WO2011147409A2

WO2011147409A2 - Beschichtung von endoprothesen mit einer beschichtung aus einem polymeren engmaschigen fadengewirr

Info

Publication number: WO2011147409A2
Application number: PCT/DE2011/001152
Authority: WO
Inventors: Erika Hoffmann; Michael Hoffmann; Roland Horres; Lutz Freitag
Original assignee: Hemoteq Ag
Priority date: 2010-05-27
Filing date: 2011-05-27
Publication date: 2011-12-01
Also published as: MX2012013753A; CN103025362A; RU2012157314A; US20130103139A1; SG183555A1; JP2013526946A; IL222893A0; AU2011257663A1; EP2575917A2; KR20130086518A; BR112012030021A2; WO2011147409A3; CA2795453A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft gitterartige oder netzartige Endoprothesen, die eine kontinuierliche, durchgängige und zwischenraumüberspannende Beschichtung mit einem Fadengewirr aufweisen, wobei diese kontinuierliche, durchgängige und zwischenraumüberspannende Beschichtung sowohl die Streben als auch die Zwischenräume zwischen den einzelnen Streben der Endoprothesen überdeckt.

Description

Beschichtung von Endoprothesen mit einer Beschichtung aus einem

polymeren engmaschigen Fadengewirr

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft Endoprothesen beschichtet mit einem polymeren engmaschigen Fadengewirr als auch die Herstellung und Verwendung dieser so beschichteten Endoprothesen. Krankhafte Veränderungen und Verletzungen der Gefäßwände in und an allen Körperdurchgängen und -ausgängen können zu schmerzhaften Entzündungen, Verengungen, Verschluss, Aussackungen und Blutungen dieser Durchgänge führen, führen, so dass die Funktionen des Hohlorgans eingeschränkt ist oder gar unmöglich wird. Degenerative Gefäßwanderkrankungen stellen mit über 80% der Fälle die häufigste Ursache für den Herzinfarkt oder für Schlaganfälle allgemein dar. Falsche Ernährung, die Volkskrankheit Diabetes mellitus oder auch exzessives Rauchen können für krankhafte und arteriosklerotische Veränderungen der Gefäßdurchgänge sorgen, die sich auch in den Beinarterien manifestieren können und bei nicht fachgerechter Behandlung zu Nekrosen und letztendlich zur Amputation der betroffenen Extremität führen kann.

Ebenso lebensbedrohlich kann die Aneurysmenbildung sein. Dabei handelt es sich um Aussackungen der Gefäßwand, die vor allem auf angeborene Bindegewebsschwächen, Arteriosklerose, Entzündungen oder Traumata zurückführbar sind und auch als Spätfolge einer Volumenbelastung der Gefäßwand entstehen können. In diesem Zusammenhang erwähnbar ist auch das Aneurysma spurium, das als falsches Aneurysma bezeichnet wird. Dabei durchzieht ein Riss, die Intima und die Media des Gefäßes. Dies kann die Folge einer stumpfen oder scharfen Verletzung sein, wie sie nach arterieller Punktion wie beispielsweise nach Punktion der Leistenarterie bei Durchführung einer PTCA oder/und Stentimplantation und auch nach Herzkatheteruntersuchungen auftritt, Als Ursache wird hier ein ungenügender Druck nach Ziehen des Katheters vermutet, so dass das Blutgefäß nicht richtig verschlossen ist und es zu Sickerblutungen in das umliegende Gewebe kommt.

Eine weitere und gleichfalls häufig auftretende Gefahr, die alle Körperpassagen betrifft, ist das Wachstum von malignen und benignen Tumoren. Durch schnelle und unkontrollierte Zellteilung kommt es zur Ausbreitung des Tumors an und in den Hohlorganen und so zur Behinderung bzw. sogar zu Verschlüssen der Körperhohlwege. Als Beispiele seien der Speiseröhrenkrebs, Krebs des Hypopharynx, Nasopharynx und Oropharynx, der Darmkrebs, der Lungenkrebs, der Nierenkrebs, Verschlüsse der Gallenwege, der Bauchspeicheldrüse, der Harnröhre, etc. genannt. Weitere Ursachen für die eingeschränkte Funktion von Hohlräumen können ebenfalls Zysten- und Fistelbildungen sein.

Unter Stenose wird allgemein eine mechanische Behinderung oder eine Unterbrechung der Funktionen von Gefäßhohlräumen verstanden. Die Restenose ist eine wiederkehrende Stenose, die auch durch die Erstbehandlung einer Stenose verursacht sein kann.

Zur Behandlung verengter, blutführender Körperdurchgänge und zur Behandlung von Stenosen und Restenosen hat sich neben einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA), bzw. einer perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie (PTCA) in den letzten zwei Jahrzehnten der Stent als eine permanent im Körper verbleibende Endoprothese mit gegebenenfalls lokaler Wirkstofftherapie bewährt. Er wird während der PTA oder PTCA, also der Weitung der betroffenen Stelle mit einem Ballonkatheter oder auch nach Entfernung der Verengung an der betroffene Stelle mit Atherektomiekathetern, direkt mit einem Ballonkatheter eingebracht und fixiert. Der Stent in expandierter Form drückt dann die Gefäßwand so nach außen, dass der native Gefäßdurchmesser des betroffenen Gefäßes wiederhergestellt wird und dieses offen halten soll.

Allerdings lösen diese Endoprothesen als körperfremdes Material, sowie der operative Eingriff selbst, körpereigene Schutzreaktionen aus. Die körpereigenen Abwehrmechanismen führen daraufhin und in kürzester Zeit über verschiedenste Wege wie humorale und spezifische Immunreaktionen, Hyperproliferation von Zellen, Thrombenbildung, etc. zu einer Reaktion, die ohne weitere, eindämmende Maßnahmen zu einer durch den Eingriff und Therapie induzierten Restenose führen. Bemühungen in der Weiterentwicklungen der Endoprothesen hin zu einer verbesserten Biokompatibilität des verwendeten Materials, höheren Flexibilität bei geringer werdender Materialermüdung und Verkleinerung der Fremdoberfläche sollen das Risiko der fremdoberflächen-induzierten Restenoserate zumindest im kardiovaskulären und periphervaskulären Bereich minimieren.

Als viel versprechende Weiterentwicklung hat sich bisher neben den genannten Grundbedingungen an derart fremdoberflächenarmen Endoprothesen die Beschichtung der Oberflächen mit biokompatiblen, bioabbaubaren oder biostabilen Materialien erwiesen, welche zumeist auch als Matrix für einen antirestenotisch agierenden Wirkstoff genutzt werden. Dieser soll den restenosefördernden Prozess durch eine an die Erfordernisse zeitlich adaptierte und konzentrationsadaptierte Wirkstofffreisetzung stoppen und einen am Idealfall der nicht fremdbeeinflussten Heilung gemessenen Prozess fördern. Dabei sind die Anforderungen nicht nur an die Endoprothese selbst sondern auch an das Beschichtungsmaterial und an die Wirkstoffe wie auch an deren Zusammenspiel gleichermaßen hoch.

Das gleiche Gerüst wird genutzt, um Stenosen in allen Körperdurchgängen zu beheben, zu verhindern bzw. einen drohenden Verschluss wenigstens so lange wie möglich zu behindern (wie in der Palliativmedizin oder in der Schmerztherapie), beispielsweise in der Speiseröhre (Ösophagus), Gallengang, Darm, Lunge, Niere, Harnleiter, Bauchspeicheldrüse, Gehimgefäßen, Luftröhre (Trachea bronchiale) Nasennebenhöhlen und anderen Körperhohlräumen.

Die Aufgabe der Endoprothesen liegt also darin, in das Lumen einwachsende, überschüssige, maligne, benigne und/oder im allgemeinen störende Gewebe aufzuhalten, Entzündungen vorzubeugen oder die Risiken sich bildender Aussackungen von Hohlgefäßen zu verringern, zu verhindern oder zu beheben. Neben vaskulären, stentverursachten Restenosen, sind Tumorwachstum, Entzündungen und Aneurysmen wie auch Zystenbildung, Fisteln, Traumata und Narbenbildungen als Ursache für den Einsatz derartiger Endoprothesen verantwortlich. Daher werden diese Stents im Gegensatz zum Arteriosklerose- bekämpfenden vaskulären Stent mit einem den gesamten zylindrischen Stentkörper einschließlich die Strebenzwischenräume einhüllenden, vorzugsweise polymeren Mantel versehen, der auch als mechanische Barriere wirksam ist und das erneute Einwachsen des Tumors durch die Zwischenräume in das Lumen verhindern oder wenigstens verlangsamen soll.

Allen in Körperhohlräumen eingesetzten Fremdmaterialien gemeinsam ist die Gewährleistung der möglichst uneingeschränkten Flexibilität, also der physiologisch notwendigen, ungestörten, nativen Beweglichkeit des Zielorgans, bei gleichzeitiger Entfernung oder Retardierung eingetretener, lokaler Störungen der herkömmlichen normalen Durchgängigkeit. Diese Flexibilität wird vom Material und Design des Hohlkörpers bestimmt und hat zu einem Hohlkörper mit geringer Gefäßwandkontaktfläche und einer weitmaschigen bzw. netzartigen Struktur geführt.

Je nach Krankheitsbild und Einsatzort sind allerdings unterschiedliche Anforderungen an die Eigenschaften des Implantates zu beachten. So ergeben sich für eine Endoprothese, die in eine Arterie eingesetzt wird, andere Einsatzbedingungen, als beispielsweise für eine Endoprothese, die in die Speiseröhre (Ösophagus), den Gallengang, die Trachea, eine Gehirnarterie, die Nasennebenhöhlenzugänge, den Oropharynx, Hypopharynx, etc. eingesetzt wird. Der vaskuläre, beschichtete als auch unbeschichtete Stent zur Behandlung der Arteriosklerose bzw. Stenosen und der Verhinderung der stentinduzierten Restenose weist dagegen möglichst wenig Fremdoberfläche auf, wie es die zur Zeit auf dem Markt befindlichen Produkte demonstrieren.

Anmeldungen und Patente auf diesem Gebiet gibt es vielfältig. Als effektiv durchgesetzt haben sich bisher vor allem drei konkurrierende Stents als Marktführer. Dabei handelt es sich zum einen um einen den Wirkstoff Paclitaxel eluierenden polymerbeschichteten Stent (Taxus-Stent der Boston Scientific Corp.), zum anderen um einen den Wirkstoff Rapamycin eluierenden, polymerbeschichteten Stent (Cypher-stent der Cordis Corp.) sowie um den das Sirolimus-Derivat Everolimus eluierenden Stent Xience V (Abbott Vascular).

Auch wenn die Ergebnisse und Erfahrungen mit diesen und anderen koronaren drug eiuting Stents (DES; Wirkstoff-freisetzende Stents) sehr vielversprechend sind und einen positiven Beitrag zur Restenoseprophylaxe im kardiovaskulären Bereich darstellen, sind nicht alle Probleme gelöst. Es gibt beispielsweise das Phänomen der In-Stent-Restenosen, wie der späten Stent-Thrombosen (late Stent thrombosis; LST), ebenso wie die Suche nach dem optimalen Polymeren und trotz guter Ergebnisse ebenso immer noch die Suche nach dem optimalen Wirkstoff weitergeht, um damit die Restenoserate als auch Folgekomplikationen weiter herabzusetzen.

