DE102007034350A1

DE102007034350A1 - Biologisch abbaubare Gefäßstütze

Info

Publication number: DE102007034350A1
Application number: DE200710034350
Authority: DE
Inventors: Erika Dr. Hoffmann
Original assignee: Hemoteq AG
Current assignee: Hemoteq AG
Priority date: 2007-07-24
Filing date: 2007-07-24
Publication date: 2009-01-29

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Gefäßstützen, welche aus einem inneren biodegradierbaren metallischen Gerüst und einer äußeren polymeren Beschichtung bestehen. Die bioabbaubare Beschichtung besteht bevorzugt aus biodegradierbaren Polymeren und kann zudem mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz wie beispielsweise einen antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Gefäßstützen, welche aus einem inneren biodegradierbaren metallischen Gerüst und einer äußeren polymeren Beschichtung bestehen. Die bioabbaubare Beschichtung besteht bevorzugt aus biodegradierbaren Polymeren und kann zudem mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz wie beispielsweise einen antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff enthalten.
Die Implantation von Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass Gefäßverengungen jedoch nicht dauerhaft durch eine Endoprothese, insbesondere einen Stent aufgeweitet werden müssen. Es genügt, das Gewebe zeitweise durch eine Endoprothese aufzuweiten, da sich das Gewebe im Bereich der Gefäßverengung bei Anwesenheit einer Stützprothese regenerieren kann und dann auch ohne Unterstützung durch beispielsweise einen Stent in der aufgeweiteten Form verbleibt. Dies bedeutet, dass nach einer gewissen Zeit der Unterstützung des Gewebes durch eine Prothese, die Prothese ihre Wirkung weitgehend verliert, da das regenerierte Gewebe selbständig wieder in der Lage ist, den normalen Gefäßdurchmesser aufrecht zu erhalten, so dass nach Entfernung der Prothese keine erneute Gefäßverengung eintreten würde.
Ein bioresorbierbarer Metallstent aus überwiegend Magnesium ist in dem europäischen Patent EP 1 419 793 B1 offenbart. Die deutsche Offenlegungsschrift DE 102 07 161 A1 beschreibt Stents aus Magnesiumlegierungen und Zinklegierungen. Bioresorbierbare Stents aus Magnesium, Calcium, Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Zink oder Silizium oder aus Legierungen oder Mischungen der vorgenannten Stoffe werden in der deutschen Offenlegungsschrift DE 198 56 983 A1 offenbart. Explizite Beispiele werden zu Stents aus einer Zink-Calcium-Legierung gegeben.
Weitere bioresorbierbare Metallstents aus Magnesium, Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Zink und/oder Silizium als Komponente A und Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Mangan und/oder Eisen als Komponente B werden in der europäischen Patentanmeldung EP 0 966 979 A2 beschrieben. Explizite Beispiele werden zu Stents aus einer Zink-Titan-Legierung mit einem Titangewichtsanteil von 0,1 bis 1% und einer Zink-Calcium-Legierung mit einem Gewichtsverhältnis von Zink zu Calcium von 21:1 offenbart.
Diese Stents haben zum einen den Nachteil, dass sie sich zu schnell und zudem unkontrolliert auflösen und manche bereits nach 2 Wochen zerfallen sind.
Ein weiterer Nachteil dieser Stents sind die durch das Material vorgegebene notwendige Starre der Segmente, die sich im Vergleich mit den gängigen Stentmaterialien wie medizinischer Edelstahl Nitinol, Cobalt-Chrom-stents im Design mit breiteren als auch dickeren Stentstreben äussert. Damit ergibt sich einerseits eine grössere Kontaktoberfläche zur Umgebung, andererseits reicht der Stent weiter in das Lumen und kann den Blutfluss beeinflussen. Ebenso ist dadurch das Einwachsen in die Gefässwand aufgrund der grösseren zu überdeckenden Oberfläche verzögert.
Da zudem der Auslösungsprozess beginnt, bevor der Stent in die Gefäßwand eingewachsen ist, können sich Bruchstücke lösen, durch die Blutbahn transportiert werden und einen Herzinfarkt auslösen.
Ein weiterer Nachteil der beschriebenen bioresorbierbaren Metallstents, liegt in der nur sehr beschränkten Integrationsmöglichkeit eines pharmakologischen Wirkstoffes in das Metallgerüst, der bei dem Abbau des Stents freigesetzt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine Gefäßstütze bereitzustellen, welche ihre Stützfunktion nur so lange ausübt, bis das regenerierte Gewebe wieder selber in der Lage ist, diese Funktion zu übernehmen und die Nachteile des Standes der Technik vermeidet.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung sowie den Beispielen.
Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Gefäßstützen insbesondere Stents, welche aus einem inneren zumindest ein Metall enthaltenden, bioresorbierbaren Gerüst bestehen, welches von einer polymeren biologisch abbaubaren Beschichtung umgeben ist.
Die polymere Schicht reduziert sich auf die Stentstreben selbst oder kann den gesamten Hohlkörper wie ein Strumpf wahlweise auf der abluminalen als auch der luminalen Seite des Stentkörpers einhüllen bzw. die freien Zwischenräume des Stentkörpers derart ausfüllt, dass die Hülle in einer Ebene mit den ebenfalls umhüllten Stentstreben liegt. Die Beschichtungsformen sind in sinnvoller Weise kombinierbar.
Erfindungsgemäß besteht das innere Gerüst der Gefäßstütze aus einem Metall, einer Metalllegierung, Metalloxid, Metallsalz, Metallcarbid, Metallnitrid oder eine Mischung der vorgenannten Stoffe.
Insbesondere bevorzugt ist, wenn das innere Gerüst aus einer Metalllegierung besteht, welche bis zu 30 Gew.-%, bevorzugt bis zu 20 Gew.-% und insbesondere bevorzugt nur bis zu 10 Gew.-% an Metalloxiden, Metallsalzen, Metallcarbiden und/oder Metallnitriden enthält. Ferner können bis zu 1 Gew.-% an weiteren Bestandteilen wie beispielsweise Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Verunreinigungen, Nichtmetalle oder organische Substanzen in der Zusammensetzung oder in der Legierung enthalten sein.
Das innere metallische Gerüst hat zudem die Eigenschaft, dass es sich schneller auflöst, als die polymere Außenhülle, d. h. die innere Struktur der Gefäßstütze wird biologisch schneller unter physiologischen Bedingungen abgebaut als die polymere Beschichtung. Bei der Verwendung verschiedener bioabbaubarer Polymere auf einem Stent besteht zudem die Möglichkeit zeitlich unterschiedlich schnell abbaubare Polymer zu verwenden. So kann es von Vorteil sein, dass die abluminale Beschichtung sich langsamer löst als die luminale Stentbeschichtung. Beispielsweise wird dadurch der Stentabbau von Seiten des Blutflusses verzögert. Ein weiterer Vorteil besteht in der Stabilisierung des Stentkörpers, so dass sich nicht vorzeitig Bruchstücke lösen können. Eine vollständige vollflächige Einhüllung des Stentkörpers auf der Innenseite kann diese Effekte noch weiter regulieren. Vorzugsweise wird die Metalllegierung innerhalb der polymeren Hülle in die entsprechenden Metallsalze überführt, welche durch die polymere Beschichtung austreten können.
Geeignete metallische innere Gerüste der Gefäßstütze sind aus solchen metallischen Werkstoffen, welche eine Potentialdifferenz von mindestens –0,53 eV im Vergleich zur Kalomelelektrode aufweisen oder im Bereich von –0,3 bis –2,5 eV bevorzugt –0,4 bis –1,5 eV und insbesondere bevorzugt von –0,5 bis –1,0 eV.
Um Potentialdifferenzen messtechnisch zu erfassen, bedient, man sich einer elektrochemischen Anordnung zweier Halbzellen. Da die Potentialdifferenz reproduzierbar bestimmt werden sollte, ist ein Bezugspunkt, der sich während der Messung nicht verändern sollte notwenig.
Für diesen Zweck benutzt man in der Regel „Elektroden zweiter Art". Dabei handelt es sich um Metallelektroden, die mit ihren unlöslichen Salzen bedeckt sind und von einer Salzlösung höherer Konzentration umspült werden. Dazu gehört zum Beispiel die Kalomelelektrode (engl.: Saturated Calomel Electrode, SCE). Der Name „Kalomel" leitet sich vom Trivialnamen des schwerlöslichen Quecksilber(I)-Chlorids ab.
Die Kalomelelektrode (wie auch einige andere Metall/Metallsalz-Elektroden) haben sich in der Praxis als Bezugselektroden bewährt. Eine praktische Anwendung ist zum Beispiel die Messung einer Potentialdifferenz in Lösung mit Hilfe der Kalomelektrode. Eine solche Messung kann auch zur Bestimmung eines geeigneten Metalls bzw. einer geeigneten Metalllegierung verwendet werden.
Die Potentialdifferenz wird üblicherweise durch die bekannte Nernst-Gleichung beschrieben:
Wie man leicht sieht, ist das Potenzial E nur von der Konzentration des schwerlöslichen Quecksilbersalzes abhängig. Hält man nun die Anionenkonzentration, also die Konzentration des Gegenions konstant, so bleibt auch das Potential E konstant. Man kann dies erreichen, in dem man die Anionen-Konzentration sehr groß wählt. Der Aufbau der Kalomelelektrode ist schematisch in 1 gezeigt.
Die Kalomelelektrode besteht aus Quecksilber, der eigentlichen Elektrode, das mit festem Hg₂Cl₂ überschichtet ist und in eine gesättigte KCl-Lösung (hohe Konzentration von Cl^–-Ionen) taucht. Die Salzbrücke wird für genaue Messungen zur Ausschaltung von Diffusionspotentialen benutzt. Tabellen, die Messwerte enthalten, die mit diesem Aufbau erhalten werden, müssen immer gegen diesen Bezugspunkt (Kalomelektrode) tabelliert werden. Dabei muss auch die Konzentration der KCl-Lösung angegeben werden.
Somit eignet sich die Kalomelelektrode als Elektrode zweiter Art sehr gut als Bezugselektrode für Potentialmessungen. Die Kalomelelektrode wird auch in der vorliegenden Erfindung als Bezugselektrode gewählt.
Der oben skizzierte Aufbau kann nun dazu benutzt werden, um geeignete Materialien auszuwählen, die unedler als Kalomel sind, d. h. ein Vergleichspotenzial von 0,3 bis 2,5 eV, bevorzugt von 0,35 bis 2,2 eV, weiter bevorzugt von 0,4 bis 1,8 eV, weiter bevorzugt von 0,45 bis 1,4 eV, weiter bevorzugt von 0,48 bis 1,2 eV, weiter bevorzugt von 0,50 bis 1,0 eV, weiter bevorzugt von 0,50 bis 0,9 eV, weiter bevorzugt von 0,50 bis 0,80 eV und insbesondere bevorzugt von 0,50 bis 0,70 eV (angegeben als Beträge, d. h. mit positivem Vorzeichen) im vergleich zur Kalomelelektrode besitzen.
