DE202013002567U1 - NABP - Beschichtung - Google Patents
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Abstract
Biologisch abbaubare medizinische Beschichtung auf der Basis von ”Vitamin E Butyryl-tri-hexyl citrate Nanopartikel Albumin Bound Paclitaxel”, dadurch gekennzeichnet, dass sie erhältlich ist, indem Butyryl-tri-hexyl citrate oder ein Butyryl-tri-hexyl citrate derivat, mindestens ein Vitamin E Anteil und Nonopartikel Albumin Paclitaxel (NAB) miteinander zur Reaktion gebracht werden und in denen Substanzen oder Derivate integriert oder Angebracht werden kommen.
Description
- Die Erfindung betrifft eine biologisch abbaubare medizinische Beschichtung auf der Basis von ”Vitamin E Butyryl-tri-hexyl citrat Nanopartikel Albumin Bound Paclitaxel” (NABP) und Substanzen oder Derivate für medizinische Implantate und medizinische Einmalprodukt speziell im Cardiovalscularen und Cardiologischen Bereich sowie Verwendungen desselben.
- Die Implantation von Gefäßstützen wie beispielsweise Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose (recurrent stenosis), d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes nach Gefäßerweiterung. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
- Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozess in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Ferner hat sich in jüngster Vergangenheit auch herausgestellt, dass Stents, welche mit einer wirkstofffreisetzenden Beschichtung versehen sind, Spätthrombosen verursachen können, d. h. neben dem Problem der Restenose zudem noch ein Langzeitproblem nämlich das der Spätthrombosen besitzen.
- Um diese Probleme zu vermeiden besteht auch die Möglichkeit, nur mittels eines beschichteten Katheterballons und ohne Stent ein sogenanntes ”biological stenting” durchzuführen, d. h. die Gefäßaufweitung an der verengten Stelle mittels Dilatation eines beschichteten Katheterballons vorzunehmen, wobei während einer kurzen Dilatationszeit des Katheterballons genügend pharmakologischer Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen wird, dass aufgrund der Gefäßaufweitung und der Wirkstoffübertragung eine erneute Verengung oder ein erneuter Verschluss des Gefäßes unterbleibt.
- Solche beschichteten Katheterballons sind bereits aus
WO 2005/089855 A1 WO 2004/028582 A1 - Ein Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons ist in
WO 2004/006976 A1 DE 10 2007 003 184 A1 beschrieben. - Da sich der Wirkstoff Paclitaxel als besonders geeignet für die Verhinderung von Restenose herausgestellt hat, wie insbesondere dem europäischen Patent Nr.
EP 0 706 376 B1 zu entnehmen ist, hat sich die Aufgabe gestellt, einen Wirkstoff und insbesondere Paclitaxel so auf eine medizinische expandierbare Vorrichtung aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, welche sich leicht und schnell von der expandierbaren Vorrichtung ablöst oder resorbiert wird und/oder effektiv auf die Gefäßwand übertragen werden kann und eine gute und lange Bioverfügbarkeit gegenüber anderen auf dem Markt befindlichen Beschichtungen hat. - Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
- Überraschend wurde gefunden, dass die Erfindungsgemäße Beschichtung sehr gut geeignet ist eine schnelle Abgabe von Wirkstoffen aus einer Beschichtung der Oberfläche von expandierbaren Vorrichtung an Gewebe zu gewährleisten und dabei eine gute und lange Bioverfügbarkeit von Paclitaxel im Gewebe aufrecht erhält.
- Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen biologisch abbaubare Beschichtung auf der Basis von ”Vitamin E Butyryl-tri-hexyl citrat Nanopartikel Albumin Bound Paclitaxel” zu schaffen, der sich bei guter mechanischer Verarbeitbarkeit und Beibehaltung der Vorzüge der Naturprodukt Kombination ”Vitamin E Butyryl-tri-hexyl citrat Nanopartikel Albumin Bound Paclitaxel”, wie Biokopatibilität, Geruchlosigkeit und biologischer Abbaubarkeit zusätzlich durch zumindest erhöhte Flexibilität, erhöhte Adhäsion längere und bessere Bioverfügbarkeit im Gewebe nach Applikation bei Verwendung als Coating bei z. B. PTCA Kathetern, auszeichnet.
- Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einer gattungsgemäßen Beschichtung für Medizinische Implantate gelöst, die erhältlich ist, indem ”Vitamin E Butyryl-tri-hexyl citrat Nanopartikel Albumin Bound Paclitaxel” miteinander zur Reaktion gebracht werden.
- Als Katalysator kann eine Carbonsäure, wie Eisessig, oder eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, eingesetzt werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß Butyryl-tri-hexyl citrate bzw. Butyryl-tri-hexyl citrate derivat einerseits und Vitami E sowie Nanopartikel Albumin Bound Paclitaxel andererseits in einem Gewichtsverhältnis von 0,01:0,5 bis 99.5:5 eingesetzt werden.
- Dabei wird das Vitamin E und Nonopartikel Albumin Bound Paclitaxel bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,01:2 bis 7:1 eingesetzt.
- Die Erfindung sieht weiterhin vor, dass als weitere Komponente für die Herstellung der erfindungsgemäßen Beschichtung Chitosan oder ein Chitosanderivat eingesetzt wird.
- Weiterhin sieht die Erfindung vor das eine Grundschicht aus Shellac oder eine Opferschicht aus Shellac eingesetzt werden kann.
- Weiterhin sieht die Erfindung vor, dass die Beschichtung außerdem einen Zusatzstoff zur Erhöhung seiner Flexibilität enthält, bevorzugt einen Weichmacher, besonders bevorzugt Glycerin, das in der bevorzugtesten Ausführungsform in einem Anteil von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf Trockensubstanz, enthalten ist.
- Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der erfindungsgemäßen Beschichtung hergestellten Werkstoffes als Beschichtungsmaterial oder Mischkomponente für medizinische Implantate insbesondere Stents, PTCA-Katheter und Gefäßprothesen.
- In einer Alternative ist vorgesehen, dass der Werkstoff in flüssiger oder gelöster Form als Beschichtungsmaterial vorliegen kann.
- In einer anderen Alternative ist vorgesehen, dass der Werkstoff in flüssiger oder gelöster Form zur Beschichtung von ebenfalls biologisch abbaubaren Trägermaterialien eingesetzt wird.
- Bei der Verwendung des erfindungsgemäßen Beschichtungsmaterial wird dieser auf das Trägermaterial in einer Stärke von bis zu 0,1 μg/mm2, bis 1,0 g/mm2 vorzugsweise 0,5 μg/mm2 bis 3 μg/mm2, aufgebracht.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird vor dem Aufbringen der Beschichtung eine die Adäsion der Beschichtung erhöhende Grundbeschichtung auf das Implantat vorzugsweise Stent; PTCA-Katheter oder Gefäßprothese aufgebracht, das besonders bevorzugt Chitosan oder ein Chitosanderivat und oder auch Shellac umfassen kann.
- Bei Verwendung einer derartigen Grundbeschichtung wird diese bevorzugt aus einer wässrigen Lösung von Chitosan oder einem Chitosanderivat auf das Implantat vorzugsweise Stent, PTCA-Katheter oder Gefäßprothese aufgebracht, wobei als besonders bevorzugte Lösung eine wässrige Lösung aus Chitosan und Essigsäure verwendet wird. Besonders bevorzugt wird eine wässrige Lösung von 0,1 bis 7 Gew.-% Chitosan und 0,5 bis 7 Gew.-% Essigsäure auf das Trägermaterial aufgebracht wird, wobei Chitosan und Essigsäure in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:1 zueinander stehen können das gleiche gilt bei einer eventuellen Aufbringung von Shellac.