Dagegen kann eine Endoprothese, die als Barriere z.B. in der Tumorbehandlung eingesetzt wird, nur dann eine Barriere darstellen, wenn sie den betroffenen Bereich vollständig also vollflächig abdecken kann. Dies ist erst möglich, wenn die Zwischenräume der oberflächenminimierten Endoprothesen nicht durchgängig bleiben, da nur dann eine Barriere vorliegt, die einen in das Lumen einwachsenden Tumor behindern oder zurückhalten kann. Da der in Polymer eingehüllte Stent seine dem Standort angepasste Funktion sicher erfüllen und im Idealfall die ungestörte Funktion des Zielorgans gewährleisten bzw. unterstützen soll, aber selbstverständlich nicht negativ beeinflussen oder gar stören darf, wurden in der Vergangenheit verschiedene Konzepte ausgearbeitet, mit deren Hilfe ein Stent mit einer Polymerhülle versehen werden kann.

So beschreibt WO 93/22986 A einen selbstexpandierenden Ösophagus-Stent, dem im mittleren Bereich ein Silikonschlauch übergestülpt wird und der diesen Bereich derart komprimiert, dass der Stent einen geringeren Durchmesser aufweist als in den schlauchfreien proximalen und distalen Endbereichen. Das proximale und distale Ende sind nicht eingehüllt, damit mit Hilfe dieser freien Stentstreben eine bessere Fixierung an den Wänden des Hohlraumes möglich wird. Doch hat sich dieser Stent nicht als erfolgreich erwiesen, da sich durch die Verengung des Stentkörpers Probleme ergeben, z.B. sind beim Erbrechen die Kräfte auf den Stent derart verstärkt, dass der Stent bewegt wird und mit den freien Stentenden die Speiseröhrenwand verletzt.

Zudem kann unter diesen Umständen der Silikonschlauch einreißen bzw. sich ablösen und zwischen Gefäßwand und Silikonbeschichtung können sich Schleim oder Nahrungspartikel festsetzen, die neben der möglichen Entzündungsgefahr verschiedene für den Patienten äußerst negative Szenarien auslösen können.

WO 2005/030086 beschreibt eine Methode zur vollflächigen Beschichtung von ebenfalls selbstexpandierenden Stentkörpern, mit einer Polyurethanhülle, bei der nach einer ersten Sprüh beschichtung des Stents mit dem Polymer, das Polymer mit Hilfe eines Ballons oder einer anderen passenden hohlförmigen Schablone als Folie von innen an die Sentstreben angelegt wird. Dabei erfolgt eine den gesamten Stent, überziehende Beschichtung von der Lumenseite, damit auf der Außenseite die Stentstreben weiterhin dem Stent Halt in der Wand des Hohlraums geben können. Die anschließende Erhitzung des Systems über die Erweichungstemperatur soll das Polyurethan an den Stent binden. Hier gibt es Probleme, da die Polymerhülle nicht quantitativ oder vollständig an den beschichteten Stent gebunden wird und deshalb unter den gegebenen Bedingungen nicht dauerhaft auf dem Stent verbleibt. Ebenso können durch die Erhitzung kleine Löcher entstehen, die sich im Implantationsfall eventuell vergrößern und letztendlich zur Abtrennung von Beschichtungsmaterial und sogar zur Stentdislokation führen können.

Desweiteren kann das Erhitzen über den Erweichungspunkt des Polymeren dazu führen, dass die auf der abluminalen Oberfläche der Stentstreben anliegende Beschichtung erweicht und in die Strebenzwischenräume eindringt und damit der Polymerüberzug nicht nur an dem Stent haftet, sondern auch an den ebenfalls aus einem Polymer bestehenden Ballon, so dass bei der Dilatation die Beschichtung einreißen kann oder sich der Stent nicht mehr vom Ballon löst. Dadurch hat beim Zurückziehen des Ballons die innen liegende Beschichtung Haftungsprobleme, so dass sie sich beim Entfernen des Ballons vom Stent zumindest teilweise ablöst. Dadurch kann sich zwischen der sich lösenden Beschichtung und der Innenwand Nahrung bzw. Schleim absetzen, der nach und nach die Beschichtung vom Stent trennt, aber vor allem den ungestörten Durchgang behindert. Das sich lösende Material ragt in den Hohlraum hinein und führt zusätzlich zu Irritationen, Brechreiz oder Husten, was die Dislokation des gesamten Stents fördert bzw. zur Folge hat. Für den Ösophagus wird zurzeit vor allem der ALIMAXX-ES™ Stent als vollständig ummantelte Gefäßstütze mit glatter PU-Polymerhülle (als Folie) vermarktet.

Ein weiteres Einsatzgebiet stentstrebenzwischenraumübergreifend beschichteter Stents liegt im Bereich der Trachealstenosen, zumeist verursacht durch Bronchialkarzinome, die in den Industriestaaten zur Zeit den zweiten Platz in der Rangliste bezüglich der Häufigkeit auftretender, maligner Tumore einnehmen. Diese Tumore können kaum chirurgisch oder mit Hilfe einer multimodalen Therapie geheilt werden, so dass immer noch ca. 30% der an zentralen Atemwegsstenosen erkrankten Patienten auch daran versterben.

Eine spezielle Problematik in diesem Bereich rührt von der im Gegensatz zu anderen Hohlwegen nicht runden Form der Lungenröhre her, so dass die Gefahr, dass ein Stent sich löst, und ebenso, dass sich Mucosa zwischen beschichteten Stent und Trachealwand ansammeln kann, bei diesen Stents besonders groß ist. Eine ähnlich ungünstige Situation, ergibt sich, wenn die Beschichtung sich unter den gegebenen Bedingungen vom Stent löst und sich zwischen Stent und Beschichtung Sekret absetzen kann. Die Gefahr der Beschichtungsablösung muss allerdings für alle beschichteten Gefäßstützen gleichermaßen in allen, auch kardiovaskulären, Einsatzgebieten beachtet werden.

Am häufigsten wird immer noch der sogenannte Dumontstent, ein röhrenförmiges Silikonrohr mit Noppen zur besseren Fixierung auf der abluminalen Seite, der speziell für den Tracheaibereich entwickelt wurde, benutzt, da er im Gegensatz zu den meisten Metailstents leichter wieder zu entfernen ist, da aufgrund der nicht selten auftretenden nachträglichen Komplikationen eine Reimplantation erforderlich wird. Die diversen auf dem Markt befindlichen Metailstents (z.B. der Nitinolstent, Gianturco- und Wallstent) werden mittlerweile häufig vollflächig beschichtet eingesetzt, zeigen aber ebenfalls noch nicht den gewünschten Erfolg.

Die Migration der Fremdkörper ist aufgrund der in der Trachea vorliegenden Bedingungen ein immer noch verbesserungsbedürftiges Problem. Zur mangelhaften Fixierung addiert sich eine ungünstig hohe Wandstärke, wie sie z.B. beim Dumontstent besteht, die den Sekretdurchfluss entlang der Wandinnenfläche, d.h. luminal behindert. Dies verursacht eine Ansammlung von Sekret, wodurch der Luftstrom erneut behindert wird, für Entzündungen sorgt und die Keimbestedlung fördert. Diese Wiederverschlüsse stellen eine häufig auftretende Komplikation dar. Somit besteht nicht nur bei den gebräuchlichen Drug Eluting Stents (DESs) im Koronarbereich eine stentinduzierte Reste nosegefahr, sondern auch bei den vollflächig, d.h. wie ein Rohr durchgängig beschichteten Produkten, ist eine nicht unerhebliche Gefahr einer erneuten Verengung bzw. Verstopfung des beschichteten Stents mit z.B. Bronchialsekret zu beachten, was letztendlich als zähe gummiartige Masse nur noch operativ entfernt werden kann. Eine weitere häufige Ursache für die Verstopfung bzw. der verstärkten Anhaftung von Mucosa liegt in der Austrocknung der luminalen Stentoberfläche, da die körperregulierte Feuchte einer nativen Innenwand nicht mehr gegeben ist. Diese ist aber notwendig, damit Bronchialsekret (Mucosa) abfließen kann. Sonst haftet das Bronchialsekret in diesem trockenen Bereich und sammelt sich somit immer mehr an, da allein die Atemluft nicht die notwendige Feuchtigkeit in diesem Segment aufrecht erhalten kann, um ein natürliches Gleichgewicht, dass über die Schleimhäute gewährleistet wird, sicher zu stellen. Daher sind betroffene Patienten auf regelmäßige Inhalationen mit Flüssigkeitsverneblern angewiesen, um die unweigerlich eintretende Sekretobstruktion so lange wie möglich hinauszögern zu können.

Ein weiteres und für die Patienten höchst unangenehmes, allerdings soziales, Problem ist ein äußerst übel riechender Atem, der durch die in situ Ansiedlung bakterieller Keime auf der Implantatoberfläche verursacht wird, da die Keimbesiedlung an diesen Stellen unter den gegebenen Umständen nicht mehr abgewehrt werden kann. Lokal auftretende Entzündungen unterschiedlichster Herkunft aber auch Verletzungen in Folge der Stentsetzung sind ebenfalls Ursachen für einen erneuten Verschluss. Der AERO^®stent von Alveolus versucht die Probleme einzudämmen, ist aber noch nicht ausgereift. Auch hier handelt es sich um ein sehr glattes folienartiges Beschichtungsmaterial wie beim ALIMAXX-ES™, dem oben erwähnten Ösophagusstent. Das gleiche Gerüst eines mit einer Art Folie überzogenen Stents kann auch bei Aneurysmen angewendet werden. Aneurysmen entstehen durch krankhafte Aussackungen der Gefäßwand, in der sich Blut sammelt und gerinnt. Aufgrund der Gewichtsbelastung dehnt sich die Gefäßwand an dieser Stelle immer mehr, weiteres Blut fließt nach, stagniert und gerinnt Neben der wachsenden Thrombosegefahr führt dieser Vorgang unweigerlich zur Gefäßwandruptur.

US5951599 versucht dieses Problem zu lösen, indem die freien Zwischenräume eines vaskulären Stents mit einem kleinmaschigen partiell aufgebrachten Polymer- Netzwerk ausgefüllt werden, das im Blutgefäss über der Aussackung zu liegen kommt und das Aneurysma so abdeckt, dass der Blutfluss in die Aussackung verhindert wird. Indes bildet sich in der Aussackung ein fester Thrombus aus, womit die Vergrößerung des Aneurysma gestoppt wird. Zudem soll die polymere Abdeckung verhindern, dass der Blutpfropf oder Teile des Gerinnsels in den Blutkreislauf gespült werden und an anderer Stelle einen Infarkt herbeiführen können. Auch hier kommt es aufgrund schlechter Haftung des Polymernetzwerkes zu entsprechenden Problemen, die den Stent seiner Funktion berauben und so zu einem erhöhten Risiko für den Patienten führen. Deshalb werden zurzeit Aneurysmen noch immer durch Ausfüllen der Aussackung mit Metalldraht („Coils") behandelt, die so den Blutfluss innerhalb der Aussackung zum Erliegen bringen sollen.