Besonders bevorzugt ist, wenn das innere Gerüst aus einer Legierung besteht, welche Magnesium, Calcium, Mangan, Eisen, Zink, Silizium, Yttrium, Zirconium und/oder Gadolinium enthält und weiter bevorzugt wenn in dieser Legierung Magnesium, Calcium, Mangan, Eisen, Zink, Silizium, Yttrium, Zirconium oder Gadolinium den größen Gewichtsanteil angegeben in Gew.-% ausmacht.
Um zu vermeiden, dass sich das metallische Gerüst zu schnell auflöst und in Bruchstücke zerfällt, welche durch die Blutbahn weggespült werden können und einen Herzinfarkt auslösen können, wird das innere bioresorbierbare Gerüst aus Metall, Metallsalz, Metalloxid und/oder Metalllegierung mit einer polymeren Beschichtung umgeben, die sich die Stentstreben einhüllt oder wie bereits erwähnt den gesamten zylindrischen Stentkörper bedeckt.
Erfindungsgemäß ist die polymere Beschichtung derart ausgestaltet, dass sich das innere metallische Gerüst in der Beschichtung auflösen kann und die Metallionen durch die Beschichtung in das umliegende Gewebe austreten können.
Die polymere Beschichtung kann erfindungsgemäß in Form einer innendurchlässigen Membran oder mit Nano- bis Mikroporen versehen sein, welche den Wasserdurchtritt als auch den Ionenaustritt ermöglichen.
Durch diese Ausführungsform wird sichergestellt, dass zumindest anfangs ein Metallenthaltendes inneres Gerüst vorhanden ist, welches genügend Spreizkraft auf das Gefäß auswirken kann, um dieses offen zu halten und einen spontanen Recoil, d. h. ein nach der Dilatation spontanes Zusammenfallen des Gefäßes aufgrund geschädigter oder erschlaffter Gefäßmuskulatur zu verhindern. Da jedoch ein Gefäß seine Elastizität und Spannkraft nach einer gewissen Zeit wiedererlangen kann, ist somit ein Stent in Form eines Dauerimplantats, d. h. eines nicht oder nur extrem langsam biologisch abbaubaren Implantats nicht erforderlich, um das Gefäß dauerhaft offen zu halten.
Zudem besteht bei nicht biologisch abbaubaren Stents das Problem der Restenose bzw. der In-Stent-Restenose, wobei sich durch Überwucherung des Stent mit glatten Muskelzellen das Gefäß im Inneren des Stents wieder verengt bis verschließt. Hier besteht ferner das Problem, an eine Stelle, wo bereits ein nicht biologisch abbaubarer Stent gesetzt worden ist, einen weiteren Stent zu platzieren.
Auch diesen Nachteil vermeidet der erfindungsgemäße Stent, da er sich kontrolliert nach einer gewissen Zeit vollständig auflöst. Die erfindungsgemäße Polymerhülle ermöglicht den biologischen Abbau des metallischen Innengerüst, ohne dass die Gefahr besteht, dass Bruchstücke sich lösen können, da die Polymerhülle das innere Gerüst derart vollständig umgibt, dass größere oder auch kleinere Bruchstücke nicht durch die polymere Beschichtung hindurchtreten können. Ermöglicht ist jedoch der Durchtritt von Ionen und Salzen, welche sich aus dem metallischen Gerüst unter physiologischen Bedingungen bilden.
Solche Metallionen können inklusive ihrer Gegenanionen durch die polymere Beschichtung hindurchtreten bzw. aus den Nano- bis Mikroporen austreten.
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise das innere metallische oder ein Metall enthaltende Gerüst schneller unter physiologischen Bedingungen abgebaut als die äußere polymere Hülle, so dass nach Degradation des Innengerüstes eine in der Gefäßwand eingewachsene leere Polymerhülle eine Zeitlang zurückbleibt, welche jedoch flexibel ist und keinen nennenswerten Druck auf die Gefäßwand mehr ausübt und sich sogar dem neuen Gefäßverlauf gut anpasst. Danach wird auch diese polymere Hülle biologisch abgebaut, so dass nach 2 bis 12 Monaten der biologisch abbaubare Stent sich vollständig aufgelöst hat. Somit ist erfindungsgemäß, dass sich die polymere Beschichtung langsamer auflöst als die metallische Innenstruktur und den Austritt von Salzen und Ionen ermöglicht, damit sich die innere Struktur auflösen kann und die Salze und Ionen von dem umliegenden Gewebe resorbiert werden können.
Bei einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform weist die polymere Beschichtung Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle auf, welche den Salzaustritt bzw. den Ionenaustritt ermöglichen, jedoch nicht groß genug sind, dass Bruchstücke des metallischen Innengerüstes austreten können.
Diese Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle verlaufen vorzugsweise senkrecht zur Mittelachse der einzelnen Stentstreben und sind zudem vorzugsweise nicht an den Enden der Stentstreben angebracht. Diese Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle können mechanisch, chemisch, thermisch oder optisch in das Polymer eingebracht werden, beispielsweise durch mechanische Behandlung wie Sandstrahlung, durch chemische Verfahren wie Ätzung oder Oxidation, durch mechanisch-chemische Verfahren wie Polierverfahren, durch thermische Verfahren wie Schmelzen oder Einbrennen oder durch optische Verfahren wie Laserbehandlung.
Bei einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform werden die Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle mit einem pharmakologischen Wirkstoff gefüllt. Geeignete Wirkstoffe sind unter genannt. Der oder die in die Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle einzubringende(n) Wirkstoff(e) können mit einem pharmakologisch verträglichen Träger vermischt sein, wie beispielsweise einem Salz, einem Kontrastmittel, einem Füllstoff, einem Oligomer, einer organischen Verbindungen wie beispielsweise Aminosäuren, Vitaminen, Kohlenhydraten, Fettsäuren, Ölen, Fetten, Wachsen, Proteinen, Peptiden, Nukleotiden oder einem Lösungsmittel.
Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke, Sorbitol, Sucrose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalkohol, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Guar-Gummi, Natriumalginat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Glyceride, Isopropylmyristate und palmitate, Tributyl- und Triethylcitrate und deren Acetylderivate, Phtalate wie Dimethylphtalat oder Dibutylphtalat, etc., Benzoesäurebenzylester, Triacetin, 2-Pyrrolidon, Borsäure, Magnesium-Aluminum-Silicate, natürliche Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth, Agar, Cellulose, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, microkristalline Cellulose sowie Alginate, Tonerden und Bentonite, Polyethylenglycol als auch Wachse wie z. B. Bienenwachs, Carnaubawachs, Candelillawachs und dergleichen eingesetzt werden.
Weitere Trägerstoffe können Vitamine wie z. B. Vitamin A, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Vitamin H, Vitamin K, Vitamin E, Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B5, Vitamin B6, Vitamin B12, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pyridoxin und Folsäure.
Weitere geeignete Trägerstoffe sind Heparin, Heparansulfate, Chitosan, Chitin, Chondroitinsulfat, Collagen, Fibrin, Xanthone, Flavonoide, Terpenoide, Cellulose, Rayon, Peptide mit 50 bis 500 Aminosäuren, Nukleotide mit 20 bis 300 Basen sowie Saccharide mit 20 bis 400 Zuckerbausteinen, Fettsäuren, Fettsäureester, Fettsäurederivate, Ether, Lipide, Lipoide, Glyceride, Triglyceride, Glycolester, Glycerinester, und Öle wie z. B. Leinöl, Hanföl, Maiskeimöl, Walnussöl, Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Mohnöl, Safloröl (Färberdistelöl), Weizenkeimöl, Distelöl, Traubenkernöl, Nachtkerzenöl, Borretschöl, Schwarzkümmelöl, Algenöl, Fischöl, Lebertran und/oder Mischungen der vorgenannten Öle.
Als Aminosäuren eigenen sich Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Histidin, Aspartat, Glutamat, Asparagin, Glutamin, Cystein, Methionin, Prolin, 4-Hydroxyprolin, N,N,N-Trimethyllysin, 3-Methylhistidin, 5-Hydroxylysin, O-Phosphoserin, γ-Carboxyglutamat, ε-N-Acetyllysin, ω-N-Methylarginin, Citrullin, Ornithin.
Des weiteren sind die folgenden Fettsäuren sowie die Ester der folgenden Fettsäuren als Trägerstoffe geeignet: Eicosapentaensäure (EPA), Timnodonsäure, Docosahexaensäure (DHA), α-Linolensäure, γ-Linolensäure, Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Petroselinsäure, Ölsäure, Vaccensäure, Gadoleinsäure, Gondoinsäure, Erucinsäure, Nervonsäure, Elaidinsäure, t-Vaccensäure, Linolsäure, γ-Linolsäure, Dihomo-γ-linolensäure, Arachidonsäure, α-Linolensäure, Stearidonsäure, DPA, Meadsäure, Stellaheptaensäure, Taxolsäure, Pinolensäure, Sciadonsäure, Taririnsäure, Santalbin- oder Ximeninsäure, Stearolinsäure, 6,9-Octadeceninsäure, Pyrulinsäure, Crepenynsäure, Heisterinsäure, ETYA, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure und Lignocerinsäure sowie Mischungen der vorgenannten Fettsäuren.
Insbesondere bevorzugt ist jedoch, den mindestens einen antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff in einem Lösungsmittel zu lösen und weitgehend als reinen Wirkstoff in die Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle in der polymeren Beschichtung einzubringen, was über ein Spritzenverfahren oder ein Pipettierverfahren erfolgen kann. Nach Verdunstung des Lösungsmittels bleibt der Wirkstoff in den Löchern, Öffnungen und/oder Kanälen zurück.
Als Lösungsmittel dienen die üblichen organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Ether wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Petrolether, Diethylether, Methyl-tert.-butylether (MTDC), Ketone wie beispielsweise Aceton, Butanon oder Pentanon, Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Carbonsäuren wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Amide wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid, aromatische Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Benzol, Xylol, reine Kohlenwasserstofflösungsmittel wie beispielsweise Pentan, Hexan, Cyclohexan, halogenierte Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, sowie Carbonsäureester wie beispielsweise Essigsäuremethyl- und Essigsäureethylester als auch Wasser, je nach Löslichkeit des Wirkstoffs.
Zudem ist insbesondere bevorzugt, den Wirkstoff in einem Kontrastmittel oder Kontrastmittelanalogon aufzunehmen und in dieser Form in die Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle einzubringen.
Als Kontrastmittel oder Kontrastmittelanaloga können die üblichen Röntgenkontrastmittel (positive Kontrastmittel als auch negative Kontrastmittel) verwendet werden, wie sie für bildgebende Verfahren (Arthrographie, Röntgenaufnahmen, Computertomographie (CT), Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie (MRT)) üblicherweise eingesetzt werden.