- Desweiteren ist erfindungsgemäß noch vorgesehen, dass die Beschichtung aus dem biologisch abbaubaren Werkstoff auf die Grundbeschichtung aufgebracht wird, sobald diese hinreichend getrocknet ist, um einen entsprechenden weiteren Beschichtungsauftrag zu ermöglichen.
- Schließlich ist erfindungsgemäß noch vorgesehen, dass die Beschichtung in flüssiger oder gelöster Form mit anderen, ebenfalls biologisch abbaubaren Materialien gemischt wird und die Mischung dann durch Gießen, Extrudieren oder dergleichen zu Rohren oder anderen Produkten ausgeformt wird und z. B. mittels Co2 Laser zum Stent Geschnitten werden kann.
- Mit der erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren medizinischen Beschichtung werden alle angestrebten Verbesserungen der Materialeigenschaften gegenüber bisher üblichen medizinische Beschichtungen auf der Basis von Butyryl-tri-hexyl citrate erreicht, wie sie weiter oben angegeben sind. Das Erfindungsgemäße Material ist hervorragend mechanisch verarbeitbar, und als Coating hitzebeständig, Mikrowellen tauglich, von hervorragender Langzeitbeständigkeit und besitzt eine hervorragende Flexibilität.
- Die erfindungsgemäße Beschichtung ist daher in vielfältiger Weise mit Vorteil einsetzbar. Eine Möglichkeit besteht in der Verwendung als Beschichtungsmaterial (Coating) für ebenfalls biologisch abbaubare Trägermaterialien, wie bspw. Bioabbaubare Polymere, Magnesiumlegierungen oder stärkehaltige Materialien, wobei ein derartiges Verbundmaterial hervorragend bioabbaubares Implantat vorzugsweise Stent eingesetzt werden kann.
- Als Ausgangsmaterialien werden weitgehend handelsübliche Produkte verwendet. Ohne hierauf festgelegt werden zu wollen, wird darauf hingewiesen, daß die überraschend überlegenen Produkteigenschaften des modifizierten Butyryl-tri-hexyl citrate mit NABP bzw. Butyryl-tri-hexyl citrate derivat mit NABP vermutlich darauf beruhen, daß nach der Reaktion unter den angegebenen Bedingungen des eingesetzten Vitamin E und zum Teil als Vernetzungsmittel, zum Teil aber auch als Weichmacher fungiert, und Butyryl-tri-hexyl citrate eine ausgeprägte Vernetzungsfunktion erfüllt. Die vorteilhaften Eigenschaften des Werkstoffes können durch den Zusatz der fakultativen weiteren Komponenten und/oder Chitosan/Chitosanderivat und/oder Weichmacher insbesondere noch im Hinblick auf die Flexibilität des Coatings und die Verarbeitbarkeit des Materials hin optimiert werden. Es sei aber ausdrücklich hervorgehoben, dass bereits mit der biologisch abbaubaren Beschichtung gemäß Patentanspruch 1 herausragende Ergebnisse im Vergleich zu bekannten Werkstoffen erreicht werden können.
- Im Hinblick auf die bevorzugt aufgebrachte Grundbeschichtung sei darauf hingewiesen, dass diese nicht zwingend notwendig ist, da auch bereits der Werkstoff an sich eine gute Adhäsion auf allen getesteten Materialien zeigt. Bei Stents, PTCA-Katheter oder Gefäßprothesen die eine schlechte Oberflächen Qualität, bei dem die Oberfläche Rau ist, kann allerdings die Homogenität des Coatings mit der erfindungsgemäßen Beschichtung dadurch erhöht werden, daß die erfindungsgemäß vorgesehene Grundbeschichtung aufgebracht wird, wobei bevorzugt ebenfalls eine Grundbeschichtung aus einem biologisch abbaubaren Werkstoff verwendet wird, wie dies erfindungsgemäß mit der besonders bevorzugten Schicht aus Chitosanacetat vorgesehen ist. Obgleich grundsätzlich jede andere Art von Grundbeschichtung den angestrebten Zweck ebenso erfüllen kann, scheint die erfindungsgemäß eingesetzte Chitosanacetat-Grundbeschichtung insofern noch besonders vorteilhaft zu sein, als es offensichtlich bei deren Verwendung zwischen der Grundbeschichtung und der eigentlichen Coatingschicht noch zu Koazervatbildung zwischen den Schichten kommt, durch die die Adhäsion des Coatings verbessert wird.