Aber auch die häufig notwendigen eingesetzten künstlichen Zugänge zu Körperhohlorganen bzw., künstliche Ausgänge sind ungenügend, sobald sie längere Zeit eingesetzt werden. Schmerzhafte Entzündungen und bakterielle Infektionen führen zu häufigem Wechsel der Zugänge, zu Komplikationen und damit zu unhaltbaren und risikoreichen Zusatzbelastungen für den Patienten. Auch hier ist es wichtig, eine Lösung zu finden, die dem Patienten Sicherheit gibt. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine beschichtete Endoprothese und bei Endoprothesen mit Zwischenräumen wie z.B. Stents zwischenraumübergreifend oder zwischenraumabdeckend beschichtete Endoprothesen bereitzustellen, welche die beschriebenen Nachteile für alle Körperpassagen einschließlich der koronaren Einsatzgebiete gleichermaßen vermeidet und trotz Berücksichtigung der am Einsatzort bestehenden Bedingungen ein optimales, einheitliches Herstellungsverfahren für alle derartigen Implantate zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung sowie den Beispielen. Es wurde gefunden, dass die Probleme des Standes der Technik durch Endoprothesen, deren Oberfläche eine Beschichtung aus einem Fadengewirr aufweist, gelöst werden können. Bei dieser Beschichtung handelt es sich vorzugsweise um ein gesprühtes Fadengewirr. Eine erfindungsgemäße Endoprothese, weist somit auf ihrer Oberfläche zumindest teilweise oder vollständig eine Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr auf. Zudem ist bevorzugt, wenn die Fadengewirrbeschichtung, d.h. die Beschichtung aus einem Fadengewirr über die Enden der Endoprothese hinausreicht, um diese genügend abzudecken und spitze Kanten oder freiliegende Strebenbereicht zu vermeiden.

Die Fadengewirrbeschichtung ist flexibel, mechanisch stabil, besteht aus einem polymeren Material, besteht aus Fäden, welche statistisch und zufällig ausgerichtet und miteinander verworren und verbunden sind und weist Maschen auf, welche durch die umliegenden Fäden gebildet werden. Die einzelnen Fäden der Fadengewirrbeschichtung bestehen aus dem polymeren Material und insbesondere den hierin genannten Polymeren. Diese Polymere haben vorzugsweise einen möglichst hohen durchschnittlichen Polymerisationsgrad. Dieses Fadengewirr kann sowohl als Beschichtung von vollflächigen, röhrenförmigen Endoprothesen, wie Blasenkathetern, Bypässen und künstlichen Darmausgängen als auch auf sogenannten Stents aufgebracht werden. Unter Stents werden hierbei gitterförmige oder netzförmige Endoprothesen verstanden. Ein Stent bildet kein massives Rohr, sondern ein Gittergeflecht. Betrachtet man beispielsweise einen Stent, so wird dieser aus einem massiven Rohr z.B. mittels Laser geschnitten, so dass sich einzelne, möglichst dünne Streben ergeben, welche untereinander verbunden sind. Unter dem Begriff "Streben" wie hierin verwendet, sollen die einzelnen massiven Segmente (stent struts) des Gerüsts der Endoprothesen oder Stents verstanden werden, welche an Knotenpunkten miteinander verbunden sind und die expandierbare und flexible Struktur der Endoprothese ausbilden.

Beim Schneiden eines Stent werden Flächen zwischen den einzelnen Streben herausgeschnitten, welche hierin als "Zwischenräume" bezeichnet werden. Eine Endoprothese weist daher eine Vielzahl von massiven Gerüstkomponenten (z.B. Streben in Form von Ringen, Spiralen, Wellen und Drähten) auf, welche insgesamt die Endoprothese bilden sowie eine Vielzahl von Zwischenräumen zwischen diesen massiven Komponenten. Bei der gängigen Ausführungsform von Endoprothesen laufen die Streben in Knotenpunkten zusammen, so dass die Zwischenräume durch die umgebenden Streben und Knotenpunkte definiert werden. Es gibt jedoch auch Ausführungsformen von Endoprothesen, bei denen keine oder fast keine Knotenpunkte vorhanden sind und die Streben z.B. die Form von Ringen oder Spiralen haben. Bei solchen Endoprothesen gibt es beispielsweise teilweise auch keine Vielzahl von Zwischenräumen mehr sondern nur noch wenige oder nur noch einen Zwischenraum, der durch beispielsweise zwei ineinanderlaufende Spiralen bestimmt wird. Derartige Zwischenräume sind dann zum Teil auch nicht mehr vollständig umgrenzt, sondern können ein oder zwei oder auch mehrere offene Enden oder offene Seiten aufweisen. Wie auch immer wird hierin unter "Zwischenräumen" der offene oder umgrenzte Bereich zwischen den massiven Komponenten der Endoprothese verstanden.

Eine erfindungsgemäße Fadengewirrbeschichtung auf einem Stent wird zwischenraumübergreifend aufgebracht. Das heißt es wird auch der Zwischenraum beschichtet, der von den diesen Zwischenraum umschließenden Streben gebildet wird. Diese Beschichtung überspannt also die Zwischenräume der einzelnen Streben wie eine Brücke, welche nur am Gerüst, den Streben, befestigt ist und im Zwischenraum auf keinem massiven Untergrund aufliegt. Die solchermaßen entstandene Ummantelung kann sowohl den gesamten zylindrischen Stentkörper, als auch nur ausgewählte Bereiche hiervon betreffen. Zum Beispiel lassen sich wahlweise entweder proximale oder distale Segmente, der Zentralbereich, einzelne Segmente oder in Längsrichtung halbseitig beschichtete Stents und natürlich auch Kombinationen dieser Bereiche je nach Indikation beschichten. Die Beschichtung liegt dabei bevorzugt von außen, also der dem Lumen abgewandten Seite (d.h. abluminal) an. Je nach Indikation kann aber auch die dem Lumen zugewandte Seite mit einer Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr beschichtet werden. Es ist auch möglich, beide Seiten zu beschichten.

Der Begriff "zwischenraumübergreifend" wie hierin verwendet meint auch zwischenraumüberspannend oder zwischenraumabdeckend und verdeutlicht damit, dass die Beschichtung nicht wie bei beschichteten Stents üblich sich nur rund um die Stentstreben herum befindet, sondern rund herum um den gesamten Stent. Dies ist besonders gut in Figur 3 und Figur 7C. In Figur 3 sieht man wie die Fadengewirrbeschichtung um den Stent herumgewickelt ist und durch die aufgerissenen Stellen lassen sich die luminalen metallischen Oberflächen der Stentstreben erkennen. Zudem ist klar zu erkennen, dass die Beschichtung aus dem Fadengewirr nicht um die einzelnen Stentstreben herum, sondern nur an der abluminalen Oberfläche der Stentstreben anliegend um den gesamten Stent herum gewickelt ist. in Figur 7C sieht man wie die Beschichtung aus dem Fadengewirr den gesamten Stent umhüllt wie ein Textilüberzug und das Stentmuster im Inneren der Fadengewirrbeschichtung sich leicht durchdrückt und dadurch gut zu erkennen ist. Eingesetzt für die Beschichtung werden Stützen für alle Körperdurchgänge sowie Körperhohlräume, welche hierin auch allgemein als "Gefäße" bezeichnet werden, wie beispielsweise Adern, Venen, Speiseröhre (Ösophagus), Gallengänge, Nierengänge, Hohlgänge im Nasen und Mundbereich, Luftröhre (Trachea), Kanäle in den Bronchien, Dünndarmsegmente, Dickdarm oder andere annähernd rohrförmige Körperdurchgänge, wobei diese bevorzugte Gruppe der Endoprothesen eine gitterförmige oder netzförmige Struktur aufweist wie beispielsweise ein Stent. Der Begriff "Körperdurchgänge" bzw. „Gefäße" umfasst dabei nicht nur natürliche Körperdurchgänge oder Körperkanäle, sondern auch künstliche Körperöffnungen und Körperkanäle wie beispielsweise Bypässe und künstliche Darmausgänge. Weitere Anwendungen für erfindungsgemäß beschichtete Endoprothesen sind daher beispielsweise Kehlkopfimplantate, Bypässe, Katheter oder künstliche Darmausgänge und im allgemeinen alle Bereiche im oder am lebenden Organismus, wo der Körperdurchgang frei als auch beweglich bleiben muss, während die Gefäßwände nicht vollständig von der Lumenseite isoliert werden , so dass der notwendige Kontakt zwischen Gefäßinnenwand und Lumen kommt. Damit wird einer Isolierung der Hohlraumwand von den seitens Lumeninhalten für den Erhalt einer gesunden Hohlrauminnenoberfläche wichtigen Substanzen Einhalt geboten. Die permeable Beschichtung lässt weiterhin den Austausch, Abtransport und Zuführung wichtiger die Funktion aufrechterhaltender Substanzen zwischen Lumeninhalt und Hohlraumoberfläche zu, wie beispielsweise Flüssigkeit, Feuchtigkeit, Nährsstoffe oder molekulare für die Aufrechterhaltung der Funktionen notwendige Substanzen. Damit wird der Einfluss des implantierten Fremdkörpers auf die Umgebung auf ein heilungsförderndes Minimum reduziert.

Zudem lässt sich eine derart beschichtete Endoprothese je nach individuellem Einsatz über Fadendurchmesser, Fadenlänge, Maschenzahl und Maschengröße, Porengröße und Porenbildung, Vernetzungsgrad und inter- und eventuell zusätzlichintrafilamentäre Durchlässigkeit des Gewirrs entsprechend den jeweiligen Anforderungen in den Zielgefäßen anpassen.

