
HPLC: Rt = 2.41분 (방법 2)
중간체 C19: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00226
HPLC: Rt = 1.24분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 383
중간체 C20: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[3-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00227
HPLC: Rt = 1.30분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 365
중간체 C21: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-디플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00228
HPLC: Rt = 1.48분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 367
중간체 C22: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00229
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 398
하기 중간체 C23 내지 C25는 유사하게 제조할 수 있다:
중간체 C23:
Figure pct00230
중간체 C24:
Figure pct00231
중간체 C25:
Figure pct00232
최종 화합물의 제조
실시예 1: 피리미딘-5-카복실산 N-(1-(4-(2,3-디클로로페닐아미노)벤질-카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00233
1a) 에틸 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실레이트
460mL의 THF 중의 15.74g(126.9mmol)의 피리미딘-5-카복실산, 43.57mL(312.6mmol)의 트리에틸아민 및 44.61g(138.9mmol)의 TBTU의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 9.11g(127.3mmol)의 에틸 1-아미노-사이클로프로판-카복실레이트 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 밤새 추가로 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 200mL의 물과 합하고, 묽은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 중간체 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 + 0-4% 메탄올)로 정제했다.
수율: 이론치의 95%
C11H13N3O3 (235.24)
Rt= 1.23분. 방법 1
1b) 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산
28.39mL의 2N 수산화나트륨 용액을 240mL의 메탄올 중의 13.36g(56.79mmol)의 에틸 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실레이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 농축 아세트산으로 산성화시키고, 진공하에 증발 건조시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올 중의 디클로로메탄 + 5-30% 10% 아세트산)로 정제했다.
수율: 이론치의 100%
C9H9N3O3 (207.19)
Rt= 1.23분. 방법 1
1c) N-(4-아미노메틸)페닐)-2,3-디클로르아닐린-트리플루오로아세테이트
9mL의 DMSO 중의 32mg(0.2mmol)의 2,3-디클로로아닐린 및 22mg(0.2mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 24mg(0.2mmol)의 4-플루오로벤조니트릴과 합하고, 밤새 80℃에서 추가로 교반시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 알록스(Alox) B를 통해 여과하고, DMF로 세척하고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사는 촉매로서 20mg의 라니 니켈을 사용하여 55℃에서 3bar의 수소압하에 5시간 동안 100㎕ 메탄올성 암모니아 용액에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여액을 용매로부터 제거하고, 조 생성물을 HPLC로 정제했다(방법 1).
수율: 이론치의 47%
C13H12Cl2N2 (267.15)
1d) 피리미딘-5-카복실산 N-(1-(4-(2,3-디클로로페닐아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필)아미드
0.5mL(3.6mmol)의 트리에틸아민, 433mg(1.35mmol)의 TBTU 및 326mg(1.2mmol)의 N-(4-아미노메틸)페닐)-2,3-디클로로아닐린-트리플루오로아세테이트(1c로부터)를 15mL의 테트라하이드로푸란 중의 250mg(1.2mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음, 증발 건조시키고, HPLC로 정제했다(방법 1).
수율: 이론치의 16%
C22H19Cl2N5O3 (456.32)
Rt= 2.1분. 방법 5
실시예 2: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-클로로페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00234
2a) N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-클로로아닐린
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-클로로아닐린, 4-플루오로벤조니트릴 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C13H9ClN2 (228.68)
2b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-클로로페닐아미노)벤질카바모일)사이클로-프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-클로로아닐린 (2a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H20ClN5O2 (421.88)
Rt= 2.13분. 방법 6
실시예 3: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(페닐아미노)벤질카바모일)사이클로-프로필)아미드
Figure pct00235
3a) 4-(아미노메틸)-N-페닐아닐린
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 아닐린, 4-플루오로벤조니트릴 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C13H14N2 (199.26)
3b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)-아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 4-(아미노메틸)-N-페닐아닐린(3a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H20ClN5O2 (421.88)
Rt= 1.82분. 방법 5
실시예 4: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00236
4a) N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-플루오로벤조니트릴 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C14H13F3N2 (266.26)
4b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린(4a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C23H20F3N5O2 (455.43)
Rt= 2.27분. 방법 6
실시예 5: 5-옥소-피롤리딘-2-카복실산-{1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00237
5a) 1-아민-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드
20mL의 DMF 중의 376mg(1.87mmol)의 1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로프로판카복실산의 용액을 0.4mL(2.85mmol)의 트리에틸아민 및 600mg(1.87mmol)의 TBTU와 합하고, 5분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 500mg의 N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린(4a로부터)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1주일에 걸쳐 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 아록스 B를 통해 여과하고, DMF:메탄올 = 9:1로 세척하고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물과 합하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 + 2-8% 메탄올:암모니아 = 9:1)로 정제했다.
수율: 이론치의 16%
C22H19Cl2N5O3 (456.32)
5b) 5-옥소-피롤리딘-2-카복실산-{1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 1-아미노-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(5a로부터) 및 5-옥소피롤리딘-2-카복실산으로부터 출발하여 제조했다.
C23H23F3N4O3 (460.46)
Rt = 1.89분. 방법 5
하기 실시예 6 내지 22는 방법(1d)과 유사하게 1-아미노-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드 및 상응하는 산으로부터 제조했다:
실시예 6: 1-(4-디메틸아미노-부티릴아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00238
C24H29F3N4O2 (462.5)
Rt = 1.67분. 방법 5
실시예 7: 1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00239
C21H19F6N3O2 (459.4)
Rt = 2.21분. 방법 5
실시예 8: 1-(3-디메틸아미노-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00240
C23H27F3N4O2 (448.5)
Rt = 1.67분. 방법 5
실시예 9: 2,4-디하이드록시-피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00241
C23H20F3N5O4 (487.4)
Rt = 1.93분. 방법 5
실시예 10: 1-(5-디메틸아미노-펜타노일아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00242
C25H31F3N4O2 (476.5)
Rt = 1.69분. 방법 5
실시예 11: N-{1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-니코틴아미드
Figure pct00243
C24H21F3N4O2 (454.4)
Rt = 1.79분. 방법 5
실시예 12: 1-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00244
C22H25F3N4O2 (434.5)
Rt = 1.68분. 방법 5
실시예 13: 1-프로피오닐아미노-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤질아미드
Figure pct00245
C21H22F3N3O2 (405.4)
Rt = 2.09분. 방법 5
실시예 14: 1-(2-메톡시-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00246
C21H22F3N3O3 (421.4)
Rt = 2.07분. 방법 5
실시예 15: 1-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00247
C22H22F3N3O2 (417.4)
Rt = 2.13분. 방법 5
실시예 16: 1-펜타노일아미노-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤질아미드
Figure pct00248
C23H26F3N3O2 (433.5)
Rt = 2.24분. 방법 5
실시예 17: 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산-{1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00249
C23H22F3N5O2 (457.5)
Rt = 1.73분. 방법 5
실시예 18: 1-메틸-4H-이미다졸-2-카복실산-{1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00250
C23H22F3N5O2 (457.5)
Rt = 1.88분. 방법 5
실시예 19: 1-(2-사이클로프로필-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00251
C23H24F3N3O2 (431.5)
Rt = 2.18분. 방법 5
실시예 20: N-{1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-벤즈아미드
Figure pct00252
C25H22F3N3O2 (453.5)
Rt = 2.26분. 방법 5
실시예 21: 피리딘-2-카복실산 {1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질-카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00253
C24H21F3N4O2 (454.4)
Rt = 2.20분. 방법 5
실시예 22: 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 {1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00254
C25H29F3N4O2 (474.5)
Rt = 1.68분. 방법 5
실시예 23: 1-(2,2,2-트리플루오르아세트아미도)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)-사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00255
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 1-아미노-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(5a로부터) 및 트리플루오로아세트산으로부터 출발하여 제조했다.
C20H17F6N3O2 (445.37)
Rt= 2.27분. 방법 5
실시예 24: N-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)-이속사졸-5-카복스아미드
Figure pct00256
20mg(0.15mmol)의 이속사졸-5-카보닐 클로라이드를 1mL의 DMF 중의 35mg(0.1mmol)의 1-아미노-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(5a로부터) 및 70㎕(0.50mmol)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 용출액 구배(물:아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 = 95:5 내지 5:95)를 사용하여 제조용 RP-HPLC-MS로 정제했다.
수율: 이론치의 29%
C22H19F3N4O3 (444.41)
Rt= 2.42분. 방법 6
실시예 25: 피리미딘-5-카복실산 N-(1-(1-(4-(4-(디플루오로메톡시)페닐아미노)-페닐)에틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00257
25a) 1-(4-(4-(디플루오로메톡시)페닐아미노)페닐)에탄온
반응은 보호 기체(아르곤)하에 수행했다. 12mL의 DMSO 중의 2.39g(12mmol)의 1-(4-브로모페닐)에탄온, 0.99mL(8mmol)의 4-(디플루오로메톡시)아닐린, 2.21g(16mmol)의 탄산칼륨, 150mg(0.8mmol)의 요오드화구리 및 180mg(1.6mmol)의 L-프롤린의 혼합물을 72시간 동안 95℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 소량의 암모니아와 혼합하고, 3급-부틸-메틸에테르로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 + 30% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 생성물은 추가로 직접 반응시켰다.
수율: 이론치의 33%
C15H13F2NO2 (277.27)
Rt= 1.98분. 방법 1
25b) (Z)-1-(4-(4-(디플루오로메톡시)페닐아미노)페닐)에탄온-옥심
10mL의 에탄올 중의 1.08g(3.9mmol)의 1-(4-(4-(디플루오로메톡시)페닐아미노)페닐)에탄온 및 0.92mL(15.58mmol)의 50% 하이드록실아민 수용액의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 제조용 HPLC(방법 2)로 정제했다.
수율: 이론치의 19%
C15H14F2N2O2 (292.28)
Rt= 1.96분. 방법 1
25c) 4-(1-아미노에틸)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)아닐린
20mL의 메탄올성 암모니아 용액 중의 0.22g(0.75mmol)의 (Z)-1-(4-(4-(디플루오로메톡시)페닐아미노)페닐)에탄온-옥심을 50mg의 라니 니켈을 첨가하여 50℃에서 50psi의 수소압하에 5시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 이와 같이 수득한 조 생성물을 추가로 직접 반응시켰다.
C15H16F2N2O (278.3)
Rt= 1.37분. 방법 1
25d) 피리미딘-5-카복실산 N-(1-(1-(4-(4-(디플루오로메톡시)페닐아미노)페닐)-에틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 4-(1-아미노에틸)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)아닐린(25c로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C24H23F2N5O3 (467.47)
Rt= 1.78분. 방법 1
실시예 26: 5-(트리플루오로메틸)-N-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-벤질카바모일)사이클로프로필)니코틴아미드
Figure pct00258
26a) 5-(트리플루오로메틸)니코틴산
50mL의 톨루엔 중의 1.5g 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 용액을 -75℃에서 헥산 중의 9.96mL(15.9mmol)의 1.6M 부틸리튬 용액 및 디에틸 에테르 및 10mL의 THF 중의 3.98mL(8mmol)의 2M 부틸마그네슘 클로라이드 용액의 혼합물에 적가했다. 20분 후, 20g(454mmol)의 드라이 아이스를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 -75℃에서 및 3시간 동안 실온에서 다시 교반시켰다. 반응 혼합물을 50mL의 1M 수산화나트륨 용액과 합하고, 디에틸 에테르로 2회 추출했다. 수성 상을 4M 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출했다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 순환 공기 건조기에서 55℃에서 건조시켰다.
수율: 이론치의 9%
C7H4F3NO2 (191.11)
26b) 5-(트리플루오로메틸)-N-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필)니코틴아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 1-아민-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(5a로부터) 및 5-(트리플루오로메틸)니코틴산(26a로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H20F3N5O3 (459.42)
Rt= 2.41분. 방법 6
실시예 27: 5-메틸-N-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드
Figure pct00259
27a) 5-메틸-N-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 1-아민-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(5a로부터) 및 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산으로부터 출발하여 제조했다.
C22H20F3N5O3 (459.42)
Rt= 1.66분. 방법 6
실시예 28: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00260
28a) N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)아닐린
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 제조했다.
C15H15F3N2S (312.35)
Rt= 1.88분. 방법 2
28b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 N-(4-(아미노메틸)페닐)-4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)아닐린(28a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C24H22F3N5O2S (501.53)
Rt= 2.33분. 방법 2
실시예 29: N-(1-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00261
29a) N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-트리플루오로메틸-4-플루오르아닐린 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 제조했다.
C14H8F4N2 (280.22)
Rt= 0.38분. 방법 4
29b) 3급-부틸 1-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필카바메이트
0.98mL(7.04mmol)의 트리에틸아민 및 1.24g(3.87mmol)의 TBTU를 60mL의 DMF 중의 710mg(3.52mmol)의 1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로프로판카복실산의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 1g N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다.
수율: 이론치의 96%
C23H25F4N3O3 (467.46)
Rt= 1.50분. 방법 4
29c) 1-아미노-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)-사이클로프로판카복스아미드
10mL의 디에틸 에테르 중의 1.57g(3.36mmol)의 3급-부틸 1-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질-카바모일)사이클로프로필카바메이트를 디옥산 중의 20mL의 4M 염화수소와 합하고, 10분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 합하고, 포화 탄산칼륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다.
수율: 이론치의 101%
C18H17F4N3O (367.34)
Rt= 1.33분. 방법 4
29d) N-(1-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)-티아졸-5-카복스아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 1-아미노-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(29c로부터) 및 티아졸-5-카복실산으로부터 출발하여 제조했다.
C22H18F4N4O3S (478.46)
Rt= 2.76분. 방법 3
실시예 30: N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아민)벤질)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로판아미도)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00262
30a) N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아민)벤질)-1-(3,3,3-트리플루오로프로판아미도)사이클로프로판카복스아미드
5mL의 디클로로메탄에 용해시킨 44.0mg(0.15mmol)의 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드를 10mL의 디클로로메탄 중의 110.2mg(0.3mmol)의 1-아미노-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(29c로부터) 및 80㎕(0.6mmol)의 트리에틸아민의 용액에 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1주일 동안 교반하면서 주위 온도에서 정치시킨 다음, 제조용 RP-HPLC-MS(방법 3)로 정제했다. 용출물을 농축 암모니아로 알칼리성으로 만들고, 아세토니트릴을 증류시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다.
수율: 이론치의 44%
C21H18F7N3O2 (477.38)
Rt= 2.85분. 방법 3
실시예 31: N-(1-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아민)벤질카바모일)-사이클로프로필)이속사졸-5-카복스아미드
Figure pct00263
방법(30a)과 유사하게 표제 화합물을 1-아미노-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(29c로부터) 및 이속사졸-5-카보닐 클로라이드로부터 출발하여 제조했다.
C22H18F4N4O3 (462.4)
Rt= 2.79분. 방법 3
실시예 32: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(4-(메틸설포닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐아민)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00264
34mg(0.2mmol)의 3-클로로퍼옥시벤조산을 5mL의 디클로로메탄에 용해시킨 66mg(0.13mmol)의 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)-페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드(28b로부터)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 정치시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 상 분리 카트지를 통해 건조시키고, 여액을 진공하에 증발 건조시켰다.
수율: 이론치의 40%
C24H22F3N5O4S (533.52)
Rt= 1.84분. 방법 2
실시예 33: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아민)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00265
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 1-아미노-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(29c로부터) 및 피리미딘-5-카복실산으로부터 출발하여 제조했다.
C23H19F4N5O2 (473.42)
Rt= 2.09분. 방법 2
실시예 34: 1-(2-(피리미딘-5-일)아세트아미도)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-벤질)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00266
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 1-아미노-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드(29c로부터) 및 피리미딘-5-카복실산으로부터 출발하여 제조했다.
C24H22F3N5O2 (469.46)
Rt= 2.21분. 방법 6
실시예 35: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-시안페닐아민)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00267
35a) 3급-부틸-4-아미노벤질카바메이트
92.65g(424.5mmol)의 디-3급-부틸-디카보네이트를 850mL의 클로로포름에 용해시킨 61.85g(424.4mmol)의 4-아미노메틸-아닐린에 첨가하고, 혼합물을 부가물이 존재하지 않을 때까지 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(약 3mL/g)으로 재결정화시켰다.
수율: 이론치의 66%
C12H18N2O2 (222.28)
Rf= 0.49 헥산 : 에틸 아세테이트 (1/1)
35b) 3급-부틸-4-(2-시아노페닐아미노)벤질카바메이트
반응은 보호 기체(질소)하에 수행했다. 8mg(0.01mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 17mg(0.04mmol)의 크산트포스를 5mL의 톨루엔 중의 100mg(0.45mmol)의 3급-부틸-4-아미노벤질카바메이트, 138mg(0.63mmol)의 황산칼륨 및 98mg(0.54mmol)의 2-브로모벤조니트릴에 첨가했다. 혼합물을 밤새 110℃에서 교반시킨 다음, 무기 염을 여과했다. 여액을 진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 용매 구배(물/아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산)로 RP 컬럼을 통해 정제했다.
수율: 이론치의 82%
C19H21N3O2 (323.39)
Rt= 2.57분. 방법 2
35c) 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)벤조니트릴-2,2,2-트리플루오로아세테이트
119mg(0.37mmol)의 3급-부틸 4-(2-시아노페닐아미노)벤질카바메이트를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL(13.06mmol)의 트리플루오로아세트산과 합했다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반시킨 다음, 진공하에 증발 건조시켰다.
수율: 이론치의 99%
C14H13N3*C2HF3O2 (337.3)
Rt= 1.30분. 방법 2
35d) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-시아노페닐아민)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(35c로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C23H20N6O2 (412.44)
Rt= 1.84분. 방법 2
실시예 36: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-시아노-4-플루오로페닐아민)벤질-카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00268
36a) 3급-부틸-4-(2-시아노-4-플루오로페닐아미노)벤질카바메이트
방법(35b)과 유사하게 표제 화합물을 3급-부틸-4-아미노벤질카바메이트 (35a로부터), 황산칼륨, 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 크산트포스로부터 출발하여 제조했다.
C19H20FN6O2 (341.38)
Rt= 2.61분. 방법 2
36b) 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-5-플루오로벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
방법(35c)과 유사하게 표제 화합물을 3급-부틸-4-(2-시아노-4-플루오로페닐아미노)벤질카바메이트 및 트리플루오로아세트산으로부터 출발하여 제조했다.
C14H12FN3*C2HF3O2 (355.29)
Rt= 1.39분. 방법 2
36c) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(2-시아노-4-플루오로페닐아민)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 2-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-5-플루오로벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(36b로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C23H19FN6O2 (430.43)
Rt= 1.91분. 방법 2
실시예 37: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(4-플루오로페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00269
37a) 4-(아미노메틸)-N-(4-플루오로페닐)아닐린
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-브로모-4-플루오로-아닐린, 4-플루오로벤조니트릴 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C13H13FN2 (216.25)
37b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(4-플루오로페닐아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 4-(아미노메틸)-N-(4-플루오로페닐)아닐린(37a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C22H20FN5O2 (405.43)
질량 분광학 [M+H]+ = 406
실시예 38: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-클로로페닐아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00270
38a) 6-(아미노메틸)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-클로로-아닐린, 2-시아노-3,5-디플루오로피리딘 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C12H11FN3 (251.69)
Rt= 1.295분. 방법 1
38b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-클로로페닐아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)-메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-3-아민(38a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C21H18FN6O2 (440.86)
Rt= 1.73분. 방법 1
실시예 39: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00271
39a) 6-(아미노메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-(트리플루오로메틸)아닐린, 5-플루오로-피콜린산-니트릴 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C13H12F3N3 (267.25)
Rt= 1.29분. 방법 1
39b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)-메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(39a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H19F3N6O2 (456.42)
Rt= 1.39분. 방법 1
실시예 40: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(1-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00272
40a) 5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜린산 니트릴
10mL의 DMSO 중의 820mg(6.72mmol)의 5-플루오로피콜린산 니트릴 및 0.84mL(6.72mmol)의 2-(트리플루오로메틸)아닐린을 1.51g(13.43mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드와 합하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 염화나트륨 수용액에 부어 넣고, 3급-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기 상을 진공하에 증발 건조시키고, 이렇게 수득한 조 생성물을 HPLC로 정제했다(방법 2).
수율: 이론치의 54%
C13H8F3N3 (263.22)
40b) 1-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온
반응은 보호 기체(질소)하에 수행했다. 5mL의 디에틸 에테르 중의 860mg(3.27mmol)의 5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜린산 니트릴을 -10℃에서 톨루엔/THF (3:1) 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 9.34mL(13.07mmol)의 1.4M 용액에 적가하고, 혼합물을 당해 온도에서 15분 동안 교반하면서 정치했다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액과 합하고, 1M 수성 염산으로 -5℃에서 중화시키고, 3급-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기 상을 진공하에 증발 건조시켰다.
수율: 이론치의 96%
C14H11F3N2O (280.25)
Rt= 1.97분. 방법 1
40c) (Z)-1-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온-옥심
0.73mL(12.42mmol)의 50% 하이드록실아민 수용액을 5mL의 에탄올 중의 870mg(3.1mmol)의 1-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반시키고, 용매를 증류시켰다.