- Bei den erfindungsgemäßen expandierbaren Vorrichtungen handelt es sich bevorzugt um Stützprothesen für kanalartige Strukturen eines Organismus und insbesondere um Stents für Blutgefäße, Harnwege, Atemwege, Speiseröhre, Gallenwege oder den Verdauungstrakt. Unter diesen Stents sind wiederum die Stents für Blutgefäße oder allgemeiner für das Herz-Kreislaufsystem bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Stents mit einer Wandstärke von 100 μm–300 μm, insbesondere mit einer Wandstärke von 100 μm. In der Regel handelt es sich um selbstexpandierbare oder ballonexpandierbare Stents. Des Weiteren sind Ballonkatheter mit einem expandierbaren Ballon als erfindungsgemäße expandierbare Vorrichtungen bevorzugt. Als Ballonkatheter mit expandierbarem Ballon können beliebige, kommerziell erhältliche Ballonkatheter, die für die Gefäßerweiterung geeignet sind, eingesetzt werden. Bevorzugt ist also, wenn es sich bei der erfindungsgemäßen, medizinischen expandierbaren Vorrichtung um einen Katheterballon oder um einen Stent handelt. Des weiteren sind dilatierbare Ballonkatheter als expandierbare Vorrichtungen erfindungsgemäß bevorzugt, wobei der Katheterballon diese Ballonkatheter mit den erfindungsgemäßen Substanzen beschichtet wird. Insbesondere bevorzugt sind PTCA-Ballons.
- Als pharmakologisch aktive Substanzen im Sinne der Erfindung sind antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Antirestenose-Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline und Angiogeneseinduktoren bevorzugt. Unter diesen Substanzen sind wiederum die antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoffe und die Antirestenose-Wirkstoffe bevorzugt.
- Beispiele für antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe sind: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, ß-Lapachon,Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxid (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonis-ten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Schellack, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B und Zeorin. Als weniger geeignet haben sich pflanzliche Extrakte erwiesen. Daher werden Extrakte aus Pflanzen oder Pilzen vom Schutzumfang der Erfindung eher ausgeschlossen. Bevorzugt werden reine Wirkstoffe eingesetzt.
- Besonders bevorzugte pharmakologisch aktive Substanzen sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin oder Abraxan nab-Paclitaxel oder andere Taxotere, Sirolimus (Rapamycin) und dessen Derivate wie Biolimus A9, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Tacroliums, Temsirolimus, Zotarolimus, Everolimus, Ridaforolimus oder weitere „Limus”-Derivate, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin und Triazolopyrimidine.
- Insbesondere bevorzugt sind Rapamycin und Paclitaxel (Taxol®) sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel oder nab-Paclitaxel.
- Der Begriff Derivat bezeichnet einen abgeleiteten Stoff ähnlicher Struktur zu einer entsprechenden Grundsubstanz. Derivate sind Stoffe, deren Moleküle an Stelle eines H-Atoms oder einer funktionellen Gruppe ein anderes Atom oder eine andere funktionelle Gruppe besitzen bzw. bei denen ein oder mehrere Atome/funktionelle Gruppen entfernt wurden.
- Der mindestens eine antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, zytotoxische oder zytostatische Wirkstoff kann aus natürlichen Quellen gewonnen werden, bevorzugt wird er jedoch semisynthetisch oder synthetisch hergestellt. Die Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt.