Kontrastmittel und/oder Kontrastmittelanaloga enthalten zumeist Barium, Iod, Mangan, Eisen, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und/oder Lutetium bevorzugt als Ionen in gebundener und/oder komplexierter Form, wobei iodhaltige Kontrastmittel bevorzugt sind.
Als iodhaltige Kontrastmittel können folgende Beispiele genannt werden:
Amidotrizoesäure
Iotrolan
Iopamidol
Iodoxaminsäure
Ein weiteres Beispiel ist Jod-Lipiodol^®, ein iodiertes Oleum papaveris, ein Mohnöl. Unter den Handelsnamen Gastrografin^® und Gastrolux^® ist die Muttersubstanz der iodierten Kontrastmittel, das Amidotrizoat in Form von Natrium- und Megluminsalzen kommerziell erhältlich.
Auch Gadolinium-enthaltende oder superparamagnetische Eisenoxidpartikel sowie ferrimagnetische oder ferromagnetische Eisenpartikel wie beispielsweise Nanopartikel sind bevorzugt.
Eine weitere Klasse von bevorzugten Kontrastmitteln stellen die paramagnetischen Kontrastmittel dar, welche zumeist ein Lanthanoid enthalten.
Zu den paramagnetischen Substanzen, die über ungepaarte Elektronen verfügen, zählt z. B. das Gadolinium (Gd³ ⁺), das insgesamt sieben ungepaarte Elektronen besitzt. Des weiteren gehören zu dieser Gruppe das Europium (Eu²⁺, Eu³⁺) Dysprosium (Dy³ ⁺) und Holmium (Ho³ ⁺). Diese Lanthanoide können auch in chelatisierter Form unter Verwendung von beispielsweise Hämoglobin, Chlorophyll, Polyazasäuren, Polycarbonsäuren und insbesondere EDTA, DTPA, DMSA, DMPS sowie DOTA als Chelatbildner eingesetzt werden.
Beispiele für Gadolinium-haltige Kontrastmittel sind Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure
Gadopentetsäure (GaDPTA)
Gadodiamid
Meglumin-Gadoterat
Gadoteridol
Zur Steigerung der Wirkstoffübertragung können bevorzugt sogenannte Transportvermittler eingesetzt werden, welche jedoch auch selber den Wirkstoff darstellen können. Von besonderem Interesse sind niedermolekulare chemische Verbindungen als Transportvermittler enthalten, die die Aufnahme von Wirkstoffen in die Gefäßwand beschleunigen bzw. erleichtern, so dass der vorhandene Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination während des kurzzeitigen Kontaktes kontrolliert und in der vorgesehenen Dosierung übertragen werden kann.
Derartige Eigenschaften besitzen Substanzen, die entweder direkt mit der Lipiddoppelschicht der Zellmembran Wechselwirken, mit Rezeptoren auf der Zellmembran interagieren, über Membrantransportproteine, die als Carrier oder als Kanal (Ionenpumpe) wirken, in das Zellinnere gelangen, wo sie das Membranpotential und damit die Membranpermeabilität der Zellen verändern. Dadurch wird die Aufnahme eines Wirkstoffs in die Zellen erleichtert bzw. beschleunigt.
Zu solcherart nutzbaren Verbindungen gehören beispielsweise die Vasodilatoren, zu denen körpereigene Substanzen wie die Kinine, z. B. Bradykinin, Kallidin, Histamin, und die NOS-Synthase, die aus L-Arginin das vasodilatatorisch wirkende NO freisetzt, zählen. Substanzen pflanzlichen Ursprungs wie der nachweislich vasodilatatorisch wirkenden Extrakt des Gingko biloba, DMSO, Xanthone, Flavonoide, Terpenoide, pflanzliche und tierische Farbstoffe, Lebensmittelfarben, NO-freisetzende Substanzen wie z. B. das Pentaerythrytiltetranitrat (PEIN). Die oben erwähnten Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga zählen ebenfalls zu dieser Kategorie.
Die Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle werden derart mit einem Wirkstoff oder einem Wirkstoff-enthaltenden Gemisch befüllt, dass sich der Inhalt relativ schnell löst und freigesetzt wird und somit nach Implantation des Stents die Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle als erstes freigelegt bzw. geöffnet werden. Der sich in den Löchern, Öffnungen und/oder Kanälen befindende Wirkstoff wird sehr schnell abgegeben, so dass von einem Schnellrelease, d. h. einer schnellen Freisetzung gesprochen werden kann, welche vorzugsweise wenige Stunden bis 2 Tage dauert.
Somit kann man das Problem der Restenose bzw. das gezielte Einwachsen des Stent in die Gefäßwand mittels anfänglicher Wirkstofffreisetzung steuern.
Diese schnelle Wirkstofffreisetzung lässt sich ferner mit einer langsamen Wirkstofffreisetzung kombinieren, wobei es sich um denselben oder einen anderen Wirkstoff handeln kann. Dieser Wirkstoff wird in die polymere Beschichtung eingebracht, so dass die polymere Beschichtung ferner auch als Wirkstoffträger wirkt.
In der polymeren Beschichtung ist vorzugsweise eine cytostatische Dosis eines antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, antimikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoffs enthalten. Dieser Wirkstoff wird dann langsam in dem Maße freigesetzt, wie die polymere Beschichtung biologisch abgebaut wird.
Somit ermöglicht der erfindungsgemäße bioresorbierbare Stent zusätzlich auch noch die Möglichkeit einer Wirkstofffreisetzung und insbesondere der Kombination einer schnellen mit einer langsamen Wirkstofffreisetzung. Zusätzlich kann durch die Einhüllung des Stentkörpers auf Lumenseite gezielt Wirkstoffe einsetzen, die der Plättchenadhäsion bzw. Thrombusbildung entgegenwirken. Derartige Möglichkeiten lassen eine gezielte an die Umgebung spezifisch angepasste Wirkstoffabgabe und ebenso -kombinationen zu. Die Wirkstoffe lassen sich auf demselben Stent zeilorientiert und voneinander unabhängig einsetzen.
Somit bietet die erfindungsgemäße Gefäßstütze eine Reihe von entscheidenden Vorteilen gegenüber den bekannten Ausführungsformen. Zum einen verhindert die polymere Hülle ein Zerfallen und auseinanderbrechen des metallischen Grundgerüsts, was schwerwiegende Folgen haben kann. Ferner wird durch den schnelleren biologischen Abbau des inneren metallischen oder Metall-enthaltenden Gerüstes gegenüber der polymeren Beschichtung gewährleistet, dass sich zuerst das innere Gerüst auflöst und dessen Auflösungsprodukte kontrolliert freigesetzt und von Gewebe resorbiert werden. Hat das Gefäß seine eigene Stützkraft wiedererlangt, ist das innere Gerüst bereits im Auslösungszustand. Nach Auflösung der inneren Struktur baut sich danach die polymere Außenhülle biologisch ab.
Aufgrund der Struktur der polymeren Außenhülle mit Löchern, Öffnungen, Kanälen und/oder Poren erhält man zudem ein System, welches gezielt eine schnelle und eine langsame Wirkstofffreisetzung desselben oder unterschiedlicher Wirkstoffe miteinander vereint.
Die Löcher, Öffnungen, Kanäle und/oder Poren können gezielt mit einem Wirkstoff oder einem Gemisch enthaltend einen Wirkstoff befüllt werden und der Wirkstoff kann schnell aus diesen Kavitäten freigesetzt werden oder die gesamte Oberfläche oder ein Teil der Oberfläche der äußeren Polymerhülle wird mit einem Wirkstoff oder einem Gemisch enthaltend einen Wirkstoff beschichtet. Hier sind beliebige Ausführungsformen denkbar und praktikabel.
Ferner besteht die Möglichkeit, in die polymere bioabbaubare Beschichtung einen oder auch mehrere weitere Wirkstoffe einzulagern, welche dann langsam in dem Maße freigesetzt werden, wie sich die polymere Außenhülle auslöst, d. h. biologisch abgebaut wird.
Dieses System ist sehr flexibel, biete die Vorteile eines herkömmlichen Drug-Eluting-Stents und kombiniert darüber hinaus noch eine Schnellbehandlung mit einem Wirkstoff mit einer lokalen Langzeittherapie und ist zudem vollständig biologisch degradierbar, so dass nach einer gewissen Zeit kein Fremdkörper mehr im Körper des Patienten vorhanden ist.
Die erfindungsgemäße resorbierbare Gefäßstütze kann beispielsweise zu mindestens 30 Gew.-%, bevorzugt mindestens 40 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 70 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 80 Gew.-% und insbesondere bevorzugt mindestens 90 Gew.-% aus dem Metall Zink, Calcium, Magnesium oder Eisen bestehen.
Ferner ist bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat zudem 0–60 Gew.-%, bevorzugt 0,01–59 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,1–59 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1–58 Gew.-% Calcium aufweist. Insbesondere bevorzugt liegt die Masse an Calcium im Bereich von 1,5–50 Gew.-%, 2,0–40 Gew.-%, 2,5–30 Gew.-%, 3,0–20 Gew.-% und insbesondere von 3,5–10 Gew.-%.
Anstelle von Calcium oder in Kombination mit dem Calcium kann das erfindungsgemäße Implantat 0–80 Gew.-%, bevorzugt 0,01–70 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,1–60 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1–50 Gew.-% Magnesium enthalten. Vorzugsweise liegt die Masse an Magnesium im Bereich von 0,1–80 Gew.-%, 5,0–70 Gew.-%, 7,5–60 Gew.-%, 10,0–50 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 20–40 Gew.-%.
Neben Zink und/oder Eisen und optional Calcium und/oder Magnesium kann eine erfindungsgemäße Gefäßstütze ferner mindestens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lithium, Natrium, Magnesium, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Gallium, Silizium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei und/oder mindestens ein Metallsalz mit einem Kation ausgewählt aus der Gruppe umfassend Li⁺, Na⁺, Mg²⁺, K⁺, Ca²⁺, Sc³⁺, Ti²⁺, Ti⁴⁺, V²⁺, V³⁺, V⁴⁺, V⁵⁺, Cr²⁺, Cr³⁺, Cr⁴⁺, Cr⁶⁺, Mn²⁺, Mn³⁺, Mn⁴⁺, Mn⁵⁺, Mn⁶⁺, Mn⁷⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Co³⁺, Ni²⁺, Cu⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Ga⁺, Ga³⁺, Al³⁺, Si⁴⁺, Y³⁺, Zr²⁺, Zr⁴⁺, Nb²⁺, Nb⁴⁺, Nb⁵⁺, Mo⁴⁺, Mo⁶⁺, Tc²⁺, Tc³⁺, Tc⁴⁺, Tc⁵⁺, Tc⁶⁺, Tc⁷⁺, Ru³⁺, Ru⁴⁺, Ru⁵⁺, Ru⁶⁺, Ru⁷⁺, Ru⁸⁺, Rh³⁺, Rh⁴⁺, Pd²⁺, Pd³⁺, Ag⁺, In⁺, In³⁺, Ta⁴⁺, Ta⁵⁺, W⁴⁺, W⁶⁺, Pt²⁺, Pt³⁺, Pt⁴⁺, Pt⁶⁺, Pt⁶⁺, Au⁺, Au³⁺, Au⁵⁺, Sn²⁺, Sn⁴⁺, Pb²⁺, Pb⁴⁺, La³⁺, Ce³⁺, Ce⁴⁺, Gd³⁺, Nd³⁺, Pr³⁺, Tb³⁺, Pr³⁺, Pm³⁺, Sm³⁺, Eu²⁺,Dy³⁺, Ho³⁺, Er³⁺, Tm³⁺, Yb³⁺ enthalten. Neben den vorgenannten Metallen und Metallsalzen, welche zusammen in Massen von weniger als 5 Gew.-% anwesend sind, können geringe Mengen an Nichtmetallen, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff und/oder Wasserstoff zugegen sein.
Insbesondere die Anwesenheit von Yttrium in Mengen von 0,01–10 Gew.-%, bevorzugt 0,1–9 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,5–8 Gew.-%, weiter bevorzugt 1,0–7,0 Gew.-%, weiter bevorzugt 2,0–6,0 Gew.-% und insbesondere bevorzugt 3,0–5,0 Gew.-% kann vorteilhaft sein.