수율: 이론치의 98%
C14H12F3N3O (295.26)
Rt= 1.75분. 방법 1
40d) 6-(1-아미노에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
25mL의 메탄올성 암모니아 중의 900mg(3.05mmol)의 (Z)-1-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온-옥심 및 100mg의 라니 니켈을 1.5일 동안 주위 온도 및 50psi 수소압에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, 추가로 직접 반응시켰다.
수율: 이론치의 96%
C14H14F3N3 (281.28)
Rt= 1.33분. 방법 1
40e) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(1-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(1-아미노에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(40d로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C23H21F3N6O2 (470.45)
Rt= 1.46분. 방법 1
실시예 41: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00273
41a) 6-(아미노메틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-트리플루오로메틸-4-플루오로-아닐린, 2-시아노-5-플루오로피리딘 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C13H11F4N3 (285.24)
Rt= 1.50분. 방법 9
41b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
실시예(1d)와 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(41a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H18F4N6O2 (474.41)
Rt= 2.96분. 방법 7
실시예 42: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00274
42a) 6-(아미노메틸)-N-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린, 2-시아노-5-플루오로피리딘 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C13H11F4N3 (281.24)
Rt= 1.95분. 방법 8
42b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(41a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H18F4N6O2 (474.41)
Rt= 3.10분. 방법 7
실시예 43: (S)-피리미딘-5-카복실산-N-(3-((5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐-아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)아미드
Figure pct00275
43a) (S)-펜에틸-3-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
19.37g(50mmol)의 (S)-펜에틸-3-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실레이트 (S)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트를 75mL의 THF 및 75mL의 물에 현탁시키고, 6.3g(75mmol)의 탄산수소나트륨과 합하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 유기 상을 14% 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 추가로 직접 반응시켰다.
수율: 이론치의 85%
C13H17NO3 (235.28)
Rt= 1.19분. 방법 1
43b) (S)-펜에틸-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
4.43mL(40.3mmol)의 N-메틸모르폴린 및 5.69g(17.7mmol)의 TBTU를 50mL의 DMF 중의 2g(16.1mmol)의 피리미딘-5-카복실산의 용액에 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하면서 정치시킨 다음, 3.8g(16.16mmol)의 (S)-펜에틸-3-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실레이트와 합했다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시킨 다음, 증발 건조시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 HPLC로 정제했다(방법 2).
수율: 이론치의 93%
C18H19N3O4 (341.36)
Rt= 1.60분. 방법 1
43c) (S)-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실산
60.24mL(60.24mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 97mL의 에탄올 중의 5.14g(15.1mmol)의 (S)-펜에틸 3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실레이트의 용액에 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 4M 염산으로 산성화시켰다. 정제는 HPLC로 수행했다(방법 2).
수율: 이론치의 93%
C10H11N3O4 (237.21)
Rt= 0.87분. 방법 1
43d) 피리미딘-5-카복실산-(S)-N-(3-((5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-피리딘-2-일)메틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(41a로부터) 및 (S)-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실산(43c로부터)으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt= 2.86분. 방법 7
실시예 44: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00276
44a) 6-(아미노메틸)-N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-트리플루오로메틸-5-플루오로-아닐린, 2-시아노-5-플루오로피리딘 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C13H11F4N3 (285.24)
Rt= 1.95분. 방법 8
44b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(44a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H18F4N6O2 (474.41)
Rt=2.71분. 방법 7
실시예 45: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00277
45a) 5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜린산 니트릴
방법(40a)과 유사하게 표제 화합물을 DMSO 중의 5-플루오로-피콜린산 니트릴, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린 및 칼륨-3급-부톡사이드로부터 출발하여 제조했다.
C13H8F3N3 (281.21)
Rt= 1.40분. 방법 4
45b) 1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온
방법(40b)과 유사하게 표제 화합물을 메틸마그네슘 브로마이드 및 5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜린산 니트릴로부터 제조했다.
C14H11F4N2O (298.24)
Rt= 1.43분. 방법 4
45c) (E)-1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온-옥심
방법(40c)과 유사하게 표제 화합물을 1-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온 및 50% 하이드록실아민 수용액으로부터 출발하여 제조했다.
C14H11F4N3O (313.25)
Rt= 1.31분. 방법 4
45d) 6-(1-아미노에틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(40d)과 유사하게 표제 화합물을 (E)-1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에탄온-옥심 및 라니 니켈로부터 출발하여 제조했다.
C14H14F4N3 (299.27)
Rt= 1.65분. 방법 9
45e) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 6-(1-아미노에틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(45d로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)을 반응시켜 표제 화합물을 형성했다.
C23H20F4N6O2 (488.44)
Rt= 3.01분. 방법 7
실시예 46: (S)-피리미딘-5-카복실산-N-(3-((5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐-아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)아미드
Figure pct00278
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(41a로부터) 및 (S)-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실산(43c로부터)으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt= 2.74분. 방법 7
실시예 47: (S)-피리미딘-5-카복실산-N-(-3-(1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)에틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)아미드
Figure pct00279
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(1-아미노에틸)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(45d로부터) 및 (S)-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실산(43c로부터)으로부터 제조했다.
C24H22F4N6O3 (518.46)
Rt= 3.00분. 방법 7
실시예 48: (S)-피리미딘-5-카복실산-N-(3-((5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐-아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)아미드
Figure pct00280
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(42a로부터) 및 (S)-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실산(43c로부터)으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt= 3.15분. 방법 7
실시예 49: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00281
49a) 6-(아미노메틸)-N-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-아닐린 및 2-시아노-5-플루오로피리딘으로부터 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 제조했다.
C14H14F3N3 (281.28)
Rt= 1.52분. 방법 2
49b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(49a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C22H18F4N6O2 (470.45)
Rt=1.57분. 방법 2
실시예 50: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐-아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00282
50a) 6-(아미노메틸)-N-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-아미노-5-메톡시벤조트리플루오라이드 및 2-시아노-5-플루오로피리딘으로부터 출발하여 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 제조했다.
C14H14F3N3O (297.28)
Rf= 0.21 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
50b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(50a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C23H21F3N6O3 (486.45)
Rt=2.82분. 방법 7
실시예 51: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐-아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00283
51a) 6-(아미노메틸)-N-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 2-아미노-5-메틸벤조트리플루오라이드 및 2-시아노-5-플루오로피리딘로부터 라니 니켈을 사용하여 제조했다.
C14H14F3N3 (281.28)
Rt= 1.63분. 방법 2
51b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
0.5mL의 DMF에 용해된 0.1mL(0.56mmol)의 DIPEA 및 87mg(0.27mmol)의 O-[(에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 2mL의 THF 중의 50mg(0.24mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하면서 15분 동안 정치시킨 다음, 0.5mL의 중의 DMF 중의 82mg(0.29mmol)의 6-(아미노메틸)-N-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(51a로부터)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, HPLC(Microsorb C18; 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 10/90/0.1 => 100/0/0.1)과 함께 41.4 x 250mm로 정제했다.
수율: 이론치의 33%
C23H21F3N6O2 (470.45)
Rt= 1.63분. 방법 2
실시예 52: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00284
52a) 6-(아미노메틸)-N-(2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 라니 니켈을 사용하여 2,4-비스(트리플루오로메틸)아닐린 및 2-시아노-5-플루오로피리딘으로부터 제조했다.
C14H11F6N3 (335.25)
52b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(52a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C23H18F6N6O2 (524.42)
Rt= 3.63분. 방법 10
실시예 53: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00285
53a) 5-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜리노니트릴
방법(40a)과 유사하게 표제 화합물을 용매로서 DMSO를 사용하여 2-시아노-5-플루오로피리딘, 2-아미노-5-브로모-벤조트리플루오라이드 및 칼륨-3급-부톡사이드로부터 출발하여 제조했다.
C13H7BrF3N3 (342.11)
Rt=2.50분. 방법 2
53b-1) 6-(아미노메틸)-N-(4-브로모-2-메틸페닐)피리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트
THF 중의 1.65mL(3.3mmol)의 2M 수소화알루미늄리튬 용액을 5mL의 THF 중의 564mg(1.65mmol)의 5-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜린산 니트릴 의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 물과 혼합했다. 염을 흡인 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 HPLC(용매 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다. 2개의 생성물이 형성된다.
수율: 이론치의 65%
C13H14BrN3*C2HF3O2 (406.2)
Rt=1.63분. 방법 2
53b-2) 6-(아미노메틸)-N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
수율: 이론치의 11%
C13H11BrFF3N3 (346.15)
Rt=1.72분. 방법 2
53c) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-일)-메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-브로모-2-메틸-페닐)피리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(53b-1로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H21BrN6O2 (481.35)
Rt = 1.61분. 방법 2
실시예 54: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00286
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(53b-2로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C22H18BrF3N6O2 (535.32)
Rt = 1.82분. 방법 2
실시예 55: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00287
55a) 5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜리노니트릴
반응은 보호 기체(질소)하에 발생했다. 21mg(0.04mmol)의 크산트포스 및 10mg(0.01mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 5mL의 톨루엔 중의 100mg(0.55mmol)의 5-브로모-2-시아노피리딘, 93㎕(0.66mmol)의 2-아미노-5-클로로벤조트리플루오라이드 및 167mg(0.77mmol)의 인산칼륨의 용액에 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 HPLC(용출액 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 68%
C13H7ClF3N3 (297.66)
Rt = 2.53분. 방법 2
55b) 6-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민
방법(53a)과 유사하게 표제 화합물을 5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피콜린산 니트릴 및 2M 수소화알루미늄리튬 용액으로부터 출발하여 제조했다.
C13H11ClF3N3 (301.69)
Rt = 1.72분. 방법 2
55c) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-((5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리딘-2-일)메틸카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 6-(아미노메틸)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민(55b로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C22H18ClF3N6O2 (490.87)
Rt = 1.76분. 방법 2
실시예 56: 5-옥소-N-((S)-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)-테트라하이드로푸란-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00288
56a) (S)-펜에틸-3-(3급-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
2g(9.18mmol)의 디-3급-부틸디카보네이트 및 11.29mL(9.18mmol)의 TEA를 30mL의 디클로로메탄 중의 1.8g(7.65mmol)의 (S)-펜에틸 3-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실레이트(43a로부터)의 용액에 첨가했다, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 추가의 디-3급-부틸디카보네이트 및 50mg의 디메틸아미노피리딘을 첨가했다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 50mL의 디옥산에 용해시키고, 60℃에서 6시간 동안 교반했다. 용매를 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 0.5M 황산수소칼륨 용액에 분배했다. 유기 상을 황산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트를 4:1의 비로 사용하여 실리카 겔 상에서 정제했다.
수율: 이론치의 63%
C18H25NO5 (335.39)
Rt = 2.05분. 방법 1
56b) (S)-3-3급-(부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실산
8.94mL(17.89mmol)의 2M 수산화나트륨 용액을 20mL의 에탄올 중의 1.5g(4.47mmol)의 (S)-펜에틸-3-(3급-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카복실레이트의 용액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 여기에 8.94mL(17.89mmol)의 2M 염산을 첨가했다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에탄올에 현탁시키고, 염을 흡인 여과시켰다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 추가로 조악한 형태로 반응시켰다.
수율: 이론치의 100%
C10H17NO5 (231.25)
Rt = 1.53분. 방법 1
56c) (S)-3급-부틸-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)-테트라하이드로푸란-3-일카바메이트
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린(4a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산(56b로부터)으로부터 제조했다.
C24H28F3N3O4 (479.49)
56d) (S)-3-아미노-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)테트라하이드로푸란-3-카복스아미드
2g(4.17mmol)의 (S)-3급-부틸-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)-테트라하이드로푸란-3-일카바메이트를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물 15mL에서 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 4M 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 상 분리 카트리지에 첨가했다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 1:1의 비로 사용한 다음, 두번째로 디클로로메탄/메탄올을 9:1의 비로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다.
수율: 이론치의 77%
C19H20F3N3O2 (379.38)
Rt = 1.97분. 방법 6
56e) (S)-5-옥소-N-(-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질카바모일)테트라하이드로푸란-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 (S)-3-아미노-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)테트라하이드로푸란-3-카복스아미드(56d로부터) 및 5-옥소피롤리딘-2-카복실산으로부터 출발하여 제조했다.
C24H25F3N4O4 (490.49)
Rt = 1.84분. 방법 5
다음 실시예 57 내지 107은 방법(1d)과 유사하게 (S)-3-아미노-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)테트라하이드로푸란-3-카복스아미드 및 상응하는 산으로부터 제조했다.
실시예 57: (S)-6-아미노-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00289
C25H24F3N5O3 (499.5)
Rt = 1.66분. 방법 5
실시예 58: (S)-6-메틸-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00290
C26H25F3N4O3 (498.5)
Rt = 1.69분. 방법 5
실시예 59: 3-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00291
C26H25F3N4O3 (498.5)
Rt = 1.64분. 방법 5
실시예 60: (S)-3-[(테트라하이드로푸란-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00292
C24H26F3N3O4 (477.5)
Rt = 1.96분. 방법 5
실시예 61: (S)-2-클로로-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-이소니코틴아미드
Figure pct00293
C25H22ClF3N4O3 (518.9)
Rt = 2.15분. 방법 5
실시예 62: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00294
C24H22F3N5O4 (501.5)
Rt = 1.91분. 방법 5
실시예 63: (S)-2-아미노-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-이소니코틴아미드
Figure pct00295
C25H24F3N5O3 (499.5)
Rt = 1.64분. 방법 5
실시예 64: (S)-피리다진-4-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00296
C24H22F3N5O3 (485.5)
Rt = 1.92분. 방법 5
실시예 65: (S)-테트라하이드로피란-4-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00297
C25H28F3N3O4 (491.5)
Rt = 1.97분. 방법 5
실시예 66: (S)-3-(2-시아노-2-하이드록시이미노-아세틸아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00298
C22H20F3N5O4 (475.4)
Rt = 2.07분. 방법 5
실시예 67: (S)-6-클로로-피리딘-2-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00299
C25H22ClF3N4O3 (518.9)
Rt = 2.25분. 방법 5
실시예 68: (S)-5-메톡시-푸란-2-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00300
C25H24F3N3O5 (503.5)
Rt = 2.12분. 방법 5
실시예 69: (S)-3-[(3-옥소-사이클로헥산카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00301
C26H28F3N3O4 (503.5)
Rt = 2.00분. 방법 5
실시예 70: (S)-6-하이드록시-피리딘-2-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00302
C25H23F3N4O4 (500.5)
Rt = 1.94분. 방법 5
실시예 71: (S)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00303
C25H27F3N4O4 (504.5)
Rt = 1.85분. 방법 5
실시예 72: (S)-6-아미노-피리딘-2-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00304
C25H24F3N5O3 (499.5)
Rt = 1.72분. 방법 5
실시예 73: (S)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00305
C23H22F3N5O4 (489.5)
Rt = 1.89분. 방법 5
실시예 74: (S)-피리다진-3-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00306
C24H22F3N5O3 (485.5)
Rt = 2.02분. 방법 5
실시예 75: (S)-3-[(3-메톡시-사이클로부탄카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00307
C25H28F3N3O4 (491.5)
Rt = 2.02분. 방법 5
실시예 76: (S)-6-옥소-피페리딘-3-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00308
C25H27F3N4O4 (504.5)
Rt = 1.81분. 방법 5
실시예 77: (S)-4-메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00309
C25H24F3N5O3 (499.5)
Rt = 1.96분. 방법 5
실시예 78: (S)-3-[(3-옥소-사이클로펜탄카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00310
C25H26F3N3O4 (489.5)
Rt = 1.97분. 방법 5
실시예 79: (S)-2-메톡시-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-이소니코틴아미드
Figure pct00311
C26H25F3N4O4 (514.5)
Rt = 2.11분. 방법 5
실시예 80: (S)-2,4-디메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00312
C26H26F3N5O3 (513.5)
Rt = 1.95분. 방법 5
실시예 81: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00313
C25H24F3N5O4 (515.5)
Rt = 2.04분. 방법 5
실시예 82: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00314
C25H25F3N6O3 (514.5)
Rt = 1.91분. 방법 5
실시예 83: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00315
C25H24F3N5O3 (499.5)
Rt = 1.97분. 방법 5
실시예 84: (S)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00316
C26H25F3N4O4 (514.5)
Rt = 1.90분. 방법 5
실시예 85: (S)-옥사졸-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00317
C23H21F3N4O4 (474.4)
Rt = 1.97분. 방법 5
실시예 86: (S)-2-하이드록시-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-이소니코틴아미드
Figure pct00318
C25H23F3N4O4 (500.5)
Rt = 1.85분. 방법 5
실시예 87: (S)-5-하이드록시-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00319
C25H23F3N4O4 (500.5)
Rt = 1.72분. 방법 5
실시예 88: (S)-1-메틸-1H-[1.2.3]트리아졸-4-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00320
C23H23F3N6O3 (488.5)
Rt = 1.99분. 방법 5
실시예 89: (S)-티아졸-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00321
C23H21F3N4O3S (490.5)
Rt = 2.01분. 방법 5
실시예 90: (S)-2-하이드록시-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00322
C24H22F3N5O4 (501.5)
Rt = 1.79분. 방법 5
실시예 91: (S)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피오닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00323
C23H23F6N3O3 (503.4)
Rt = 2.18분. 방법 5
실시예 92: (S)-5-메톡시-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00324
C26H25F3N4O4 (514.5)
Rt = 1.85분. 방법 5
실시예 93: (S)-푸란-3-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00325
C24H22F3N3O4 (473.4)
Rt = 2.09분. 방법 5
실시예 94: (S)-푸란-2-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00326
C24H22F3N3O4 (473.4)
Rt = 2.08분. 방법 5
실시예 95: (S)-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-이소니코틴아미드
Figure pct00327
C25H23F3N4O3 (484.5)
Rt = 1.71분. 방법 5
실시예 96: (S)-피라진-2-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00328
C24H22F3N5O3 (485.5)
Rt = 2.06분. 방법 5
실시예 97: (S)-3-(3-하이드록시-벤조일아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00329
C26H24F3N3O4 (499.5)
Rt = 2.03분. 방법 5
실시예 98: (S)-6-하이드록시-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00330
C25H23F3N4O4 (500.5)
Rt = 1.84분. 방법 5
실시예 99: (S)-3-(4-메톡시-벤조일아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00331
C27H26F3N3O4 (513.5)
Rt = 2.16분. 방법 5
실시예 100: (S)-3-(3-메톡시-벤조일아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00332
C27H26F3N3O4 (513.5)
Rt = 2.18분. 방법 5
실시예 101: (S)-3-(2-메톡시-벤조일아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00333
C27H26F3N3O4 (513.5)
Rt = 2.22분. 방법 5
실시예 102: (S)-3-(3,5-디하이드록시-벤조일아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00334
C26H24F3N3O5 (515.5)
Rt = 1.93분. 방법 5
실시예 103: (S)-3-(3,5-디메톡시-벤조일아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00335
C28H28F3N3O5 (543.5)
Rt = 2.20분. 방법 5
실시예 104: (S)-3-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure pct00336
C26H25F3N4O3 (498.5)
Rt = 1.64분. 방법 5
실시예 105: (S)-5-아미노-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00337
C25H24F3N5O3 (499.5)
Rt = 1.65분. 방법 5
실시예 106: (S)-1H-피라졸-3-카복실산 {3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00338
C23H22F3N5O3 (473.5)
Rt = 1.96분. 방법 5
실시예 107: (S)-6-플루오로-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00339
C25H22F4N4O3 (502.5)
Rt = 2.10분. 방법 5
실시예 108: 1-(3-에틸우레이도)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00340
2mL의 디클로로메탄 중의 55mg(0.16mmol)의 1-아민-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)벤질)-사이클로프로판카복스아미드(5a로부터)의 용액을 68㎕(0.49mmol)의 TEA 및 16㎕(0.2mmol)의 에틸이소시아네이트와 합하고, 주위 온도에서 밤새 교반했다. 이어서, 에틸이소시아네이트를 추가로 3시간 동안 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 또는 60℃에서 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 용출액 구배(물/아세토니트릴 = 1:1 내지 1:20 + 0.1% 트리플루오로아세트산)를 사용하여 RP-HPLC-MS로 정제했다.
수율: 이론치의 79%
C21H23 F3N4O2 (420.43)
Rt = 2.27분. 방법 5
실시예 109: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(메틸(페닐)아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00341
109a) 4-(아미노메틸)-N-메틸-N-페닐아닐린
방법(1c)과 유사하게 표제 화합물을 N-메틸아닐린 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 제조했다.
C14H16N2 (212.3)