Ein Fadengewirr als auch eine Fadengewirrbeschichtung besteht aus lose und ungeordnet zusammenliegenden Fasern oder Fäden, welche aufgrund der wirren und zufälligen, ungeordneten Struktur nur noch schwer in einzelne Fasern oder Fäden aufgetrennt werden können. Die Festigkeit eines Fadengewirres und der Fadengewirrbeschichtung beruht auf der fasereigenen Haftung und der wirren, zufälligen und ungeordneten Struktur. Das Fadengewirr kann zusätzlich verfestigt werden, wofür verschiedene Methoden wie erhöhter Temperatur, Licht, Feuchte und/oder Druck angewandt werden können. Ein verfestigtes Fadengewirr ist als Beschichtung im Organismus bevorzugt, da verhindert wird, dass sich Fäden ablösen und zu Komplikationen führen können. Die Haftung der Fäden aneinander und damit die Verfestigung ergibt sich im Idealfall bereits während des Trocknungsprozesses durch das Verdampfen des Lösungsmittels. Nach dem Trocknungsvorgang ist die Fadengewirrbeschichtung reißfest, expandierbar und komprimierbar bzw. crimpbar (d.h. z.B. auf einen Katheterballon aufsetzbar). Die Sterilisierung der Endoprothese (Hitzesterilisation mit Heißluft, und Dampf, fraktionierte Sterilisation oder chemische Sterilisation mit ETO, Ozon Formaldehyd, Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure)) muss ebenfalls ohne Einfluss auf die Struktur und Permeabilität des Fadengewirrs durchführbar sein, die Methode muss allerdings an die Eigenschaften des verwendeten Materials auf der Endoprothese angepasst verwendet werden. Bei einem Fadengewirr im Sinne der Erfindung handelt es sich also um ein textiles Flächengebilde aus einzelnen Fasern oder Fäden, die nicht verwebt, gestrickt oder geflochten sind oder anderweitig nach einem bestimmten Muster miteinander verbunden oder zusammengefügt werden. Im Gegensatz dazu werden Gewebe, Gestricke und Gewirke aus Garnen und Membranen aus Folien hergestellt, die gewissen Ordnungsprinzipien oder Webmustern unterliegen.

Die faserartige Beschichtung aus dem Fadengewirr besteht dagegen aus Fasern oder Fäden, deren Lage sich nur mit den Methoden der Statistik beschreiben lässt. Die Fäden auch bezeichnet als Fasern liegen wirr, ungeordnet und zufällig zueinander. Die Öffnungen, welche sich zwischen den Fäden ergeben, werden als Maschen bezeichnet.

Der Begriff "Masche" wie hierin verwendet bezeichnet somit eine Öffnung zwischen den umgebenden Fäden der Fadengewirrbeschichtung. Diese Öffnungen sind nicht zwingend rund, sondern können beliebige Gestalt annehmen, da die Fäden der Fadengewirrbeschichtung zufallsgemäß verteilt und ausgerichtet sind. Somit wird auch eine Öffnung, d.h. eine Masche in der Regel von mehreren Fäden umgeben. Zudem weisen die Maschen eine gewisse Größenverteilung auf. Dabei wird als Längsdurchmesser einer Masche die maximale Ausdehnung dieser Öffnung und als Querdurchmesser die minimale Ausdehnung dieser Öffnung verstanden. Als Querschnittsfläche einer Masche gilt die Fläche dieser Öffnung, d.h. dieser Masche innerhalb der umgebenden Fäden. Ferner weist die Gesamtheit der Maschen einen durchschnittlichen Längsdurchmesser als auch einen durchschnittlichen Querdurchmesser als auch eine durchschnittliche Querschnittsfläche auf. Dabei handelt es sich um die gemittelten Werte der oben definierten Größen über die Gesamtheit der Maschen. Die Bestimmung der Anzahl, Fläche und Durchmesser der einzelnen Maschen kann spektroskopisch erfolgen. In Figur 4 ist mittig eine keilförmige Masche (dunkler Bereich in der Mitte von Figur 4, der keilförmig nach rechts zuläuft) zu erkennen, welche kleiner ist als die darunterliegende Tumorzelle (direkt unterhalb der Masche beginnender heller Bereich, der sich langgestreckt oval nach unter erstreckt), so dass die Tumorzefle die Fadengewirrbeschichtung nicht passieren kann.

Die Fäden der Fadengewirrbeschichtung weisen einen durchschnittlichen Fadendurchmesser im Bereich von 1 μιτι bis 30 pm, bevorzugt im Bereich von 1 μπι bis 20 pm, weiter bevorzugt im Bereich von 1 pm bis 15 pm, noch weiter bevorzugt im Bereich von 1 pm bis 10 μηπ und insbesondere bevorzugt im Bereich von 2 pm bis 7 pm auf.

Die Maschen der Fadengewirrbeschichtung weisen einen durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 0,01 μηη bis 1000 pm, bevorzugt im Bereich von 1 μηη bis 1000 μηη, weiter bevorzugt im Bereich von 10 pm bis 500 pm, noch weiter bevorzugt im Bereich von 25 pm bis 250 μιη und insbesondere bevorzugt im Bereich von 50 μπη bis 150 pm auf.

Die Maschen der Fadengewirrbeschichtung weisen eine gewisse Größenverteilung auf, wobei als Größe die Querschnittsfläche der einzelnen Maschen bezeichnet wird bei einer senkrechten Aufsicht auf die jeweilige Masche und deren so erhaltene zweidimensionale Darstellung.

Erfindungsgemäß kann die Endoprothese beschichtet sein aus einem Fadengewirr bestehend aus einem vorzugsweise linear aufgebauten Polymer oder einer Mischung aus Polymeren, die bioabbaubar oder biostabil sein können. Das oder die Polymere können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend oder bestehend:

Polyurethan, Polyethylenterephthalat, Polyvinylchlorid, Polyvinylester, Polyvinylacetale Polyamide, Polyimide, Polyacrylnitrile, Polyether, Polyester wie z.B. Poly-3-hydroxybutylate, Poly-3-hydroxyalkanoate, Polyaminosäuren, Polysaccharide, Polylactide, Polyglycolide, Polylactidglycolide, Chitosane, Carboxyalkylchitosane wie z.B. Carboxymethylchitosane, Kollagen, Polyphosphazene, Polystyrole, Polysulfone, Polysaccharide, Silikone, sowie Derivate, Blockpolymere, Copolymere und Mischungen der vorgenannten Polymere. Grundsätzlich sind sämtliche biokompatiblen, unvernetzten und in einem Lösungsmittel löslichen Polymere einsetzbar.

Die vorliegende Erfindung betrifft zudem Verfahren zur Beschichtung von biostabilen oder bioabbaubaren Endoprothesen, insbesondere Stents, aber auch von anderen längerfristig im Körper verbleibenden Prothesen und Hilfsmaterialien, wobei diese mit einem polymeren engmaschigen Fadengewirr beschichtet werden.

Die Erfindung umfasst daher auch Verfahren zur Beschichtung einer Endoprothese zur Offenhaltung eines Gefäßlumens umfassend die folgenden Schritte:

a) Bereitstellung einer Endoprothese,

b) Lösen eines Polymers in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel,

c) Aufbringen von einem Fadengewirr aus dem Polymer durch Sprühtechnik oder Elektrospinning auf die Oberfläche der Endoprothese.

Neben der Sprühbeschichtung kann auch eine Beschichtung mittels Elektrospinning, Nassspinnen oder Schmelzspinnen erfolgen.

Als Lösungsmittel werden vorzugsweise solche Lösungsmittel verwendet, welche das Polymer gut lösen und leicht flüchtig sind. Als Lösungsmittel werden Lösungsmittel mit hohem Dampfdruck bevorzugt wie Aceton, Butanon, Pentanon, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Toluol, Petrolether, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (D SO), Xylol, Ethylenglykol, Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäureethylester, n-Hexan, Isopropanol, Phenol oder deren Mischungen eingesetzt.

Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt das Verkleben der Fäden des Fadengewirrs durch die Fäden selbst, die erst durch das Versprühen der Lösung entstanden sind, indem diese Fäden mit noch klebrig feuchter Oberfläche bei Kontakt an- und übereinander angelagert werden und hierbei auch Zusatzstoffe, deren Oberflächen nicht klebrig sind oder zumindest nicht klebrig sein müssen, mit in das Fadengewirr einbinden wie beispielsweise Wirkstoffe. Es werden also keine zusätzlichen Klebstoffe oder Vernetzungsschritte oder Vernetzungsreagenzien benötigt, wodurch die Fadenoberflächen beträchtlich verändert würden. Die Fäden des Fadengewirrs werden vielmehr durch die aufgrund der Anwesenheit des Lösungsmittels noch klebrigen Fäden an den Kontaktstellen miteinander verklebt, so dass ein erfindungsgemäßes Fadengewirr entsteht. Es wird also kein artfremder Klebstoff benötigt, der die Faseroberflächen abdecken würde, so dass die faserspezifischen Wirkungen nicht zur Entfaltung kommen könnten. Indem ferner der Zusammenhalt des Fadengewirrs nur an Kreuzungspunkten der miteinander verklebten Fasern selbst herbeigeführt wird, hat die Struktur des Fadengewirrs auch bessere Kapillareigenschaften, die günstig für die Absorption von Flüssigkeit und Feuchtigkeit sind. Das Versprühen der Lösung zur Bildung der Fäden kann vorzugsweise mittels Pressluft-Zerstäuberdüsen erfolgen. Dabei kann die Struktur des Fadengewirrs und der Fadendurchmesser über Materialdruck, Düsenöffnungsvariationen, Abstand zwischen Endoprothese und Düse als auch über Polymerkonzentration variiert werden. Da die Verklebung der Fäden untereinander nur an deren Berührungspunkten stattfindet, ist die gesamte Fadengewirrbe- Schichtung damit flexibel und beweglich, wodurch ein Aufreißen der Fadengewirrbe- schichtung bei der Dilatation vermieden wird.

Die Fadengewirrbeschichtung kann vorzugsweise um bis zu 10% ihrer Länge gestreckt werden, ohne dass Risse entstehen, weiter bevorzugt um bis zu 100% ihrer Länge gestreckt werden, weiter bevorzugt um bis zu 200% ihrer Länge gestreckt werden und insbesondere bevorzugt um bis zu 400% ihrer Länge gestreckt werden, ohne dass Risse entstehen.

Die erfindungsgemäße Fadengewirrbeschichtung der Endoprothese hat bevorzugt eine als Luftdurchlässigkeit definierte Porosität von 1 ml bis 150 ml [1 bis 150 ml/(cm²*60s)] und noch weiter bevorzugt von 10 ml bis 100 ml [10 bis 100 ml/(cm²*60s)] und insbesondere bevorzugt von 20 ml bis 50 ml Luft pro Quadratzentimeter pro Minute [ml/(cm^z*60s)] bei einer Druckdifferenz von 1 ,2 KPa. Die erfindungsgemäße Fadengewirrbeschichtung der Endoprothese hat bevorzugt eine als Wasserdurchlässigkeit definierte Porosität im Bereich von 100 bis 300 ml/cm²*min insbesondere 150 bis 250 ml/cm²*min (ml Wasser pro Quadratzentimeter und pro Minute bei Δρ = 120 mmHg). Diese Wasserdurchlässigkeitswerte wurden nach der Bestimmungsmethode von Wesolowski bei 120 mmHg gemessen. Eine erfindungsgemäße Endoprothese ist bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass die erfindungsgemäße Fadengewirrbeschichtung Maschen aufweist und aus porösen Fäden besteht.