- In der Regel wird eine Menge von 0,5 μg bis 50 μg Wirkstoff pro mm Oberfläche der zu beschichtenden expandierbaren Vorrichtung und bevorzugt eine Menge von 1 μg bis 20 μg Wirkstoff pro mm Oberfläche der zu beschichtenden expandierbaren Vorrichtung auf die Oberfläche aufgetragen. Pro Vorrichtung werden vorzugsweise 10 bis 1000 μg Wirkstoff und insbesondere bevorzugt werden pro Vorrichtung 20 μg bis 400 μg aufgetragen.
- Zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung werden im folgenden noch zwei Herstellungsbeispiele für die erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Beschichtung angegeben, die aus der Fülle der getesteten Materialien herausgegriffen sind.
- Beispiel 1
- 25 Gewichtsteile handelsüblicher Butyryl-tri-hexyl citrate wird in 79 Gewichtsteilen gelöst. Hierzu werden 1 Gewichtsteil Vitamin E, 2 Gewichtsteile NABP, 1 Gewichtsteil Eisessig als Katalysator und 2 Gewichtsteile Gliadinsediment zugegeben. Die Mischung wird zunächst in einem geschlossenen System bei einem Oberdruck von ca. 1 bar bei 105°C für ca. 2 h und anschließend bei 60°C ohne Druck für ca. 14 h erhitzt.
- Die Reaktionsmischung wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer üblichen Beschichtungstechnik in einer Stärke von 0,5 μg/m auf ein PTCA-Katheter aufgebracht, das nach Aushärten des Coatings, d. h. Verdampfen des Lösungsmittels, entsprechenden Qualitätstests unterzogen wird, wobei die oben angegebenen vorteilhaften Eigenschaften festgestellt werden.
- In einer Variante wird vor dem Aufbringen des Coatings eine wäßrige Lösung mit 0,5 Gew.-% Chitosan und 2 Gew.-% ”Vitamin E Butyryl-tri-hexyl citrate NABP” auf den PTCA Katheterballon aufgebracht und dieses Grundbeschichtung bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur getrocknet, woraufhin das Coating in der oben beschriebenen Art und Weise auf die Grundbeschichtung aufgebracht wird.
- Beispiel 2
- 25 Gewichtsteile, handelsüblicher Butyryl-tri-hexyl citrate wird in 80 Gewichtsteilen Methanol gelöst. 2 Vitamin E, 1,5 NABP, 1 Gewichtsteil Schwefelsäure als Katalysator und 1 Gewichtsteil Gliadinsediment werden zugegeben. Die weitere Reaktionsführung und Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben.
- Zur Erhöhung der Flexibilität werden in einer weiteren Variante nach Abschluss der Reaktion und Abkühlung der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur 10 Gew.-% Glycerin zugegeben, bevor die methanolische Werkstofflösung auf den PTCA-Katheterballon aufgebracht wird.
- Es sei darauf hingewiesen, dass sowohl die Beschichtung von Beispiel 1 als auch die Beschichtung von Beispiel 2 ohne weiteres zur Herstellung von Stents in der oben näher beschriebenen Art und Weise mit jeden beliebigen Verfahren geeignet ist.
- Die erfindungsgemäße Beschichtung erfüllt sämtliche weiter oben genannten Anforderungen in hervorragender Weise. Besonders überraschend ist der hohe Grad an Flexibilität und Adhäsion auf dem PTCA-Katheterballon insbesondere die lange anhaltende Bioverfügbarkeit im Gewebe auch nach 24 h, sowie die hohe Fettbeständigkeit, die geringe Wasserdampfdurchlässigkeit und die hervorragende Sterilisierbarkeit.
- Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- WO 2005/089855 A1 [0005]
- WO 2004/028582 A1 [0005]
- WO 2004/006976 A1 [0006]
- DE 102007003184 A1 [0006]
- EP 0706376 B1 [0007]
Claims (15)
- Biologisch abbaubare medizinische Beschichtung auf der Basis von ”Vitamin E Butyryl-tri-hexyl citrate Nanopartikel Albumin Bound Paclitaxel”, dadurch gekennzeichnet, dass sie erhältlich ist, indem Butyryl-tri-hexyl citrate oder ein Butyryl-tri-hexyl citrate derivat, mindestens ein Vitamin E Anteil und Nonopartikel Albumin Paclitaxel (NAB) miteinander zur Reaktion gebracht werden und in denen Substanzen oder Derivate integriert oder Angebracht werden kommen.
- Beschichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Butyryl-tri-hexyl citrate und Vitamin E in einem Gewichtsverhältnis von 0,05:7 bis 7:0,05 eingesetzt werden und oder zusätzlich 0,05:7 bis 7:0,05 NAB dazu gegeben werden kann.
- Beschichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Komponente ein Zytostatikum vorzugsweise Paclitaxel oder nab-Paclitaxel eingesetzt oder Aufgebracht wird.
- Beschichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Komponente für seine Herstellung Chitosan oder ein Chitosanderivat oder Shellac und deren Abkömmlinge mit NAB eingesetzt wird.
- Werkstoff nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung von 0,5 bis 7 Gew.-% Chitosan und 0,5 bis 7 Gew.-% Essigsäure eingesetzt wird, wobei Chitosan und Essigsäure in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:1 zueinander stehen.
- Beschichtung nach einem der vorangehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der Werkstoff außerdem einen Zusatzstoff zur Erhöhung seiner Flexibilität enthält.
- Beschichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung einen Weichmacher enthält.
- Beschichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Glycerin enthält.
- Verwendung der biologisch abbaubaren Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass Stents, PTCA-Ballonkatheter, Ballone oder Gefäßprothesen damit Beschichtet werden.
- Verwendung der Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung in flüssiger oder gelöster Form durch Gießen, Extrudieren oder dergleichen zu Rohre ausgeformt wird.
- Verwendung der Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung in flüssiger oder gelöster Form zur Beschichtung von ebenfalls biologisch abbaubaren Trägermaterialien eingesetzt wird.
- Verwendung der Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung in flüssiger oder gelöster Form mit anderen, ebenfalls biologisch abbaubaren Materialien zur Implantation und Resorption im Menschlichen oder Tierischen Körper gemischt oder Beschichtet wird.
- Verwendung der Beschichtung dadurch gekennzeichnet, dass das Beschichtungsmaterial auch auf resorbierbarer Stent eingesetzt werden kann.
- Medizinische expandierbare Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–13, wobei der mindestens eine antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, zytotoxische oder zytostatische Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Rapamycin (Sirolimus), Biolimus A9, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Tacroliums, Temsirolimus, Zotarolimus, Everolimus, Ridaforolimus (Deforolimus, AP23573, MK-8669), Somatostatin, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5,-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, PI-88 (sulfatiertes Oligosaccharid), Melanocyte-stimulating hormon (α-MSH), aktiviertes Protein C, IL1-ß-Inhibitor, Thymosin α-1, Fumarsäure und deren Ester, Calcipotriol, Tacalcitol, Lapachol, ß-Lapachon,Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere, synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Tumstatin, Avastin, D-24851, SC-58125, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin, Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertens und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GPIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Natriumsalz der 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol, Vitamin B1, B2, B6 und B12, Folsäure, Tranirast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, D24851, SC-58125, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Aristolactam-AII, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, nab-Paclitaxel, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B und schwefelhaltige Aminosäuren wie Cystin sowie Salze und/oder Mischungen der vorgenannten Wirkstoffe.
- Verwendung der Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung in flüssiger oder gelöster Form mit Hydrophilen zum Beispiel Iopromid und deren Abkömmlinge gemischt oder Beschichtet wird.
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