109b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(메틸(페닐)아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 4-(아미노메틸)-N-메틸-N-페닐아닐린(109a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C23H23N5O2 (401.47)
R t= 2.87분. 방법 5
실시예 110: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-((2-클로로페닐)(메틸)아미노)-벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00342
110a) N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-클로로-N-메틸아닐린
실시예(1c)와 유사하게 표제 화합물을 2-클로로-N-메틸아닐린 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 제조했다.
C14H15ClN2 (246.74)
110b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-((2-클로로페닐)(메틸)아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
실시예(1d)와 유사하게 표제 화합물을 N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-클로로-N-메틸아닐린(110a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C23H22ClN5O2 (435.91)
Rt = 2.23분. 방법 11
실시예 111: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(에틸(페닐)아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00343
111a) 4-(아미노메틸)-N-에틸-N-페닐아닐린
방법(1c)과 유사하게, 표제 화합물은 N-에틸아닐린 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 제조했다.
C15H18N2 (226.32)
111b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(에틸(페닐)아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 4-(아미노메틸)-N-에틸-N-페닐아닐린(111a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C24H25N5O2 (415.49)
Rt = 2.26분. 방법 11
실시예 112: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00344
111a) 4-(아미노메틸)-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아닐린
방법(1c)과 유사하게, 표제 화합물을 4-메톡시-N-메틸아닐린 및 4-플루오로벤조니트릴로부터 라니 니켈을 사용하여 제조했다.
C15H18N2O (242.32)
112b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 4-(아미노메틸)-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아닐린(112a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카복실산(1b로부터)으로부터 출발하여 제조했다.
C24H25N5O3 (431.49)
Rt = 2.13분. 방법 11
실시예 113: 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(메틸(o-톨릴)아미노)벤질카바모일)사이클로프로필)아미드
Figure pct00345
113a) N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-클로로-N-메틸아닐린
방법(1c)과 유사하게, N-메틸-o-톨루이딘 및 4-플루오로벤조니트릴을 라니 니켈을 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 수득했다.
C15H18N2 (226.32)
113b) 피리미딘-5-카복실산-N-(1-(4-(메틸(o-톨릴)아미노)벤질카바모일)-사이클로프로필)아미드
방법(1d)과 유사하게 표제 화합물을 N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-클로로-N-메틸아닐린(113a로부터) 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카복실산(1b로부터)으로부터 제조했다.
C24H25N5O2 (415.49)
Rt = 2.26분. 방법 11
실시예 114: 피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-5-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00346
114a) 3급-부틸 [4-(2-시아노-5-플루오로-페닐아미노)-벤질]-카바메이트
방법(55a)과 유사하게 2-브로모-4-플루오로-벤조니트릴 및 3급-부틸 (4-아미노-벤질)-카바메이트로부터 제조했다.
수율: 이론치의 60%
C19H20FN3O2 (341.38)
Rt = 2.65분. 방법 12
114b) 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조니트릴 디-트리플루오로아세테이트
92mg(0.27mmol)의 3급-부틸 [4-(2-시아노-5-플루오로-페닐아미노)-벤질]-카바메이트를 주위 온도에서 1시간 동안 1mL의 트리플루오로아세트산 및 5mL의 디클로로메탄 중에서 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시켰다.
수율: 이론치의 96%
C14H12FN3 * 2 C2HF3O2 (469.31)
Rt = 1.41분. 방법 12
114c) 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(2-시아노-5-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
83mg(0.21mmol)의 TBTU, 146㎕(1.0mmol)의 트리에틸아민 및 122mg(0.21mmol)의 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조니트릴 디-트리플루오로아세테이트를 5mL의 DMF 중의 54mg(0.26mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산의 용액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(용출액 구배와 함께 RP, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물).
수율: 이론치의 69%
C23H19FN6O2 (430.44)
Rt = 1.91분. 방법 12
실시예 115: 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(2-시아노-3-플루오로-페닐아미노)-벤질-카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00347
115a) 3급-부틸 4-(2-시아노-3-플루오로-페닐아미노)-벤질]-카바메이트
표제 화합물을 방법(55a)과 유사하게 2-브로모-6-플루오로-벤조니트릴 및 3급-부틸 (4-아미노-벤질)-카바메이트로부터 수득했다.
C19H20FN3O2 (341.38)
Rt = 2.65분. 방법 12
115b) 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-6-플루오로-벤조니트릴 디-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법(114b)과 유사하게 3급-부틸 [4-(2-시아노-3-플루오로-페닐아미노)-벤질]-카바메이트로부터 제조했다.
C14H12FN3 * 2 C2HF3O2 (469.31)
Rt = 1.46분. 방법 12
115c) 피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-3-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
표제 화합물은 방법(114c)과 유사하게 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-6-플루오로-벤조니트릴 디-트리플루오로아세테이트 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 수득했다.
수율: 이론치의 44%
C23H19FN6O2 (430.44)
Rt = 1.94분. 방법 12
실시예 116: 피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-6-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00348
116a) 3급-부틸 [4-(2-시아노-6-플루오로-페닐아미노)-벤질]-카브아미데이트
표제 화합물을 방법(55a)과 유사하게 2-브로모-3-플루오로-벤조니트릴 및 3급-부틸 (4-아미노-벤질)-카바메이트로부터 제조했다.
C19H20FN3O2 (341.38)
Rt = 2.50분. 방법 12
116b) 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-플루오로-벤조니트릴 디-트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 방법(114b)과 유사하게 3급-부틸 [4-(2-시아노-6-플루오로-페닐아미노)-벤질]-카바메이트로부터 제조했다.
C14H12FN3 * 2 C2HF3O2 (469.31)
Rt = 1.27분. 방법 12
116c) 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(2-시아노-6-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
표제 화합물은 방법(114c)과 유사하게 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-3-플루오로-벤조니트릴 디-트리플루오로아세테이트 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 제조했다.
C23H19FN6O2 (430.44)
Rt = 1.78분. 방법 12
실시예 117: 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00349
117a) 4-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴
276mg(2.28mmol)의 4-플루오로-벤조니트릴 및 550mg(2.28mmol)의 4-에톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아민-하이드로클로라이드를 10mL의 DMSO에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 639mg(5.69mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드와 합했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트= 9:1)로 정제했다.
수율: 이론치의 20%
C16H13F3N2O (306.28)
질량 분광학 [M+H]+ = 307
117b) (4-아미노메틸-페닐)-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
10ml의 메탄올성 암모니아 중의 140mg(0.46mmol)의 4-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴을 50psi 수소 압력에서 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 수소화했다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 용매로부터 제거했다.
C16H17F3N2O (310.31)
117c) 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질-카바모일]-사이클로프로필}-아미드
1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (4-아미노메틸-페닐)-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(1d)과 유사하게 환류시켰다. 반응 종결 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 합하고, 탄산수소나트륨 용액으로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼(디클로로메탄/에탄올 = 19:1) 상에서 정제했다.
C25H24F3N5O3 (499.49)
질량 분광학 [M+H]+ = 500
실시예 118: 피리미딘-5-카복실산 (1-{4-[4-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐아미노]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00350
118a) 4-[4-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐아미노]-벤조니트릴
표제 화합물을 방법(117a)과 유사하게 4-플루오로-벤조니트릴 및 4-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 수득했다.
수율: 이론치의 32%
C16H11F5N2O (342.26)
질량 분광학 [M+H]+ = 343
118b) (4-아미노메틸-페닐)-[4-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아민
표제 화합물은 방법(117b)과 유사하게 4-[4-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐아미노]-벤조니트릴로부터 제조했다.
C16H15F5N2O (346.30)
질량 분광학 [M+H-NH3]+ = 330
118c) 피리미딘-5-카복실산 (1-{4-[4-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-트리플루오로메틸페닐아미노]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
(4-아미노메틸-페닐)-[4-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 크로마토그래피(RP, 아세토니트릴/물 + 0.15% 포름산)로 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 암모니아 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이어서, 유기 상을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 산성 pH를 염산을 사용하여 생성하고, 용매를 증류 제거했다.
수율: 이론치의 56%
C25H22F5N5O3 * HCl (571.93)
Rt = 3.96분 방법 10
실시예 119: 피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(4-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00351
119a) 4-(4-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴
방법(117a)과 유사하게 4-플루오로-벤조니트릴 및 4-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 제조했다.
수율: 이론치의 37%
C17H15F3N2O (320.31)
질량 분광학 [M+H]+ = 321
119b) (4-아미노메틸-페닐)-(4-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
표제 화합물은 방법(117b)과 유사하게 4-(4-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴로부터 수득했다.
C17H19F3N2O (324.34)
질량 분광학 [M+H-NH3]+ = 308
119c) 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(4-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
(4-아미노메틸-페닐)-(4-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물의 크로마토그래피 정제(RP, 아세토니트릴/물+ 0.15% 포름산) 후, 하이드로클로라이드를 방법(118c)에 기술된 바와 같이 제조했다.
수율: 이론치의 28%
C26H26F3N5O3 * HCl (549.97)
Rt = 2.72분 방법 14
실시예 120: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00352
120a) 3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴
얼음으로 냉각시키면서, 7.21g(64.2mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드를 240mL의 DMSO 중의 6.00g(42.8mmol)의 3,5-디플루오로-피리딘-2-카보니트릴 및 7.67g(42.8mmol)의 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아민의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 물과 혼합하고, 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 0-15% 에틸 아세테이트와 함께 석유 에테르)로 정제했다.
120b) (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민
3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴을 방법(1c)과 유사하게 수소화시켰다. 수득된 생성물을 추가로 직접 반응시켰다.
120c) 피리미딘-5-카복실산 (1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
(6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 후처리를 위해, 용매를 증류시켰다. 이어서, 잔사를 물과 혼합하고, 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류하는 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.
C22H17F5N6O2 (492.40)
질량 분광학 [M+H]+ = 493
실시예 121: 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00353
121a) 1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온
-25℃에서, 50mL의 디에틸 에테르 중의 2.70g(9.02mmol)의 (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 50mL의 디에틸 에테르 중의 12mL의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 5℃로 가열한 다음, 냉각시키면서 1M 수성 염산과 합했다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
C14H9F5N2O (316.23)
질량 분광학 [M+H]+ = 317
121b) 1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심
1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온을 방법(40c)과 유사하게 반응시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 2-6% 메탄올과 함께 디클로로메탄)로 정제했다.
C14H10F5N3O (331.24)
질량 분광학 [M+H]+ = 332
121c) 6-(1-아미노-에틸)-5-플루오로-피리딘-3-일]-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민
1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심의 반응을 방법(40d)과 유사하게 수행했다. 조악한 생성물은 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10% 메탄올/암모니아 = 9:1과 함께 에틸 아세테이트)로 정제했다.
C14H12F5N3 (317.26)
질량 분광학 [M+H]+ = 318
121d) 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
6-(1-아미노-에틸)-5-플루오로-피리딘-3-일]-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획으로부터 용매를 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트의 양에 용해시키고, 이를 에테르성 염산과 합하여 하이드로클로라이드를 수득했다.
C23H19F5N6O2 * 2 HCl (579.35)
질량 분광학 [M+H]+ = 507
실시예 121의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 라세미 화합물(컬럼: Daicel AD-H, 250 x 20mm, 용출액: 0.2% 디에틸아민과 함께 80% 초임계 이산화탄소 및 20% 이소프로판올, 유량: 70mL/min).
실시예 122: 5-아미노-N-(1-{1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00354
122a) 3급-부틸 (1-{1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트
1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산 및 6-(1-아미노-에틸)-5-플루오로-피리딘-3-일]-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 반응시키고, 방법(121d)에 기술된 바와 같이 반응시키고 후처리했다. 최종 크로마토그래피 정제에서, 실리카 겔 컬럼을 사용했다(30-50% 에틸 아세테이트와 함께 석유 에테르).
122b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산-{1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드
10mL의 디클로로메탄 중의 400mg(0.80mmol)의 3급-부틸 (1-{1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트를 디옥산 중의 3mL의 4M 염산과 합하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 추가로 직접 반응시켰다.
122c) 5-아미노-N-(1-{1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
1-아미노-사이클로프로판카복실산 {1-[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드 디하이드로클로라이드 및 5-아미노-니코틴산을 방법(121d)에 기술된 바와 같이 반응시키고, 후처리했다. 실리카 겔을 통한 크로마토그래피 정제 동안, 0-15% 메탄올과 함께 디클로로메탄을 용출액으로서 사용했다.
C24H21F5N6O2 * 2 HCl (593.38)
질량 분광학 [M+H]+ = 521
실시예 123: 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00355
123a) 1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온
톨루엔/THF(3:1) 중의 39.7mL의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 및 200mL의 디에틸 에테르를 취하고, -30℃로 냉각시켰다. 이어서, 100mL의 디에틸 에테르 중의 3.90g(13.9mmol)의 5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하고 교반하면서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 1M 수성 염산과 혼합하고, 수시간 동안 교반했다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조악한 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
C14H10F4N2O2 (298.24)
질량 분광학 [M+H]+ = 299
123b) 1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심
1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온을 방법(121b)과 유사하게 반응시키고 후처리하였다. 실리카 겔 상에서 후속적 컬럼크로마토그래피 동안, 디클로로메탄/에탄올 50:1을 용출액으로서 사용했다.
C14H11F4N3O (313.25)
123c) [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민
1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심을 방법(40d)과 유사하게 수소화했다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 2 내지 5% 메탄올/암모니아 10:1와 함께 디클로로메탄)로 정제했다.
C14H13F4N3 (299.27))
Rt = 2.76분. 방법 7
123d) 피리미딘-5-카복실산 (1-{1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
[6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트와 합하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세척했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 50:1)로 정제했다.
C23H20F4N6O2 (488.44)
질량 분광학 [M+H]+ = 489
실시예 124: 5-아미노-N-(1-{1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00356
124a) 3급-부틸 (1-{1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트
1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산 및 [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(123d)에 기술된 바와 같이 반응시키고 작동시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용했다.
C23H26F4N4O3 (482.47)
질량 분광학 [M+H]+ = 483
124b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 {1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드 하이드로클로라이드
3급-부틸 (1-{1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트를 방법(122b)과 유사하게 반응시켰다.
C18H18F4N4O * HCl (418.82)
질량 분광학 [M+H]+ = 383
124c) 5-아미노-N-(1-{1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
1-아미노-사이클로프로판카복실산 {1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드 하이드로클로라이드 및 5-아미노니코틴산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트와 합하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세척했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)로 정제시켰다.
C24H22F4N6O2 (502.46)
질량 분광학 [M+H]+ = 503
실시예 125: 5-아미노-N-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00357
125a) 3급-부틸 (1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트
(6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 반응 완결 후, 용액을 증발시키고, 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
C22H23F5N4O3 (486.44)
125b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산-{1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드
3급-부틸 (1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트를 방법(122b)과 유사하게 반응시켰다.
C17H15F5N4O * 2 HCl (459.24)
125c) 5-아미노-N-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
5-아미노-니코틴산 및 1-아미노-사이클로프로판카복실산 {1-[5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드를 방법(121d)에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 실리카 겔을 통한 크로마토그래피 정제 동안, 디클로로메탄 및 0 내지 15% 메탄올을 용출액으로 사용했다.
C23H19F5N6O2 * 2 HCl (579.35)
질량 분광학 [M+H]+ = 507
실시예 126: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00358
126a) 5-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴
250mg(2.0mmol)의 5-플루오로-피리딘-2-카보니트릴을 주위 온도에서 4mL의 DMSO 중의 423mg(2.0mmol)의 4-브로모-2-클로로아닐린 및 459mg(4.0mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 염화나트륨 용액과 합하고, 3급-부틸-메틸에테르로 추출시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
C12H7BrClN3 (308.56)
질량 분광학 [M+H]+ = 308
126b) (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아민
4mL의 THF 중의 250mg의 5-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴 용액을 주위 온도에서 THF 중의 0.8mL의 2M 수소화알루미늄리튬 용액에 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 20분 동안 환류시켰다. 이를 물로 조심스럽게 가수분해하고, THF로 추출시켰다. 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
C12H11BrClN3 (312.59)
질량 분광학 [M+H]+ = 311
126c) 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
방법(51b)과 유사하게 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 제조했다.
C21H18BrClN6O2 (501.76)
질량 분광학 [M+H]+ = 501
실시예 127: (S)-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00359
(S)-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 N-(4-(아미노메틸)-페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린을 방법(51b)과 유사하게 반응시켰다. 최종 정제를 크로마토그래피(RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 수행했다.
C24H22F3N5O3 (485.46)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 486
실시예 128: 피리다진-4-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00360
128a) 3급-부틸 (1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트
3급-부틸 (1-카바모일-사이클로프로필)-카바메이트 및 (6-아미노-메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 침전된 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
C22H23F5N4O3 (486.44)
Rt = 2.30분. 방법 12
128b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 디하이드로클로라이드
3급-부틸 (1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트를 방법(122b)에 기술된 바와 같이 반응시켰다.
C17H15F5N4O * 2 HCl (459.24)
Rt = 1.50분. 방법 12
128c) 피리다진-4-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
1-아미노-사이클로프로판카복실산 [3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 디하이드로클로라이드 및 피리다진-4-카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시킨 다음, 크로마토그래피(RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 47%
C22H17F5N6O2 (492.40)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 493
다음 실시예 129 내지 137은 방법(128c)와 유사하게 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-아미드 디하이드로클로라이드 및 상응하는 카복실산으로부터 제조했다.
실시예 129: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00361
C23H19F5N6O3 * C2HF3O2 (636.45)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 523
실시예 130: N-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-2-하이드록시-이소니코틴아미드
Figure pct00362
C23H18F5N5O3 (507.41)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 508
실시예 131: N-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메틸-니코틴아미드
Figure pct00363
C24H20F5N5O2 (505.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 506
실시예 132: 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00364
C24H20F5N5O3 (521.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 522
실시예 133: 2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00365
C23H20F5N7O2 (521.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 522
실시예 134: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00366
C23H19F5N6O2 (506.43)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 507
실시예 135: 티아졸-5-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00367
C21H16F5N5O2S (497.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 498
실시예 136: 6-하이드록시-피리딘-2-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00368
C23H18F5N5O3 (507.41)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 508
실시예 137: 이속사졸-5-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00369
C21H16F5N5O3 (481.38)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 482
실시예 138: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00370
138a) 3급-부틸 (1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트
(6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피했다(RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)
C22H24BrF3N4O3 (529.35)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 529
138b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
2.5mL의 디클로로메탄 중의 150mg(0.28mmol)의 3급-부틸 (1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트를 1mL의 트리플루오로아세트산과 합하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 추가로 직접 반응시켰다.
수율: 이론치의 100%
C17H16BrF3N4O * C2HF3O2 (543.26)
Rt = 1.59분. 방법 12
138c) 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
생성물을 방법(1d)에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20BrF3N6O3 (565.34)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 565
다음 실시예 139 내지 141은 방법(1d)에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트 및 상응하는 카복실산으로부터 제조했다.
실시예 139: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00371
C23H20BrF3N6O2 (549.34)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 549
실시예 140: 6-하이드록시-피리딘-2-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00372