Diese Möglichkeiten der Gestaltung lassen sich je nach Bedarf nutzen und anpassen, so dass sich wesentliche und vielfältige Modalitäten für die eingesetzten polymeren Stoffe und die sich ergebende beschichtete Endoprothese einstellen lassen. Als Stellschrauben sind neben der Wahl der eingesetzten Polymere bzw. Polymermischungen, der Fadendurchmesser, die Faden porosität, variierende Beschichtungsdicke, Maschenquerschnitte, die Sprühtechnik, das Lösungsmittel usw. zu nennen. Diese hohen Variationsmöglichkeiten gewährleisten trotz gleichem Beschichtungsverfahren eine an alle Gefäßerkrankungen optimal und individuell angepasste beschichtete Endoprothese bereitzustellen. Beispielsweise lässt sich die Fadengewirrbeschichtung derart gestalten, dass eine Tumorzelle keine Möglichkeit hat, zwischen den Fäden in das innere Lumen der Endoprothese einzudringen (siehe Fig. 4). Des weiteren lässt sich mit dieser Beschichtungsform verhindern, dass die lumenseitige Oberfläche des Hohlorgans z. B. austrocknen kann, da die einstellbare Größe der Maschen die weitere Versorgung der Innenfläche mit der notwendigen Feuchte aufrecht erhält, weil die Beschichtung aus dem Fadengewirr die innere Oberfläche des Hohlorgans oder Körperdurchgangs nicht wie eine durchgehende undurchlässige Folie vom Innenlumen der Endoprothese abtrennt, sondern nur die Passierung größerer Partikel oder von Krebszellen ausschließt, jedoch nicht den Durchtritt von Flüssigkeit, Wasser oder Luft. Diesen Nachteil haben hingegen mit einer polymeren filmartigen vollflächigen Beschichtung versehene Stents, welche keinen Feuchtigkeitsaustausch oder Luftaustausch mehr zulassen. Die erfindungsgemäß beschichteten Stents lassen hingegen die notwendigen Austauschvorgänge zwischen Gefäßwand und Lumen weiterhin zu, so dass der geweitete Gefäßinnenwandbereich nicht von den notwendigen Prozessen und/oder Stoffen isoliert wird und damit folglich der Heilungsverlauf optimal unterstützt wird. Je nach Einsatzort wird damit durch die körpereigenen keimabtötenden Vorgänge auch die Problematik der Keimbesiedlung verringert oder sogar vermieden.

Je nach Einsatzgebiet kann eine weitere lumenseitige Beschichtung des erfindungsgemäß beschichteten Stents mit hydrophilen Polymeren unterstützend wirken.

Ebenso kann eine lumenseitig glatte Oberfläche erwünscht sein, wie beispielsweise bei einem Tracheastent, so dass der Abfluss der Mucosa gewährleistet werden kann. Dies lässt sich leicht dadurch erreichen, dass während des Aufbringens der erfindungsgemäßen Beschichtung auf eine Endoprothese, diese auf einem dem Durchmesser der Endoprothese angepassten zylindrischen Metallkern aufgesetzt wird, so dass keine Fäden in das Lumen hineinragen können, aber die Fadengewirrstruktur dennoch luminal als auch abluminal einwandfrei ausgebildet wird. Um die sprüh beschichtete Endoprothese leichter vom Metallkern ablösen zu können, ist eventuell eine Benetzung der Innenflächen mit Lösungsmittel notwendig oder man verwendet zur Beschichtung Stents, welche gleitfähig vorbeschichtete Stentstreben aufweisen. Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen werden Fadengewirre verwendet oder erfindungsgemäß aufgebracht, welche ferner mindestens einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, antirestenotischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff enthalten. Dieser Wirkstoff kann in kovalent gebundener Form oder in adhäsiv oder ionisch gebundener Form enthalten sein. Dadurch werden beschichtete Medizinprodukte bzw. Endoprothesen erhalten, welche mindestens einen Wirkstoff in der Fadengewirrbeschichtung, vorzugsweise in Form einer wirkstofffreisetzenden Schicht (drug release system) enthalten. Dabei kann der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch in der Sprühlösung gelöst und mit der Sprühlösung zur Herstellung der Fadengewirrbeschichtung aufgebracht oder nach Herstellung der Fadengewirrbeschichtung auf diese aufgetragen werden.

Vorteilhaft ist hierbei, dass die Freisetzung des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches aus der erfindungsgemäßen Fadengewirrbeschichtung nicht nur wie bei herkömmlichen Stents dort erfolgt, wo sich die Stentstreben befinden, sondern über den gesamten erkrankten Bereich gewährleistet ist, wo die erfindungsgemäß beschichtete Endoprothese implantiert wird. Dies führt zu einer flächendeckenden Versorgung der erkrankten Stelle mit den notwendigen Wirkstoffen und nicht nur zur punktuellen Behandlung der betroffenen Stellen oder gar der Behandlung lediglich verletzungsnaher Bereiche wie bei den zurzeit handelsüblichen Drug eluting Stents, die nur im Bereich der Streben mit Wirkstoff beschichtet sind. Gleichermaßen ist die im Vergleich zur glatten Beschichtung der Streben herkömmlicher Stents raue Fadengewirrstruktur hilfreich bei der Besiedlung der beschädigten Bereiche mit neuen Zellen, da die Haftung erleichtert wird.

Folgende Vorteile lassen sich für die Endoprothesen mit einer erfindungsgemäßen Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr nennen:

1. Das Beschichtungsverfahren ist universell im Bereich der Gefäßendoprothesen als auch künstlichen Körperdurchgängen wie künstlicher

Darmausgang, Blasenkatheter, Venenkathetern, kurzum allen über längere Zeit am oder im Körper notwendigen künstlichen Zu- und Ausgängen, einsetzbar und durch die Wahl des Polymermaterials, der Wirkstoffzusätze und der einstellbaren Verfahrensparameter, der Maschengröße, der Porengröße der Fäden trotzdem auf die unterschiedlichen Bedingungen individuell anpassbar.

2. Das Fadengewirr hüllt die entstandenen Unebenheiten der Körperdurchgänge im Verletzungsbereich ein und sorgt damit für einen wesentlichen und notwendigen Schutz wie z.B. im Falle der vaskulären Stents gegen Thrombozytenanlagerungen im Bereich der Verletzung und bildet damit eine wesentliche Hemmung der durch die Anlagerung von aktivierten Thrombozyten eingeleiteten Gerinnungskaskade mit der daraus folgenden lebensbedrohlichen Hämostase.

3. Der gesamte verletzte Gefäßwand bereich ist durch die Fadengewirrbe- schichtung von den im Hohlraum stattfindenden Vorgängen weitestgehend geschützt, so dass die Heilungsprozesse optimal ablaufen können.

4. Die Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr sorgt für zusätzliche Stabilität der Körperdurchgänge im Verletzungsbereich.

5. Die Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr dient als mechanische Barriere gegen Hyperproliferation, Tumorwachstum, neuer Fistelbildung und Zystenbildung sowie Blutungen nach außen.

6. Über die noch durchlässige Struktur des Fadengewirres bleibt mindestens der notwendige Minimalkontakt zwischen Lumen und Gefäßwand erhalten, so dass die notwendigsten Bedingungen wie z.B. Durchtritt von Nährstoffen,

Feuchtigkeit, Sauerstoff, etc., wenn auch eingeschränkt, möglich ist.

7. Die texturierte Oberfläche der Fadengewirrbeschichtung sorgt für zusätzlichen Halt der Endoprothese in der Gefäßwand.

8. Die Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr sorgt für eine sinnvolle gleichmäßige Verteilung eines zugefügten Wirkstoffes über den gesamten betroffenen Bereich.

9. Über die wesentlich größere Oberfläche der Fadengewirrbeschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr lässt sich die eingebrachte Wirkstoffmenge erhöhen.

10. Über die wesentlich größere Oberfläche der Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr lassen sich auch Wirkstoffe sinnvoll einsetzen, die erst ab einer Dosierungsmenge zu einer erfolgreichen Behandlung führen können, die mit einer alleinigen Strebenbesch ichtung nicht realisierbar ist. Somit kann die erfindungsgemäße Beschichtung in einfachster Weise die Auswahl geeigneter Wirkstoffe erweitern.

11. Wirkstoffe können den das Fadengewirr bildenden Polymeren direkt während des Sprühvorgangs bei der Sprühlösung beigemischt werden.

12. Wirkstoffe können nachträglich durch Füllen der von den Fäden des Fadengewirrs gebildeten Maschen eingebracht werden.

13. Die Wirkstoffe eluieren unterschiedlich schnell.

14. Wirkstoffe können örtlich voneinander getrennt sein, zum einen in der porösen oder biodegradierbaren Polymerfaser selbst und zum anderen zwischen den das Fadengewirr bildenden Fäden. 15. Die Verteilung der Wirkstoffe über die gesamte Endoprothese ist trotz örtlicher Trennung uneingeschränkt gleichmäßig.

16. Es lassen sich örtlich getrennt verschiedene Wirkstoffe einbringen, die trotzdem beide in gleichmäßiger Verteilung über den gesamten zu therapierenden Bereich eluiert werden.

17. Die Lumenseite einer derartig beschichteten Endoprothese kann je nach Bedarf glatt sein, beschichtet oder unbeschichtet, mit oder ohne Wirkstoff versehen sein.

18. Die Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr als auch die Textur bieten eine wesentlich größere Oberfläche für unterschiedlichste Ansätze zur Behandlung einer Verletzung an den Gefäßwänden eines Körperdurchgangs als eine herkömmlich (nur auf den Streben) beschichtete Endoprothese.

19. Über eine partielle Aufbringung der Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr lässt sich speziell die erkrankte Stelle behandeln, z.B. kann ein rechtseitig in das Lumen einwachsender Tumor mit einem nur an dieser Seite beschichtetem Stent aufgehalten werden. Die gegenüberliegende Seite der Endoprothese bleibt unbeschichtet oder wird nur wie üblich auf den Streben beschichtet. Eine Variante, die auch zur Behandlung von Aneurysmen sehr gut geeignet ist.

20. Die vom Fadengewirr gebildeten Poren lassen sich nicht nur mit Wirkstoff, sondern bei Bedarf auch mit anderen Materialien und Hilfsstoffen füllen, die nach kurzer Zeit mit dem Wirkstoff eluieren bzw. abgebaut werden. Hier lassen sich schnell abbaubare Polymere als Wirkstoffträger und Elutionskontrolle einsetzen, genauso wie Wirkstoffübertragungsbeschleuniger, sogenannte Transportvermittler oder Mediatoren.

Letztendlich kann die Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr bei ausreichender, bevorzugt zeitlich begrenzter Stabilität auch ohne Endoprothese genutzt werden. Dazu wird das eventuell wirkstoffenthaltende Fadengewirr direkt auf einen Formkern aufgesprüht. Neben einem Stent können auch durchgängige, vollflächige und röhrenförmige Endoprothesen beschichtet werden. Dazu wird das eventuell wirkstoffenthaltende Fadengewirr direkt auf die Endoprothese (im Falle eines Blasenkatheters beispielsweise) oder die Transporteinheit aufgebracht. So können temporär begrenzt im Organismus verbleibende Endoprothesen wie beispielsweise Biasenkatheter oder Venenkatheter beschichtet mit dem Fadengewirr und z.B. mit antibakteriell oder antiinflammatorischen Wirkstoffen ausgestattet, die Probleme vieler Patienten mit Dauerkathetern lösen oder mindestens wesentlich verbessern. Ein derart eingesetztes Fadengewirr als Beschichtung einer abbaubaren oder biodegradierbaren Endoprothese kann sich nach einstellbarer Zeit langsam und kontrolliert auflösen, ohne Folgekomplikationen zu verursachen, die beispielsweise mit einer nicht abbaubaren Endoprothese einhergehen können.