Eine bevorzugte Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Implantats umfasst beispielsweise

50 Gew.-%–100 Gew.-%	Zink
0,0 Gew.-%–50 Gew.-%	Magnesium
0,0 Gew.-%–50 Gew.-%	Calcium
0,0 Gew.-%–10 Gew.-%	Yttrium
0,0 Gew.-%–10 Gew.-%	Seltene Erden
0,0 Gew.-%–5 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

Der Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff oder andere Nichtmetalle oder Halbmetalle können in Form von Anionen und/oder Polymeren vorliegen.

Weitere bevorzugte Zusammensetzungen sind:

55 Gew.-%–100 Gew.-%	Zink
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Magnesium
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Calcium
0,01 Gew.-%–9 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–7 Gew.-%	Seltene Erden
0,01 Gew.-%–4 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

75 Gew.-%–95 Gew.-%	Zink
0,01 Gew.-%–15 Gew.-%	Magnesium
0,01 Gew.-%–15 Gew.-%	Calcium
0,01 Gew.-%–6 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–3 Gew.-%	Seltene Erden
0,01 Gew.-%–2 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

41 Gew.-%–91 Gew.-%	Zink
7,0 Gew.-%–55 Gew.-%	Magnesium
0,00 Gew.-%–10 Gew.-%	Calcium
0,00 Gew.-%–6 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–2 Gew.-%	Seltene Erden, andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

30 Gew.-%–93 Gew.-%	Zink
0,00 Gew.-%–10 Gew.-%	Magnesium
2,0 Gew.-%–69 Gew.-%	Calcium
0,00 Gew.-%–6 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–2 Gew.-%	Seltene Erden, andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

55 Gew.-%–100 Gew.-%	Eisen
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Magnesium
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Calcium
0,01 Gew.-%–9 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–7 Gew.-%	Seltene Erden
0,01 Gew.-%–4 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

55 Gew.-%–100 Gew.-%	Eisen
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Zink
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Calcium
0,01 Gew.-%–9 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–7 Gew.-%	Seltene Erden
0,01 Gew.-%–4 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

55 Gew.-%–100 Gew.-%	Eisen
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Zink
0,1 Gew.-%–40 Gew.-%	Magnesium
0,01 Gew.-%–9 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–7 Gew.-%	Seltene Erden
0,01 Gew.-%–4 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

0,1 Gew.-%–30 Gew.-%	Eisen
0,1 Gew.-%–30 Gew.-%	Zink
0,1 Gew.-%–30 Gew.-%	Calcium
0,1 Gew.-%–30 Gew.-%	Magnesium
0,01 Gew.-%–10 Gew.-%	Yttrium
0,01 Gew.-%–4 Gew.-%	Seltene Erden
0,01 Gew.-%–4 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