C23H19BrF3N5O3 (550.33)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 550
실시예 141: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-하이드록시-니코틴아미드
Figure pct00373
C23H19BrF3N5O3 (550.33)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 550
실시예 142: 5-아미노-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00374
142a) 벤질 1-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실레이트
5-아미노-니코틴산 및 벤질 1-아미노-사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드를 방법(1d)에 따라 커플링시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 탄산칼륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용출액: 0-10% 메탄올과 함께 디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피했다.
142b) 1-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산
1.90g(6.1mmol)의 벤질 1-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실레이트를 70mL의 메탄올에 용해시키고, 3bar 수소 압력에서 촉매로서 목탄상 팔라듐(10%)으로 수소화했다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. 정제를 위해, 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고, 여과하고 건조시켰다.
수율: 이론치의 85%
C10H11N3O3 (221.21)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 222
142c) 5-아미노-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
1-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 크로마토그래피 정제(RP, 용출액: 0.15% 포름산과 함께 아세토니트릴 및 물) 후, 생성물 함유 분획을 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 이어서, 아세토니트릴을 증류 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 디이소프로필에테르로 연마했다.
C23H20F4N6O2 (488.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 489
실시예 143: 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00375
143a) 벤질 1-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실레이트
방법(142a)과 유사하게 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 및 벤질 1-아미노-사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드로부터 제조했다.
C18H16N4O3 (336.35)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 337
143b) 1-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산
방법(142b)에 따라 벤질 1-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실레이트의 반응으로부터 수득했다.
C11H10N4O3 (246.22)
Rt = 1.64분. 방법 10
143c) 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
당해 화합물은 방법(142c)과 유사하게 1-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 반응시켜 수득했다.
C24H19F4N7O2 (513.45)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 514
실시예 144: 6-아미노-피라진-2-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00376
144a) 3급-부틸 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트
1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(1d)과 유사하게 TBTU와 커플링시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트와 합하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세척했다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 용출액으로서 디클로로메탄/에탄올을 1:50 내지 1:20의 비로 사용하여 정제했다.
C22H24F4N4O3 (468.45)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 469
144b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 하이드로클로라이드
1.00g(2.14mmol)의 3급-부틸 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트를 30mL의 디옥산에 용해시키고, 디옥산 중의 3.2mL의 4M 하이드로클로라이드 용액을 첨가한 후, 주위 온도에서 밤새 교반했다. 용매를 진공하에 증류 제거하고, 잔사를 추가로 직접 반응시켰다.
C17H16F4N4O * HCl (404.79)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 369
144c) 6-아미노-피라진-2-카복실산 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
방법(142c)과 유사하게 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 하이드로클로라이드 및 6-아미노-피라진-2-카복실산으로부터 수득했다.
C22H19F4N7O2 (489.43)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 490
실시예 145: 2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00377
145a) 3급-부틸 (1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트
1-(3급-부톡시카보닐-아미노)-사이클로프로판카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(1d)에 기술된 바와 같이 커플링시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
C22H24ClF3N4O3 (484.90)
Rt = 2.23분. 방법 12
145b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
5mL의 디클로로메탄 중의 906mg(1.40mmol)의 3급-부틸 (1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-카바메이트를 2mL의 트리플루오로아세트산과 합하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 용매를 진공하에 증류 제거하고, 잔사를 추가의 정제 없이 반응시켰다.
C17H16ClF3N4O * C2HF3O2 (498.81)
Rt = 1.54분. 방법 12
145c) 2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트 및 2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 크로마토그래피(RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
C23H21ClF3N7O2 (519.91)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 520
실시예 146 내지 149는 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 및 상응하는 카복실산으로부터 유사하게 제조했다.
실시예 146: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00378
C23H20ClF3N6O3 (520.89)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 521
실시예 147: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00379
C23H20ClF3N6O2 (504.89)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 505
실시예 148: 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-카복실산 (1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00380
C24H21ClF3N5O3 (519.90)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 520
Rt = 1.74분. 방법 13
실시예 149: 티아졸-5-카복실산 (1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00381
C21H17ClF3N5O2S (495.91)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 496
Rt = 1.84분. 방법 13
실시예 150: 3-아미노-이속사졸-5-카복실산 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00382
방법(142c)에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 하이드로클로라이드 및 3-아미노-이속사졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C21H18F4N6O3 (478.40)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 479
실시예 151: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00383
1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(1d)과 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 탄산칼륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔사의 크로마토그래피 정제(RP, 용출액: 포름산과 함께 물 및 아세토니트릴) 후, 생성물 함유 분획을 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 아세토니트릴을 증류 제거하고, 나머지를 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 생성물을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 에테르성 하이드로클로라이드 용액을 사용하여 유기 용액으로부터 침전시켰다.
C22H17F5N6O2 * 2 HCl (565.32)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 493
실시예 152: 5-아미노-N-(1-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00384
실시예 147의 방법과 유사하게 5-아미노-니코틴산 및 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-아미드로부터 수득했다. 그러나, 크로마토그래피 정제에서, 실리카 겔 컬럼을 사용했다(용출액: 5 내지 12% 메탄올과 함께 디클로로메탄).
C23H19F5N6O2 * 2 HCl (579.35)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 507
실시예 153: (S)-피리미딘-5-카복실산 (3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00385
실시예 150과 유사하게 (S)-3-(피리미딘-5-카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로부터 제조했다. 컬럼 크로마토그래피 정제는 실리카 겔 크로마토그래피 정제 및 용출액으로서 0 내지 7% 메탄올과 함께 디클로로메탄을 사용했다.
C23H19F5N6O3 * 2 HCl (595.35)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 523
실시예 154: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00386
154a) 부틸 (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
5-아미노-니코틴산 및 부틸 (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트를 방법(1d)과 유사하게 TBTU와 합했다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 탄산칼륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상(용출액: 5 내지 10% 메탄올과 함께 디클로로메탄)에서 크로마토그래피했다.
C15H21N3O4 (307.35)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 308
154b) (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
50mL의 메탄올 중의 2.45g(7.97mmol)의 부틸 (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트를 16mL의 1M 수산화나트륨 용액과 합하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 16mL의 1M 염산을 첨가한 후, 용매를 진공하에 증류 제거했다. 잔사를 에탄올에 용해시키고, 무기 염을 여과 제거했다. 이어서, 여액을 증발시켰다.
수율: 이론치의 99%
C11H13N3O4 (251.24)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 252
154c) (S)-5-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드-디하이드로클로라이드
(S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 (6-아미노-메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(154a)에 기술된 바와 같이 반응시키고 정제했다. 크로마토그래피 정제 후, 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 하이드로클로라이드 용액으로 침전시켰다.
C24H21F5N6O3 * 2 HCl (609.38)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 537
실시예 155: (S)-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00387
1mL의 DMF 중의 64mg(0.27mmol)의 (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산, 93mg(0.28mmol)의 O-[(에톡시카보닐)시아노-메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TOTU) 및 139㎕(0.81mmol)의 DIPEA의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 144mg(0.41mmol)의 N-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐린과 합하고, 밤새 정치시켰다. 이어서, 혼합물을 크로마토그래피(구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물).
수율: 이론치의 18%
C24H22F3N5O3 (485.46)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 486
Rt = 2.15분. 방법 12
실시예 156: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00388
(S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 (6-아미노-메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법(154a)에 기술된 바와 같이 반응시키고 정제했다. 크로마토그래피 정제 후, 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 하이드로클로라이드 용액으로 침전시켰다.
C24H21F5N6O3 * 2 HCl (609.38)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 537
실시예 157: (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00389
방법(142c)에 따라 (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로부터 수득했다.
C24H22F4N6O3 (518.46)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 519
실시예 158: (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00390
방법(154a)과 유사하게 (S)-3-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로부터 제조했다.
C23H19F5N6O3 * 2 HCl (595.35)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 523
실시예 159: (S)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00391
159a) 부틸 (S)-3-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
방법(154a)에 기재된 바와 같이 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 및 부틸 (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트로부터 크로마토그래피 정제 없이 제조했다.
C16H20N4O4 (332.36)
Rt = 1.99분. 방법 13
159b) (S)-3-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
400mg(1.20mmol)의 부틸 (S)-3-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트를 10mL의 THF 및 5mL의 에탄올에 용해시키고, 1.2mL의 2M 수산화리튬 용액에 용해시키고, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 2.4mL의 1M 수성 염산과 합했다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류 물은 에탄올을 사용한 반복 공비 증류에 의해 제거했다.
C12H12N4O4 (276.25)
질량 분광학 (ESI): [M-H]+ = 275
159c) (S)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
(S)-3-[(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로부터 방법(154a)과 유사하게 제조했다.
C25H21F4N7O3 (543.47)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 544
실시예 160: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00392
160a) 3급-부틸 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-카바메이트
581mg(2.41mmol)의 C-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-메틸아민을 5mL의 트리에틸아민 및 1.5mL의 물에 용해시키고, 혼합물을 빙욕으로 냉각하면서 630mg(2.89mmol)의 디-3급-부틸-디카보네이트를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(용출액 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다. 생성물 함유 분획을 트리에틸아민으로 중화시키고, 증발시켰다.
수율: 이론치의 40%
C11H14BrFN2O2 (305.14)
Rt = 2.29분. 방법 12
160b) 3급-부틸 [5-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바메이트
132mg(0.97mmol)의 2-아미노-5-플루오로벤조니트릴 및 295mg(0.97mmol)의 3급-부틸 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-카바메이트를 반응시키고, 방법(55a)과 유사하게 후처리했다.
수율: 이론치의 15%
C18H18F2N4O2 (360.36)
Rt = 2.35분. 방법 12
160c) 2-(6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-5-플루오로-벤조니트릴-트리플루오로아세테이트
51mg(0.14mmol)의 3급-부틸 [5-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바메이트를 1.5mL의 트리플루오로아세트산 및 2.5mL의 디클로로메탄과 함께 3시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 추가로 직접 반응시켰다.
수율: 이론치의 94%
C13H10F2N4 * C2HF3O2 (374.27)
Rt = 1.17분. 방법 12
160d) 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
28mg(0.13mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 50mg(0.13mmol)의 2-(6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-5-플루오로-벤조니트릴을, 방법(1d)과 유사하게 용매로서 DMF를 사용하여 TBTU와 반응시켰다.
수율: 이론치의 50%
C22H17F2N7O2 (449.13)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 450
Rt = 1.67분. 방법 12
실시예 161: 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(2-시아노-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00393
161a) 3급-부틸 (4-브로모-벤질)-카바메이트
20mL의 디클로로메탄 중의 2.35g(11mmol)의 디-3급-부틸-디카보네이트를 30mL의 디클로로메탄 중의 2.00g(8.99mmol)의 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드 및 6.26mL의 트리에틸아민의 용액에 빙욕으로 냉각시키면서 적가했다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 시트르산으로 산성화시킨 다음, 물 및 탄산수소나트륨 용액으로 세척했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거했다.
수율: 이론치의 96%
C12H16BrNO2 (286.17)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 286
161b) 3급-부틸 [4-(2-시아노-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-벤질]-카바메이트
3급-부틸 (4-브로모-벤질)-카바메이트 및 2-아미노-5-트리플루오로메톡시-벤조니트릴을 방법(55a)과 함께 반응시켰다.
C20H20F3N3O3 (407.39)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 408
Rt = 4.63분. 방법 13
161c) 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-5-트리플루오로메톡시-벤조니트릴-트리플루오로아세테이트
보호 그룹을 분리하기 위해, 3급-부틸 [4-(2-시아노-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-벤질]-카바메이트를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리했다. 이어서, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(용출액 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)하였다.
C15H12F3N3O * C2HF3O2 (421.29)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 308
Rt = 2.45분. 방법 13
161d) 피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
166mg(0.39mmol)의 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-5-트리플루오로메톡시-벤조니트릴-트리플루오로아세테이트 및 82mg(0.39mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산을 방법(1d)과 유사하게 커플링시켰다.
수율: 이론치의 33%
C24H19F3N6O3 (496.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 497
Rt = 2.24분. 방법 13
실시예 162: 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(4-클로로-2-시아노-페닐아미노)-벤질-카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00394
3급-부틸 (4-브로모벤질)-카바메이트로부터 출발하여 실시예 161에서와 동일한 반응 순서(부흐발트 반응, 보호 그룹의 분리, 아미드 결합)에 의해 제조했다.
C23H19ClN6O2 (446.89)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 447
Rt = 2.10분. 방법 13
실시예 163: (S)-피리미딘-5-카복실산 (3-{1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00395
163a) 1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온
5mL의 디에틸 에테르 중의 500mg(1.68mmol)의 5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴을 -5℃에서 디에틸 에테르 중의 2.2mL의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 가수분해시키고, 1M 염산 및 3급-부틸메틸에테르와 합했다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 이론치의 50%
C14H10ClF3N2O (314.69)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 315
163b) 1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심
266mg(0.85mmol)의 1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온, 73mg(1.04mmol)의 하이드록실아민-하이드로클로라이드 및 238㎕(1.69mmol)의 트리에틸아민을 15mL의 아세토니트릴에서 교반하면서 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
수율: 이론치의 79%
C14H11ClF3N3O (329.71)
Rt = 2.27분. 방법 12
163c) [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
1mL의 메탄올 중의 220mg(0.67mmol)의 1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심을 배치식으로 메탄올 중의 50mg의 아연 분말 및 1.1mL의 4M 염산과 혼합한 다음, 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 물을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 이론치의 62%
C14H13ClF3N3 (315.72)
Rt = 1.76분. 방법 12
163d) (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
당해 화합물은 (S)-3-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로부터 방법(51b)과 유사하게 제조했다.
C24H22ClF3N6O3 (534.93)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 535
Rt = 1.86분. 방법 12
실시예 164: 피리미딘-5-카복실산 (1-{1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00396
방법(1d)과 유사하게 [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 제조했다.
C23H20ClF3N6O2 * C2HF3O2 (618.92)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 505
Rt = 1.84분. 방법 12
실시예 165: 3급-부틸 [5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바메이트
Figure pct00397
165a) 3급-부틸 [5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바메이트
방법(55a)과 유사하게 3급-부틸 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-카바메이트 및 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 제조했다.
C18H18ClF4N3O2 (419.80)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 420
165b) (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 하이드로클로라이드
3mL의 디옥산 중의 50mg(0.12mmol)의 3급-부틸 [5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바메이트를 2mL의 반농축 염산과 합하고, 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔류 물을 톨루엔으로 공비 증류에 의해 제거했다.
Rt = 1.73분. 방법 12
165c) 3급-부틸 [5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바메이트
(6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 하이드로클로라이드 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 방법(1d)과 유사하게 제조했다.
C22H17ClF4N6O2 (508.86)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 509
Rt = 2.12분. 방법 12
실시예 166: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2,4-디클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00398
166a) 5-(2,4-디클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴
30mL의 DMSO 중의 1.33g(8.2mmol)의 2,4-디클로로아닐린을 1.38g(12.3mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드와 합하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 20mL의 DMSO 중의 1.00g(8.2mmol)의 2-시아노-5-플루오로피리딘을 첨가하고, 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄으로 희석하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(용출액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)으로 크로마토그래피했다.
수율: 이론치의 44%
C12H7Cl2N3 (264.11)
Rt = 2.46분. 방법 12
166b) (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2,4-디클로로-페닐)-아민
THF 중의 수소화알루미늄리튬의 3.56mL의 2M 용액을 -10℃에서 60mL의 THF 중의 0.94g(3.6mmol)의 5-(2,4-디클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴에 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 물과 혼합하고, 여과시켰다. 고체를 THF로 세척하고, 여액을 증발 건조시켰다.
C12H11Cl2N3 (268.14)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 268
166c) 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2,4-디클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
(6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2,4-디클로로-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 방법(1d)과 유사하게 제조했다.
C21H18Cl2N6O2 (457.31)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 457
실시예 167: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(2-브로모-4-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00399
167a) 5-(2-브로모-4-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴
2-브로모-4-클로로아닐린 및 2-시아노-5-플루오로피리딘으로부터 방법(166a)과 유사하게 제조했다.
C12H7BrClN3 (308.56)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 308
167b) (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-브로모-4-클로로-페닐)-아민-트리플루오로아세테이트
5-(2-브로모-4-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴을 수소화알루미늄리튬으로 방법(166b)과 유사하게 환원시켰다. 그러나, 후속의 정제는 크로마토그래피(용출액 구배와 함께 RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)에 의해 수행했다.
C12H11BrClN3 (312.59)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 312
167c) 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2-브로모-4-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
방법(1d)과 유사하게 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-브로모-4-클로로-페닐)-아민-트리플루오로아세테이트 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 제조했다.
C21H18BrClN6O2 (501.76)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 501
실시예 168: 6-메틸아미노-피라진-2-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00400
61mg(0.40mmol)의 6-메틸아미노-피라진-2-카복실산, 162mg(0.40mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 하이드로클로라이드 및 167㎕(1.20mmol)의 트리에틸아민을 7mL의 THF 및 1mL의 DMF에 위치시고, 154mg(0.48mmol)의 TBTU와 합한 다음, 4일 동안 주위 온도에서 교반시켰다. THF를 증류 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(용출액 구배와 함께 RP, 용출액: 포름산과 함께 물 및 아세토니트릴)로 정제했다. 이어서, 생성물 함유 분획을 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 아세토니트릴을 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 디이소프로필에테르로 연마했다.
수율: 이론치의 34%
C23H21F4N7O2 (503.45)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 504
실시예 169: 2-아미노-옥사졸-5-카복실산 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00401
169a) 3급-부틸 [5-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필카바모일)-옥사졸-2-일]-카바메이트
2-3급-부톡시카보닐아미노-옥사졸-5-카복실산 및 1-아미노-사이클로-프로판카복실산 [5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 하이드로클로라이드로부터 실시예 168의 방법과 유사하게 제조했다. 그러나, 후처리 단계에서, 어떠한 크로마토그래피 정제도 수행하지 않았다.
C26H26F4N6O5 (578.52)
Rt = 3.19분. 방법 14
169b) 2-아미노-옥사졸-5-카복실산 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
화합물 3급-부틸 [5-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필카바모일)-옥사졸-2-일]-카바메이트의 보호 그룹은 중간체 단계(144b)에 기재된 방법을 사용하여 분리했다.