Ebenso ist ein biostabiles bzw. bioabbaubares Fadengewirr auf einem bioabbaubaren Stent sinnvoll. Ein bioabbaubares Fadengewirr kann je nach Einsatzgebiet auch auf einem entfernbaren Implantat vorteilhaft sein, z.B. die Entfernung der Endoprothese nach Auflösung des bioabbaubaren Fadengewirrs. Ebenso lässt sich Beschichtung und Endoprothese bioabbaubar gestalten. Auch hier kann die Anwesenheit von Wirkstoffen sinnvoll sein.

Selbstverständlich muss gewährleistet sein, dass die Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr keine Bruchstücke bzw. Partikel freisetzt, die zu lebensbedrohlichen Zuständen führen können.

Natürlich ist es auch möglich, den mindestens einen Wirkstoff in einem separaten Beschichtungsschritt entweder direkt auf die Oberfläche der Endoprothese und damit unter die Fadengewirrbeschichtung als auch auf die Fadengewirrbeschichtung oder unter als auch auf die Fadengewirrbeschichtung aufzutragen.

Die Konzentration pro Wirkstoff liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001-500 mg pro cm² beschichteter Oberfläche der Endoprothese, d.h. die Oberfläche wird unter Berücksichtigung der Gesamtoberfläche der erfindungsgemäßen Fadengewirr- beschichtung berechnet.

Der oder die Wirkstoffe können sich je nach Beschichtungsverfahren unter, in und/oder auf der Fadengewirrbeschichtung befinden. Als antiproliferative, antiinflammatorische, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, cytostatische, cytotoxische, antirestenotischen, antineoplastische, antibakterielle und/oder antimykotische Wirkstoffe können bevorzugt eingesetzt werden: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemontn, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A.B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-lnhibitoren, Chlorambucii, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1 ,11- Dimethoxycanthtn-6-οη, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5^'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgo!, Ginkgolsäure, Glykosid 1 a, 4- Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, ß-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-lnhibitor, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF- Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren, Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S- itrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, a-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estrad iolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate, 6-a-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF- 1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren, Halofuginon, Nifedipin, Paracetamol, Dexpanthenol, Clopidogrel, Acetylsalicyi Säurederivate, Streptomycin, Neomycin, Framycetin, Paromomycin, Ribostamycin, Kanamycin, Amikacin, Arbekacin, Bekanamycin, Dibekacin, Spectinomycin, Hygromycin B, Paromomycinsulfat, Netilmicin, Sisomicin, Isepamicin, Verdamicin, Astromicin, Apramycin, Geneticin., Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin, Pivmecillinam, Flucloxacillin, Mezlocillin, Piperacillin, Azlocillin, Temocillin, Ticarcillin, Amoxicillin, Clavulansäure, Ampicillin, Sulbactam, Piperacillin, Tazobactam, Sulbactam, Cefamandol, Cefotiam, Cefuroxim, Cefmenoxim, Cefodizim, Cefoperazon, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefsulodin, Ceftriaxon, Cefepim, Cefpirom, Cefoxitin, Cefotetan, Cefalexin, Cefuroxim Axetil, Cefixim, Cefpodoxim, Ceftibuten, Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem, Aztreonam, Spiramycin, Azithromycin, Telithromycin, Quinopristin, Dalfopristin, Clindamycin, Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Trimethoprim, Sulfamethoxazol, Sulfametrol, Nitrofurantoin, Lomefloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vancomycin, Teicoplanin, Linezolid, Daptomycin, Rifampicin, Fusidinsäure, Fosfomycin, Trometamol, Chloramphenicol, Metronidazol, Colistin, Mupirocin, Bacitracin, Neomycin, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Amphotericin B, 5- Flucytosin, Caspofungin, Anidulafungin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepotyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasafazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS), Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Agentien, Acyclovir, Ganciclovir, Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien, Chioroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7- Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A₍ Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, , Podophyllotoxtn, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, aquirosid A, Marchantin A, aytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin) und dessen Derivate wie Biolimus A9, Everolimus, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Ridaforolimus, Deoxorapamycin, Tacrolimus FK 506, Temsirolimus und Zotarolimus., Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B,Zeorin. und schwefelhaltige Aminosäuren wie Cystin sowie Salze, Hydrate, Solvate, Enantiomere, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische; Metaboliten, Prodrugs und Mischungen der vorgenannten Wirkstoffe.

Die Fadengewirrbeschichtung oder die Maschen der Fadengewirrbeschichtung können gegebenenfalls auch mit einer resorbierbaren oder unter den Einsatzbedingungen resistenten Imprägnierung abgedichtet sein. Diese kann auch einen Wirkstoff enthalten, der kontrolliert abgegeben wird.

Ebenso lassen sich die durch das Fadengewirr gebildeten Maschen mit einem resorbierbaren Polymeren oder Oligomeren oder einer viskosen Substanz füllen, die einen Wirkstoff enthält, aber auch selbst ein Wirkstoff sein kann.

Ferner lässt sich in einem dem Beschichtungsschritt mit dem Fadengewirr vorgelagerten Schritt eine hämokompatible Schicht vorzugsweise kovatent auf die unbeschichtete Oberfläche der Endoprothese gebundene oder mittels Quervernetzung z.B. mit Glutardialdehyd auf der Oberfläche immobilisieren. Eine solcherart die Blutgerinnung nicht aktivierende Schicht ist dann sinnvoll, wenn unbeschichtetes Stentmaterial in Kontakt mit Blut kommen kann. So ist zu bevorzugen, einen partiell beschichteten Stent, zunächst mit dieser inneren hämokompatiblen Schicht auszustatten. Alternativ kann auch auf der Fadengewirrbeschichtung eine äußere eventuell zusätzliche hämokompatible Schicht aufgebracht werden. Als„innere" Schicht oder Beschichtung wird die direkt auf die Stentoberfläche aufgebrachte Schicht oder Beschichtung bezeichnet. Als„äußere" Schicht oder Beschichtung wird die oberste oder von der Stentoberfläche am weitesten entfernte Schicht oder Beschichtung bezeichnet.

Die vorzugsweise hämokompatible Schicht wird aus folgenden bevorzugten Stoffen hergestellt: Heparin nativen Ursprungs als auch regioselektiv hergestellte Derivate unterschiedlicher Sulfatierungsgrade und Acetylierungsgrade im Molekulargewichtsbereich von des für die antithrombotische Wirkung verantwortlichen Pentasaccharides bis zum Standardmolekulargewicht des käuflichen Heparins von ca. 13kD, Heparansulfate und seine Derivate, Oligo- und Polysaccharide der Erythrocytenglycolcalix, Oligosaccharide, Polysaccharide, vollständig desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, N-carboxymethyliertes und/oder partiell N-acetyliertes Chitosan, Polyacrylsäure, Polyetheretherketone, Polyvinylpyrrolidon, und/oder Polyethylenglykol sowie Mischungen dieser Substanzen.

Die erfindungsgemäßen Verfahren sind zur Beschichtung von beispielsweise Endoprothesen und insbesondere Stents wie beispielsweise Koronarstents, Vaskularstents, Tracheastents (Luftröhrenstent), Bronchialstents, Harnröhrenstents, Speiseröhrenstents {Ösophagusstent), Gallenstents, Nierenstents, Dünndarmstents, Dickdarmstents Gehirnstents, Pharynxstents, peripheren Stents und anderen Stents geeignet. Zudem können Spiralen, Katheter, Kanülen, Schläuche, Führungsdrähte sowie allgemein röhren- oder schlauchförmige Implantate oder Teile der vorgenannten Medizinprodukte erfindungsgemäß beschichtet werden. Die Endoprothese und insbesondere der Stent können aus den gängigen Materialien wie beispielsweise medizinischem Edelstahl, Titan, Chrom, Vanadium, Wolfram, Molybdän, Gold, Eisen, Cobalt-Chrom, Nitinol, Magnesium, Eisen, Legierungen der vorgenannten Metalle sowie aus bioresorbierbaren Metallen und Metalllegierungen wie z.B. Magnesium, Zink, Calcium, Eisen usw. als auch aus polymerem Material und vorzugsweise resorbierbarem polymerem Material wie z.B. Chitosan, Heparanen, Polyhydroxybutyrate (PHB), Polyglyceriden, Polylactiden und Copolymeren der vorgenannten Stoffe bestehen. Ein Katheter kann aus allen hierfür gängigen Materialien hergestellt sein, insbesondere Polymeren, wie beispielsweise Polyamid, Polyether, Polyurethan, Polyacrylaten, Poiyethem und andren Polymeren

Die beschichteten Medizinprodukte werden insbesondere zur Offenhaltung aller gangartigen Strukturen eingesetzt, beispielsweise von Harnwegen, Speiseröhren, Luftröhren, Gallenwegen, Nierenwegen, Blutgefäßen im gesamten Körper einschließlich Gehirn, Nase, Duodenum, Pilorus, Dünn- und Dickdarm aber auch zum Offenhalten künstlicher Ausgänge wie sie für den Darm oder für die Luftröhre verwendet, sind aber auch für längerfristig notwendige künstliche Zu- und Ausgänge vorgesehen.

Somit sind die beschichteten Medizinprodukte zur Verhinderung, Verminderung oder Behandlung von Stenosen, Restenosen, In-Stent-Restenose, Arteriosklerose, Atherosklerose, Tumoren, Fistelbildung, Zystenbildung, Aneurysmen, Blutungen in umliegendes Gewebe und allen anderen Formen des Gefäßverschlusses, Gefäßverengungen, Gefäßaufweitungen und Verletzungen von Durchgängen oder Ausgängen und auch künstlichen Zu- und Ausgängen geeignet.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Endoprothese mit einer porösen Wand aus synthetischem Polymer, wobei in die Wand der Prothese Mikropartikel eingelagert sind, auf deren Oberflächen Blutgerinnungsinhibitoren immobilisiert sind. Die Blutgerinnungsinhibitoren sind vorzugsweise über sogenannte Linker (Spacermolekule) auf den Oberflachen der Mikropartikel immobilisiert. In der Regel ' sind die Linker nicht kovalent, vorzugsweise adsorptiv an die Mikropartikel gebunden. Die Blutgerinnungsinhibitoren sind bevorzugt kovalent mit den Linkern verknüpft. Die kovalente Verknüpfung basiert gewöhnlich auf einer chemischen Kondensationsreaktion zwischen funktionellen Gruppen, beispielsweise Hydroxy- und/oder Aminogruppen, der Linker und geeigneten reaktiven Gruppen der Inhibitoren. Durch die Verknüpfung mit den Linkern befinden sich die Blutgerinnungsinhibitoren in einem gewissen Abstand zu den Mikropartikeln. Dadurch können Aktivitätsbeeinträchtigungen der Inhibitoren weitgehend vermieden werden. Die Immobilisierung der Linker-Inhibitor-Konjugate auf den

Mikropartikeloberflächen beruht vorzugsweise auf adsorptiven, insbesondere elektrostatischen Wechselwirkungen, zwischen den Linkern und den Mikropartikeloberflächen.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Linkern um Polymermoleküle, die zweckmäßigerweise linear gebaut sind. Bevorzugt handelt es sich bei den Linkern um Oligo- oder Polyalkylenglykole, insbesondere Polyethylenglykol (PEG). Bei den Blutgerinnungsinhibitoren handelt es sich vorzugsweise um Serinproteaseinhibitoren, insbesondere um Thrombininhibitoren. Thrombin ist das zentrale Enzym der plasmatischen Blutgerinnung, welches Fibrinogen zu monomerem Fibrin spaltet. Dieses polymerisiert anschließend und vernetzt an der Gefaßinnenwand adhärierte Blutbestandteile zu einem Thrombus. Figurenbeschreibung Fig. 1 zeigt ein PLGA-Fadengewirr um einen teilvorexpandierten Stent, der nach der Fadengewirrbeschichtung gecrimpt und expandiert worden ist. Man erkennt leicht, dass die PLGA-Hülle unversehrt geblieben ist.