Bei den aufgeführten Zusammensetzungen versteht sich von selbst, dass die Summe aller Bestandteile insgesamt 100,00 Gew.-% ergeben muss.
Als andere Metalle werden vorzugsweise unter anderem Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Silizium, Lithium, Natrium, Kalium und Mangan und als Nichtmetalle vorzugsweise Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff bezeichnet.
Der Begriff "resorbierbar" bei der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass das Implantat sich über eine gewisse Zeit im Organismus langsam auflöst und irgendwann nur noch dessen Abbauprodukte im Körper in gelöster Form vorliegen.
Zu diesem Zeitpunkt sind feste Bestandteile oder Fragmente des Implantats nicht mehr vorhanden. Die Abbauprodukte sollten physiologisch weitgehend unbedenklich sein und zu Ionen oder Molekülen führen, welche im Organismus sowieso vorhanden oder vom Organismus zu unbedenklichen Stoffen abgebaut oder ausgeschieden werden können.
Als Metalle, welche in Kombination mit dem Zink eingesetzt werden können, sind erfindungsgemäß die folgenden bevorzugt: Lithium, Natrium, Magnesium, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Gallium, Silizium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei. Insbesondere bevorzugt sind Magnesium, Calcium, Eisen, Yttrium. Ferner sind Kombinationen von Zink mit oder ohne den Zusatz eines oder mehrerer der vorgenannten Metalle mit Metallsalzen bevorzugt. Solche Kombinationen können als Metallsalz-enthaltende Zinkschmelzen oder Metallsalz-enthaltende Zinklegierungen bezeichnet werden. Der Metallsalzanteil darf nur so hoch sein, dass weiterhin eine ausreichende Flexibilität des Materials gegeben ist. Bei Stents darf insbesondere die Expandierbarkeit nicht wesentlich beeinträchtigt werden. Als Metallsalz eignen sich die weiter unten genannten und insbesondere Salze von Magnesium, Calcium, Eisen und Yttrium.
Besser als die Verwendung von Metallen ist hingegen die Verwendung von resorbierbaren Legierungen, welche beispielsweise folgende Metalle zusammen mit Zink enthalten können: Lithium, Natrium, Magnesium, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Gallium, Silizium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei. Solche Metalle sind teilweise nur in geringen Mengen enthalten.
Bevorzugt sind Magnesium-Zink-Legierungen, welche Magnesium zu 10 bis 78 Gew.-%, bevorzugt 25 bis 68 Gew.-% und insbesondere bevorzugt über 36 bis 53 Gew.-% enthalten. Ferner ist bevorzugt, wenn diese Magnesium-Zink-Legierung des weiteren Scandium, Titan, Vanadium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber oder Indium und insbesondere Yttrium in einer Menge von 0,3–11, bevorzugt 0,7–10, weiter bevorzugt 1,1–8,5 und insbesondere bevorzugt 2–7 Gew.-% enthält.
Bevorzugt sind ferner Legierungen welche neben Zink zum überwiegenden Anteil Calcium, Magnesium, Eisen, Zinn, Zink oder Lithium zusammen mit bis zu 10 Gew.-% Scandium, Yttrium, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium und/oder Ytterbium enthalten.
Ferner sind insbesondere Metallsalz der oben genannten Metalle bevorzugt. Derartige Metallsalze enthalten vorzugsweise mindestens eines der folgenden Metallionen: Li⁺, Be²⁺, Na⁺, Mg²⁺, K⁺, Ca²⁺, Sc³⁺, Ti²⁺, Ti⁴⁺, V²⁺, V³⁺, V⁴⁺, V⁵⁺, Cr²⁺, Cr³⁺, Cr⁴⁺, Cr⁶⁺, Mn²⁺, Mn³⁺, Mn⁴⁺, Mn⁵⁺, Mn⁶⁺, Mn⁷⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Co³⁺, Ni²⁺, Cu⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Ga⁺, Ga³⁺, Al³⁺, Si⁴⁺, Y³⁺, Zr²⁺, Zr⁴⁺, Nb²⁺, Nb⁴⁺, Nb⁵⁺, Mo⁴⁺, Mo⁶⁺, Tc²⁺, Tc³⁺, Tc⁴⁺, Tc⁵⁺, Tc⁶⁺, Tc⁷⁺, Ru³⁺, Ru⁴⁺, Ru⁵⁺, Ru⁶⁺, Ru⁷⁺, Ru⁸⁺, Rh³⁺, Rh⁴⁺, Pd²⁺, Pd³⁺, Ag⁺, In⁺, In³⁺, Ta⁴⁺, Ta⁵⁺, W⁴⁺, W⁶⁺, Pt²⁺, Pt³⁺, Pt⁴⁺, Pt⁶⁺, Pt⁶⁺, Au⁺, Au³⁺, Au⁵⁺, Sn²⁺, Sn⁴⁺, Pb²⁺, Pb⁴⁺, La³⁺, Ce³⁺, Ce⁴⁺, Gd³⁺, Nd³⁺, Pr³⁺, Tb³⁺, Pr³⁺, Pm³⁺, Sm³⁺, Eu²⁺, Dy³⁺, Ho³⁺, Er³⁺, Tm³⁺, Yb³⁺.
Als Anionen dienen Halogene wie F^–, Cl^–, Br^–, Oxide und Hydroxide wie OH^–, O^2–, Sulfate, Carbonate, Oxalate, Phosphate wie HSO₄ ^–, SO₄ ^2–, HCO₃ ^–, CO₃ ^2–, HC₂O₄ ^–, C₂O₄ ^2–, H₂PO₄ ^–, HPO₄ ^2–, PO₄ ^3–, und insbesondere Carboxylate wie HCOO^–, CH₃COO^–, C₂H₅COO^–, C₃H₇COO^–, C₄H₉COO^–, C₅H₁₁COO^–, C₆H₁₃COO^–, C₇H₁₅COO^–, C₈H₁₇COO^–, C₉H₁₉COO^–, PhCOO^–, PhCH₂COO^–.
Des weiteren sind Salze der folgenden Säuren bevorzugt: Schwefelsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Gluconsäure (Glycons., Dextronsäure), Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Tartronsäure (Hydroxymalonsäure, Hydroxypropandisäure), Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, (o-, m-, p-) Toluylsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Naphthylaminsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Chininsäure, o-Methyl-mandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Pikrinsäure (2,4,6-Trinitrophenol), Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Glutarsäure,
Ferner sind Salze von Aminosäuren bevorzugt, welche beispielsweise eine oder mehrere der folgenden Aminosäuren enthalten: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Histidin, Aspartat, Glutamat, Asparagin, Glutamin, Cystein, Methionin, Prolin, 4-Hydroxyprolin, N,N,N-Trimethyllysin, 3-Methylhistidin, 5-Hydroxylysin, O-Phosphoserin, γ- Carboxyglutamat, ε-N-Acetyllysin, ω-N-Methylarginin, Citrullin, Ornithin. Normalerweise werden die Aminosäuren mit L-Konfiguration eingesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat mindestens ein Teil der eingesetzten Aminosäuren D-Konfiguration.
Weitere bevorzugte resorbierbare Stoffe zur Herstellung des Implantats sind Metallsalze wie beispielsweise Caclicumchlorid, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinkoxid, Zinkcitrat, Eisensulfat, Eisenphosphat, Eisenchlorid, Eisenoxid, Zink, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumphosphat oder Magnesiumcitrat. Derartige Metallsalze werden vorzugsweise in Massen von 0,01–12 Gew.-% eingesetzt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Kombination von resorbierbarem Metall oder resorbierbarem Salz oder einer resorbierbaren Metalllegierung zusammen mit einem resorbierbaren Polymer. Eine solche Kombination kann bedeuten, dass das Implantat aus einer Mischung enthaltend Metall, Metalllegierung und/oder Metallsalz und einem biologisch abbaubaren Polymer hergestellt worden ist, oder das Implantat aus unterschiedlichen Schichten aufgebaut ist, wobei eine Schicht überwiegend oder ausschließlich das Metall, Metallsalz und/oder die Metalllegierung enthält und eine oder mehrere andere Schichten aus einem oder verschiedenen bioresorbierbaren Polymeren bestehen.
Die folgenden biologisch abbaubaren Polymere eignen sich insbesondere für die Herstellung der bioresorbierbaren Außenhülle. Diese resorbierbaren Polymere können aber auch dem Metall, Metallsalz oder der Metalllegierung beigesetzt werden, welche die innere Struktur bildet, wobei der Gewichtsanteil an organischen Polymeren 50 Gew.-% der gesamten inneren Struktur nicht überscheiten sollte und vorzugsweise bei weniger als 40 Gew.-%, weiter bevorzugt bei weniger als 30 Gew.-% und insbesondere bevorzugt bei weniger als 20 Gew.-% liegen sollte.
Als resorbierbare oder biologisch abbaubare Polymere können erfindungsgemäß folgende eingesetzt werden:
Polydioxanon, Polycaprolacton, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, modifizierte Cellulose, Poly(hydroxybutyrat), Polyaminosäuren, Polyphosphatester, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Insbesondere bevorzugte biologisch abbaubare Polymere sind Polydioxanon, Polycaprolacton, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, modifizierte Cellulose, Collagen, Poly(hydroxybutyrat), Polyanhydrid, Polyphosphoester, Polyester, Polyaminosäuren, Polylactid, Polyglycolsäure, Poly-ε-Caprolacton, Polyphosphatester sowie Copolymere und Mischungen der vorgenannten Polymere.
Weiterhin bevorzugt sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die über Autopolymerisation vernetzten wie z. B. Eicosapentaensäure, Timnodonsäure, Docosahexaensäure, Arachidonsäure, Linolsäure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure sowie Mischungen der vorgenannten Fettsäuren und insbesondere Mischungen der reinen ungesättigten Verbindungen. Öle wie Leinöl, Hanföl, Maiskeimöl, Walnussöl, Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Mohnöl, Safloröl (Färberdistelöl), Weizenkeimöl, Distelöl, Traubenkernöl, Nachtkerzenöl, Borretschöl, Schwarzkümmelöl, Algenöl, Fischöl, Lebertran enthalten ebenfalls hohe Anteile mehrfach ungesättigter Fettsäuren und sind deshalb ebenfalls einsetzbar.
Als an der Polymerisationsreaktion teilnehmende Substanzen sind die Omega-3 als auch die Omega-6-Fettsäuren bevorzugt sowie sämtliche Substanzen, welche mindestens einen Omega-3 und/oder Omega-6-Fettsäurerest tragen. Derartige Substanzen zeigen eine gute Befähigung zur Autopolymerisation.
Die Fähigkeit auszuhärten, d. h. die Fähigkeit zur Autopolymerisation, ist in der Zusammensetzung der auch als trocknende Öle bezeichneten Öle begründet und geht auf den hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren, genauer auf die Doppelbindungen der ungesättigten Fettsäuren zurück. An der Luft werden mit Hilfe des Sauerstoffs an den Doppelbindungsstellen der Fettsäuremoleküle Radikale gebildet, die die radikalische Polymerisation initiieren und propagieren, so dass die Fettsäuren unter Verlust der Doppelbindungen untereinander vernetzen. Durch die Aufhebung der Doppelbindung im Fettmolekül steigt der Schmelzpunkt und die Vernetzung der Fettsäuremoleküle bewirkt eine zusätzliche Härtung. Es entsteht ein hochmolekulares Harz, dass als flexibler Polymerfilm die medizinische Oberfläche gleichmäßig bedeckt.
Die Autopolymerisation wird auch als Selbstpolymerisation bezeichnet und kann beispielsweise durch Sauerstoff, insbesondere Luftsauerstoff initiiert werden. Diese Autopolymerisation kann auch unter Lichtausschluss durchgeführt werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Initiierung der Autopolymerisation durch elektromagnetische Strahlung, insbesondere Licht. Eine weitere aber weniger bevorzugt Variante stellt die Autopolymerisation ausgelöst durch chemische Zerfallsreaktionen dar, insbesondere Zerfallsreaktionen der zu polymerisierenden Stoffe.
Weitere bevorzugte resorbierbare Polymere sind Polymethylmethacrylate (PMMA), Polytetrafluoroethylene (PTFE), Polyurethane, Polyvinylchloride (PVC), Polydimethylsiloxane (PDMS), Polyester, Nylons und Polylactide und Polyglycolide.
Bevorzugt sind insbesondere Polyester, Polylactide sowie Copoymere aus Diolen und Estern bzw. Diolen und Lactiden zur Herstellung der äußeren polymeren Hülle. Als Diole werden beispielsweise Ethan-1,2-diol, Propan-1,3-diol oder Butan-1,4-diol eingesetzt.
Erfindungsgemäß finden insbesondere Polyester für die polymere Schicht Verwendung. Aus der Gruppe der Polyester sind wiederum solche Polymere bevorzugt, welche die folgende Wiederholungseinheit besitzen:
In den gezeigten Wiederholungseinheiten bedeutet R, R', R'' und R''' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl oder Cyclopentyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl. Y steht für eine ganze Zahl von 1 bis 9 und X steht für den Polymerisationsgrad. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Polymere mit den gezeigten Wiederholungseinheiten:
Der Name Resomer^® repräsentiert ein hochtechnologisches Produkt der Firma Boehringer Ingelheim, das als aus resorbierbaren Polymeren hergestelltes Medizinprodukt aufgrund vielfältiger Anwendungsmöglichkeiten in der modernen Medizin und der Fortschritte in der technischen Entwicklung eine wichtige Alternative zu konventionellen medizinischen Anwendungen bietet.
Diese resorbierbaren Polymere werden auf der Basis von Milch- und Glycolsäure hergestellt. Grundsätzlich ist die Verwendung von resorbierbaren Polymer bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Homopolymere der Milchsäure (Polylactide) kommen hauptsächlich in der Produktion resorbierbarer, medizinischer Implantate zum Einsatz. Copolymere der Milch- und Glycolsäure finden als Rohstoffe für die Herstellung von Wirkstoffkapseln zur kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer Wirksubstanzen Verwendung.
Somit sind für die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere Polymere auf Milchsäure- und Glycolsäurebasis sowie Copolymere (alternierende oder statistische) und Blockcopolymere (z. B. Triblockcopolymere) beider Säuren bevorzugt.
Als weitere Vertreter der resorbierbaren Polymere Resomer^® seien genannt die Poly(L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, die Poly(L-lactid-co-D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, die Poly(L-lactid-co-trimethylcarbonat)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n- wie LT 706, die Poly(L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie LG 824, LG 857, die Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C6H10O2)y]n- wie LC 703, die Poly(D,L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie RG 509 S, RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, die Poly(D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie R 202 S, R 202 H, R 203 S und R 203 H. Resomer^® 203 S stellt hierbei den Nachfolger des insbesondere bevorzugten Polymers Resomer^® R 203 dar. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von R203 und LT 706 in einem Mengenverhältnis von 70 Gew.-% zu 30 Gew.-%.
Eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf Implantate mit einer inneren metallischen Struktur gerichtet, welche mit einem biologisch degradierbaren Polymer ausgewählt aus Polymethylmethacrylat (PMMA), Polytetrafluoroethylen (PTFE), Polyurethan, Polyvinylchlorid (PVC), Polydimethylsiloxan (PDMS), Polyester, Nylon oder Polylactid und insbesondere einem Polyester und/oder Polylactid beschichtet sind. Die polymere Beschichtung weist ferner bevorzugt Löcher, Öffnungen oder Kanäle auf, welche senkrecht zur Längsachse der jeweiligen Stentstrebe verlaufen.
Die Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle sind vorzugsweise gleichmäßig über die Stentoberfläche verteilt und verlaufen weitgehend senkrecht durch das Polymer bis hin zum metallischen Innengerüst. Vorzugsweise sind 1 bis 20 derartiger Poren, Löcher, Öffnungen bzw. Kanäle pro mm² Stentstrebenoberfläche vorhanden.
Die gesamte Stentoberfläche, d. h. die Oberfläche der polymeren Hülle sowie der Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle, oder ein Teil der Stentoberfläche und ein Teil der Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle oder nur die Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle oder auch nur ein Teil der Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle können mit einem Wirkstoff oder einem Gemisch enthaltend mindestens einen Wirkstoff gefüllt werden.
Die polymere Beschichtung wird mittels bekannten Verfahren wie beispielsweise Sprühverfahren, Tauchverfahren, Plasmaverfahren, Pinselverfahren, Spritzenverfahren, Elecrospinning oder Pipettierverfahren auf die Struktur des Grundgerüstes aufgebracht und haftet daran auch vorzugsweise fest. Normalerweise werden nach erfolgter Beschichtung erst die Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle in die Beschichtung mittels Laser, Temperatur, mechanischem Kontakt oder chemischem Einfluß eingebracht, wobei die Erzeugung der Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle mittels Laser recht einfach ist aber nicht für alle Polymertypen das geeignetste Verfahren darstellt.
Als Spezialfall des Tauchverfahrens lässt sich zur vollflächigen Beschichtung des Medizinproduktes die Grenzflächenpolykondensation nutzen. Bei diesem Verfahren besteht die Tauchlösung aus zwei nicht miteinander mischbaren Monomerlösungen, wobei sich an der Phasengrenzfläche das in beiden Monomerlösungen nicht lösliche Polymer als dünner Film bildet. Mit dem vorsichtigen langsamen Herausziehen dieses Films als Faden oder Schlauch aus der Mitte des Reaktionsgefässes bildet sich im gleichen Masse vom Rande des Gefässes der Film nach. Dies geschieht so lange, bis die Monomerlösungen so verdünnt sind, dass der Schlauch reißt. Bringt man nun den Stent in die untere Lösung, kann er bei geeigneter Hebegeschwindigkeit an der Grenzfläche den Polymerfilm heben, so dass dieser sich wie ein Schlauch um den zu beschichtenden Körper legt.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch vollflächig beschichtete resorbierbare Stentgerüste, wobei die biologisch abbaubare polymere Beschichtung auch die Zwischenräume zwischen den einzelnen Stentstreben überdeckt. Dabei kann die Beschichtung natürlich auch die einzelnen Stentstreben rund herum umgeben, erstreckt sich aber auch über die Zwischenräume zwischen den einzelen Stentstreben, so dass sich ein rohrförmiges Implantat ergibt.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung umfassen resorbierbare Implantate, welche in der biologisch abbaubaren Schicht und optional auf der biologisch abbaubaren Schicht mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz enthalten. Als pharmakologisch aktive Substanzen sind antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Antirestenose-Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren bevorzugt. Unter diesen Substanzen sind wiederum die antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoffe und die Antirestenose-Wirkstoffe bevorzugt.
Beispiele für antiinflammatorische, cytostatische, cytotoxische, antiproliferative, antimikrotubuli, antiangiogene, antiresteriotische (anti-Restenose), antifungizide, antineoplatische, antimigrative, athrombogene und/oder antithrombogene Wirkstoffe sind: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GplIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelst, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Fasudil, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel oder Baccatin oder andere Taxotere, Sirolimus, Everolimus, Biolimus A9, Pimecrolimus, Zotarolimus, Tacrolimus, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin und Triazolopyrimidine.
Insbesondere bevorzugt sind Paclitaxel (Taxol^®) sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel.
Bei den erfindungsgemäßen resorbierbaren Implantaten handelt es sich bevorzugt um Stützprothesen für kanalartige Strukturen und insbesondere um Stents für Blutgefäße, Harnwege, Atemwege, Speiseröhre, Gallenwege oder den Verdauungstrakt.
Unter diesen Stents sind wiederum die Stents für Blutgefäße oder allgemeiner für das Herz-Kreislaufsystem bevorzugt.
In der Regel handelt es sich um selbstexpandierbare oder ballonexpandierbare Stents, welche vorzugsweise mindestens einen antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff vorzugsweise in der polymeren Beschichtung und/oder den Löchern, Öffnungen, Poren und/oder Kanälen enthalten.
Die bioabbaubare Schicht dienst in der Regel als Wirkstoffträger für den beispielsweise mindestens einen antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff. Dieser verhindert Entzündungen, welche durch den Stent verursacht werden können und reguliert das Wachstum von vor allem glatten Muskelzellen (koronare Endothelzellen) auf dem Stent. Der Stent ermöglicht eine Regeneration des gestützten Gewebes oder des gestützten Gefäßabschnittes. Hat sich das Gewebe regeneriert, kann es das Gefäß selbständig stützen und es bedarf keiner weiteren Unterstützung durch den Stent. Zu dieser Zeit ist der in die Gefäßwand eingewachsene Stent bereits deutlich abgebaut worden und in der Regel die innere Struktur bereits nicht mehr vorhanden. Die Abbauvorgänge setzten sich fort, bis der Stent sich vollständig aufgelöst hat, ohne jedoch dabei in feste Fragment zu zerfallen, welche sich in der Blutbahn frei bewegen könnten.
Die Begriffe "resorbierbar" oder "degradierbar" oder "bioabbaubar" oder "biologisch abbaubar" bezeichnen den Sachverhalt, dass der menschliche oder tierische Körper in der Lage ist, das Implantat langsam in Bestandteile aufzulösen, welche im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gelöst vorliegen.
Die bevorzugten Stents sind gitterartig ausgebildet, wobei die einzelnen Stege der Gitterstruktur ähnliche Querschnittsflächen aufweisen. Bevorzugt ist ein Verhältnis von größter zu kleinster Querschnittsfläche kleiner als 2. Die ähnlichen Querschnittsflächen der Stege führen dazu, dass der Stent gleichmäßig abgebaut wird.
Des weiteren ist bevorzugt, wenn die Stegringe durch Verbindungsstege verbunden sind, wobei die Verbindungsstege vorzugsweise eine kleinere Querschnittsfläche oder einen kleineren minimalen Durchmesser aufweisen als die Stege, die die Stegringe bilden. Dadurch wird erreicht, dass die Verbindungsstege im menschlichen oder tierischen Körper schneller abgebaut werden, als die Stegringe. Dadurch nimmt die axiale Flexibilität des Stents durch Abbau der Verbindungsstege schneller zu, als die Tragkraft des Stents in Folge des Abbaus der Stegringe abnimmt.
Das medizinische Implantat insbesondere der Stent kann mittels Sprüh-, Pipettier-, Pinsel-, Spritzen-, Plasmaabscheidungs-, Tauchverfahren, Electrospinning oder „Seifenblasenverfahren" beschichtet werden, wobei ein Polymer in einem Lösungsmittel gelöst und diese Lösung auf das Implantat aufgetragen wird. Das Polymer kann auch in Form eines Schlauches vorgeformt werden und auf der äusseren bzw. inneren Oberfläche des Stents aufgebracht werden.
Als Lösungsmittel für das bioresorbierbare Polymer eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether (PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Aceton, Chloroform und Essisäureethylester bevorzugt werden.
In einem geeigneten Lösungsmittel oder auch zusammen mit dem Polymer kann auch der mindestens eine aufzubringende Wirkstoff gelöst, emulgiert, suspendiert oder dispergiert werden. Als aufzubringende Substanzen kommen die oben erwähnten pharmakologisch aktiven Wirkstoffe sowie die oben beschriebenen Polymere in Frage.
Die polymere Beschichtung sollte relativ gleichmäßig erfolgen und eine Schichtdicke von 0,01 bis 10 μm besitzen. Die gewünschte Schichtdicke hängt auch vom jeweiligen Polymer ab und kann durch mehrmalige Beschichtungsschritte realisiert werden.
Beispiele
Beispiel 1:
Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:

90 Gew.-% Zink

6 Gew.-% Magnesium

1 Gew.-% Calcium

2 Gew.-% Yttrium

1 Gew.-% andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Stent gemäß Beispiel 1 wird im Tauchverfahren mit einer Lösung eines Polyglykols und Doxorubicin beschichtet. Nach dem Trocknen wird der Tauchvorgang noch weitere zwei Mal wiederholt.
Beispiel 2:
Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:

46 Gew.-% Zink

46 Gew.-% Magnesium

6 Gew.-% Yttrium

2 Gew.-% andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Stent gemäß Beispiel 2 wird im Sprühverfahren intervallmäßig mit einer Lösung eines Polylactids und Paclitaxel in Methanol beschichtet. Nach dem Trocknen wird mittels einer Temperatursonde die polymere Beschichtung punktuell aufgeschmolzen, so dass Löcher entstehen. Die Löcher werden danach mit einer Lösung von Paclitaxel in DMSO befüllt und getrocknet.
Beispiel 3:

Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:

75 Gew.-%	Zink
15 Gew.-%	Calcium
4 Gew.-%	Yttrium
0,7 Gew.-%	Mangan
0,8 Gew.-%	Eisen
4,5 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

Der Stent gemäß Beispiel 3 wird im Sprühverfahren intervallmäßig mit einer Lösung eines Polygluconats in Methylenchlorid beschichtet. Nach dem Trocknen wird mittels Säurebehandlung die polymere Beschichtung punktuell aufgeschmolzen, so dass Löcher entstehen. Die Löcher werden danach mit einer Lösung von Paclitaxel in dem Kontrastmittel Iopromid befüllt und getrocknet.
Beispiel 4:

Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:

29 Gew.-%	Eisen
13 Gew.-%	Calcium
53 Gew.-%	Magnesium
3 Gew.-%	Yttrium
0,2 Gew.-%	Mangan
0,8 Gew.-%	Eisen
1,0 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

Der Stent gemäß Beispiel 4 wird im Sprühverfahren intervallmäßig mit einer Lösung eines Polyanhydrids und Rapamycin in Chloroform beschichtet. Nach dem Trocknen werden mittels Laser Kanäle die polymere Beschichtung geschnitten. Rapamycin in THF und einem Fettsäureester wie z. B. Palmitinsäureethylester werden auf die Stentoberfläche gesprüht, bis sich eine Wirkstoffkonzentration von 3 μg pro mm² Stentoberfläche ergibt.
Beispiel 5:
Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:

7 Gew.-% Eisen

72 Gew.-% Calcium

16 Gew.-% Zink

1,1 Gew.-% Yttrium

3,9 Gew.-% andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Stent gemäß Beispiel 5 wird im Sprühverfahren intervallmäßig mit einer Lösung von Poly-ε-Caprolacton in Methylenchlorid beschichtet. Nach dem Trocknen wird mittels Sandstrahlverfahren die polymere Beschichtung aufgeraut, so dass Löcher, Kanäle und Öffnungen bis zum metallischen Innengerüst entstehen. Die Löcher werden danach mit einer Lösung von Simvastatin in Aceton mittels Pipettierverfahren befüllt und getrocknet.
Beispiel 6:

Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:

5 Gew.-%	Eisen
40 Gew.-%	Calcium
40 Gew.-%	Magnesium
5 Gew.-%	Zink
0,3 Gew.-%	Yttrium
9,7 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

Der Stent gemäß Beispiel 6 wird im Sprühverfahren intervallmäßig mit einer Lösung eines Polyurethans und Trapidil in Methylenchlorid beschichtet. Nach dem Trocknen wird mittels Sandstrahlverfahren die polymere Beschichtung aufgeraut, so dass Löcher, Kanäle und Öffnungen bis zum metallischen Innengerüst entstehen. Die gesamte Stentoberfläche wird danach mit einer Lösung von Paclitaxel in Methanol zweimal besprüht und nach jedem Sprühvorgang getrocknet.
Beispiel 7:

Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:

5 Gew.-%	Natrium
44 Gew.-%	Calcium
44 Gew.-%	Magnesium
1 Gew.-%	Zink
1 Gew.-%	Tantal
0,5 Gew.-%	Yttrium
4,5 Gew.-%	andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.

Der Stent gemäß Beispiel 7 wird im Streichverfahren mit einer dickflüssigen Lösung von Hydroxymethyl-Cellulose und 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure in Methanol beschichtet. Nach dem Trocknen werden mittels Ionenbeschuß Mikroporen erzeugt, bis zum metallischen Innengerüst reichen. Die gesamte Stentoberfläche wird danach mit einer Lösung von Paclitaxel in Chloroform zweimal besprüht und nach jedem Sprühvorgang getrocknet.
Beispiel 8:
Beschichtung der hämokompatibel ausgerüsteten Stents mit wirkstoffbeladener Matrix

Sprühlösung:Polylaktid RG502/Taxol – Lösung wird aus 145,2 mg Polylaktid und 48,4 mg Taxol auf 22 g mit Chloroform aufgefüllt.

Beispiel 9:
Ermittlung des Elutionsverhaltens von Paclitaxel in PBS-Puffer
Je ein Stent wird in einem genügend kleinen Gefäß mit 2 ml PBS-Puffer versetzt, mit Parafilm verschlossen und im Trockenschrank bei 37°C inkubiert. Nach Ablauf der gewählten Zeitintervalle wird jeweils der Überstand abpipettiert und dessen UV-Absorption bei 306 nm gemessen.
Beispiel 10:
Biokompatible Beschichtung von biodegradierbaren Stents mit Leinöl und α-Linolensäure
Nach dem Reinigen der Stents mit Aceton und Ethanol, wie vorherig beschrieben, wird eine in Ethanol gelöste Mischung mit 0,20% Leinöl und 0,5% α-Linolensäure hergestellt und gleichmäßig auf den Stent aufgesprüht.
Beispiel 11:
Biokompatible Beschichtung von bioderadierbaren Stents mit Leinöl und dem synthetischen Polymeren Polyvinylpyrrolidon (PVP) im Zweischichtsystem unter Zugabe eines restenosehemmenden Wirkstoffes
Nach dem Reinigen der Stents wird eine erste Schicht aus 0,35 Gew.-% Rapamycin gelöst in Chloroform auf den Stent aufgesprüht. Nach dem Trocknen dieser Schicht bei Raumtemperatur wird die zweite Schicht einer Chloroform-Lösung mit 0,25% Leinöl und 0,1% PVP aufgesprüht
Beispiel 12:
Beschichtung von biodegradierbaren Stents mit einem Wirkstoff in den Cavitäten der vollflächigen Matrix aus bioabbaubarem Polymer.
a)
– Beschichtung der Stents mit reiner Matrix mittels Sprühverfahren
Herstellung der Sprühlösung:

176 mg PLGA wird eingewogen und mit Chloroform auf 20 g aufgefüllt.
Die Stents werden mit je 3 ml der Sprühlösung besprüht und anschliessend über Nacht getrocknet oder

– Beschichtung mit wirkstoffbeladener Matrix

Sprühlösung:PLGA/Taxol – Lösung wird aus 145,2 mg PLGA und 48,4 mg Taxol auf 22 g mit Chloroform aufgefüllt. Die Stents werden mit je 3 ml der Sprühlösung besprüht und anschliessend über Nacht getrocknet

b) Erzeugung der Cavitäten im Pipettierverfahren
Nach dem vollständigen Trocknen der polymerbeschichteten Stents werden an der abluminalen Oberfläche des Stents durch punktuelles Anlösen der polymeren Schicht mit einer definierten Menge Chloroform oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel Cavitäten in die Oberfläche derart erzeugt, dass diese sich gleichmässig über die Stentstreben des gesamten Stentkörpers verteilen. Eventuell noch vorhandene Lösungsmittelreste werden nach Erzeugung jeder Cavität im Luftstrom sofort entfernt.
c) Beschichtung der Cavitäten mit Wirkstoffbeladenem hydrophilen Polymeren im Pipettierverfahren
Mit Hilfe des Pipettierverfahrens werden die erzeugten Cavitäten mit einer viskosen wirkstoffbeladenen Lösung gefüllt. Die Lösung muss so viskos sein, dass sie nicht aus dem Hohlraum ausfliessen kann bzw. das Lösungsmittel derart schnell verdampft, dass sich die Lösung versteift als auch die umliegenden Matrix nicht aufgelöst wird.
Beispielsweise kann eine Rapamycin/PVP-Lösung verwendet werden, wobei der Anteil an Rapamycin in der Lösung 35% beträgt. In Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen darf der Anteil von Rapamycin nicht unter 20% liegen. Der derart befüllte beschichtete Stent wird anschliessend getrocknet
Beispiel 13:
Beschichtung der Cavitäten mit reinem Wirkstoff im Pipettierverfahren
Dazu werden 8,8 mg Taxol werden mit Chloroform auf 2 g aufgefüllt und in die Cavitäten pipettiert.
Beispiel 14:
Beschichtung der Cavitäten mit Wirkstoff und einem die Membrandurchgängigkeit beschleunigender Substanz im Pipettierverfahren
Dazu werden 450 μl Ethanol mit 100 μl Isopropylmyristat vermischt. Diese Lösung wird zu einer Lösung aus 4,5 ml Aceton und 150 mg Epothilon A gegeben.
Anschliessen werden mit Hilfe des Pipettierverfahrens die Cavitäten befüllt und getrocknet.
Beispiel 15:
Vollständige Beschichtung des zylindrischen Stentkörpers
1. Vorbeschichtung von Stents mit Sprühvorgang
An den Stab eines Rotators wird ein Stent befestigt und bei geringer Drehzahl mit sehr langsamen Auf- und Abbbewegungen der Pistole wird der Stent mit einer 1%igen Polyurethanlösung eingesprüht. Durch das Aufsprühen wird der Stent gräulich-matt, so dass man eine optische Sprühkontrolle durchführen kann. Besonders wichtig ist es, dass der Rand einwandfrei besprüht ist, was durch ein zusätzliches Sprühen rundherum gewährleistet wird. Danach lässt man trocknen.
2. Vollflächige Beschichtung eines gesprühten Stents durch Tauchbeschichtung
Polyurethan wird in THF gelöst, so dass man eine 14%ige Lösung erhält. Ein nach Beispiel 1 vorbeschichteter Stent wird vorsichtig auf das passende Formwerkzeug aufgeschoben.
Das Werkzeug mit dem aufgezogenen Stent wird kopfüber in reines THF getaucht bis Luftblasen erscheinen, die aufsteigen. Danach taucht man langsam in die 14%ige Polyurethan-Lösung. Nach 15 Sekunden zieht man den Kern wieder langsam heraus und bringt ihn sofort in die Waagerechte und dreht den Kern, damit sich das PU gleichmäßig auf dem Stent verteilt und trocknet.
Wenn es nicht mehr verläuft, wird der Kern unter dem Abzug trocknen gelassen und anschliessend für 45 min bei 95°C im Trockenschrank getempert. Nach dem Abkühlen wird in eine warme 0,3%ige SDS-Lösung eingetaucht, um den Stent vom Werkzeug abzulösen. Nach Reinigung unter fließendem Wasser und Spülen mit 0,5 m NaOH wird sehr gründlich unter fließendem lauwarmem Wasser und in VE-Wasser gespült.
Beispiel 16:
Vollflächige Beschichtung eines gesprühten Stents mit PU/Tergurid durch Tauchbeschichtung
Die Tauchlösung besteht aus einer 30 Gew-% Tergurid in Polymer, die dann mit THF auf 10% verdünnt wird. Die weitere Handhabung erfolgt wie in Beispiel 15b.
Beispiel 17:
Partielle Beschichtung von bioabbaubaren Stents (d = 3 mm)

Lösung: 3,2 mg PU gelöst in 20 ml N-Methyl-2-Pyrrolidon

Ein sprühbeschichteter Stent wird auf ein passendes frei drehbares Formwerkzeug geschoben, so das er vollständig auf dem glatten Untergrund aufliegt.
Das Auftragen der Beschichtung erfolgt in mindestens zwei Schichten, wobei mit einem Pinselhaar Lösung aufgenommen und diese in das zu beschichtende Feld aufgetragen wird, bis das Feld komplett mit Lösung bedeckt ist.
Wenn jedes ausgewählte zu beschichtende Feld in der gewünschten Beschichtungsdicke gefüllt ist, wird der Stent bei 90°C getrocknet. Nach dem Abkühlen wird der Stent vom Formwerkzeug gelöst.
Beispiel 18:
Biokompatible Beschichtung von bioabbaubaren Stents mit Leinöl und Paclitaxel
Leinöl und Paclitaxel (80:20) wird im Mischungsverhältnis 1:1 in Chloroform gelöst und dann auf den gleichmäßig rotierenden Stent gesprüht. Nach Abdampfen des Chloroform im leichten Luftstrom wird der Stent im Trockenschrank bei 80°C gelagert.
Beispiel 19:
Biokompatible Beschichtung von Stents mit Leinöl und dem synthetischen Polymeren Polyvinylpyrrolidon (PVP) im Zweischichtsystem unter Zugabe von Paclitaxel
Nach dem Reinigen der Stents wird eine erste Schicht aus 0,25 Gew.-% Paclitaxel gelöst in Chloroform auf den Stent aufgesprüht. Nach dem Trocknen dieser Schicht bei Raumtemperatur wird die zweite Schicht einer Chloroform-Lösung mit 0,25% Leinöl und 0,1% PVP aufgesprüht und über Nacht bei 70°C getrocknet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 1419793 B1 [0003]
- DE 10207161 A1 [0003]
- DE 19856983 A1 [0003]
- EP 0966979 A2 [0004]

Claims

Biologisch abbaubare Gefäßstütze aus einem inneren zumindest ein Metall enthaltenden, bioresorbierbaren Gerüst welches von einer polymeren biologisch abbaubaren Beschichtung umgeben ist.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem inneren zumindest ein Metall enthaltenden, bioresorbierbaren Gerüst um ein Metall, Metalllegierung, Metalloxid, Metallsalz, Metallcarbid, Metallnitrid oder eine Mischung der vorgenannten Stoffe handelt.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach Anspruch 1 oder 2, wobei das innere zumindest ein Metall enthaltende, bioresorbierbare Gerüst ein Potential von mindestens –0,53 eV gemessen im Vergleich zur Kalomelelektrode besitzt.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das innere zumindest ein Metall enthaltende, bioresorbierbare Gerüst schneller biologisch abbaubar ist als die polymere Außenhülle.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das innere zumindest ein Metall enthaltende, bioresorbierbare Gerüst mindestens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lithium, Natrium, Magnesium, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Gallium, Silizium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei enthält.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das innere zumindest ein Metall enthaltende, bioresorbierbare Gerüst mindestens ein Metallion der folgenden Oxidationsstufe umfasst: Li⁺, Na⁺, Mg²⁺, K⁺, Ca²⁺, Sc³⁺, Ti²⁺, Ti⁴⁺, V²⁺, V³⁺, V⁴⁺, V⁵⁺, Cr²⁺, Cr³⁺, Cr⁴⁺, Cr⁶⁺, Mn²⁺, Mn³⁺, Mn⁴⁺, Mn⁵⁺, Mn⁶⁺, Mn⁷⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Co³⁺, Ni²⁺, Cu⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Ga⁺, Ga³⁺, Al³⁺, Si⁴⁺, Y³⁺, Zr²⁺, Zr⁴⁺, Nb²⁺, Nb⁴⁺, Nb⁵⁺, Mo⁴⁺, Mo⁶⁺, Tc²⁺, Tc³⁺, Tc⁴⁺, Tc⁵⁺, Tc⁶⁺, Tc⁷⁺, Ru³⁺, Ru⁴⁺, Ru⁵⁺, Ru⁶⁺, Ru⁷⁺, Ru⁸⁺, Rh³⁺, Rh⁴⁺, Pd²⁺, Pd³⁺, Ag⁺, In⁺, In³⁺, Ta⁴⁺, Ta⁵⁺, W⁴⁺, W⁶⁺, Pt²⁺, Pt³⁺, Pt⁴⁺, Pt⁶⁺, Pt⁶⁺, Au⁺, Au³⁺, Au⁵⁺, Sn²⁺, Sn⁴⁺, Pb²⁺, Pb⁴⁺, La³⁺, Ce³⁺, Ce⁴⁺, Gd³⁺, Nd³⁺, Pr³⁺, Tb³⁺, Pr³⁺, Pm³⁺, Sm³⁺, Eu²⁺,Dy³⁺, Ho³⁺, Er³⁺, Tm³⁺, Yb³⁺.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach Anspruch 5, wobei das Metall ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Magnesium, Calcium, Mangan, Eisen, Zink, Silizium, Yttrium, Zirconium und Gadolinium
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die biologisch abbaubare Beschichtung aus mindestens einer der nachfolgend genannten bioabbaubaren Substanzen oder aus Mischungen der nachfolgend genannten bioabbaubaren Substanzen besteht: Polydioxanon, Polycaprolacton, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, modifizierte Cellulose, Poly(hydroxybutyrat), Polyaminosäuren, Polyphosphatester, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die über Autopolymerisation vernetzten wie Eicosapentaensäure, Timnodonsäure, Docosahexaensäure, Arachidonsäure, Linolsäure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure sowie Mischungen der vorgenannten Fettsäuren und Mischungen der reinen ungesättigten Verbindungen und öle wie Leinöl, Hanföl, Maiskeimöl, Walnussöl, Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Mohnöl, Safloröl (Färberdistelöl), Weizenkeimöl, Distelöl, Traubenkernöl, Nachtkerzenöl, Borretschöl, Schwarzkümmelöl, Algenöl, Fischöl, Lebertran und/oder Mischungen der vorgenannten Öle bzw. Mischungen der reinen ungesättigten Verbindungen, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane, und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach Anspruch 8, wobei die biologisch abbaubare Beschichtung aus einem Polydioxanon, Polycaprolacton, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, modifizierte Cellulose, Collagen, Poly(hydroxybutyrat), Polyanhydrid, Polyphosphoester, Polyester, Polyaminosäuren, Polylactid, Polyglycolsäure, Poly-ε-Caprolacton und/oder Polyphosphatester besteht.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die biologisch abbaubare Beschichtung das bioresorbierbare Gerüst vollflächig umgibt.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei in der äußeren polymeren Beschichtung Mikroporen, Löcher, Öffnungen, Kanäle oder andere den Ionendurchtritt ermöglichende Strukturen befinden.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach Anspruch 11, wobei die Mikroporen, Löcher, Öffnungen oder Kanäle mit einem antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff oder einer Zusammensetzung enthaltend einen antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, antimikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff gefüllt sind.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei in der äußeren polymeren Beschichtung mindestens ein antiinflammatorischer, cytostatischer, cytotoxischer, antiproliferativer, antimikrotubuli, antiangiogener, antirestenotischer (anti-Restenose), antifungizider, antineoplatischer, antimigrativer, athrombogener und/oder antithrombogener Wirkstoff befindet.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach Anspruch 12 oder 13, wobei der mindestens eine antiinflammatorische, cytostatische, cytotoxische, antiproliferative, anti-mikrotubuli, antiangiogene, antirestenotische (anti-Restenose), antifungizide, antineoplatische, antimigrative, athrombogene und/oder antithrombogene Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, umfassend: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A,B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1‚11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Meiphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Piaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GplIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor X_a-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Fasudil, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
Biologisch abbaubare Gefäßstütze nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei der biologisch abbaubaren Gefäßstütze um einen Stent für Blutgefäße, Harnwege, Atemwege, Speiseröhre, Gallenwege oder den Verdauungstrakt handelt.