C21H18F4N6O3 (478.40)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 479
Rt = 2.71분. 방법 7
실시예 170: 1-(2-시아노-2-메틸-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00402
40mg(0.40mmol)의 시아노메틸-아세트산 및 162mg(0.40mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-아미드 하이드로클로라이드를 실시예 168의 방법과 유사하게 반응시켰다.
수율: 이론치의 28%
C21H19F4N5O2 (449.40)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 450
Rt = 3.03분. 방법 7
실시예 171: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-2-하이드록시-이소니코틴아미드
Figure pct00403
150mg(0.165mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 트리-트리플루오로아세테이트를 0.5mL의 DMF 중의 23mg(0.165mmol)의 2-하이드록시이소니코틴산, 56mg(0.174mmol)의 TBTU 및 114㎕(0.661 mol) DIPEA의 용액에 주위 온도에서 5분간 교반 후에 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 크로마토그래피(구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)했다.
수율: 이론치의 69%
C23H19BrF3N5O3 (550.33)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 550
Rt = 1.73분. 방법 12
하기 실시예 172 내지 179는 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 트리-트리플루오로아세테이트 및 상응하는 산으로부터 유사하게 제조했다.
실시예 172: 티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00404
수율: 이론치의 94%
C21H17BrF3N5O2S (540.36)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 540
Rt = 1.88분. 방법 12
실시예 173: 6-아미노-N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00405
수율: 이론치의 89%
C23H20BrF3N6O2 * C2HF3O2 (663.37)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 549
실시예 174: 피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00406
수율: 이론치의 71%
C22H18BrF3N6O2 (535.32)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 535
Rt = 1.80분. 방법 12
실시예 175: 2-디메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00407
수율: 이론치의 67%
C24H23BrF3N7O2 (578.39)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 578
Rt = 1.99분. 방법 12
실시예 176: 2,6-디하이드록시-피리미딘-4-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00408
수율: 이론치의 46%
C22H18BrF3N6O4 (567.32)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 567
Rt = 1.74분. 방법 12
실시예 177: 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00409
수율: 이론치의 71%
C24H21BrF3N5O3 (564.36)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 564
Rt = 1.78분. 방법 12
실시예 178: 5-아미노-N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00410
수율: 이론치의 99%
C23H20BrF3N6O2 * C2HF3O2 (663.37)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 549
Rt = 1.68분. 방법 12
실시예 179: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00411
179a) 5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴
2-시아노-3,5-디플루오로피리딘 및 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 방법(40a)과 유사하게 제조했다.
C13H6BrF4N3 (360.11)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 360
Rt = 2.68분. 방법 12
179b) (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
171mg(0.48mmol)의 5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴을 3mL의 피리딘, 1.5mL의 빙초산 및 1.5mL의 물에 용해시키고, 459mg(5.22mmol)의 아인산나트륨 및 라니 니켈과 합했다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 55℃ 및 3bar 수소 압력하에 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 크로마토그래피(구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
C13H10BrF4N3 (364.14)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 364
Rt = 1.79분. 방법 13
179c) 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
4mL의 DMF 중의 54mg(0.26mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산, 36㎕의 트리에틸아민 및 105mg(0.31mmol)의 TBTU를 주위 온도에서 5분 동안 교반시킨 다음, 추가의 144㎕ 트리에틸아민 및 95mg(0.26mmol)의 (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민과 합했다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 크로마토그래피(구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
C22H17BrF4N6O2 (553.31)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 553
Rt = 2.20분. 방법 13
실시예 180: 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00412
180a) 1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온
100mL의 디에틸 에테르 중의 3.27g(9.56mmol)의 5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴의 용액을 디에틸 에테르 중의 5.42mL의 3M 메틸마그네슘 브로마이드에 빙욕으로 냉각하면서 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 되게 하고, 추가의 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 2.5mL의 1M 염산과 합한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 크로마토그래피(구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
C14H10BrF3N2O (359.14)
Rt = 2.57분. 방법 12
180b) 1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심
25mL의 아세토니트릴 중의 702mg(1.96mmol)의 1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에탄온, 182mg의 하이드록실아민-하이드로클로라이드 및 549㎕(3.91mmol)의 트리에틸아민을 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 트리에틸아민과 합하고, 실리카 겔을 통해 여과했다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 다음 반응에 직접 사용했다. 870mg의 생성물.
180c) [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 트리플루오로아세테이트
20mL의 메탄올 중의 870mg(대략 85%, 2.0mmol)의 1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-피리딘-2-일]-에탄온-옥심의 용액을 메탄올 중의 6mL의 10몰 염산 및 567mg의 아연과 합하고, 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거했다. 잔사를 크로마토그래피(구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 2단계에 걸쳐 이론치의 78%
C14H13BrF3N3 (360.17)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 360
Rt = 1.83분. 방법 12
180d) 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
방법(179c)과 유사하게 190mg(0.92mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 330mg(0.69mmol)의 [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 트리플루오로아세테이트로부터 제조했다.
수율: 이론치의 55%
C23H20BrF3N6O2 * C2HF3O2 (663.37)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 549
Rt = 1.92분. 방법 12
실시예 180의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 라세미 화합물로부터 키랄 HPLC(SFC)에 의해 수득했다(컬럼: 다이셀 ASH, 250mm x 10mm, 유량: 10mL/분, 용출액: 0.2% 트리에틸아민과 함께 70% 초임계 이산화탄소 및 30% 이소프로판올).
실시예 181: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00413
181a) 3급-부틸 {1-[4-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-카바메이트
877mg(4.36mmol)의 1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산 및 2.58 (60%, 4.36mmol)의 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-5-플루오로-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 방법(179c)과 유사하게 커플링시켰다.
수율: 이론치의 30%
C23H25FN4O3 (424.47)
질량 분광학 (ESI): [M-H]+ = 423
Rt = 2.39분. 방법 13
181b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-벤질아미드 트리플루오로아세테이트
15mL의 디클로로메탄 중의 560mg(1.32mmol)의 2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-5-플루오로-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 15mL의 트리플루오로아세트산과 합하고, 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 크로마토그래피(구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
C18H17FN4O * C2HF3O2 (438.38)
질량 분광학 (ESI): [M-H]+ = 325
Rt = 1.56분. 방법 13
181c) 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
방법(179c)과 유사하게 42mg(0.29mmol)의 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 및 167mg(75%, 0.29mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산-4-(2-시아노-4-플루오로-페닐-아미노)-벤질아미드 트리플루오로아세테이트로부터 제조했다.
수율: 이론치의 83%
C24H21FN6O2 (444.46)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 445
Rt = 1.92분. 방법 13
실시예 182 및 183은 1-아미노-사이클로프로판카복실산-4-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-벤질아미드 트리플루오로아세테이트 및 상응하는 카복실산으로부터 유사하게 제조했다.
실시예 182: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00414
수율: 이론치의 28%
C24H21FN6O3 (460.46)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 461
Rt = 2.03분. 방법 13
실시예 183: 2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00415
수율: 이론치의 58%
C24H22FN7O2 (459.48)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 460
Rt = 1.91분. 방법 13
실시예 184: 2-아미노-티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00416
184a) 2-아세틸아미노-티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 하이드로클로라이드 및 2-아세틸아미노-티아졸-5-카복실산으로부터 방법(142c)과 유사하게 제조했다.
수율: 이론치의 51%
C23H20F4N6O3S (536.50)
Rt = 2.96분. 방법 7
184b) 2-아미노-티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
110mg(0.21mmol)의 2-아세틸아미노-티아졸-5-카복실산 (1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드를 밤새 80℃에서 5mL의 4M 염산 속에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 침전 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 이론치의 43%
C21H18F4N6O2S (494.47)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 495
Rt = 2.73분. 방법 7
실시예 185 및 186은 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 하이드로클로라이드 및 상응하는 아세틸아미노-카복실산으로부터 유사하게 제조했다.
실시예 185: 5-아미노-2H-피라졸-3-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00417
C21H19F4N7O2 (477.42)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 478
Rt = 2.69분. 방법 7
실시예 186: 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00418
C22H20F4N6O2S (508.49)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 509
Rt = 2.67분. 방법 7
실시예 187: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00419
187a) 3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴
75mL의 DMSO 중의 5.00g(28.9mmol)의 3,5-디클로로-피리딘-2-카보니트릴 및 5.18g(28.9mmol)의 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아민의 용액을 냉각시키면서 5.05g(45.0mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드와 합한 다음, 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에서 교반한 다음, 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 상을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피(5 내지 15% 에틸 아세테이트와 함께 석유 에테르)로 정제했다.
수율: 이론치의 45%
187b) (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
3mL의 THF 중의 100mg(0.32mmol)의 3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴의 용액을 주위 온도에서 31㎕의 보란-디메틸설파이드 착물과 합한 다음, 밤새 교반했다. 이어서, 메탄올을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
187c) 피리미딘-5-카복실산 (1-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드 디하이드로클로라이드
실시예 151의 방법과 유사하게 (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산으로부터 제조했다.
C22H17ClF4N6O2* 2 HCl (581.78)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 509
Rt = 3.68분. 방법 10
실시예 188: 피리미딘-5-카복실산-(3-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-(S)-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00420
5mL의 DMF 중의 59mg(0.25mmol)의 (S)-3-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산 및 48mg(0.30mmol)의 N,N'-카보닐디이미다졸의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 89mg(0.25mmol)의 [6-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 45㎕(0.26mmol)의 DIPEA와 합했다. 이어서, 이를 추가로 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(용출액 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 41%
C24H22BrF3N6O3 (579.37)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 579
Rt = 1.93분. 방법 12
실시예 188a: 피리미딘-5-카복실산-(3-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00421
키랄 HPLC(컬럼: Daicel ASH; 250 x 4.6mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/(이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민) 80:20; 유량: 10mL/분)에 의해 디아스테레오머를 분리했다.
Rt = 5.32-7.15분
실시예 188b: 피리미딘-5-카복실산 (3-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00422
키랄 HPLC(컬럼: Daicel ASH; 250 x 4.6mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/(이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민) 80:20; 유량: 10mL/분)에 의해 디아스테레오머를 분리했다.
Rt = 8.23-10.51분
실시예 189: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(2-클로로-4-메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00423
실시예 1d)와 유사하게 생성물을 커플링제로서 TBTU를, 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하여 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-클로로-4-메틸-페닐)-아민으로부터 아미드 커플링으로 제조했다.
C22H21ClN6O2 (436.90)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 437
[M-H]- = 435
Rt = 1.59분 (방법 2)
실시예 190: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(2-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00424
실시예 1d)와 유사하게 생성물을 커플링제로서 TBTU를, 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하여 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아민으로부터 아미드 커플링으로 제조했다.
C21H16ClFN6O2 (440.86)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 441
Rt = 1.50분 (방법 2)
실시예 191: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-아미드
Figure pct00425
191a) 1-아미노-사이클로헥산카복실산 [5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-아미드
2mL의 DMF 중의 61mg(0.25mmol)의 1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산, 80mg(0.25mmol)의 TBTU 및 53㎕(0.38mmol)의 트리에틸아민을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 67mg(0.25mmol)의 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민과 혼합했다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 크로마토그래피(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다. 93mg의 분리된 Boc-보호된 아민을 2시간 동안 주위 온도에서 5mL의 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 1:1 혼합물 중에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 크로마토그래피(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 68% (트리플루오로아세테이트로서)
질량 분광학 [M+H]+ = 393
Rt = 1.70분 방법 6
191b) 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로헥실)-아미드
방법 191a)와 유사하게 1-아미노-사이클로헥산카복실산 [5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 및 피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
수율: 이론치의 37%
C25H25F3N6O2 (498.51)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 499
[M-H]- = 497
Rt = 1.84분 (방법 5)
실시예 192: 피리미딘-5-카복실산 (3-하이드록시-1-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
Figure pct00426
192a) 1-아미노-3-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 [5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
1-3급-부톡시카보닐아미노-3-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 방법 191a)와 유사하게 반응시켰다.
수율: 이론치의 49% (트리플루오로아세테이트로서)
질량 분광학 [M+H]+ = 395
Rt = 1.62분 방법 6
192b) 피리미딘-5-카복실산 (3-하이드록시-1-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
표적 화합물은 방법 191a)와 유사하게 1-아미노-3-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 [5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 및 피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
수율: 이론치의 55%
C24H23F3N6O3 (500.48)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 501
Rt = 1.66분 (방법 5)
실시예 193: 피리미딘-5-카복실산 (3-옥소-1-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
Figure pct00427
1mL의 아세토니트릴 중의 10mg의 피리미딘-5-카복실산 (3-하이드록시-1-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로펜틸)-아미드를 8mg의 데쓰-마틴 퍼요오디난 시약(Dess-Martin-Periodinane reagent)과 혼합하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 크로마토그래피(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 90%
C24H21F3N6O3 (498.46)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 499
[M-H]- = 497
Rt = 1.73분 (방법 5)
실시예 194: 피리미딘-5-카복실산 (1-옥소-3-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로-1람다*4*-티오펜-3-일)-아미드
Figure pct00428
194a) 3-아미노-1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-카복실산 [5-(2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
생성물은 방법 191a)와 유사하게 3-3급-부톡시카보닐아미노-1-옥소-테트라하이드로-티오펜-3-카복실산 및 (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로부터 수득했다.
수율: 이론치의 96% (트리플루오로아세테이트로서)
질량 분광학 [M+H]+ = 413
Rt = 1.62분 방법 6
194b) 피리미딘-5-카복실산 (1-옥소-3-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로-티오펜-3-일)-아미드
방법 191a)와 유사하게 3-아미노-1-옥소-테트라하이드로-티오펜-3-카복실산-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드 및 피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
수율: 이론치의 58%
C23H21F3N6O3S (518.52)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 519
[M+H]+ = 517
Rt = 1.66분 (방법 5)
실시예 195: 4-{6-[({1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-피리딘-3-일아미노}-3-트리플루오로메틸-벤조산
Figure pct00429
469(0.91mmol)의 메틸 4-{6-[({1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-피리딘-3-일아미노}-3-트리플루오로메틸-벤조에이트를 주위 온도에서 5mL의 1N 수산화나트륨 수용액 및 20mL의 에탄올 중에서 밤새 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 중화시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올 및 DMF에 용해시키고, 여과한 다음, 크로마토그래피했다(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물).
수율: 이론치의 69%
C23H19F3N6O4 (500.44)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 501
[M-H]- = 499
실시예 196: 메틸 4-{6-[({1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-피리딘-3-일아미노}-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
Figure pct00430
196a) 메틸 4-(6-시아노-피리딘-3-일아미노)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
10mL의 메탄올 및 2mL의 DMF 중의 1190mg(3.48mmol)의 5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴, 221㎕(1.6mmol)의 트리에틸아민 및 97mg(0.13mmol)의 Pd(ddpf)Cl2를 5bar의 일산화탄소 압력하에 오토클레이브 중에서 60시간 동안 50℃로 가열했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 아세토니트릴 및 메탄올에 용해시키고, 여과했다. 이어서, 여액을 증발시키고, 크로마토그래피(제1 컬럼: 용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.1% 트리플루오로아세트산와 함께 아세토니트릴 및 물; 제2 컬럼: 실리카 겔, 용출액: 디클로로메탄)로 정제했다.
수율: 이론치의 78%
질량 분광학 [M+H]+ = 322
196b) 메틸 4-(6-아미노메틸-피리딘-3-일아미노)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
30mL의 메탄올성 암모니아 중의 860mg(2.7mmol)의 메틸 4-(6-시아노-피리딘-3-일아미노)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트를 100mg의 라니 니켈의 존재하에 50psi의 수소 압력하에 주위 온도에서 수소화했다. 촉매를 여과 제거하고, 여액으로부터 용매를 제거했다.
수율: 이론치의 76%
질량 분광학 [M+H]+ = 326
196c) 메틸 4-{6-[({1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-피리딘-3-일아미노}-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
3mL의 DMF 중의 191mg(0.92mmmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산, 305mg(0.95mmol)의 TBTU 및 203㎕(1.85mmol)의 N-메틸모르폴린을 주위 온도에서 5분 동안 교반했다. 용액을 300mg(0.92mmol)의 메틸 4-(6-아미노메틸-피리딘-3-일아미노)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트와 합하고, 주말 내내 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 크로마토그래피(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 62%
C24H21F3N6O4 (514.46)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 515
Rt = 1.73분 (방법 12)
실시예 197: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(4-시아노-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00431
5mL의 DMSO 중의 55mg(0.18mmol)의 피리미딘-5-카복실산 {1-[(5-아미노-피리딘-2-일메틸)-카바모일]-사이클로프로필}-아미드, 33mg(0.18mmol)의 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 42mg(0.35mg) 칼륨-3급-부톡사이드를 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 크로마토그래피(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 23%
C23H18F3N7O2 (481.44)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 482
[M-H]- = 480
Rt = 1.69분 (방법 12)
실시예 198: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(4-카바모일-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00432
0.5mL의 DMF 중의 50mg(0.10mmol)의 4-{6-[({1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-피리딘-3-일아미노}-3-트리플루오로메틸-벤조산, 33mg(0.10mmol)의 TBTU 및 12㎕(0.11mmol)의 N-메틸모르폴린의 용액을 주위 온도에서 3분 동안 교반한 다음, 17㎕(0.11mmol)의 2,4-디메톡시벤질아민과 합하고, 추가로 10분 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 벤질 그룹을 절단하기 위해, 혼합물을 10mL의 디클로로메탄 및 10mL의 트리플루오로아세트산과 합하고, 밤새 정치시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 여과한 다음, 크로마토그래피(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 6%
C23H20F3N7O3 (499.45)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 500
[M-H]- = 498
실시예 199: 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00433
방법 191a)와 유사하게 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (4-아미노메틸-페닐)-(4-메톡시-페닐)-아민으로부터 수득했다.
수율: 이론치의 37%
C23H23N5O3 (417.47)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 418
[M-H]- = 416
Rt = 1.83분 (방법 12)
실시예 200: 피리미딘-5-카복실산 (1-{[5-(2-클로로-6-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00434
방법 191a)와 유사하게 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (6-아미노-메틸-피리딘-3-일)-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-아민 트리플루오로아세테이트를 TBTU와 커플링시켰다.
C21H18ClFN6O2 (440.86)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 441
[M-]-= 439
Rt = 1.38분 (방법 2)
실시예 201: 피리미딘-5-카복실산 {1-[4-(4-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00435
방법 191a)에 따라서 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 (4-아미노메틸-페닐)-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-아민으로부터 제조했다.
C24H25N5O3 (431.49)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 432
[M+H]+ = 430
Rt = 1.97분 (방법 12)
실시예 202: 피리미딘-5-카복실산 (1-{4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)-메틸-아미노]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00436
73mg(0.35mmol)의 1-[(피리미딘-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 및 57mg(0.35mmol)의 CDI를 5mL의 DMF 중에서 30분 동안 50℃에서 교반했다. 90mg(0.35mmol)의 (4-아미노메틸-페닐)-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-메틸-아민 및 101㎕의 디이소프로필에틸아민을 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 밤새 정치시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 크로마토그래피(용출 구배와 함께 RP, 용출액: 0.2% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴 및 물)로 정제했다.
수율: 이론치의 19%
C25H27N5O3 (445.52)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 446
Rt = 2.16분 (방법 12)
실시예 203: 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00437
AAV1에 따라 중간체 A1 및 B1로부터 제조했다.
C23H19ClF4N6O2 (522.89)
Rt = 2.30분 방법 2