Fig. 2 zeigt einen mit einem Fadengewirr beschichteten Stent mit Mikroporen (d=200pm; d bezeichnet den durchschnittlichen Porendurchmesser)

Fig. 3 zeigt im Vergleich zu Fig. 1 und 2 eine nicht vorexpandierte Endoprothese mit einer aufgeplatzten PLGA-Fadengewirrbeschichtung nach Crimp- und Expansionsversuchen. Dabei wurde der Stent derart überdehnt, dass die Fadengewirrbeschichtung aufriß, wodurch die fadenartige Beschichtungsstruktur besonders gut zu erkennen ist. Unter physiologischen Bedingungen braucht eine derartige Stentüberdehnung nicht stattzufinden, so dass ein Aufreißen der Fadengewirrbeschichtung nicht befürchtet werden muss.

Fig. 4 zeigt eine Tumorzelle, die aufgrund ihrer Größe nicht mehr durch die Fadengewirrbeschichtung hindurch auf die gegenüberliegende Seite gelangen kann.

Fig. 5 zeigt eine REM-Aufnahme eines im Sprühverfahren hergestellten PU- Fasergespinnstes bzw. Fasergewirrs auf Edelstahlgaze (1000x vergrößert). Die weißen Kreise entsprechen ca. 5pm und sollen einen Eindruck vom Faserdurchmesser vermitteln. Die flächigen Bereiche ergeben sich durch das Zusammenkleben während des Sprühvorgangs übereinanderliegend kommender Fasern. Die geschätzte Porengröße der kleinsten Poren bewegt sich bei beiden Materialien zwischen 2 und 5 pm (Schätzung in 10k-Bildern anhand der kleinen Kreise entsprechend ca. 5 pm). Die Struktur der inneren und äußeren Oberfläche des Materials unterscheidet sich nicht wesentlich. Fig. 6 zeigt eine REM-Aufnahme eines im Sprühverfahren hergestellten PU- Fasergespinnstes bzw. Fasergewirrs auf Edelstahlgaze (800x vergrößert). Die flächigen Bereiche ergeben sich durch das Zusammenkleben während des Sprühvorgangs übereinanderliegend kommender Fasern. Die geschätzte Porengröße der kleinsten Poren bewegt sich bei beiden Materialien zwischen 2 und 5 μιη (Schätzung in 10k-Bildern anhand der kleinen Kreise entsprechend ca. 5 m). Die Struktur der inneren und äußeren Oberfläche des Materials unterscheidet sich nicht wesentlich. zeigt die Endoprothese in verschiedenen Phasen der Beschichtung. A) Endoprothese vor dem Beschichten, horizontal auf einer Stange der Beschichtungsvorrichtung gelagert; B) beschichtete Endoprothese, horizontal auf einer Stange der Beschichtungsvorrichtung gelagert; C) beschichtete Endoprothese.

Beispiele

Beispiel 1 : Vorbeschichtung der Streben der Endoprothese mit einem Polymer Die Streben einer Endoprothese werden mit einer 0,5%iger PLGA-Lösung sprühbeschichtet. Hierzu wird der Stent horizontal auf eine dünne Metallstange gehängt, die auf die Rotationsachse der Rotations- und Vorschubanlage gesteckt ist und mit einer definierten Umdrehungsgeschwindigkeit rotiert. Bei einer definierten Vorschubamplitude und Vorschubgeschwindigkeit und einem definierten Abstand zwischen Stent und Düse wird der Stent mit der Sprühlösung besprüht. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur und Aufbewahrung im Abzug über Nacht wird erneut gewogen. Das Vorbeschichten der Stentstreben oder Endoprothesenstreben sorgt für eine bessere Haftung des Fadengewirres auf den Streben.

Beispiel 2: Oberflächenumfängliche Vorbeschichtung der Streben der Endoprothese mit einem antiproliferativ Wirkstoff haltigen Polymer

Sprühlösung : 145,2 mg PLGA bzw. Polysulfon und 48,4 mg Rapamycin oder einer 33%igen Sprühlösung aus einer entsprechenden Wirkstoffkombination von Rapamycin (Anteil 20%-90%) mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen wie Paclitaxel, Cyclosporin A, Thalidomid, Fusadil etc. werden mit Chloroform auf 22 g aufgefüllt.

Diese Sprühlösung wird wie bereits in Beispiel 1 beschrieben auf den Stent aufgebracht.

Der eingesetzte Stent kann ein bare Stent sein, ein hämokompatibel beschichteter Stent und/oder ein mit einer Wirkstoffschicht über Sprüh oder Tauchverfahren beschichteter Stent sein.

Die Sprühlösung, die lediglich die Streben beschichtet, kann allgemein mit einem anderen Wirkstoff versehen als die folgende Fadengewirrsprühbeschichtung. Beispiel 3: Vorbeschichtung einer Endoprothese am Beispiel eines transurethralen oder suprapubischen Katheters mit einem anti bakteriell wirkstoffhaltigen Polymer

Lösung : 144,5 mg PVP und eine 32%igen Sprühlösung aus einer entsprechenden antibakteriellen und antifungiziden Wirkstoffkombination (z.B. Erythromycin und Terbinafin 3:1 w:w) mit Chloroform auf 22 g aufgefüllt.

Diese Sprühlösung wird wie in Beispiel 1 beschrieben vollflächig gleichmäßig und lückenlos im Sprüh verfahren (auch im Tauchverfahren möglich) auf die Oberfläche aufgebracht. Beispiel 4: Vollflächige bzw. strebenzwischenraumübergreifend vollflächige Beschichtung der Endoprothese mit einem PLGA-Fadengewirr

Nach dem Trocknen werden die teilvorexpandierten Endoprothesen auf der gleichen Sprühbeschichtungsanlage wie in Beispiel 1 mit einer 3%igen chloroformhaltigen PLGA-Lösung besprüht, um ein dichtes feuchtigkeitspermeables Fadengewirr aufzubringen.

Beispiel 5: Herstellung einer vollflächigen bzw. strebenzwischenraumübergreifend vollflächigen fadengewirrbeschichteten Endoprothese mit glatter Innenwand und PU- Fadengewirrbeschichtung der äußeren Oberfläche

Eine Endoprothese wird auf einem polierten Edelstahlstab fest aufgezogen und in eine viskose Polyurethanlösung (PU) in THF (ca. 16%ig) getaucht.,(z.B.Chronoflex C 65D von Avansource Biomaterials Inc.).

Auf diese angetrocknete Oberfläche wird anschließend mit der Sprühanlage eine gleichmäßige Fadengewirrschicht mit einer 6%igen PU-Lösung in THF aufgesprüht (z.B. Chronoflex C 80A).

Nach dem Trocknen wird der derart Fadengewirrbeschichtete Stent vom Metallstab vorsichtig abgeschoben.

Beispiel 6: Fadengewirrsprühbeschichtung einer auf einem Ballonkatheter aufgesetzten Endoprothese

Der vorbehandelte Stent wird auf den Ballonkatheter gecrimpt und anschließend mit einer 5%igen PLGA-Sprühlösung (Resomer RG504H von Evonik mit einer inhärenten Viskosität von 0,54 dl/g) in Chloroform nach Beispiel 2 vollflächig beschichtet.

Beispiel 7: Strebenzwischenraumübergreifend vollflächige Beschichtung von Stents mit einem PDLG-Fadengewirr

Jeweils 10 Stents wurden mit einer 0,5%iger PDLG-Lösung (Purasorb PDLG 5010 von PURAC mit einer inhärenten Viskosität von 1 ,03 dl/g) nur auf den Stentstreben vorgesprüht, um durch das Vorcoaten eine bessere Haftung des Fadengewirres auf den Streben zu gewährleisten. Nach dem Trocknen wurden die Stents mit einer 3%igen PDLG-Lösung besprüht, um ein dichtes Fasergewirr aufzutragen. Die Beschichtung wird rechts und links über den Stent hinausgesprüht, damit die Wendepunkte außerhalb des Stentes liegen.

Sowohl die PLGA-Fadengewirr-Beschichtung der nicht vorexpandierten Stents als auch die Beschichtungder 100% vorexpandierten Stents riss nach dem Aufcrimpen auf einen Ballonkatheter und Expandieren auf 4 mm Durchmesser auf. Die PDGL- Fadengewirr-Beschichtung der 50% vorexpandierten Stents überstand sowohl das Crimpen als auch das Expandieren ohne Beschädigung. Bei den zu 50% vorexpandierten Stents war die Funktionalität der Beschichtung auch noch nach 5-tägiger Lagerzeit ohne Inertatmosphäre gegeben.

Beispiel 6: Hämokompatible Beschichtung der Endoprothese mit desulfatiertem reacetyliertem Heparin

Nicht expandierte Stents aus medizinischem Edelstahl LVM 316 werden im Ultraschallbad 15 Minuten mit Aceton und Ethanol entfettet und bei 100°C im Trockenschrank getrocknet. Danach werden sie für 5 Minuten in eine 2%ige Lösung von 3-Aminopropyltriethoxysilan in einem Gemisch Ethanol/Wasser (50/50 : (v/v)) getaucht und anschließend für 5 Minuten bei 100°C getrocknet. Anschließend werden die Stents über Nacht mit demineralisiertem Wasser gewaschen.

3 mg desulfatiertes und reacetyliertes Heparin werden bei 4°C in 30 ml 0,1 M MES-Puffer (2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure) pH 4,75 gelöst und mit 30 mg N-Cyclohexyl-N^'-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat versetzt. In dieser Lösung werden die Stents für 15 Stunden bei 4°C gerührt. Anschließend wird mit Wasser, 4M NaCI-Lösung und Wasser für je 2 Stunden gespült.