라세미체는 키랄 HPLC(컬럼: Daicel AD-H 250 x 20mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/이소프로판올 (+0.2% 디에틸아민) 80:20; 유량: 10mL/분)에 의해 에난티오머로 분리했다.
실시예 203a: (R)-피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00438
분석적 키랄 HPLC (컬럼: Daicel AD-H; 250 x 4.6mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/이소프로판올 80:20; 유량: 4mL/분)
Rt = 1.62분
실시예 203b: (S)-피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00439
분석적 키랄 HPLC (컬럼: Daicel AD-H; 250 x 4.6mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/이소프로판올 80:20; 유량: 4mL/분)
Rt = 2.29분
실시예 204: 피리미딘-5-카복실산(1-{[5-(4-이소프로필-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00440
AAV1에 따라 중간체 A2 및 B1로부터 제조했다.
C25H25F3N6O2 (498.51)
Rt = 1.95분 (방법 2)
실시예 205: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-하이드록시-니코틴아미드
Figure pct00441
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-하이드록시니코틴산으로부터 제조했다.
C23H19ClF3N5O3 (505.88)
Rt = 1.74분 (방법 13)
실시예 206: 6-아미노-N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00442
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C23H20ClF3N6O2 (504.90)
Rt = 1.60분 (방법 13)
실시예 207: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-2-하이드록시-이소니코틴아미드
Figure pct00443
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-하이드록시-이소니코틴산으로부터 제조했다.
C23H19ClF3N5O3 (505.88)
Rt = 1.69분 (방법 13)
실시예 208: 2,6-디하이드록시-피리미딘-4-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00444
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2,6-디하이드록시-피리미딘-4-카복실산으로부터 제조했다.
C22H18ClF3N6O4 (522.87)
Rt = 1.70분 (방법 13)
실시예 209: 피리다진-4-카복실산 (1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00445
AAV1에 따라 중간체 C1 및 피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C22H18ClF3N6O2 (522.87)
Rt = 1.76분 (방법 13)
실시예 210: 2-디메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00446
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-디메틸아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H23ClF3N7O2 (533.94)
Rt = 1.94분 (방법 13)
실시예 211: 6-하이드록시-피리딘-2-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00447
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-하이드록시-피리딘-2-카복실산으로부터 제조했다.
C23H19ClF3N5O3 (505.88)
Rt = 1.75분 방법 13
실시예 212: 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00448
AAV1에 따라 중간체 A4 및 B1로부터 제조했다.
C23H19F2N7O2 (463.45)
Rt = 1.81분 방법 2
라세미체는 키랄 HPLC(컬럼: Daicel AD-H; 250 x 20mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/이소프로판올 (+0.2% 디에틸아민) 80:20; 유량: 10mL/분)에 의해 에난티오머로 분리했다:
실시예 212a: (R)-피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00449
Rt = 2.75분
실시예 212b: (S)-피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(2-시아노-4-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00450
Rt = 5.12분
실시예 213: 피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00451
AAV1에 따라 중간체 A5 및 B1로부터 제조했다.
C23H19BrF4N6O2 (567.34)
Rt = 2.34분 (방법 2)
라세미체는 키랄 HPLC에 의해 에난티오머로 분리했다.
실시예 213a: (R)-피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00452
분석적 키랄 HPLC (컬럼: Daicel AD-H; 250 x 4.6mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/이소프로판올 80:20; 유량: 4mL/분)
Rt = 1.78분
실시예 213b: (S)-피리미딘-5-카복실산-(1-{1-[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일]-에틸카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00453
분석적 키랄 HPLC (컬럼: Daicel AD-H; 250 x 4.6mm; 5㎛; 25℃; 용출액 CO2/이소프로판올 80:20; 유량: 4mL/분)
Rt = 2.55분
실시예 214: (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00454
AAV1에 따라 중간체 A6 및 B2로부터 제조했다.
C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 3.33분 (방법 7)
실시예 215: 6-옥소-5,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00455
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-옥소-5,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C22H18F4N6O3 (490.42)
Rt = 2.80분 (방법 7)
실시예 216: (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00456
AAV1에 따라 중간체 A8 및 B3으로부터 제조했다.
C23H19ClF4N6O3 (538.89)
Rt = 3.86분 (방법 7)
실시예 217: 5-아미노-N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00457
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C23H20ClF3N6O2 (504.90)
Rt = 2.01분 (방법 2)
실시예 218: 5-아미노-N-(1-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00458
AAV1에 따라 중간체 A8 및 B4로부터 제조했다.
C23H19ClF4N6O2 (522.89)
Rt = 3.21분 (방법 7)
실시예 219: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00459
AAV1에 따라 중간체 A8 및 B2로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O3 (552.91)
Rt = 3.22분 (방법 7)
실시예 220: (S)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00460
AAV1에 따라 중간체 A8 및 B5로부터 제조했다.
C25H20ClF4N7O3 (577.92)
Rt = 3.62분 (방법 7)
실시예 221: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00461
AAV1에 따라 중간체 C2 및 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt = 2.95분 (방법 7)
실시예 222: (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00462
AAV1에 따라 중간체 A9 및 B2로부터 제조했다.
C24H22BrF3N6O3 (579.37)
Rt = 1.88분 (방법 2)
실시예 223: (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00463
AAV1에 따라 중간체 A9 및 B3으로부터 제조했다.
C23H20BrF3N6O3 (565.35)
Rt = 1.74분 (방법 2)
실시예 224: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00464
AAV1에 따라 중간체 C3 및 2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H22ClF4N7O3 (567.93)
Rt = 3.89분 (방법 7)
실시예 225: (S)-3-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00465
AAV1에 따라 중간체 C3 및 3,3,3-트리플루오로-프로피온산으로부터 제조했다.
C21H18ClF7N4O3 (542.84)
Rt = 4.18분 (방법 7)
실시예 226: (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00466
AAV1에 따라 중간체 A3 및 B2로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O3 (534.92)
Rt = 1.57분 (방법 2)
실시예 227: 6-메틸아미노-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00467
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-메틸아미노-피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C23H21F4N7O2 (503.46)
Rt = 1.55분 (방법 5)
실시예 228: (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00468
AAV1에 따라 중간체 A3 및 B3으로부터 제조했다.
C23H20ClF3N6O3 (520.90)
Rt = 1.74분 (방법 2)
실시예 229: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-클로로-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00469
AAV1에 따라 중간체 A10 및 B2로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O3 (534.92)
Rt = 3.19분 (방법 7)
실시예 230: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00470
AAV1에 따라 중간체 C3 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O4 (568.91)
Rt = 4.01분 (방법 7)
실시예 231: (S)-5-아미노-N-{3-[2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00471
AAV1에 따라 중간체 A11 및 B2로부터 제조했다.
C25H22F5N5O3 (535.47)
Rt = 1.23분 (방법 2)
실시예 232: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00472
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O2 (488.44)
Rt = 1.94분 (방법 2)
실시예 233: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00473
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt = 2.00분 (방법 2)
실시예 234: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-하이드록시-니코틴아미드
Figure pct00474
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-하이드록시-니코틴산으로부터 제조했다.
C23H19BrF3N5O3 (550.33)
Rt = 1.79분 (방법 2)
실시예 235: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00475
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-메톡시-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21BrF3N5O3 (564.36)
Rt = 1.84분 (방법 2)
실시예 236: (S)-5-아미노-N-{3-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질-카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00476
AAV1에 따라 중간체 A12 및 B2로부터 제조했다.
C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 3.07분 (방법 3)
실시예 237: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-클로로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00477
AAV1에 따라 중간체 C5 및 5-아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O3 (552.91)
Rt = 3.28분 (방법 3)
실시예 238: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00478
AAV1에 따라 중간체 C6 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21F5N6O4 (552.46)
Rt = 3.62분 (방법 3)
실시예 239: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-하이드록시-니코틴아미드
Figure pct00479
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-하이드록시-니코틴산으로부터 제조했다.
C23H19ClF3N5O3 (505.88)
Rt = 1.71분 (방법 2)
실시예 240: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00480
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-메톡시-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21ClF3N5O3 (519.91)
Rt = 1.75분 (방법 2)
실시예 241: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00481
AAV1에 따라 중간체 C5 및 2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H22ClF4N7O3 (567.93)
Rt = 4.64분 (방법 3)
실시예 242: (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00482
AAV1에 따라 중간체 A15 및 B3으로부터 제조했다.
C23H19ClF4N6O3 (538.89)
Rt = 2.15분 (방법 2)
실시예 243: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-하이드록시-니코틴아미드
Figure pct00483
AAV1에 따라 중간체 C2 및 5-하이드록시니코틴산으로부터 제조했다.
C23H19F4N5O3 (489.43)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 490
[M-H]- = 488
실시예 244: 6-아미노-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00484
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O2 (488.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 489
[M-H]- = 487
실시예 245: 2-이소프로필-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00485
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-이소프로필-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H24F4N6O2 (516.50)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 517
실시예 246: 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00486
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H17F7N6O2 (542.41)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 543
실시예 247: 2-에틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00487
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-에틸아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H23F4N7O2 (517.48)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 518
Rt = 1.58분 (방법 5)
실시예 248: 2-피페리딘-1-일-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00488
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-피페리딘-1-일-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C27H27F4N7O2 (557.55)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 558
실시예 249: 5-아세틸아미노-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00489
AAV1에 따라 중간체 C2 및 5-아세틸아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C25H22F4N6O3 (530.48)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 531
실시예 250: 2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00490
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C26H25F4N7O2 (543.52)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 544
실시예 251: 6-아세틸아미노-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00491
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-아세틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H22F4N6O3 (530.48)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 531
실시예 252: 6-디메틸아미노-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00492
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-디메틸아미노-피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C24H23F4N7O2 (517.48)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 518
실시예 253: 6-클로로-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00493
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-클로로-니코틴산으로부터 제조했다.
C23H18ClF4N5O2 (507.87)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 508
실시예 254: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드
Figure pct00494
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-트리플루오로메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H18F7N5O2 (541.43)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 542
실시예 255: 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00495
AAV1에 따라 중간체 C2 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산으로부터 제조했다.
C25H20F4N6O2 (512.47)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 513
실시예 256: 6-시아노-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00496
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-시아노-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H18F4N6O2 (498.44)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 499
실시예 257: 2-아세틸아미노-티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00497
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-아세틸아미노-티아졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20F4N6O3S (536.51)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 537
실시예 258: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00498
AAV1에 따라 중간체 C3 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O4 (568.91)
Rt = 3.99분 (방법 3)
실시예 259: (S)-N-(3-{[3-클로로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00499
AAV1에 따라 중간체 C3 및 5-메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H23ClF4N6O3 (566.94)
Rt = 3.59분 (방법 3)
실시예 260: (S)-N-(3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00500
AAV1에 따라 중간체 C6 및 5-메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H23F5N6O3 (550.49)
Rt = 3.81분 (방법 3)
실시예 261: (S)-3-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카복실산-[3-클로로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00501
AAV1에 따라 중간체 C5 및 3,3,3-트리플루오르프로피온산으로부터 제조했다.
C21H18ClF7N4O3 (542.84)
Rt = 4.11분 (방법 3)
실시예 262: 6-아미노-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00502
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-아미노-피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C22H19F4N7O2 (489.43)
Rt = 1.81분 (방법 6)
실시예 263: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-디메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00503
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-디메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H24ClF3N6O2 (532.95)
Rt = 1.90분 (방법 2)
실시예 264: 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00504
AAV1에 따라 중간체 C1 및 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C26H22ClF3N6O2 (542.95)
Rt = 1.72분 (방법 2)
실시예 265: 2-아미노-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00505
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-아미노-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H21ClF3N7O2 (543.93)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 544
실시예 266: 1H-벤즈이미다졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00506
AAV1에 따라 중간체 C1 및 1H-벤즈이미다졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H20ClF3N6O2 (528.92)
Rt = 1.79분 (방법 2)
실시예 267: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00507
AAV1에 따라 중간체 C6 및 (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21F5N6O3 (536.46)
Rt = 3.91분 (방법 3)
실시예 268: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-디메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00508
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-디메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H24BrF3N6O2 (577.40)
Rt = 2.09분 (방법 2)
실시예 269: (S)-N-(3-{[3-클로로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00509
AAV1에 따라 중간체 C3 및 5-메틸아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C25H23ClF4N6O3 (566.94)
Rt = 3.66분 (방법 3)
실시예 270: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00510
AAV1에 따라 중간체 C2 및 5-메틸아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C24H22F4N6O2 (502.47)
Rt = 1.97분 (방법 2)
실시예 271: (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00511
AAV1에 따라 중간체 A15 및 B2로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O3 (552.91)
Rt = 2.48분 (방법 2)
실시예 272: N-(1-{[3-플루오로-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00512
AAV1에 따라 중간체 C7 및 5-메틸아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21F5N6O3 (520.46)
Rt = 1.87분 (방법 2)
실시예 273: 5-아미노-N-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-옥세탄-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00513
AAV1에 따라 중간체 C8 및 5-아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C24H22F3N5O3 (485.46)
Rt = 2.17분 (방법 6)
실시예 274: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00514
AAV1에 따라 중간체 C9 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H22F5N5O3 (535.47)
Rt = 3.61분 (방법 3)
실시예 275: 5-아세틸아미노-N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00515
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-아세틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H22ClF3N6O3 (546.93)
Rt = 1.78분 (방법 2)
실시예 276: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00516
AAV1에 따라 중간체 A15 및 B6으로부터 제조했다.
C24H22ClF4N7O3 (567.93)
Rt = 2.16분 (방법 2)
실시예 277: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐-아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00517
AAV1에 따라 중간체 A15 및 B7로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O3 (552.91)
Rt = 2.50분 (방법 2)
실시예 278: (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00518
AAV1에 따라 중간체 A18 및 B3으로부터 제조했다.
C23H19Cl2F3N6O3 (555.34)
Rt = 2.56분 (방법 2)
실시예 279: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00519
AAV1에 따라 중간체 C22 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 1.97분 (방법 7)
실시예 280: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00520
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-메틸아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O2 (518.92)
Rt = 1.96분 (방법 2)
실시예 281: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00521
AAV1에 따라 중간체 A18 및 B6으로부터 제조했다.
C24H22Cl2F3N7O3 (584.38)
Rt = 2.56분 (방법 2)
실시예 282: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00522
AAV1에 따라 중간체 A18 및 B7로부터 제조했다.
C24H21Cl2F3N6O3 (569.37)
Rt = 2.59분 (방법 2)
실시예 283: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{1-[2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00523
AAV1에 따라 중간체 C10 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H20F5N5O2 (505.44)
Rt = 1.33분 (방법 7)
실시예 284: 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00524
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C22H18ClF3N6O3 (506.87)
Rt = 2.13분 (방법 2)
실시예 285: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-클로로-5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00525
AAV1에 따라 중간체 A18 및 B2로부터 제조했다.
C24H21Cl2F3N6O3 (569.37)
Rt = 2.34분 (방법 2)
실시예 286: (S)-N-(3-{[3-클로로-5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-5-하이드록시-니코틴아미드
Figure pct00526
AAV1에 따라 중간체 A18 및 B8로부터 제조했다.
C24H20Cl2F3N5O4 (570.35)
Rt = 2.52분 (방법 2)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 570; [M-H]- = 568
실시예 287: (S)-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00527
AAV1에 따라 중간체 A6 및 B3으로부터 제조했다.
C24H21F4N5O3 (503.45)
Rt = 2.43분 (방법 2)
실시예 288: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00528
AAV1에 따라 중간체 A6 및 B7로부터 제조했다.
C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 2.64분 (방법 2)
실시예 289: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00529
AAV1에 따라 중간체 A6 및 B6으로부터 제조했다.
C25H24F4N6O3 (532.50)
Rt = 2.44분 (방법 2)
실시예 290: (S)-5-아미노-N-{3-[2-플루오로-4-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00530
AAV1에 따라 중간체 C11 및 5-아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C25H22F5N5O3 (535.47)
Rt = 1.63분 (방법 7)
실시예 291: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[2-플루오로-4-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00531
AAV1에 따라 중간체 C11 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H22F5N5O3 (535.47)
Rt = 1.83분 (방법 7)
실시예 292: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-클로로-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00532
AAV1에 따라 중간체 A10 및 B7로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O3 (534.92)
Rt = 1.78분 (방법 7)
실시예 293: (S)-6-아미노-N-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00533
AAV1에 따라 중간체 A15 및 B9로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O3 (552.91)
Rt = 2.14분 (방법 2)
실시예 294: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{1-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00534
AAV1에 따라 중간체 C12 및 2-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21F4N5O2 (487.45)
Rt = 1.91분 (방법 7)
실시예 295: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2-시아노-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00535
AAV1에 따라 중간체 A20 및 B1로부터 제조했다.
C22H18FN7O2 (431.43)
Rt = 1.62분 (방법 2)
실시예 296: 피리미딘-5-카복실산-{1-[4-(2-시아노-페닐아미노)-2-플루오로-벤질-카바모일]-사이클로프로필}-아미드
Figure pct00536
AAV1에 따라 중간체 A30 및 B1로부터 제조했다.
C23H19FN6O2 (430.44)
Rt = 1.88분 (방법 2)
실시예 297: (S)-6-아미노-N-(3-{[3-클로로-5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00537
AAV1에 따라 중간체 A18 및 B9로부터 제조했다.
C24H21Cl2F3N6O3 (569.37)
Rt = 2.46분 (방법 2)
실시예 298: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00538
AAV1에 따라 중간체 C13 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H19F5N6O2 (506.43)
Rt = 1.74분 (방법 7)
실시예 299: (S)-티아졸-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00539
AAV1에 따라 중간체 C14 및 티아졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20F4N4O3S (508.49)
Rt = 2.43분 (방법 2)
실시예 300: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00540
AAV1에 따라 중간체 C14 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H23F4N5O4 (533.48)
Rt = 2.61분 (방법 2)
실시예 301: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[3-클로로-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00541
AAV1에 따라 중간체 C15 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20ClF3N6O2 (504.90)
Rt = 1.79분 (방법 7)
실시예 302: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메틸-니코틴아미드
Figure pct00542
AAV1에 따라 중간체 C2 및 5-메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21F4N5O2 (487.45)
Rt = 1.96분 (방법 2)
실시예 303: 2-메틸-티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00543
AAV1에 따라 중간체 C2 및 2-메틸-티아졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C22H19F4N5O2S (493.48)
Rt = 2.07분 (방법 2)
실시예 304: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00544
AAV1에 따라 중간체 A7 및 B6으로부터 제조했다.
C24H23F4N7O3 (533.48)
Rt = 1.88분 (방법 2)
실시예 305: (S)-N-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00545
AAV1에 따라 중간체 C14 및 5-메틸아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C26H25F4N5O3 (531.51)
Rt = 1.83분 (방법 7)
실시예 306: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00546
AAV1에 따라 중간체 A21 및 B1로부터 제조했다.
C23H20F4N6O2 (488.44)
Rt = 1.81분 (방법 2)
실시예 307: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00547
AAV1에 따라 중간체 A7 및 B7로부터 제조했다.
C24H22F4N6O3 (518.47)
Rt = 2.32분 (방법 2)
실시예 308: (S)-N-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-5-메틸-니코틴아미드
Figure pct00548
AAV1에 따라 중간체 C14 및 5-메틸니코틴산으로부터 제조했다.
C26H24F4N4O3 (516.49)
Rt = 2.45분 (방법 2)
실시예 309: (S)-6-아미노-N-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질-카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00549
AAV1에 따라 중간체 C14 및 6-아미노니코틴산으로부터 제조했다.
C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 2.09분 (방법 2)
실시예 310: (S)-2-이소프로필-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00550
AAV1에 따라 중간체 C14 및 2-이소프로필-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C27H27F4N5O3 (545.53)
Rt = 2.60분 (방법 2)
실시예 311: (S)-N-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00551
AAV1에 따라 중간체 C16 및 5-메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H24F4N6O3 (532.50)
Rt = 2.22분 (방법 2)
실시예 312: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸-니코틴아미드
Figure pct00552
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21ClF3N5O2 (503.91)
Rt = 2.17분 (방법 2)
실시예 313: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00553
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-메톡시-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21ClF3N5O3 (519.91)
Rt = 2.29분 (방법 2)
실시예 314: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00554
AAV1에 따라 중간체 C17 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21ClF4N6O4 (568.91)
Rt = 2.53분 (방법 2)
실시예 315: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸-니코틴아미드
Figure pct00555
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21BrF3N5O2 (548.36)
Rt = 2.24분 (방법 2)
실시예 316: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00556
AAV1에 따라 중간체 C4 및 5-메톡시-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21BrF3N5O3 (564.36)
Rt = 2.34분 (방법 2)
실시예 317: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00557
AAV1에 따라 중간체 A22 및 B7로부터 제조했다.
C25H23ClF3N5O3 (533.94)
Rt = 2.60분 (방법 2)
실시예 318: (S)-6-아미노-N-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질-카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00558
AAV1에 따라 중간체 A22 및 B9로부터 제조했다.
C25H23ClF3N5O3 (533.94)
Rt = 2.25분 (방법 2)
실시예 319: (S)-N-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-5-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00559
AAV1에 따라 중간체 C17 및 5-메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H23ClF4N6O3 (566.94)
Rt = 2.21분 (방법 2)
실시예 320: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00560
AAV1에 따라 중간체 A23 및 B2로부터 제조했다.
C24H22F4N6O3 (518.47)
Rt = 1.52분 (방법 7)
실시예 321: (S)-5-아미노-N-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure pct00561
AAV1에 따라 중간체 A22 및 B2로부터 제조했다.
C25H23ClF3N5O3 (533.94)
Rt = 2.36분 (방법 2)
실시예 322: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00562
AAV1에 따라 중간체 C14 및 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21F4N5O4 (519.45)
Rt = 2.39분 (방법 2)
실시예 323: (S)-2-메틸아미노-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00563
AAV1에 따라 중간체 A22 및 B6으로부터 제조했다.
C25H24ClF3N6O3 (548.95)
Rt = 2.57분 (방법 2)
실시예 324: (S)-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00564
AAV1에 따라 중간체 A21 및 B3으로부터 제조했다.
C24H22F4N6O3 (518.47)
Rt = 1.80분 (방법 2)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 519
[M-H]- = 517
실시예 325: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00565
AAV1에 따라 중간체 A24 및 B1로부터 제조했다.
C21H17BrClFN6O2 (519.76)
Rt = 2.01분 (방법 2)
실시예 326: 피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(2-브로모-6-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00566
AAV1에 따라 중간체 A25 및 B1로부터 제조했다.
C21H18BrFN6O2 (485.32)
Rt = 1.64분 (방법 2)
실시예 327: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00567
AAV1에 따라 중간체 C16 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H22F4N6O4 (534.47)
Rt = 1.98분 (방법 2)
실시예 328: (S)-2-에틸아미노-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00568
AAV1에 따라 중간체 C14 및 2-에틸아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C26H26F4N6O3 (546.52)
Rt = 2.62분 (방법 2)
실시예 329: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-에틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00569
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-에틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H24ClF3N6O2 (532.95)
Rt = 2.32분 (방법 2)
실시예 330: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-프로필아미노-니코틴아미드
Figure pct00570
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-프로필아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C26H26ClF3N6O2 (546.98)
Rt = 2.04분 (방법 2)
실시예 331: (S)-N-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-플루오로-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-5-하이드록시-니코틴아미드
Figure pct00571
AAV1에 따라 중간체 A15 및 B8로부터 제조했다.
C24H20ClF4N5O4 (553.90)
Rt = 2.48분 (방법 2)
실시예 332: (S)-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00572
AAV1에 따라 중간체 C18 및 피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H21ClF3N5O3 (519.91)
Rt = 2.57분 (방법 2)
실시예 333: (S)-2-메톡시-피리미딘-5-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00573
AAV1에 따라 중간체 C18 및 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H23ClF3N5O4 (549.93)
Rt = 2.72분 (방법 2)
실시예 334: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-에틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00574
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-에틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C25H24CBrF3N6O2 (577.40)
Rt = 2.01분 (방법 2)
실시예 335: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-프로필아미노-니코틴아미드
Figure pct00575
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-프로필아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C26H26BrF3N6O2 (591.43)
Rt = 2.12분 (방법 2)
실시예 336: (S)-티아졸-5-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00576
AAV1에 따라 중간체 C18 및 티아졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H20ClF3N4O3S (524.95)
Rt = 2.58분 (방법 2)
실시예 337: (S)-N-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-5-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00577
AAV1에 따라 중간체 C18 및 5-메톡시-니코틴산으로부터 제조했다.
C26H24ClF3N4O4 (548.95)
Rt = 2.62분 (방법 2)
실시예 338: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00578
AAV1에 따라 중간체 A22 및 B10으로부터 제조했다.
C24H21ClF3N5O4 (535.91)
Rt = 2.28분 (방법 2)
실시예 339: 5-클로로-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00579
AAV1에 따라 중간체 C2 및 5-클로로-니코틴산으로부터 제조했다.
C23H18ClF4N5O2 (507.87)
Rt = 2.18분 (방법 2)
실시예 340: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
Figure pct00580
AAV1에 따라 중간체 C2 및 5-트리플루오로메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H18F7N5O2 (541.43)
Rt = 2.32분 (방법 2)
실시예 341: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸-니코틴아미드
Figure pct00581
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21F4N5O2 (487.45)
Rt = 1.85분 (방법 2)
실시예 342: (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00582
AAV1에 따라 중간체 A21 및 B2로부터 제조했다.
C25H24F4N6O3 (487.45)
Rt = 1.85분 (방법 2)
실시예 343: N-(1-{[5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00583
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H22BrF3N6O2 (563.38)
Rt = 2.32분 (방법 2)
실시예 344: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00584
AAV1에 따라 중간체 C19 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H22F4N6O2 (502.47)
Rt = 1.84분 (방법 2)
실시예 345: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00585
AAV1에 따라 중간체 A26 및 B7로부터 제조했다.
C25H24ClF3N6O3 (548.95)
Rt = 2.16분 (방법 2)
실시예 346: (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00586
AAV1에 따라 중간체 A26 및 B2로부터 제조했다.
C25H24ClF3N6O3 (548.95)
Rt = 2.23분 (방법 2)
실시예 347: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00587
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O2 (518.92)
Rt = 1.85분 (방법 2)
실시예 348: (S)-6-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00588
AAV1에 따라 중간체 A14 및 B9로부터 제조했다.
C24H21F5N6O3 (536.46)
Rt = 1.96분 (방법 2)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 537
[M-H]- = 535
실시예 349: (S)-6-아미노-N-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00589
AAV1에 따라 중간체 A7 및 B9로부터 제조했다.
C24H22F4N6O3 (518.47)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 519
[M-H]- = 517
실시예 350: 2-하이드록시-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00590
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-하이드록시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C22H18ClF3N6O3 (506.87)
Rt = 2.42분 (방법 2)
실시예 351: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-플루오로-니코틴아미드
Figure pct00591
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-플루오로-니코틴산으로부터 제조했다.
C23H18ClF4N5O2 (507.87)
Rt = 1.96분 (방법 2)
실시예 352: 5-클로로-N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00592
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-클로로-니코틴산으로부터 제조했다.
C23H18Cl2F3N5O2 (524.33)
Rt = 2.10분 (방법 2)
실시예 353: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메틸-니코틴아미드
Figure pct00593
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21ClF3N5O2 (503.91)
Rt = 1.86분 (방법 2)
실시예 354: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
Figure pct00594
AAV1에 따라 중간체 C1 및 5-트리플루오로메틸-이소니코틴산으로부터 제조했다.
C24H18ClF6N5O2 (557.88)
Rt = 2.22분 (방법 2)
실시예 355: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-이소니코틴아미드
Figure pct00595
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-플루오로-이소니코틴산으로부터 제조했다.
C23H18ClF4N5O2 (507.87)
Rt = 2.02분 (방법 2)
실시예 356: 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00596
AAV1에 따라 중간체 C1 및 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C22H19ClF3N5O4 (509.87)
Rt = 1.96분 (방법 2)
실시예 357: 이소티아졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00597
AAV1에 따라 중간체 C1 및 이소티아졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C21H17ClF3N5O2S (495.91)
Rt = 1.88분 (방법 2)
실시예 358: 이소티아졸-4-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00598
AAV1에 따라 중간체 C1 및 이소티아졸-4-카복실산으로부터 제조했다.
C21H17ClF3N5O2S (495.91)
Rt = 1.84분 (방법 2)
실시예 359: (S)-5-아미노-N-(3-{[3-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일-메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure pct00599
AAV1에 따라 중간체 A27 및 B2로부터 제조했다.
C25H25F3N6O3 (514.51)
Rt = 1.51분 (방법 2)
실시예 360: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00600
AAV1에 따라 중간체 A26 및 B11로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O2 (518.92)
Rt = 2.11분 (방법 2)
실시예 361: 5-아미노-N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00601
AAV1에 따라 중간체 A26 및 B4로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O2 (518.92)
Rt = 1.83분 (방법 2)
실시예 362: 1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00602
AAV1에 따라 중간체 C1 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조했다.
C19H15ClF6N4O2 (480.79)
Rt = 2.15분 (방법 2)
실시예 363: 1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00603
AAV1에 따라 중간체 C1 및 3,3,3-트리플루오로-프로피온산으로부터 제조했다.
C20H17ClF6N4O2 (494.82)
Rt = 2.07분 (방법 2)
실시예 364: 1-(2-시아노-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00604
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-시아노-아세트산으로부터 제조했다.
C20H17ClF3N5O2 (451.83)
Rt = 1.85분 (방법 2)
실시예 365: (S)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00605
AAV1에 따라 중간체 C14 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산으로부터 제조했다.
C27H23F4N5O3 (541.50)
Rt = 2.14분 (방법 2)
실시예 366: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[3-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00606
AAV1에 따라 중간체 A27 및 B7로부터 제조했다.
C25H25F3N6O3 (514.51)
Rt = 1.84분 (방법 2)
실시예 367: 1-시아노-1-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00607
AAV1에 따라 중간체 C1 및 1-시아노-1-사이클로프로판카복실산으로부터 제조했다.
C22H19ClF3N5O2 (477.87)
Rt = 1.96분 (방법 2)
실시예 368: 1-(2-시아노-2-메틸-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure pct00608
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-시아노-2-메틸-아세트산으로부터 제조했다.
C21H19ClF3N5O2 (465.86)
Rt = 1.92분 (방법 2)
실시예 369: 이속사졸-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00609
AAV1에 따라 중간체 C1 및 이속사졸-5-카복실산으로부터 제조했다.
C21H17ClF3N5O3 (479.84)
Rt = 1.89분 (방법 2)
실시예 370: 2-아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00610
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C22H19ClF3N7O2 (505.89)
Rt = 2.11분 (방법 2)
실시예 371: 2-에틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00611
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-에틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O2 (518.92)
Rt = 2.38분 (방법 2)
실시예 372: 1H-피라졸-4-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00612
AAV1에 따라 중간체 C1 및 1H-피라졸-4-카복실산으로부터 제조했다.
C21H18ClF3N6O2 (478.86)
Rt = 1.69분 (방법 2)
실시예 373: 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00613
AAV1에 따라 중간체 C1 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 제조했다.
C22H20ClF3N6O2 (492.89)
Rt = 1.74분 (방법 2)
실시예 374: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[3-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00614
AAV1에 따라 중간체 C20 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H23F3N6O2 (484.48)
Rt = 1.81분 (방법 2)
실시예 375: 5-아미노-N-(1-{[3-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00615
AAV1에 따라 중간체 C20 및 5-아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H23F3N6O2 (484.48)
Rt = 1.29분 (방법 2)
실시예 376: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00616
AAV1에 따라 중간체 C2 및 5-메톡시-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H21F4N5O3 (503.45)
Rt = 2.02분 (방법 2)
실시예 377: N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00617
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-메틸아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H22F4N6O2 (502.47)
Rt = 2.01분 (방법 2)
실시예 378: 6-아미노-5-브로모-N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure pct00618
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-아미노-5-브로모-니코틴산으로부터 제조했다.
C23H19BrClF3N6O2 (583.79)
Rt = 1.91분 (방법 2)
실시예 379: 2-사이클로프로필아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00619
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-사이클로프로필아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H23ClF3N7O2 (545.95)
Rt = 2.29분 (방법 2)
실시예 380: 2-프로필아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00620
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-프로필아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H25ClF3N7O2 (547.97)
Rt = 2.42분 (방법 2)
실시예 381: (S)-N-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-5-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00621
AAV1에 따라 중간체 C14 및 5-메톡시-니코틴산으로부터 제조했다.
C26H24F4N4O4 (532.49)
Rt = 2.50분 (방법 2)
실시예 382: 2-이소프로필아미노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00622
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-이소프로필아미노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H25ClF3N7O2 (547.97)
Rt = 2.41분 (방법 2)
실시예 383: (S)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00623
AAV1에 따라 중간체 C14 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C27H23F4N5O3 (541.50)
Rt = 2.48분 (방법 2)
실시예 384: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00624
AAV1에 따라 중간체 C2 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C25H20F4N6O2 (512.47)
Rt = 2.27분 (방법 2)
실시예 385: 2-시아노-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00625
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-시아노-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H17ClF3N7O2 (515.88)
Rt = 2.39분 (방법 2)
실시예 386: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-디플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00626
AAV1에 따라 중간체 C21 및 2-메틸-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C23H21ClF2N6O2 (486.91)
Rt = 1.68분 (방법 2)
실시예 387: (S)-2-메틸-피리미딘-5-카복실산-(3-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-아미드
Figure pct00627
AAV1에 따라 중간체 A21 및 B7로부터 제조했다.
C25H24F4N6O3 (532.50)
Rt = 1.86분 (방법 2)
실시예 388: (S)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00628
AAV1에 따라 중간체 C18 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C27H23ClF3N5O3 (557.96)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 558
[M-H]- = 556
실시예 389: N-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-6-사이클로프로필아미노-니코틴아미드
Figure pct00629
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-사이클로프로필아미노-니코틴산으로부터 제조했다.
C26H24ClF3N6O2 (544.96)
Rt = 1.67분 (방법 2)
실시예 390: 2-에톡시-피리미딘-5-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00630
AAV1에 따라 중간체 C1 및 2-에톡시-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조했다.
C24H22ClF3N6O3 (534.92)
Rt = 1.99분 (방법 2)
실시예 391: 6-아미노-N-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-5-메틸-니코틴아미드
Figure pct00631
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-아미노-5-메틸-니코틴산으로부터 제조했다.
C24H22F4N6O2 (502.47)
Rt = 1.38분 (방법 2)
실시예 392: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00632
AAV1에 따라 중간체 A17 및 B10으로부터 제조했다.
C24H22F3N5O4 (501.46)
Rt = 2.09분 (방법 2)
실시예 393: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00633
AAV1에 따라 중간체 A11 및 B10으로부터 제조했다.
C24H20F5N5O4 (537.44)
Rt = 2.15분 (방법 2)
실시예 394: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-2-플루오로-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00634
AAV1에 따라 중간체 A29 및 B10으로부터 제조했다.
C24H20ClF4N5O4 (553.90)
Rt = 2.31분 (방법 2)
실시예 395: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00635
AAV1에 따라 중간체 A31 및 B10으로부터 제조했다.
C24H21BrF3N5O4 (580.35)
Rt = 2.32분 (방법 2)
실시예 396: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산 {3-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure pct00636
AAV1에 따라 중간체 A12 및 B10으로부터 제조했다.
C24H21F4N5O4 (519.45)
Rt = 1.35분 (방법 7)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 520
[M-H]- = 518
다음 실시예는 본 발명의 범위를 이에 제한하지 않고, 활성 물질로서 화학식 I의 목적하는 화합물을 함유하는 약제학적 제형을 기술한다:
실시예 I
10ml당 75mg의 활성 화합물을 포함하는 드라이 앰플
조성:
활성 화합물 75.0mg
만니톨 500mg
주입용수 10.0ml가 되도록 하는 양
제조:
활성 화합물 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 충전된 앰플을 동결 건조시킨다. 주입용수를 사용하여 용해시켜, 사용할 준비가 된 용액을 수득한다.
실시예 II
활성 화합물 50mg을 포함하는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 락토스 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
215.0mg
제조:
성분 (1), (2) 및 (3)을 혼합하고, 성분(4)의 수용액과 과립화한다. 성분(5)를 무수 과립과 혼합한다. 양쪽 측면에 베벨(bevel)을 갖고 한 측면에 그루브를 나누는 양면 정제를 이 혼합물로부터 압축시킨다.
정제의 직경: 9mm.
실시예 III
활성 화합물 350mg을 포함하는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 350.0mg
(2) 락토스 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg
600.0mg
제조:
성분 (1), (2) 및 (3)을 혼합하고, 성분(4)의 수용액과 과립화한다. 성분(5)를 무수 과립과 혼합한다. 양쪽 측면에 베벨을 갖고 한 측면에 그루브를 나누는 양면 정제를 이 혼합물로부터 압축시킨다.
정제의 직경: 12mm.
실시예 IV
50mg의 활성 화합물을 포함하는 캡슐
조성:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 건조된 옥수수 전분 58.0mg
(3) 락토스 분말 50.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
160.0mg
제조:
성분(1)을 성분(3)으로 연마한다. 이 연마물을 성분(2)와 (4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 크기 3의 경질 젤라틴 2-조각 캡슐에 충전시켰다.
실시예 V
350mg의 활성 화합물을 포함하는 캡슐
조성:
(1) 활성 화합물 350.0mg
(2) 건조된 옥수수 전분 46.0mg
(3) 락토스 분말 30.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg
430.0mg
제조:
성분(1)을 성분(3)으로 연마한다. 이 연마물을 성분(2)와 (4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 크기 0의 경질 젤라틴 2-조각 캡슐에 충전시켰다.
실시예 VI
100mg의 활성 화합물을 포함하는 좌제
1개의 좌제는 다음을 포함한다:
활성 화합물 100.0mg
폴리에틸렌 글리콜 (M.W. 1500) 600.0mg
폴리에틸렌 글리콜 (M.W. 6000) 460.0mg
폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0 mg
2000.0mg

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 I
    Figure pct00637

    n은 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
    R1은
    (a) 그룹 R1 .1에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬 그룹,
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (c) 그룹 R1.2에 의해 임의로 치환된, 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
    (d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3에 의해 임의로 치환된 아릴-C0 -2-알킬렌 그룹,
    (e) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하고 추가로 벤조-축합될 수 있는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴-C0 -2-알킬렌 그룹,
    (f) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하고 추가로 벤조-축합될 수 있는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴-C0 -2-알킬렌 그룹,
    (g) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
    (h) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
    (i) -O-R1.1.1,
    (j) -NR1.1.3R1.1.4 또는
    (k) -C(=NR1.5)-CN이고,
    R1.1은 할로겐, -NO2, -CN, C3-6-사이클로알킬, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -C(O)R1.1.1, -S(O)2-R1.1.2, -O-S(O)2-R1.1.1, -CO2R1.1.1, -O-C(O)-R1.1.1, -NR1.1.3R1.1.4, -NR1.1,3-C(O)-R1.1.1, -NR1.1,3-C(O)-R1.1.1, -NR1.1,3-CO2-R1.1.1 또는 -C(O)-NR1.1.3R1.1.4이고,
    R1.1.1은
    (a) H,
    (b) C1-4-알킬,
    (c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (e) C3-6-사이클로알킬 또는
    (f) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.2로 임의로 치환된 피리딜 그룹이고,
    R1.1.1.1은 서로 독립적으로
    (a) 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1 .1.1.2는 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1 -4-알킬이고,
    R1.1.2는
    (a) C1-4-알킬,
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (c) -O-C1-4-알킬 또는
    (d) 치환된 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
    R1.1.3 및 R1.1.4는 서로 독립적으로
    (a) H,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .1.4.1로 임의로 치환된 C1 -4-알킬 그룹,
    (c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.1.1.1로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (d) C3 -6-사이클로알킬이거나, 또는
    R1.1.3 및 R1.1.4는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있거나, 또는
    R1.1.3 및 R1.1.4는 이들이 결합된 N 원자와 함께, 사이클릭 이미드를 형성하고,
    R1.1.4.1은 서로 독립적으로 할로겐, -NH2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 또는 -SO2-R1.1.2이고,
    R1 .2는 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-CH3 또는 페닐이고,
    R1.3은
    (a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -CO2R1.1.1, C1-6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4는 서로 독립적으로
    (a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, -SR1.1.1, -S(O)-R1.1.2, -S(O)2-R1.1.2, -NR1.1.3R1.1.4, -N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬,
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다], 또는
    (c) 옥소 그룹이고,
    R1.4.1은 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R1.5는 -OH 또는 -O-C1-3-알킬이고,
    R2는
    (a) H,
    (b) C1-4-알킬,
    (c) C1-4-알킬-C(O)-이고,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3.1로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]이고,
    R3.1은 H 또는 -OH이고,
    R5는
    (a) H,
    (b) C1-4-알킬,
    (c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R6은 서로 독립적으로
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, -O-C1-4-알킬, -O-CF3, -O-C3-6-사이클로알킬, -N(C1-3-알킬)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-C1-3-알킬, 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R7은
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH,
    (b) C1-6-알킬,
    (c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (d) C3-7-사이클로알킬,
    (e) -O-C1-6-알킬,
    (f) -O-C3-7-사이클로알킬,
    (g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
    (h) -C(O)-R7.1,
    (i) -S-C1-4-알킬, -SO2-R7.2,
    (j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
    (k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
    R7 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
    R7 .2는 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
    R8은 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
    R9는
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH,
    (b) C1-6-알킬,
    (c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (d) C3-7-사이클로알킬,
    (e) C2-4-알키닐,
    (f) -O-C1-6-알킬,
    (g) -O-C3-7-사이클로알킬,
    (h) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
    (i) -C(O)-R9.1,
    (j) -S-C1-4-알킬, -SO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬이고,
    R9 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
    R10은 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
    R11은
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH,
    (b) C1-6-알킬,
    (c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (d) C3-7-사이클로알킬,
    (e) -O-C1-6-알킬,
    (f) -O-C3-7-사이클로알킬,
    (g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
    (h) -C(O)-R11.1,
    (i) -S-C1-3-알킬, -SO2-R11.2,
    (j) 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹, 또는
    (k) 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된, 1개 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹이고,
    R11 .1은 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, -OH, -O-C1 -8-알킬 또는 -O-C3 -7-사이클로알킬이고,
    R11 .2는 -NH2, -NH(C1 -6-알킬), -N(C1 -6-알킬)2, N-아세티디닐, N-피롤리디닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐이고,
    X는 서로 독립적으로 C-R6 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1이
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (c) R1.2로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
    (d) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (e) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
    (g) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
    (h) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다],
    (i) -O-R1.1.1 또는
    (j) -NR1.1.3R1.1.4이고,
    R1 .1이 -CN, C3 -6-사이클로알킬, -OR1 .1.1, -NR1 .1.3R1 .1.4이고,
    R1 .1.1이
    (a) H,
    (b) C1-4-알킬,
    (c) C1 -3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.1.3 및 R1.1.4가 서로 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1-4-알킬,
    (c) C3 -6-사이클로알킬이거나, 또는
    R1.1.3 및 R1.1.4가 이들이 결합된 N 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있거나, 또는
    R1 .2가 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-CH3 또는 페닐이고,
    R1.3이 서로 독립적으로
    (a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1.1.1, C1-6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4가 서로 독립적으로
    (a) 할로겐, -NO2, -CN, -OR1 .1.1, -NR1 .1.3R1 .1.4, -N(R1 .4.1)-C(O)-C1 -4-알킬, C1 -6-알킬, 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1 .4.1이 H 또는 C1 -4-알킬인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1이
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
    R1.1이 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1.3이 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1 -6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4가 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2 -3-알킬, -N(C2 -3-알킬)2, -NH-C(O)-C1 -4-알킬, C1 -6-알킬, 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1이
    (a) 그룹 R1 .1로 임의로 치환된 C1 -6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00638

    중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00639

    중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00640

    중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00641

    중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1.3이 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4가 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1이
    Figure pct00642

    Figure pct00643

    중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1이
    Figure pct00644

    Figure pct00645

    중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에서 정의된 바와 같고,
    n이 0, 1 또는 2의 수 중 하나이고,
    R2가
    (a) H, 또는
    (b) C1-4-알킬이고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 그룹 R3.1로 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 헤테로원자 O, N, S, 또는 그룹 CO, SO 또는 SO2로 대체될 수 있다]을 나타내고,
    R3.1이 H, -OH이고,
    R5가
    (a) H,
    (b) C1-4-알킬,
    (c) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R6이 서로 독립적으로
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, -O-C1-4-알킬, -O-CF3, -O-C3-6-사이클로알킬, -N(C1-3-알킬)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-C1-3-알킬, 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R7이
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH,
    (b) C1-6-알킬,
    (c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (d) C3-7-사이클로알킬,
    (e) -O-C1-6-알킬,
    (f) -O-C3-7-사이클로알킬,
    (g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
    (h) -C(O)-R7.1,
    (i) -S-C1-4-알킬이고,
    R7 .1이 -NH2, -OH, -O-C1 -8-알킬이고,
    R8이 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
    R9가
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH,
    (b) C1-6-알킬,
    (c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (d) C3-7-사이클로알킬,
    (e) C2-4-알키닐,
    (f) -O-C1-6-알킬,
    (g) -O-C3-7-사이클로알킬,
    (h) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
    (i) -C(O)-R9.1,
    (j) -S-C1-4-알킬, -SO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬이고,
    R9.1이 -NH2, -OH, -O-C1-8-알킬이고,
    R10이 H, 할로겐, C1-4-알킬이고,
    R11이
    (a) H, 할로겐, -CN, -OH,
    (b) C1-6-알킬,
    (c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다],
    (d) C3-7-사이클로알킬,
    (e) -O-C1-6-알킬,
    (f) -O-C3-7-사이클로알킬,
    (g) -NH2, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2,
    (h) -C(O)-R11.1,
    (i) -S-C1-3-알킬이고,
    R11 .1이 -NH2, -OH, -O-C1 -8-알킬이고,
    X가 서로 독립적으로 C-R6 또는 N인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에서 정의된 바와 같고,
    R2가 H 또는 CH3인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에서 정의된 바와 같고,
    R2가 H인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항 또는 제9항에서 정의된 바와 같고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항 또는 제9항에서 정의된 바와 같고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께,
    Figure pct00646

    로부터 선택되는 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에서 정의된 바와 같고,
    R5가 H 또는 CH3인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, n 및 X가 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제12항에서 정의된 바와 같고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  14. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 X가 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항 또는 제13항에서 정의된 바와 같고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R8이 H이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R10이 H이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1 -4-알킬, CF3 또는 CHF2인, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  15. 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ia
    Figure pct00647

    상기 화학식 Ia에서,
    R1은
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
    R1.1은 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1.3은 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4는 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬, 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R2는 H 또는 CH3이고,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
    R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R6은 H, F, Cl, Br 또는 C1-4-알킬이고,
    R7은 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9는 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11은 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X는 CH 또는 N이다.
  16. 제14항에 있어서,
    R1이
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00648

    중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00649

    중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00650

    중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00651

    중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1.3이 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4가 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  17. 제14항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00652

    Figure pct00653

    Figure pct00654

    로부터 선택된 그룹이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  18. 제15항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00655

    Figure pct00656

    로부터 선택된 그룹이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]을 나타내고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  19. 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ib
    Figure pct00657

    상기 화학식 Ib에서,
    R1은
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
    R1.1은 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1.3은 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1 -6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4는 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬, 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R2는 H 또는 CH3이고,
    R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R6은 H, F, Cl, Br 또는 C1-4-알킬이고,
    R7은 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9는 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11은 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X는 CH 또는 N이다.
  20. 제17항에 있어서,
    R1이
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00658

    중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00659

    중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00660

    중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00661

    중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1.3이 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4가 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1 -6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  21. 제17항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00662

    Figure pct00663

    Figure pct00664

    로부터 선택된 그룹이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  22. 제19항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00665

    Figure pct00666

    로부터 선택된 그룹이고,
    R2가 H이고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  23. 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ic
    Figure pct00667

    상기 화학식 Ic에서,
    R1은
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 N-원자를 추가로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 함유하는, 1개 또는 2개의 그룹 R1 .4로 임의로 치환된 9원 또는 10원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹[여기서, -CH2- 단위는 -C(O)- 그룹으로 대체될 수 있다]이고,
    R1.1은 -CN, C3-6-사이클로알킬, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1.3은 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1 -6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4는 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬, 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R2는 H 또는 CH3이고,
    R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R6은 H, F, Cl, Br 또는 C1-4-알킬이고,
    R7은 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9는 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11은 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X는 CH 또는 N이다.
  24. 제20항에 있어서,
    R1이
    (a) 그룹 R1.1로 임의로 치환된 C1-6-알킬 그룹,
    (b) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1 .3으로 임의로 치환된 페닐 그룹,
    (c) 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00668

    중에서 선택되는 5원 헤테로아릴 그룹,
    (d) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00669

    중에서 선택되는 6원 헤테로아릴 그룹,
    (e) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00670

    중에서 선택되는 9원 헤테로아릴 그룹,
    (f) 1개 또는 2개의 그룹 R1.4로 임의로 치환되고,
    Figure pct00671

    중에서 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R1.1이 -CN, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2이고,
    R1 .3이 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1-4-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R1.4가 서로 독립적으로
    (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1-4-알킬, -N(C1-4-알킬)2, -NH-C(O)-C1-4-알킬, C1-6-알킬 또는
    (b) C1-3-알킬 그룹[여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환될 수 있다]이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  25. 제20항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00672

    Figure pct00673

    Figure pct00674

    로부터 선택된 그룹이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
  26. 제23항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00675

    Figure pct00676

    로부터 선택된 그룹이고,
    R2가 H 또는 CH3이고,
    R5가 H 또는 CH3이고,
    R6이 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬이고,
    R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2이고,
    X가 CH 또는 N인, 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  27. 화학식 Id의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히, 유기산, 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 Id
    Figure pct00677

    상기 화학식 Id에서,
    R1은
    Figure pct00678

    로부터 선택된 그룹이고,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6-사이클로알킬렌 그룹[여기서, -CH2- 단위는 산소원자로 대체될 수 있다]이고,
    R5는 H 또는 CH3이고,
    R6은 Cl 또는 CH3이고,
    R7은 H 또는 F이고,
    X는 CH 또는 N이다.
  28. 제1항에 있어서, 다음 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염:
    Figure pct00679

    Figure pct00680

    Figure pct00681

    Figure pct00682

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    Figure pct00732

    Figure pct00733

  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화합물과 무기산 또는 유기산 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제29항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는, 약물(medicament).
  31. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  32. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 통증, 내장 통증, 신경병증 통증, 염증성/통증 수용체 매개된 통증, 종양 통증 및 두통 질환의 급성 및 예방성 치료용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  33. 골관절염의 급성 및 예방성 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물이 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 비화학적 방법으로 혼입됨을 특징으로 하는, 제30항에 따르는 약물의 제조방법.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2188254B1 (de) 2007-08-29 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue bradykinin b1-antagonisten
JP5433418B2 (ja) 2007-08-31 2014-03-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多環式化合物
CA2753696A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Noritaka Kitazawa Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
BRPI1008779A2 (pt) * 2009-02-26 2020-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh. Compostos como antagonistas de bradiquinina-b1
CN102333778B (zh) 2009-02-26 2015-05-13 卫材R&D管理有限公司 四氢***并吡啶衍生物的盐及其晶体
KR101843341B1 (ko) * 2010-02-23 2018-03-30 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 브라디키닌 ｂ１ 길항제로서의 화합물
US8901127B2 (en) 2010-08-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazin derivatives as antagonists of the bradykinin B1 receptor
US8937073B2 (en) * 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
HUP1000598A2 (en) * 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
JP6072308B2 (ja) 2013-02-21 2017-02-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノンｉｉ
WO2015095838A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
RU2690188C2 (ru) 2017-05-26 2019-05-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
GB202018412D0 (en) * 2020-11-23 2021-01-06 Exscientia Ltd Malt-1 modulators ii
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2452603A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
ATE316954T1 (de) 2002-02-08 2006-02-15 Merck & Co Inc N-biphenylmethylaminocycloalkancarboxamid- derivative
TWI259079B (en) * 2002-02-08 2006-08-01 Merck & Co Inc N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives
US7163951B2 (en) * 2002-08-29 2007-01-16 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
CA2534188A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
CN101171005A (zh) 2005-05-11 2008-04-30 尼科梅德有限责任公司 Pde4抑制剂罗氟司特与四氢生物蝶呤衍生物的组合
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2188254B1 (de) * 2007-08-29 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue bradykinin b1-antagonisten
BRPI1008779A2 (pt) * 2009-02-26 2020-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh. Compostos como antagonistas de bradiquinina-b1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CO6430425A2 (es) 2012-04-30
BRPI1008779A2 (pt) 2020-12-22
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