Beispiel 7: Hämokompatible Beschichtung einer mit Fadengewirr aus Polyurethan beschichteten Endoprothese

Das gleiche Verfahren zur hämokompatiblen Beschichtung von Oberflächen wie in Beispiel 6 und 3 lässt sich auf dem Fadengewirr aus z.B. PU selbst anwenden und so ein oberflächenhämokompatibel ausgestattetes Fadengewirr auf allen Endoprothesen herstellen. Beispiel 8: Herstellung einer Endoprothese mit glatter Innenwand und gesprühter Außenwand am Beispiel Polyurethan

Als Trägermaterial für denTauch- / Sprühprozess zur Herstellung der Gefäßprothese aus Polyurethan wird ein polierter Edelstahlstab benutzt.

Der Metallstab wird zunächst in eine viskose PU-Lösung (z.B. Carbothane PC- 3575A) in THF eingetaucht, um eine glatte Innenwand zu erhalten. Anschließend wird eine 6%ige Polyurethan-THF-Lösung auf den vorbeschichteten Metallstab gesprüht. Nach dem Trocknen wird die Endoprothese nach einem 30 min langen Bad in 60°C SDS-Lösung vom Metallstab gelöst. Die erhaltene Endoprothese hat eine Wandstärke von 1 mm.

Die Wandstärke ist über den Sprühprozess einstellbar. Der gewünschte Bereich der Wandstärke liegt bevorzugt zwischen 1 und 1 ,5 mm. Der Durchmesser als auch die Länge der Endoprothese ist variabel und abhängig vom Durchmesser und Länge des Edelstahlstabes

Beispiel 9: Beschichtung von Endoprothesen mit einem Fadengewirr aus Poiycarbonaturethan unter Beimischung eines Tensids (Tween 20)

Für das Sprühfadengewirr werden 1 ,5%ige bis 6%ige Poiycarbonaturethan - Lösungen in THF mit 5%, 10% und 20% Tensidanteil bezogen auf den Feststoffanteil der Lösung hergestellt. Während der Beschichtung mit Polycarbonaturethan-Tensid-THF-Lösungen wird der Zylinder in Längsrichtung mit einer definierten Geschwindigkeit vor und zurück bewegt und rotiert dabei gleichzeitig um seine Längsachse.

Je höher die Poiymerkonzentration in der Sprühlösung ist, desto dicker werden die Fäden. Bei niedriger Konzentration entstehen sehr dünne Fäden, bei denen die Struktur durch Sprühlösungstropfen verklebt ist.

Mit zunehmender Schichtdicke weisen die Fadengewirre ein für Wasser besser werdendes Benetzungs- und Spreitverhalten auf. (Allerdings haben die unterschiedlichen Konzentrationen des Tensids kaum Einfluss auf das Spreitverhalten von Wasser oder wasserähnlichen Flüssigkeiten bzw, Benetzungsverhalten der Fadengewirroberfläche.) Das Fadengewirr wird möglichst gleichmäßig aufgetragen. Je nach besprühter Endoprothese wird die Schichtdicke variiert. Im Falle der hier beschriebenen Oberfläche ist sie beispielsweise nicht dicker als 20 m.

Beispiel 10: Beschichtung eines expandierten Ösophagusstents mit einem molekular permeablen Fadengewirr aus biostabilen Poiymerfasern

Sprühlösung mit einem hohen Anteil eines hydrophilen Polymeren :

Polyethersulfon / PVP - Lösung: 24,0 mg PS und 1 ,4 mg PVP werden eingewogen und mit Chloroform auf 3 g aufgefüllt - 0,80 % PS, 0,047 % PVP

Wahlweise kann entsprechend Beispiel 1 eine nur die Streben beschichtete Basis- Schicht aus Polyethersulfon mit oder ohne Wirkstoff, mit oder ohne hydrophilem Polymerzusatz zum Polyethersulfon aufgebracht werden.

Sprühlösungen mit Wirkstoffbeispielen

a) PS / Simvastatin/PVP-Lösung:

23,2 mg PS, 8,8 mg Simvastatin und 3,2 mg PVP werden eingewogen und mit Chloroform auf 4 g aufgefüllt -> 0,58 % PS, 0,22 % Simvastatin, 0,08 % PVP b. 13,2 mg PS und 4,4 mg Paclitaxel werden eingewogen und mit Chloroform auf

2 g aufgefüllt ^ 0,66 % PS, 0,22 % Paclitaxel

c. 1 1 ,6 mg PS, 3 mg PVP und 4,4 mg Paclitaxel werden eingewogen und mit Chloroform auf 2 g aufgefüllt 0,58 % PS, 0,15 % PVP, 0,22 % Paclitaxel

Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können mit bis ca. 40Gew.-% mit Polyethersulfon unter Beimischung eines intrafilamentär permeabilitätserhöhenden Hydrogels wie PVP, PVA, u.a. hydrophilen Polymeren in Chloroform gelöst werden, so dass eine Lösung entsteht, die mindestens 0,04% Hydrogel enthält und auf eine Endoprothese aufgebracht werden kann.

Die Rapamycinbeladung der von dem Fadengewirr gebildeten Poren wird durch nachträgliches Eintauchen des bereits mit einem Fadengewirr beschichteten Stent in eine Wirkstofflösung {2%ige Lösung in einem leichtflüchtigen Lösungsmittel) erfolgen. Beispiel 11 : Interfilamentäre wirkstoffhaltige Fadengewirrbeschichtung einer Endoprothese

Die Endoprothese wird nach Beispiel 8, allerdings ohne Zusatz eines Tensids, mit einem Fadengewirr beschächtet. Anschließend werden mit Hilfe des Tauchverfahrens und der Kapillareigenschaften der Beschichtung die Filamentzwischenräume mit einer wirkstoffhaltigen Lösung befüllt.

b) Ebenso lässt sich auf der Fadengewirrbeschichtung eine reine Wirkstoffschicht aufbringen, indem die Oberfläche mit einer Lösung mit einem definierten Gehalt an Wirkstoff besprüht und anschließend getrocknet wird. c) Die Fadengewirrbeschichtung lässt sich ebenfalls in einfacher Weise über Eintauchen in eine wirkstoffhaitige Lösung mit einem weiteren oder demselben Wirkstoff beladen. Durch die Kapillarkräfte werden die Poren des Fadengewirrs mit Wirkstoff befüllt. d) Gleichfalls lassen sich verschiedene Wirkstoffe getrennt aufbringen, beispielsweise wird e) Füllen der Poren des Fadengewirres mit Substanzen, die die Aufnahme eines Wirkstoffes in die Gefäßwand beschleunigen. e) Füllen der Poren mit kurzfristig bioabbaubaren Polymeren wie PLGA 50/50, die den Wirkstoff kontrolliert und zeitversetzt abgeben. f) Kombinationen aus den vorherigen Variationsmöglichkeiten

Claims

Patentansprüche

1. Endoprothese, deren Oberfläche zumindest teilweise eine Beschichtung aus einem polymeren engmaschigen Fadengewirr aufweist.

2. Endoprothese nach Anspruch 1 , wobei das Fadengewirr aus mindestens einem biostabilen oder bioabbaubarem Polymer besteht ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus:

Polyurethan, Polyethylenterephthalat; Polyvinylchlorid, Polyvinylester, polyvinylacetale Polyamide, Polyimide, Polyacrylnitrile, Polyether, Polyester, Polyaminosäuren, Polysaccharide, Polylactide, Polyglycolide, Polylactid-co- glycolide, Chitosane, Carboxyalkylchitosane, Kollagen, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Polyphosphazene, Polystyrol, Polysulfone, Polysaccharide sowie Derivate, Blockpolymere, Copolymere und Mischungen der vorgenannten Polymere.

3. Endoprothese nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Fadengewirrbeschichtung Maschen aufweist.

4. Endoprothese nach Anspruch 3, wobei die Maschen einen durchschnittlichen Querdurchmesser im Bereich von 0,01 pm bis 1000 pm und/oder einen durchschnittlichen Längsdurchmesser im Bereich von 0,01 pm bis 1000 pm aufweisen.

5. Endoprothese nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Fäden der Fadengewirrbeschichtung porös sind. 6. Endoprothese nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Fadengewirrbeschichtung eine als Luftdurchlässigkeit definierte Porosität von 1 bis 150 ml Luft pro Quadratzentimeter pro Minute bei einer Druckdifferenz von 1 ,2 KPa hat. 7. Endoprothese nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Fadengewirrbeschichtung eine als Wasserdurchlässigkeit definierte Porosität im Bereich von 100 bis 300 ml/(cm²*min) und insbesondere von 150 bis 250 ml/(cm²*min) hat. Endoprothese nach einem der vorherigen Ansprüche, des weiteren umfassend mindestens einen antiproliferativen, antiinflammatorischen, antimigrativen, antiphlogistischen, antiangiogenen, cytostatischen, cytotoxischen, antirestenotischen, antineoplastischen, antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoff.

Endoprothese nach Anspruch 8, wobei der mindestens eine antiproliferative, antiinflammatorische, antimigrative, antiphlogistische, antiangiogene, cytostatische, cytotoxische, antirestenotischen, antineoplastische, antibakterielle und/oder antimykotische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend oder bestehend aus:

Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cycfosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1 ,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramusttn, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5 - dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4- Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, itomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, ß-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2- ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lanograstim (r- HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2- Inhibitor, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11- Methoxycanthin-6-οη, Scopolectin, NO-Donoren, Pentaerythrityltetranitrat und

Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, -Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin, Terpenoide, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, Tyrphostine, Paclitaxel und dessen Derivate, 6-a-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, ofebutazon, Lonazolac, Lidocain,

Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator, Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1 , Antibiotika, Cefadroxil, Cefazoiin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, Heparin,

Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren,

Apoptoseregulatoren, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide, Inotodioi,

Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS), Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Agentien, Acyclovir, Ganciclovir, Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale

Agentien, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7- Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomen phantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha- Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus und dessen Derivate wie Biolimus A9, Everolimus, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Ridaforolimus, Tacrolimus FK 506, Temsirolimus und Zotarolimus., Somatostatin, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Zeorin, Vismion A und Vismion B.

Endoprothese nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Endoprothese mit einer äußeren hämokompatiblen Schicht und/oder mit einer inneren hämokompatiblen Schicht versehen ist.

Endoprothese nach einem der Ansprüche 1 - 10, wobei es sich bei der Endoprothese um einen Stent handelt.

Endoprothese gemäß einem der Ansprüche 1 - 11 zur Verhinderung, Verminderung oder Behandlung von Wandverletzungen von Körperdurchgängen, Stenosen, Restenosen, In-Stent-Restenose, Late stent Thrombose, Arteriosklerose, Gefäßverschlüssen, Gefäßverengungen, verengten Herzklappen, Aneurysmen, künstlichen Ausgängen und Zugängen zum menschlichen Körper und der Verlegung eines Lumen im menschlichen Körper.

13. Verfahren zur Beschichtung einer Endoprothese umfassend die folgenden Schritte:

a) Bereitstellung einer Endoprothese,

b) Lösen eines Polymers in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel,