BRPI0414849B1 - produto medicinal e método de revestimento biocompatível de produtos medicinais - Google Patents

Abstract

"produto medicinal e método de revestimento biocompatível de produtos medicinais". a invenção se refere a produtos medicinais com pelo menos um revestimento de polissulfona biocompatível, bioestável por intermédio do qual a cinética de eluição do pelo menos um agente ativo incorporado e/ou depositado, antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico pode ser controlada por intermédio da mistura de pelo menos um polímero hidrofílico em uma quantidade adequada e também uma separação local de diferentes agentes ativos e combinações de agentes ativos, respectivamente, pode ser obtida por intermédio do sistema de camada de polímeros bioestáveis, métodos de fabricação desses produtos medicinais assim como seu uso especificamente na forma de stents para a prevenção de restenose.

Description

PRODUTO MEDICINAL E MÉTODO DE REVESTIMENTO BIOCOMPATÍVEL DE PRODUTOS MEDICINAIS

Descrição A invenção se refere às superfícies medicinais com um revestimento biocompatível, bioestável de polissulfonas ou/e derivados ou copolímeros de políssulfona, respectivamente, com políssulfona que contém pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico e/ou é coberta por agente, métodos para a fabricação dessas superfícies assim como seu uso na forma de implantes de longo prazo, especificamente stents para a prevenção de restenose.

Nos últimos anos, o implante de stents na dilataçào por balão de vasos sangüineos ocluídos tem aumentado sempre. Embora os stents reduzam o risco de uma oclusão recorrente do vaso, eles até o presente ainda são incapazes de completamente prevenir tais restenoses.

Uma descrição exata do termo restenose pode ser encontrada na literatura técnica. A definição morfológica mais frequentemente usada para restenose é aquela que define a restenose como uma redução do diâmetro do vaso a menos do que 50% do tamanho normal após PTCA bem-sucedida (angioplastia coronária transluminal percutânea) . Esse é um valor empiricamente determinado cuja relevância hemodinâmica em relação à patologia clínica não tem uma base científica estável. Na prática, o agravamento clínico de um paciente frequentemente é considerado como um sinal de uma restenose do segmento de vaso anteríormente tratado, Há três razões diferentes para a retenose causada pelo stent: a) Na primeira vez após o implante, a superfície do stent está diretamente exposta ao sangue e, devido à superfície estranha agora presente, pode ocorrer uma trombose aguda, a qual pode outra vez ocluír o vaso sangüíneo. b) O implante do stent causa ferimentos no vaso os quais, além da trombose mencionada acima, também provocam reações de inflamação que desempenham uma função decisiva para o processo de recuperação durante os primeiros sete dias. Os processos que ocorrem aqui estão dentre outros relacionados à liberação de fatores de crescimento, com o que uma proliferação aumentada das células de músculo liso é iniciada, que rapidamente conduz a uma oclusão recorrente do vaso devido ao crescimento descontrolado. c) Após poucas semanas, o stent começa a crescer dentro do tecido do vaso sangüineo. Isso significa que o stent está envolvido completamente pelas células de músculo liso e não tem contato com o sangue. Essa cicatrização pode ser muito acentuada (hiperplasia da neoíntima) e pode levar ao fato de que não somente a superfície do stent está coberta, mas que o espaço interior completo do stent está ocluído.

Tentou-se inutilmente resolver o problema de restenose mediante o revestimento dos stents com heparina (J. Whõrle et al., European Heart Journal (2001) 22, 1808-1816). Heparina, contudo, resolve como anticoagulante somente a primeira causa mencionada e, além disso, só pode desenvolver o seu efeito total em solução. Esse primeiro problema pode, entretanto, ser evitado quase que totalmente por intermédio de tratamento médico mediante administração de anticoagulantes. Pretende-se resolver o segundo e o terceiro problema no momento mediante inibição local do crescimento das células de músculo liso no stent. Isso é tentado, por exemplo, com stents radioativos ou com stents que contêm agentes farmaceuticamente ativos.

Desse modo, US-A-5 891 108 revela, por exemplo, um stent moldado oco, o qual pode conter agentes ativos farmacêuticos em seu interior, os quais são liberados através de várias aberturas no stent. EP-A-1 127 582 por outro lado descreve um stent que mostra valetas de 0,1 - 1 mm de profundidade e 7 -15 mm de comprimento em sua superfície que são adequadas para o recebimento de um agente ativo. Esses reservatórios de agente ativo liberam, em comparação com as aberturas no stent oco, o agente famaceuticamente ativo contido nos mesmos, pontualmente, em uma elevada concentração e por um período de tempo relatívamente longo, o que, contudo, conduz ao fato de que as células de músculo liso não mais, ou somente de uma maneira muito retardada, são capazes de envolver o stent. Como conseqüência, o stent é exposto por muito mais tempo ao sangue, o que por sua vez conduz a um número maior de oclusões do vaso, causadas por trombose (Liistro F., Colombo, A., Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86, 262-4).

Uma abordagem para resolver esse problema é o revestimento de biocorapatíveis com fosforilcolina (WO 01011957), pelo que fosforilcolina, um componente da membrana de célula do eritrócito, é destinada para criar uma superfície não trombógena como um componente da camada de polímero nâo-biodegradável, depositada no stent. Dessa forma o agente ativo é absorvido pela camada de fosforilcolina contendo polímero dependendo do peso molecular ou adsorvido na superfície. 0 objetivo da presente invenção é prover um produto medicinal cora uma superfície hemocompatível assim como um método de fabricação para esse produto medicinal com a superfície hemocompatível.

Especificamente, a superfície hemocompatível do produto medicinal é destinada a permitir um recrutamento contínuo e controlado do produto medicinal para a parede do vaso.

Esse objetivo é resolvido pelo ensinamento técnico da presente invenção. Projetos vantajosos adicionais da invenção também são descritos na descrição, nas figuras, assim como nos exemplos. A presente invenção se refere aos produtos medicinais cuja superfície(s) é/são pelo menos parcialmente revestida(s) com pelo menos uma camada de polissulfona biestável.

Descobriu-se surpreendentemente que o revestimento de superfícies medicinais estando em contato permanente com sangue, com polissulfona, poliéter sulfona e/ou polifenilssulfona e seus derivados representa um substrato biocompatível extremamente adequado para agentes ativos. Mediante mistura de polímeros biocompatíveis hidrofílicos ou por intermédio do uso de polissulfonas com propriedades ambivalentes, isto é, com quinhões lipofílicos e hidrofílicos, o tamanho de poro da matriz de políssulfona pode ser variado de tal modo que pela presente várias possibilidades podem ser tornadas possíveis com relação aos agentes ativos usados, quantidade aplicável, assim como taxa de liberação desejada. Especialmente a cínética de eluição do pelo menos um agente ativo pode ser regulada por intermédio do tamanho de poro na camada bioestável. 0 tamanho de poro por sua vez é determinado pelo tipo e quantidade do polímero hidrofílico usado, ou respectivamente pela quantidade de grupos lipofílicos e lipofóbicos na políssulfona ou mistura de políssulfona. Além do impacto do polímero hidrofílico adicionado, a adição de pequenas quantidades de água (ou também acetato de etila) na solução de revestimento tem impacto nas futuras propriedades do implante revestido o qual é carregado com o agente ativo. A determinação da distribuição de carga; das propriedades de liberação (como uma função do tempo e da quantidade eluída do agente ativo); e das propriedades de pulverização da solução de revestimento; é afetada decisivamente pela adição definida de água (ou, também, acetato de etila ou outros aditivos escritos abaixo) na solução de pulverização).

Descobriu-se ser vantajoso que o uso de nitrogênio como um gás transportador para o revestimento de pulverização conduz a uma carga da camada de polímero contendo o agente ativo com nitrogênio que permanece na camada e provê a integridade do agente ativo devido à sua capacidade como gás protetor. Além disso, a vida útil em estoque do agente ativo é garantida permanentemente de uma forma que permanece eficaz de um modo não alterado. A modificação da estrutura da políssulfona mediante reações análogas de polímero tal como a preparação de novos copolímeros de políssulfona (por exemplo, como copolímeros de bloco de polissulfona ou em distribuição estatística) tem impacto sobre o comportamento físico dos polímeros resultantes, de modo que as propriedades do polímero podem ser controladas, e são aplicáveis seja em combinação com os polímeros não modificados ou individualmente como novo material de revestimento hemocorapatível. Desse modo, uma polieterssulfona contendo grupos carboxílicos pode ser preparada por intermédio da reação de copolímeros de polissulfona com ácido 4,4' -bis(hidroxifenil)pentanóico(BPA), que conduz a uma hidrofilicidade clara do polímero. As propriedades da polissulfona hidrofílica também podem ser usadas como aditivo de polímero hidrofílico à polissulfona não modificada, como já mencionado acima. Por intermédio da definição do tipo de modificação, o tipo de hidrofilicidade é influenciado, de modo que resulta em uma molécula de polímero, na qual cada cadeia contém regiões não modificadas e modificadas e desse modo combinam propriedades hidrofóbicas e hidrofílicas em si, que transmitem para o polímero também um arranjo espacial alterado de segmentos de cadeia, a assim chamada estrutura secundária. Portanto, é preferido utilizar uma polissulfona para o revestimento, a qual tem regiões hidrofílicas assim como regiões hidrofóbicas. Tais polissulfonas podem ser preparadas mediante previsão de uma polissulfona com cadeias laterais hidrofílicas ou grupos funcionais após a polimerização por intermédio de reações análogas de polímero, desde que o próprio polímero seja hidrofóbico, ou inversamente mediante provisão de uma polissulfona hidrofílica com cadeias laterais hidrofóbicas ou grupos funcionais. Nessa modalidade preferida, as propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas são combinadas dentro de uma molécula de polímero, geralmente com distribuição estática, à medida que as reações análogas de polímero prosseguem com uma distribuição estática. Adicionalmente, tais sistemas de polissulfona hidrofílica com polissulfona hidrofóbica podem ser preparados por intermédio de polimerização estatística de pelo menos um monômero hidrofílico e pelo menos um monômero hidrofóbico. A partir daí, resultam estruturas que são similares à modalidade anteriormente mencionada da modificação subseqüente por intermédio de reações análogas de polímero. Uma terceira modalidade consiste na copolimerização em bloco de pelo menos um polímero de bloco de sulfona hidrofílico com pelo menos um polímero de bloco de sulfona hidrofóbico. Em uma polissulfona que respectivamente dispõe das propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas nos blocos individuais. Uma outra variante consiste em converter pelo menos um monômero hidrofílico em uma copolimerização alternativa com pelo menos um monômero hidrofóbico. Pela presente, as propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas na polissulfona obtida são distribuídas alteradamente na cadeia de polímero. Adicionalmente, uma mistura de pelo menos uma polissulfona hidrofílica com pelo menos uma polissulfona hidrofóbica pode ser aplicada no revestimento de acordo com a invenção. Aqui, as propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas não são combinadas em uma molécula de polímero, mas podem ser encontradas outra vez no revestimento e resultar nos mesmos efeitos como nas modalidades anteriormente mencionadas.

Para a preparação das polissulfonas, todas as reações de polímerização conhecidas daqueles versados na técnica são adequadas, tal como polímerização radical, aniônica, catiônica ou térmica. Exemplos das polissulfonas anteriormente mencionadas assim como possibilidades de preparação das mesmas serão descritos abaixo.

Adícionalmente, há a possibilidade de derivatizar grupos funcionais introduzidos, por exemplo, o grupo carboxílico (Macrom. Chem. Phys. 1994, 195, 1709). Desse modo, a hidrofobicidade do agente ativo pode ser facilmente aumentada além das propriedades hidrofóbicas do polímero usado, por exemplo, por intermédio da introdução de compostos fluorinados (Coll. Polym. Sei. 2001, 279, 727) . Por intermédio da introdução de grupos funcionais, copolímeros de enxerto podem ser preparados, em que as cadeias laterais consistem agora em outras, unidades de estrutura do que a cadeia principal. Com essa finalidade, podem ser usados polímeros üiocompatxveis, üioestãveis e biodegradáveis.

Os grupos funcionais também podem ser usados para uma ligação a qual é instável para hidrólise de agentes ativos. Portanto, o agente ativo é liberado em uma forma que também é controlada por intermédio da hidrólise e depende do tipo de ligação (ligação de tioéster, ligação de éster). Aqui, a vantagem é a possibilidade de controlar a eluição do agente ativo de tal modo que a curva de liberação assume uma outra trajetória e que adaptações aos muitos diferentes cursos da doença com exigências diversas relacionadas à concentração de agente ativo dependendo do tempo podem ser conseguidas com o implante. Uma variação consiste na ligação covalente de heparina dessulfatada e N-re-acetilada e/ou quitosana N-carboximetilada e/ou parcialmente N-acetilada à cadeia de polímero, pelo que a hemocompatibilidade do polímero é aperfeiçoada por intermédio do composto não trombógeno.

Devido à possibilidade da construção de pelo menos duas camadas do polímero que é variável com relação a sua composição, assim como na variação dos aditivos, pode-se proceder a diferenciação dependendo da camada cora relação aos agentes ativos aplicados assim como com relação à concentração. Essa adaptabilidade distingue a matriz de polissulfona como um material de revestimento bioestável, uníversalmente aplicável para a prevenção da restenose.

Para o ajuste do tamanho de poro e dessa forma, da quantidade de agente ativo na matriz de polissulfona, não somente polímeros hidrofílícos, mas também minerais e até mesmo água podem ser usados como aditivos. 0 tamanho de poro controla por um lado a cinética de liberação do pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antíinflamatório, antíinflamatório, antiflogístico e/ou antítrombótico assim como a quantidade do agente ativo em modalidades determinadas, que pode ser incorporada ou respectivamente depositada em um revestimento de polissulfona, uma vez que os poros na polissulfona podem servir como um reservatório de agente ativo.

Para a criação de porOs na matriz—de—poirtsauirfOna—n-ar aplicação desses aditivos, estratégias diferentes podem, ou respectivamente, devem ser perseguidas. · Em principio, a criação de poros é realizada de tal forma que os aditivos são depositados juntos com a polissulfona de construção de matriz no produto medicinal o qual deve ser revestido de acordo com um método adequado. Aqui, compartimentos homogêneos de polissulfona do aditivo, os quais podem ser controlados em suas dimensões, são formados dependendo das diferenças na hidrofilicidade dos aditivos aplicados assim como da polissulfona de construção de matriz. 0 número desses compartimentos homogêneos por unidade de volume da matriz de polissulfona pode ser controlado por intermédio da quantidade adicionada por percentagem do aditivo.

Como aditivos podem ser usados em detalhe aminoácidos, poliaminoácidos, polímeros hidrofílícos, sacarideos, oligossacarídeos, políssacarídeos, oligopeptídeos, polivinilpirrolidona, polietilenimina, glicerina, poliéteres, glicol, minerais e água.

No caso dos aminoácidos, os aminoácidos acídicos geneticamente codificados, ácido asparagínico, ácido glatamínico; os aminoácidos neutros: alanina, asparagina, cisteína, glutamina, glicina, isolecina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirosina, valina; e os aminoácidos básicos: arginina, histidina, lisina; assim como os aminoácidos geneticamente não codificados: ornitína e taurina são preferidos. Particularmente preferidos são os representantes da série-L desses aminoácidos. Adicionalmente, os representantes da série-D desses aminoácidos assim como misturas D,L de um aminoácido assim como misturas D,L de mais aminoácidos, são preferidos.

No caso dos poliaminoácidos, os aminoácidos: ácido poli- L-asparagínico, ácido-poli-L-glutamínico, poli-L-alanina, poli-L-asparagina, poli-L-cisteína, poli-L-glutamina, poli-L-glicina, polí-L-isoleucina, poli-L-leucina, poli-L-metionina, poli-L-fenilalanina, poli-L-prolina, poli-L-serina, poli-L-treonina, poli-L-tripofana, poli-L-tirosina, poli-L-valina, poli-L-arginina, polí-L-histidina, poli-L-lisina, assim como poli-ornitina e poli-taurina são preferidos. Adicionalmente, representantes também da série-D desses poliaminoácidos assim como misturas-D,L de um poliaminoácido assim como misturas-D,L de vários poliaminoácidos são adequados.

No caso dos polímeros hidrofílicos, moléculas globulares tais como nanoparticulas orgânicas, polímeros na forma de estrela, dendrímeros e/ou polímeros altamente ramificados são preferidos.

No caso dos minerais, são preferidos os carbonatos, cloratos, fosfatos e sulfatos dos cátions: sódio, cálcio, potássio e/ou magnésio.

Para a criação da estrutura de poros, esses compartimentos são subseqüentemente removidos da matriz de polissulfona. 0 que permanece é a estrutura tridimensional com o tipo predeterminado de porosidade, o qual pode ser então "completado" com o agente ativo. A seguir, três sistemas preferidos para a criação da estrutura de poros são descritos resumidamente com base nas classes de aditivo de polímero, mineral e água.

Sistema 1: Polímero Como aditivos poliméricos são usados, por exemplo, poliésteres especiais altamente ramificados com grupos de triazeno termo instáveis na cadeia principal. 0 polímero altamente ramificado molecularmente disperso é integrado na matriz de polissulfona. 0 tratamento térmico subseqüente do sistema decompõe o criador de poro altamente ramificado em produtos voláteis de decomposição sob criação de uma camada de polímero nanoporoso correspondente. As polissulfonas se distinguem dentre outras coisas por sua estabilidade de temperatura e elevada estabilidade de dimensão, de modo que essa estratégia é aplicada certamente. Além disso, esse tratamento térmico pode ser conjugado com a etapa de esterilização, o que resulta em um método eficiente.

Sistema 2: Mineral Como aditivo mineral, por exemplo, é aplicado por o composto fisiologicamente inofensivo carbonato de cálcio. A matriz de polissulfona consiste em copolímeros de blocos hidrofilicos duplos. Esses copolímeros de blocos hidrofílicos duplos compreendem um bloco hidrofílico, o qual não interage com o aditivo mineral, e um segundo bloco de polieletrólito, o qual interage vigorosamente com as superfícies do aditivo mineral. Esses copolímeros de bloco têm efeitos modificadores de crescimento na cristalização de carbonato de cálcio. Os compartimentos de mineral resultantes têm um formato aproximadamente oval, de haltere ou esférico. Devido à excelente resistência das polissulfonas contra agentes químicos agressivos assim como estabilidade de hídrólise, os aditivos minerais podem ser completamente removidos no banho ácido. 0 que permanece é a estrutura nanoporosa desejada da matriz de polissulfona.

Sistema 3; Água Como aditivo fluido, a água é considerada como a solução mais fácil no caso do revestimento do produto medicinal com agentes ativos polares. No uso do método de pulverização, a polissulfona está presente em um solvente orgânico tal como, por exemplo, clorofórmio. A solução de clorofórmio saturada cora polissulfona é somente capaz condicionalmente da recepção adicional do agente ativo. Desse modo, o agente ativo de saldo principalmente na fase aquosa, a qual, devido à separação de fase, forma compartimentos após a deposição sobre a superfície do produto medicinal. Subseqüentemente, a água a partir desses compartimentos pode ser removida completamente do sistema por intermédio, por exemplo, de secagem por congelação. 0 que permanece são estruturas nanoporosas carregadas com o agente ativo. A concentração de agente ativo dos poros pode ser aumentada em etapas consecutivas com agente ativo dissolvido em água e preferivelmente secagem por congelação subseqüente. Nos módulos existentes até o presente, o agente ativo também era dissolvido junto com a polissulfona em clorofórmio. 0 aumento seguinte da concentração do agente ativo também era efetuada a partir de uma solução de clorofórmio. Uma vez que o clorofórmio de forma alguma pode ser removido a partir da camada em 100%, o clorofórmio se concentra cada vez mais no produto final acabado, o que acarreta uma exposição desnecessária do paciente. Por intermédio do uso de água como o substrato de agente ativo, o clorofórmio é usado somente uma vez para a deposição da matriz de polissulfona e a exposição é reduzida a um mínimo.

Para a preparação de uma solução de pulverização contendo pelo menos uma polissulfona e pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogistico e/ou antitrombótico, solventes preferivelmente são adequados, os quais evaporam facilmente, isto é, os quais são voláteis, tal como, por exemplo, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol, isopropanol, dietiléter e acetato de etila e os quais, além disso, podem ser saturados com água ou preparados tendo um teor de água específico. Desse modo, teores de água de 1,6-15%, preferivelmente de 2,1-10%, mais preferivelmente de 2,6-7,9% e especialmente preferivelmente de 3,3-6,8% são adequados. Adicionalmente, é preferido se o solvente orgânico, água, polissulfona e agente ativo formarem uma solução homogênea.

Através da criação de copolímeros, a hídrofilicidade ou, respectivamente, a hidrofobícidade da polissulfona também pode ser variada. Desse modo, por exemplo, é possível sintetizar copolímeros de polissulfona por intermédio de ácido 4,4'-bis(hidroxifenil)-pentanóico (BPA), de modo que desse modo, grupos laterais carboxílicos são introduzidos, os quais diminuem a hidrofobícidade da matriz de polissulfona. Além disso, é agora possível derivatízar os grupos funcionais introduzidos, por exemplo, o grupo carboxílico (Macrom. Chem.

Phys. 195 (1994), 1709; Coll. Polym. Sei. 279(2001), 727).

Mediante a possibilidade de se formar oelo menos duas camadas do polímero, que é variável em sua composição, assim como na variação dos aditivos, adicionalmente, uma diferenciação dependente de camada com relação aos agentes ativos aplicados assim como com relação à concentração, pode ser conduzida. Essa adaptabilidade distingue a matriz de polissulfona como um material de revestimento bioestável, universalmente aplicável para a prevenção de restenose.

Adícíonalmente o uso de polissulfonas termoplásticas é preferido. Polissulfonas termoplásticas podem ser deformadas plasticamente (plástico) sob a influência de calor (termo). Geralmente, polissulfonas termoplásticas consistem em cadeias de molécula lineares ou menos ramificadas. Quando aquecidas elas podem ser estendidas mediante estiramento. Quando aquecidas adícíonalmente, elas podem ser fundidas completamente e podem ser reconstruídas. Especificamente, é ' preferido se essas polissulfonas termoplásticas tiverem propriedades hidrofílicas assim como hidrofóbicas. Tais polissulfonas termoplásticas tendo essas propriedades ambivalentes podem ser sintetizadas de acordo com os métodos descritos acima por intermédio de reações análogas de polímero, copolimerizações em bloco ou polimerização de monômeros hidrofílicos com monômeros hidrofóbicos. Os polímeros termoplãsticos obtidos dessa forma, ou, respectivamente, os produtos medicinais revestidos com os mesmos, se distinguem por múltipla esterilizabilidade, resistência contra vapor quente e hidrólise, alta estabilidade de dimensão, resistência contra agentes químicos agressivos assim como estabilidade térmica em envelhecimento adequada.

Uma polissulfona termoplástica preferida é sintetizada a partir de bisfenol A e 4,4'-diclorofenilssulfona por intermédio de reações de policondensação (vide fórmula seguinte (II)).

As polissulfonas que são aplicáveis para o revestimento de acordo com a invenção têm a seguinte estrutura geral de acordo com a fórmula (I): em que: n representa o tipo de polimerização, o qual está na faixa de n = 10 a n = 10.000, preferivelmente na faixa a partir de n = 20 a n = 3,000, adicionalmente preferivelmente na faixa de n = 40 a n = 1.000, adicionalmente preferivelmente na faixa a partir de n = 60 a n = 500, preferivelmente adicionalmente na faixa a partir de n * 80 a n = 250 e particularmente preferível na faixa a partir de n = 100 a n = 200.

Adicionalmente, é preferido se n estiver em uma faixa tal que a média em peso do polímero de 60.000 - 120.000 g/mol, preferivelmente 70.000 a 99.000 g/mol, adicionalmente preferivelmente 80.000 - 97.000 g/mol, ainda mais preferivelmente 84.000 - 95.000 g/mol, e particularmente preferível 86.000 - 93.000 g/mol resulta.

Além disso, é preferido se n estiver em uma faixa tal que resulte na média de número do polímero em uma faixa de 2.000 - 7.000 g/mo, preferivelmente de 30.000 - 65.000 g/mol, adicionalmente preferivelmente 32.000 - 60.000, ainda mais preferido 35.000 - 59.000, e particularmente preferível de 45.000 - 58.000 g/mol. Y e z são números inteiros na faixa de 1 a 10, e R e R' significam independenteraente uns dos outros um grupo alquileno tendo de 1 a 12 átomos de carbono, um grupo aromático tendo de 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroaromático tendo de 2 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquileno tendo de 3 a 15 átomos de carbono, um grupo alquileno arileno tendo de 6 a 20 átomos de carbono, um grupo arileno alquileno tendo de 6 a 20 átomos de carbono, um grupo alquileno oxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arileno oxi tendo de 6 a 20 átomos de carbono, um grupo de heteroarileno-oxi tendo de 6 a 20 átomos de carbono, um grupo de cícloalquileno-oxi tendo de 3 a 15 átomos de carbono, um grupo de alquileno-arileno-oxi tendo de 6 a 20 átomos de carbono ou um grupo de arileno-alquileno-oxi tendo de 6 a 20 átomos de carbono. Os grupos anteriormente mencionados podem ter adicionalmente substituintes, particularmente aqueles que são descritos abaixo por polissulfonas "substituídas".

Exemplos para os grupos R e R' são -R1-, -R2-, -R3-, -R4, -R5-, -r6-, ~R1-R2-, “R3-R4-, -r5-r6-, -r^-r3-, -R4-R5- R6-, “R1-R2-R3-R4-, -R1-R2-R3-R4“R5- assim como -R1-R2-R3-R4- ' Rs-R6-; em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 representam independentemente uns dos outros os seguintes grupos: -CH2-, ~C2H4-, -CH(OH)-, -CH{SH)-, -CH(NH2)-, CH(OCH3) , -C(OCH3)2-, “CH(SCH3)“, -C(SCH3)2-, -CH (NH (CH3) ) -, -C(N(CH3)2)-, -CH(OC2H5)", -C(OC2H5)2“, -CHF-, -CHC1-, -CHBr-, -CF2-, -CC12-, -CBr2-, -CH(COOH)-, -CH(COOCH3) -CH ÍCOOC2H5) -CH(COCH3)-, -CH(C0C2H5)-, -ch(ch3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)“, -C{C2H5)2-, -CH(CONH2)-, -CH(CONH(CH3) )-, -CH(C0N(CH3)2)-, -c3h6-, -c4h8-, - CsHg-, -C6H10-, ciclo-C3H4-, CÍCI0-C3H4-, ciclo-C4H5-, CÍCI0-C5H8-, -0CH2-, -OC2H4-, -OC3Hg-, -OC4H8-, -OC5H9-, - OCgHio-, -CH20-, -C2H40“, -C3H6O-, -C4H80-, -CsHgO-, -C6H10O-, -NHCH2-, -NHC2H4-, -NHC3H6-, -NHC4H8-, -NHC5H9-, -NHCgHio-, -CH2NH-, -C2H4NH-, -C3H5NH-, -C4H8NH-, -C5H9NH, -C6H10NH-, -SCH2-, -SC2H4-, -SC3H6-, -SC4H8-, -SC5H9-, “ SCêHio-, -CH2S-, -C2H4S-, -CjHgS-, -C4H8S-, -C5H9S-, - C6HioS-, -C6Hr, -C6H3(CH3)-, “C6H3(C2H5)-, -C6H3(OH)”, - C6H3(NH2)-, -C6H3(C1)-, -C6H3(F)-, -C6H3(Br)- , -C6H3(OCH3)-, -C6H3(SCH3)-, -C6H3(COCH3)-, -C6H3(COC2H5}-, -C6H3(COOH)-, -C6H3(COOCH3)-, -C6H3(COOC2H5)-, "C6H3 (NH (CH3) ) -C6H3(N(CH3)2)-, -C6H3(CONH2)-f -C6H3(CONH(CH3) )-, -C6H3(CON(CH3)2)-, -oc5h4-, - OC6H3(CH3)-, -OC6H3(C2H5)-/ -OC6H3(OH)-, -OC6H3 (NH2)- 0CSH3{C1)-, -OC6H3(F)-, -OC6H3(Br)- , -OC6H3 (OCH3) - , -OC6H3(SCH3} -OC6H3(COCH3)", -OC6H3(COC2H5)-, -OC6H3(COOH), -OC5H3(COOCH3)~, -OC6H3(COOC2H5)-, -OC6H3(NH(CH3) )-, -OC6H3(N(CH3)2)-, -OC5H3(CONH2}-, -OC6H3(CONH(CH3) )-, -OCgH3 (CON (CH3) 2) -C6H40-, -C6H3(CH3)0~, -C5H3 (C2H5) O-, -C6H3(0H)0-, -C6H3(NH2)0-, -C6H3(C1)0-, -c6h3(F)o-, - C6H3(Br)0- , -C6H3(0CH3)0- , -C6H3 (SCH3) O-, -C6H3 (COCH3) O-, -C6H3(C0C2H5)0-, -C6H3(C00H)0, -C6H3(C00CH3)0-, ~C6H3(C00C2H5)0-f -C6H3(NH(CH3))0-, -C6H3 (N (CH3) 2) O-, -C5H3(C0NH2)0-, -C6H3(CONH(CH3))0-f -C6H3 (CON (CH3) 2) O-, -SC6H4-, -SC6H3(CH3)-, -SC6H3(C2H5)-f -SC5H3(OH)-, -SC6H3(NH2)~, -SC6H3(Cl)-, -SC6H3(F)-, -SC6H3(Br}-, -SC6H3(OCH3)-, -SC6H3(SCH3)-, -SC6H3(COCH3)-, -SC6H3(COC2H5)-, -SC6H3(COOH)-, -SC6H3(COOCH3)-, -SC6H3{COOC2H5)-, -SC6H3(NH(CH3))-, -SC6H3(N(CH3)2)-, -SC6H3(CONH2)-, -SC6H3(CONH(CH3))-, -SC6H3(CON(CH3)2)-, -c6h4s-, -CsH3(CH3)S-, -C6H3(C2H5)S-, -C6H3(OH)S-, -C6H3(NH2)S-, -C6H3(C1)S-, -C6H3(F)S-, -C6H3(Br)S-, -C6H3(OCH3)S-, ~C6H3(SCH3)S-, -C6H3 (COCH3) S-, -C6H3(COC2H5)S-, -C6H3(COOH)S, -C6H3(COOCH3)S-, -C6H3(COOC2H5)S-, -CsH3(NHÍCH3))S-, -C6H3(N(CH3)2)S-, -C6H3(CONH2)S-, ~c6h3 (CONH (CH3) ) s-, -C6H3(CON(CH3)2)S-, -nh-c6h4-, ~NH-C5H3(CH3)-, -NH-C6H3(C2H5)-, -NH-C6H3(OH)- , -NH-C6H3(NH2)-, ~NH-C6H3(C1)-, -NH-C6H3(F)-, -NH-C6H3(Br)- , ~NH-C6H3(OCH3)- , ~NH-C6H3(SCH3)-, -NH-C5H3(COCH3)-, -nh- C6H3(COC2H5)-, -NH-C6H3(COOH)-, -nh-c6h3(cooch3)-, -NH-C6H3(COOC2H5)-, -NH-C6H3(NH(CH3))-, -NH~C6H3(N(CH3)2)-, -NH-C6H3(CONH2)-, -NH-C6H3(CONH(CH3) )-, -NH- c6H3 (CON(CH3)2), -c6h4-nh-, -c6h3(ch3)-nh-, -C6H3(C2H5)-NH-, -C6H3(OH)-NH-, -C6H3(NH2)-NH-, -C6H3(C1)-NH-, -C6H3 (F)-NH-, -C6H3(Br)-NH-, -C6H3 (OCH3) -NH-, -CSH3 (SCH3) -NH-, - C6H3(COCH3)-NH-, -C6H3(COC2H5)-NH", -C6H3(COOH)-NH~, -C6H3(COOCH3}~NH-, -C6H3(COOC2H5)-NH-, -C6H3(NH(CH3) ) -NH-, -C6H3 (N (CH3) 2) -NH-, -C6H3(CONH2)-NH-, -C6H3(CONH(CH3} ) -NH-, -C6H3 (CON (CH3) 2)-NH.

Particularmente preferidas são as polissulfonas assim como suas misturas, em que os grupos -R1-, -R2-, -R3-, -R^R2- , -R1-R2-R3- representam independentemente uns dos outros os seguintes grupos: -C6H40-, -C(CH3)2-, -C6H4-,' -C6H4S02-, - S02C6H4-, -OC6H4-, and -C6H40-C (CH3)2-C6H4-. . R e R' podem representam adicionalmente independentemente uns dos outros preferivelmente um quinhão 0 qual é ligado ao grupo de sulfona nas fórmulas (II) a (1XV).

De acordo com a invenção, a polissulfona ou as polissulfonas, respectivamente, para a camada bioestável ou para as camadas bioestáveis são selecionadas do grupo que compreende: polieterssulfona, polissulfona substituída, polifenílssulfona, polífenilssulfona substituída, copolímeros de bloco de polissulfona, copolímeros de bloco de polissulfona perfluorinada, copolímeros de bloco de polissulfona semifluorinada, copolímeros de bloco de polissulfona substituída e/ou misturas dos polímeros anteriormente mencionados. 0 termo polissulfonas "substituídas" deve ser entendido como polissulfonas que possuem grupos funcionais. Especialmente as unidades de metíleno podem ter um ou dois substituintes e as unidades de fenileno um, dois, três ou quatro substituintes. Exemplos para esses substituintes (também referidos como: X, X', X", X'") são: -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -SCH3, -SC2H5, -N02, -F, - Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, - CHO,-COCH3,-COC2H5,-COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -conh2,-C0NHCH3,-C0NHC2H5, -C0N(CH3)2, -con(c2h5)2, -nh2, - NHCH3,-NHC2H5,-N(CH3)2,-N(C2H5)2, -SOCH3, -SOC2H5, -so2ch3, -SO2C2H5, -S03H, -S03CH3, -SO3C2H5, -OCF3, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -NH- CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -0-C0-NH2, -nh-co~och3,-nh-co-oc2h5,-ch2f -chf2, -cf3, -ch2ci -CHCI2, -CC13, -CH2Br -CHBr2, -CBr3, -CH2I -CHI2, -CI3, -CH3, -C2Hs, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2~ CH(CH3}2, -CH2-COOH, -CH(CH3)-C2H5, ~C (CH3) 3r "H. Substituintes preferidos adicionais ou grupos funcionais são -CH2"X e -C2H4-X.

As fórmulas estruturais gerais a seguir representam unidades de repetição preferidas para polissulfonas.

Preferivelmente, os polímeros consistem somente nessas unidades de repetição. Contudo, também é possível que em um polímero outras unidades de repetição ou blocos estejam presentes além das unidades de repetição mostradas.

Preferidas são: fórmula (III) fórmula (IV) X, X', n e R' têm independentemente uns dos outros 0 significado mencionado acima. fórmula (V) fórmula (VI) fórmula (VII) fórmula (VIII) X, X', n e R' têm independentemente uns dos outros 0 significado mencionado acima, fórmula (IX) Adicionalmente, polissulfonas da fórmula geral a seguir (X) são preferidas: em que Ar representa: X, X' e n têm independentemente uns dos outros o significado mencionado acima, Adicionalmente, as seguintes unidades de repetição são preferidas: X, X', X", X'" e n têm independentemente uns dos outros o significado mencionado acima. R", R'" podem representar independentemente uns dos outros um substituinte, como é definido para X ou X', ou pode representar independentemente uns dos outros um grupo -R1-H ou -R*-H, Uma outra unidade de repetição preferida tem um substituinte cíclico entre dois anéis aromáticos tais como, por exemplo, a fórmula (XIV) ou fórmula (XV): fórmula (XV) R" representa preferivelmente -CH2-, -OCH2-, -CH20-,-0-,-C2Hí", “CsHe", —CH (OH) -. 0 grupo -*R-R"- representa preferivelmente um éster cíclico, amida, carbonato, uréia ou uretano tal como por exemplo: -O-CO-O-, -0-C0-0-CH2-, "O-CO-O-C2H4-, -CH2-O-CO-O-CH2-, -C2H4-, -c3h6-, -C4H3-, -C5H10-, -C6Hi2-, -o-co-nh-, -nh-co-nh-, -o-co-nh- CH2-, -0-C0-NH-C2H4-, ”NH-CQ~NH“CH2“, -NH-CO-NH-C2H4-, -NH-CO-O-CH2-, -NH-CO-O-C2H4-, -CH2-O-CO-NH-CH2-, ~C2H4"S02·" , -C3H6-SO2-, -CíHs-SOs-, “C2H4-SO2-CH2-, -C2H4-S02-C2H4-, - C2H4-O-, -C3H6-0-, -CíHb-O-, -C2H4-O-CH2-, -C2H4-O-C2H4-,- C2H4"CO~, -C3H6-CO-, -C4H8-CO“, -C2H4-CO-CH2-, -C2H4-CO-C2H4-, -0-C0-CH2-, -O-CO-C2H4-, "O-CO-C2H2-, -ch2- 0-C0-CH2-, ou ésteres cíclicos, os quais contêm um anel aromático.

No que s segue, reações análogas de polímero serão descritas, as quais são conhecidas daqueles versados na técnica e servem para a modificação das polissulfonas. fórmula (IIA) Grupos de clorometileno como quinhões X e X' podem ser introduzidos por intermédio do uso de formaldeído, CISiMe3 e um catalisador tal como SnCl*, os quais podem ser então adicionalmente substituídos. Através dessas reações, por exemplo, grupos de hidroxil, grupos amino, grupos carboxilato, grupos éter ou alquil podem ser introduzidos mediante uma substituição nucleofílica, as quais são ligadas ao aroma por intermédio de um grupo de metileno. Uma reação com alcoolatos, tal como, por exemplo, um fenolato, benzilato, metanolato, etanolato, propanolato ou isopropanolato resulta em um polímero no qual uma substituição ocorreu em mais do que 751 dos grupos de clorometileno. A polissulfona a seguir com grupos laterais lipofílicos é obtida: fórmula (ΙΪΒ) em que R** por exemplo, representa um quinhão de alquila ou um quinhão de arila.

Os quinhões X" ou X'" podem se introduzidos, desde que ainda não presentes nos monômeros, no polímero por intermédio da seguinte reação: Além de um grupo de éster, diversos outros substituintes podem ser introduzidos, mediante primeiramente realização de uma desprotonação simples ou dupla por intermédio de uma base forte, por exemplo, n-BuLi ou tert-BuLi, e mediante subseqüente adição de um eletrófilo. No caso exemplar acima, dióxido de carbono foi adicionado para a introdução do grupo de éster e o grupo de ácido carbônico obtido foi esterífícado em uma outra etapa.

Uma combinação de acordo com a invenção de uma polissulfona com quinhões lipofílicos e uma polissulfona com quinhões lipofóbicos é obtida, por exemplo, por intermédio do uso de polissulfona de acordo com a fórmula (IIB) em conjunto com polissulfona de acordo com a fórmula (IIC). As relações de quantidade de ambas as polissulfonas entre si pode variar de 98% : 2% a 2% : 98%. Relações preferidas são 10% a 90%, 15% a 85%, 22% a 78% e 27% a 73%, 36% a 64%, 43% a 57% e 50% a 50%. Esses valores de percentagem devem ser aplicados para qualquer combinação de polissulfonas hidrofílicas e hidrofóbicas e não são limitados à mistura mencionada acima.

Um exemplo de uma polissulfona com quinhões hidrofílicos e hidrofóbicos em uma molécula pode ser obtido, por exemplo, mediante esterificação somente de forma incompleta da polissulfona de acordo cora a fórmula (IIC) e dessa forma, grupos de carboxilato hidrofílicos e grupos de éster hidrofóbicos estão presente em uma molécula. A relação de mol (número) dos grupos de carboxilato para grupos de éster pode ser de 5% : 95% a 95% : 5%. Esses valores de percentagem devem ser aplicados a qualquer combinação de grupos hidrofílicos e hidrofóbicos e não são limitados àqueles mencionados anteriormente.

Supõe-se que por intermédio dessa combinação de acordo com a invenção de grupos hidrofílicos ou, respectivamente, polímeros com grupos hidrofóbicos ou, respectivamente, polímeros, camadas de polímeros amorfos são construídas no produto medicinal. É muito importante que as camadas de polímero feitas de polissulfona não sejam cristalinas ou principalmente cristalinas, uma vez que a cristalinidade conduz a camadas rígidas, as quais começam a romper e se desprender. Revestimentos flexíveis de polissulfona, que servem como uma camada de barreira, podem ser obtidos somente com camadas de polissulfona amorfa ou principalmente araorfa.

Evídentemente também é possível aplicar monômeros os quais já são substituídos correspondentemente para se obter o padrão de substituição desejado após a polimerízação sendo efetuada. Os polímeros correspondentes então resultam pela forma conhecida de acordo com o seguinte esquema de reação: em que: L e 1/ representam, por exemplo, os seguintes grupos independentemente uns dos outros: -S02-, -C(CH3)2-, -C(Ph)2~ ou -0-, L e 1/ pode dessa forma ter os significados dos grupos correspondentes nas fórmulas (I) a (XV). Tais reações de substituição nucleofílícas são conhecidas daqueles versados na técnica, as quais são ilustradas exemplarmente pelo esquema acima.

Como já mencionado, é especialmente preferido se os polímeros possuírem propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas, por um lado, dentro de um polímero e por outro lado por intermédio do uso de pelo menos um polímero hidrofílico em combinação com pelo menos um polímero hidrofóbico. Dessa forma, é preferido se, por exemplo, X e X' tiverem substituintes hidrofílicos e X" e X'" tiverem substituintes hidrofóbicos, ou vice-versa.

Como substituintes hidrofílicos podem ser aplicados: -OH, -CH0, -C00H, -COO", -C0NH2, -NH2, -N+(CH3)4, -NHCH3, - SOjH, -SO3", -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-C (=NH) -NH2, -O-CO-NH2 e particularmente grupos amino protonatado.

Como substituintes hidrofóbicos podem ser aplicados: -H,-OCH3,-OC2H5,-SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -n3, -cn, -ocn, -nco, -scn, ~ncs, -COCH3, -COC2H5, -COCN, -COOCH3, -cooc2h5, -conhc2h5, -CON (CH3) 2, -CON(C2H5)2, ~NHC2H5, -N(CH3)2, -N (C2H5) 2, -SOCH3, -SOC2H5f “SO2CH3, -so2c2h5, -so3ch3/ -so3c2h5, - OCF3, -0-COOCH3, -0-COOC2H5, -NH-CO-OCH3, -NH-CO-OC2H5, -CH2F-CHF2, -CF3, -CH2C1 -CHCI2, -CC13, -CH2Br -CHBr2, - CBr3, -CH2I -CHI2, -CI3# -CH3, -C2H5, -C3H3, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2-CH {CH3) 2, -CH2-COOH, -CH (CH3) -C2H5, -C(CH3)3.

Além disso, polissulfonas cíclicas são preferidas, as quais possuem, por exemplo, uma estrutura como mostrado na fórmula (XVI): 0 grupo de carboxietileno não é essencial para a reação exemplar acima. Em vez do carboxietileno e dos substituintes de metil, quaisquer outros substituintes ou também hidrogênio podem estar presentes.

Polissulfonas são caracterizadas por sua elevada resistência contra elementos químicos agressivos, elas são estáveis em relação à hidrólise e calor e possuem propriedades mecânicas e tribológicas (nenhuma abrasão de superfície) muito boas. Como propriedades específicas, adicionais; como material para aplicação no organismo vivo, a alta estabilidade de dimensão e a múltipla esterílizabilidade podem ser enfatizadas. As polissulfonas já são usadas há muito tempo como polímeros médicos. 0 uso principal se concentra em fibras ocas, por exemplo, em dialízadores de sangue onde as fibras de polissulfona da Fresenius Company são líderes no mercado global devido a suas propriedades de formação de membrana e hemocompatibilidade adequadas. Dessa forma, o problema de diálise consiste principalmente na necessidade de que durante a hemodiálise, um anticoagulante, geralmente heparina, tenha que ser administrado, cujos efeitos adversos multiplicam-se após um par de anos. Durante um tratamento de cinco horas, aproximadamente 75 litros de sangue - isto é equivalente a aproximadamente 15 vezes a quantidade de sangue que o paciente possui - fluem através do dializador. Desse modo, é evidente que a membrana tem que corresponder a exigências de hemocompatibilidade muito elevadas.

Um outro campo amplo é o uso de capilaridades de polissulfona em oftalmologia e na forma de membranas lisas em vários meios auxiliares tecnológicos médicos, É preferido se pelo menos um polímero hidrofílico for adicionado à polissulfona usada para a camada biestável. Dessa forma, a relação de polissulfona para polímero hidrofílico pode ser 501 em peso para 50% em peso até 99,999% em peso para 0,001% em peso na camada de polissulfona respectiva.

Como polímeros hidrofílicos são adequados: polivinilpirrolidona, glicerina, polietileno glicol, polipropileno glicol, polivinil álcool, metacrilatos de polihidroxietil, poliacrilamida, polivalerolactonas, poli-ε-decalactones, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros de polilactídeos e poliglicolídeos, poli-e-caprolactona, ácido polihidroxibutanóico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxana-2,3-dionas), poli(1,3-dioxana-2-onas), poli-para-dioxanonas, polianidretos tais como anidretos polimaléícos, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonadimetilacrilatos, ácido poli-b-maléico, butilacrilatos de policaprolactona, polímeros de multiblocos tais como, por exemplo, a partir de oligocaprolactonadióis e oligodioxanonedióis, polímeros de multiblocos de poliéter éster tais como PEG e tereftalato de polibutileno, polipivotolactonas, trimetil carbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicolídios, poli-g-etilglutamato, poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, polivinilálcoois, poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido políhidroxipentanóico, polianidretos, óxido de polietileno-óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos com resíduos de aminoácido na estrutura principal, ésteres de poliéter tais como óxido de polietileno, polialqueno-oxalatos, poliortoésteres assim como seus copolímeros, lipídios, carrageenans, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros à base de proteína, poliaminoácidos, poliaminoácídos sintéticos, zeína, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, fibrina modificada e não modificada e caseína, sulfato de carboximetil, albumina, ácido hialurônico, quitosana e seus derivados, sulfato de condroitina, dextrana, b-ciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropileno glicol, goma arâioica, goma guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lipidios, fosfolipídios, modificações e copolímeros e/ou misturas das substâncias anteriormente mencionadas, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e glicerina são preferivelmente usados.

Por exemplo, para aumentar a viscosidade na produção da solução de polissulfona, polivinilpirrolidona (PVP) é adicionada, a qual é solúvel no agente de precipitação durante a fabricação das fibras ocas e é, desse modo, outra vez removida. A fibra oca porosa concluída ainda contém em média uma quantidade de 1-2% de PVP, A adição de polivinilpirrolidona não é somente condutiva para a viscosidade durante a produção, isto é, aumenta a viscosidade, como também é um fator que co-determina o tamanho de poro da polissulfona e dessa forma é decisiva para as propriedades de permeabilidade do produto final, porque esse depende do tamanho de poro do tamanho de partícula. Desse modo, o tamanho de poro, e assim a permeabilidade, da polissulfona produzida podem ser regulados por intermédio da quantidade e do peso molecular da polivinilpirrolidona misturada.

As propriedades biocompatíveis e mecânicas adequadas de polissulfona e a possibilidade de ajuste do tamanho de poro por intermédio da adição de polivinilpirrolidona e/ou um outro polímero hidrofílico e/ou água (acetato de etila) faz desse polímero o substrato ideal para todos os farmacêuticos, o qual pode ser aplicado para a aplicação local alvo determinada, tal como, por exemplo, em cardiologia para a prevenção de oclusão recorrente de vasos sanguíneos.

Simultaneamente o nitrogênio encerrado proporciona durabilidade em estoque do agente ativo. A quantidade preferida do polímero adicionado está na faixa de 0-50% em peso, adicionalmente preferidas são 1-20% em peso, partícularmente preferidas são 2-10% em peso. A quantidade adicionada está de acordo substancialmente cora a velocidade de eluição desejado do agente ativo aplicado. ~Os produbõs medicinais de acordo cora a invenção possuem uma superfície que pode ser feito de qualquer material. Essa superfície preferivelmente é não hemocompatível. Adicionalmente essa superfície é preferivelmente não revestida, especialmente não com polímeros e/ou macromoléculas orgânicas. A camada de polissulfona bioestável pode ser ligada adesivamente ou de forma covalente assim como parcialmente de forma adesiva e parcialmente de forma covalente a essa superfície. A ligação covalente é preferida, A camada de polissulfona cobre a superfície do produto medicinal pelo menos parcialmente, contudo, preferivelmente de forma completa. Se o produto medicinal é um stent, pelo menos a superfície exposta ao sangue é revestida com a polissulfona.

Preferivelmente, pelo menos uma camada contendo pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico, antitrombótico pode ser depositado e/ou incorporado nessa primeira camada de polissulfona bioestável e/ou nessa primeira camada de polissulfona. A pelo menos uma camada contendo pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico pode consistir completamente em um ou mais agentes ativos ou pode ser uma outra camada de polissulfona bioestável, na qual o agente ativo ou os agentes ativos estão localizados, ou pode ser uma camada hemocompatível, na qual o agente ativo ou os agentes ativos estão localizados. Embora os agentes ativos hidrofóbicos possam ser depositados em e/ou sobre e/ou sob uma camada bioestável, os agentes ativos hidrofílicos são preferivelmente depositados sobre e/ou sob uma camada bioestável. ....

Dessa forma, os produtos medicinais de acordo com a invenção podem ter superfícies, as quais são revestidas com uraa, duas, três ou mais camadas em que uma, duas ou três camadas e particularmente duas camadas são preferidas. 0 agente (s) ativo antiproliferativo, antiinflamatórío, antiflogístico e/ou antitrombótico pode ser ligado à camada respectiva de forma adesiva ou covalente ou parcialmente de forma adesiva e parcialmente de forma covalente, em que a ligação de adesivo é preferida.

No caso do revestimento de superfície ter um número maior de camadas de polissulfona bioestável e/ou de camadas hemocompatíveis e/ou de camadas de agente ativo, cada uma dessas camadas pode consistir em polissulfonas diferentes com polímeros hidrofílicos diferentes e diferentes quantidades de polímeros hidrofílicos assim como diferentes compostos hemocompatíveis ou diferentes agentes ativos.

Adicionalmente, é preferido se o produto medicinal tiver uma superfície que compreenda uma camada hemocompatível, a qual é depositada e/ou incorporada sobre ou na primeira camada de polissulfona bioestável mais baixa. Essa camada hemocompatível também pode formar uma segunda ou terceira camada, a qual está situada direta ou indiretamente na camada bioestável mais baixa e/ou sobre ou sob uma camada de agente ativo ou uma segunda camada de polissulfona bioestável. Além disso, é preferido se a camada hemocompatível formar a camada mais baixa e se sobre essa camada puder ser encontrada uma camada de agente ativo, coberta por sua vez por uma camada de polissulfona bioestável, ou se uma camada de polissulfona bioestável com um agente ativo ou uma combinação de agente ativo estiver depositada sobre a camada hemocompatível mais baixa.

Essa camada hemocompatível consiste preferivelmente em heparina dessulfatada e N-re-acetilada, heparina dessulfatada N-re-acetílada, quitosana N-carboximetilada, parcialmente N-acetilada e/ou misturas dessas substâncias. A camada hemocompatível pode compreender além das substâncias anteriormente mencionadas outras substâncias orgânicas hemocompatíveis, mas consiste preferivelmente somente em substâncias anteriormente mencionadas.

Em relação aos produtos medicinais de acordo com a invenção, é preferido se uma única camada hemocompatível estiver presente. Adicionalmente preferido é se essa única -camada—homocompatfvel formar a--camada extrema ou a camadd mais baixa.

Adicionalmente é preferido que uma camada cubra completamente a superfície adjacente ou a camada subjacente, em que, contudo, uma cobertura parcial também é possível.

Adicionalmente é particularmente preferido se o produto medicinal de acordo com a invenção for um stent. Esse stent pode ser formado de qualquer material e misturas de materiais. Preferidos são metais e plásticos tais como, por exemplo, aço inoxidável medicinal, titânio, cromo, vanádio, tungstênio, molibdênio, ouro e nitinol. 0 stent preferivelmente não é revestido e/ou não é ou é somente condícionalmente hemocompatível. Particularmente, o stent não tem um revestimento feito de material orgânico. Arames médicos podem se excluídos como produtos medicinais.

Esses stents de acordo com a invenção são providos preferivelmente com pelo menos uma camada biocompatível de polissulfona bioestável cobrindo o stent completamente ou incompletamente com ou sem uma proporção definida de um polímero hidrofílico e tem pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiínflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico. Desse modo, o agente ativo pode estar presente na matriz e/ou cobrir a matriz como segunda camada. Nesse contexto, a segunda camada é referida como a camada depositada sobre a primeira camada, etc.

Uma outra modalidade preferida dos stents de acordo com a invenção tem um revestimento, o qual consiste em pelo menos duas camadas de polissulfona. De acordo com esse projeto de camada dupla, a primeira camada consiste em uma camada que é coberta substancialmente de forma completa por uma outra camada bioestável do mesmo tamanho de poro ou de tamanho de poro diferente. Uma ou ambas as camadas contém pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico. Do mesmo modo, combinações de agente ativo são usados as quais mutuamente suportam e/ou complementam umas às outras em relação ao -efeito-que-é—3feai±tado-por-e±a-ST

Começando desse projeto de camada dupla, há a possibilidade de incorporar diferentes agentes ativos separadamente entre si na camada que é respectivamente adequado para o agente ativo correspondente, de modo que, por exemplo, um agente ativo hidrofóbico esteja localizado na camada que é mais hidrofílica e tenha uma outra cinética de eluição que um outro agente ativo hidrofóbico, o qual está localizado na camada de polímero mais hidrofóbica ou vice-versa. Isso proporciona um amplo campo de possibilidades para se estabelecer uma seqüência razoável distinta na disponibilidade dos agentes ativos assim como para controlar o tempo de eluição e a concentração. .

Uma outra modalidade preferida dos stents de acordo com a invenção tem um revestimento que consiste era pelo menos três camadas. De acordo com esse projeto de camada tripla, a primeira camada consiste em uma camada, a qual é coberta substancialmente de forma completa ou incompleta por uma outra segunda camada de agente ativo puro ou combinações de agentes ativos, que por sua vez é coberto por uma terceira camada de polissulfona bíestável do mesmo tamanho de poro ou de tamanho de poro diferente. As camadas de polissulfona contêm seja nenhum agente ativo ou uma ou ambas representam matrizes para pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico. Também são usadas combinações de agentes ativos, que suportam mutuamente e/ou se complementam uma à outra em relação aos seus efeitos. ■ Essa modalidade é particularmente adequada para uso de agentes ativos hidrofílicos ou combinações de agentes ativos na forma de uma camada de agente ativo puro. A camada de polímero bioestável sobrejacente com um conteúdo definido de polímero hidrofílíco serve para a eluição controlada do agente ativo. Combinações de agentes ativos com pelo menos um agente ativo hidrofílico resulta em diferente cinética de eluição. “Como o rwe“sTímento superior também pode ser usãdõ o polímero hidrofílico, o qual pode ser misturado com a polissulfona, que também é subjacente. 0 revestimento biocompatível de um stent proporciona a hemocompatibilidade necessária e o agente ativo (ou combinação de agentes ativos), que é igualmente distribuído sobre a superfície total do stent, resulta no fato de que o crescimento sobre a superfície do stent com células, especificamente células de músculo liso e células endotélicas, ocorre de uma maneira controlada. Dessa forma, nenhum crescimento rápido ou crescimento excessivo com células sobre a superfície do stent ocorre, o que podería levar à restenose; contudo o crescimento com células sobre a superfície do stent não é completamente prevenido por intermédio de uma alta concentração de droga, que vincula o risco de uma trombose.

Desse modo, o uso de polissulfona garante que o agente ativo ou a combinação de agentes ativos, ligado adesívamente na camada subjacente e/ou incorporado adesivamente na camada, seja liberado continuamente e em pequenas dosagens, de modo que o crescimento da superfície do stent com células não é impedido, porém um crescimento excessivo. Essa combinação de ambos os efeitos confere ao stent de acordo com a invenção a capacidade de se desenvolver rapidamente na parede do vaso e reduz o risco de uma restenose, assim como o risco de uma trombose. A liberação do agente ativo ou dos agentes ativos se estende por um período de tempo de 1 a 24 meses, preferivelmente por mais de 1 a 12 meses após implante, especificamente, preferivelmente de 1 a 3 meses após implante. A liberação do agente ativo pode ser adaptada por intermédio do ajuste do tamanho de poro com a adição da polivinilpirrolidona ou de um polímero hidrofílico similar de tal modo que as características individuais do agente ativo, a taxa de eluição assim como sua cinética farmacológica e, no caso de mais do que um agente ativo, também a seqüência de eluição podem satisfazer às demandas exigidas.

Como agentes ativos são usadas substâncias antiproliferativas, agentes flogísticos assim como antitrombóticos. Como agentes ativos antiproliferativos, preferivelmente citostáticos, antibióticos de macrolídeo e/ou estatinas sâo utilizados. Agentes ativos antiproliferativos são: sirolimus (rapamicina), everolimus, pimecroliraus, somatostatina, tacrolimus, roxítromicina, dunaimicyn, ascomicína, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimycin, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etoposídeo, teniposídeo, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxiciclofosfamida, estramustina, melfalana, ácido betulinico, camptotecina, lapacol, β-lapachona, podofilotoxina, betulina, trofosfamida, 2-etil hidrazida de ácido podofilico, ifosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfan, procarbazina, treosulfan, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolac, dapsona, ácido o-carbamoil-fenoxiacético, lidocaina, cetoprofen, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, celecoxib, β-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levoraentol, benzocaina, aescina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, arasacrina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleukín, tretinoína, asparaginase, pegaspargase, anastrozol, exemestano, letrozol, formestana, aminogiutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cepharantin, inibidor de proliferação smc-2w, epotilona A e B, mitoxantrona, azatioprina, raycrofenolatraofetil, c-myc-antisenso, inibidor CEPT de seletina b-myc-antisenso (antagonista de cítoquina), caderinas, inibidores de citoquinina, inibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastin, anticorpos monoclonais, os quais inibem a proliferação de células de músculo, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, ácido fálico e derivados, vitaminas da fileira-B, derivados de vitamina D tais como calcipotriol e tacalcitol, timosina a-1, ácido fumárico e seus derivados tais como dimetilfumarato, inibidor IL-Ιβ, colchicina, doadores de NO tais como tetranitrato de pentaeritritol e syndnoeimines, S-nitrosoderivados, tamoxifeno, estaurosporina, β-estradiol, ct-estradiol, estrona, estriol, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cypionates de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin e outros terpenóides que são aplicados na terapia de câncer, verapamil, inibidores de quinase de tirosina (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel e seus derivados (β-α-hidróxi-paclitaxel, bacatina, taxotere, e outros), oligômeros macrocíclicos sinteticamente produzidos de subóxido de carbono (MCS) e seus derivados assim como aqueles obtidos a partir de fontes nativas, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona a-2b, lenograstrim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, basiliximab, daclizumab, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasin A-E, indanocine, nocodazol, proteína S 100, PI-88, hormônio de estimulação de melanócito (a-MSH), bacitracina, antagonistas receptores de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclase de guanidil, inibidor de tecido de proteinase de metal-1 e -2, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor-1 ativador de plasminogênio, inibidor-2 ativador de plasminogênio, oligonacleotideos antisenso, inibidores VEGF, aenommaaos iGfc-Γ. A partir do grupo de" antibióticos adicionalmente: cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefotaxim, tobramicina, gentamicina são aplicados. Impacto positivo sobre a fase pós-operativa também tem penicilinas tais como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tais como argatroban, aspirina, abcixímab, antítrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, hemoparin® {heparina dessulfatada e N-re-acetilada), ativador de plasminogênio de tecido, receptor de membrana de plaqueta GpIIb/IIIa, inibidor de fator Xa, proteína C ativada, anticorpos, heparina, hirudina, r-hirudina, PPAK, protamína, prouroquínase, estreptoquinase, varfarina, uroquinase, vasodilatadores tais como dipiramidol, triazolopirimidina (trapidil®), nitroprussida, antagonistas PDGF tais como triazolopirimidina e seramina, inibidores ACE tais como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de thioprotease, inibidores de caspase, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose tais como oligonucleotídeos antisenso de p65 NF-kB e Bcl-xL e prostaciclina, vapiprost, α, β e y interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenóis de chá verde, gaiato de epicatequina, gaiato de epigalocatequina, ácidos de Boswellic e seus derivados, leflunomída, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etoposídeo, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procaínamida, ácido retinóico, quinidina, disopiramida, flecaínida, propafenona, sotalol, amidorona. Agentes ativos adicionais são esteróides (hidrocortisona, betametasona, dexametasona), substâncias nâo-esteroidais (NSAIDS) tais como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxen, fenilbutazona e outros. Agentes antivirais tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudina também aplicáveis. Antimicóticos diferentes são usados nesse campo. Exemplos são clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina. Agentes antíprotozoários tais como cloroquína, metEdiDiguínar, quirrirray são agentes—ativos—de—efi-eèêne-i-a idêntica, adicionalmente terpenóides naturais tais como hippocaesculin, barringtogenol-C21-angelato, 14- dehydroagrostistachin, agroskerin, agrostistachin, 17-hydroxiagrostistachin, ovatodiolids, ácido 4,7- oxicicloanisomélico, baccharinoids Bl, B2, B3, tubeimoside, bruceanol A, B e C, bruceantinoside C, yadanziosides N e P, isodeoxielephantopin, tomenphantopin A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, effusantin A, excisanin A e B, longikaurin B, sculponeatin C, kamebaunin, leukamenin A e B, 13,18-dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina, 1,11- dimetoxicantina-6-ona, l-hidroxi-ll-metoxicantina-6-ona, escopoletina, taxamairin A e B, regenilol, triptolida, adicionalmente cimarina, apocymarin, ácido aristolóquico, anopterin, hidroxianopterin, anemonína, protoanemonina, berferin, cloreto de cheliburin, cictoxin, sinococuline, bombrestatin A e B, cudraisoflavone A, curcumin, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-p-hidroxipregnadieno-4, 16-dieno-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, índícina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosídeo la, podofilotoxina, justicidina A e B, larreatin, malloterin, malotocromanol, isobutirílmalotocromanol, maquíroside A, marchantina A, maitansina, lycoridicin, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunine, aristolactam-AII, bisparthenolidine, periplocoside A, ghalakinoside, ácido ursólico, deoxypsorospermin, psycorubin, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, sphatheliachromen, stizophyllin, mansonina, strebloside, akagerine, dihidrousambarensine, hidroxyusambarine, strychnopentamine, strychnophylline, usambarina, usambarensina, berbirina, liriodenina, oxoushinsunine, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresínol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetylvismione B, desacetylvismione A, vismione A e B, adicionalmente terpenóides---n-atu-rais--taí-s--oomo---hippocaesculin,----H--- dehidroagrostistachin, peptídeo natriurético tipo-c (CNF) agroskerin, agrostistachin, 17-hydroxyagrostistachin, ovatodiolids, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, yadanziosides N e P, isodeoxielephantopin, tomenphantopin A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, effusantin A, excisanin A e B, longikaurin B, sculponeatin.

Os agentes ativos são usados separadamente ou combinados na mesma concentração ou em uma concentração diferente. Especialmente preferidos são os agentes ativos os quais têm, além de seu efeito antiproliferativo, também propriedades imunosupressoras. Dentre tais agentes ativos estão eritromicina, midecamicina, tacrolimus, sirolimus, paclitaxel e seus derivados e josamicina assim como triazolopirimidinas (trapidil®), D—24851, a- e β-estradiol, subóxido de carbono macrociclico (MCS) e seus derivados, PI-88, sal de sódio de 2-metil-tiazolidina-l,4-dicarboxílico e derivados, e sirolimus.

Adicionalmente preferida é uma combinação de várias substâncias de ação antiproliferativa ou de agentes ativos antiproliferativos com agentes ativos imunosupressores.

Especialmente preferidos, os agentes ativos são selecionados do grupo compreendendo paclitaxel e seus derivados, β-estradiol, simvastatina, PI—88 (oligossacarideo sulfatado; Progen Ind.), subóxidos de carbono macrociclico (MCS) e seus derivados, trapidil®, N-piridina-4-il)-[1-4-(4-clorobenzil)-indol-3-il]-glioxil-amida (D-24851), e tacrolimus. 0 agente ativo é contido preferivelmente em uma concentração ativa farmacêutica de 0,001 - 20 mg por cm2 de superfície do stent, adicionalmente preferido 0,005 - 15 e especialmente preferida 0,01 - 10 mg por cm2 de superfície do stent. Outros agentes ativos podem ser contidos em uma concentração similar na mesma camada ou em outras camadas. Também preferida é uma modalidade que contém dois agentes -atéve-s—diferentes—na-mesirta-camadar“orreirncamatiars-ctííerentes. ÍT adicionalmente preferida uma modalidade que possui uma camada de agente ativo puro como camada suprema.

As quantidades de polímeros depositados por produto medicinal e especialmente por stent por camada e estão preferivelmente na faixa entre 0,01 mg/cm2 a 3 mg/cm2 de superfície, adicionalmente preferida 0,20 mg a 1 mg e especialmente preferida 0,2 mg a 0,5 mg/cm2 de superfície.

Além disso, modalidades são preferidas as quais contêm um agente ativo em duas camadas. Esses também podem ser dois agentes ativos diferentes. Se o mesmo agente ativo estiver contido em duas camadas, é preferido que as duas camadas tenham uma concentração de agente ativo diferente. Adicionalmente é preferido, quando a camada inferior tem uma concentração de agente ativo menor do que a camada superior.

Os stents de acordo com a invenção podem ser fabricados por intermédio de um método para o revestimento biocompatível de stents cuja base é o seguinte princípio: a. Prover um stent, e b. depositar pelo menos uma camada de polissulfona biestável com ou sem pelo menos um polímero hidrofílico, e c. depositar e/ou incorporar pelo menos com agente ativo antiprolíferativo, antíinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico sobre e/ou dentro da camada bioestável, ou b'.depositar pelo menos uma camada de polissulfona bioestável com ou sem o pelo menos um polímero hidrofílico junto com pelo menos um agente ativo antiprolíferativo, antiínflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico.

Após a etapa b', preferivelmente também a etapa c' pode seguir: cf.depositar pelo menos um agente ativo antiprolíferativo, antíinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico sobre a camada de polímero bioestável.

Após as etapas a,b e c ou as etapas a, b' ou as etapas a, b' e c', ainda uma outra etapa d pode seguir: di (fepwítar peto menos orna segunda camada—de-polissulfona bioestável.

Essa segunda camada de polissulfona bioestável pode consistir por um lado em uma polissulfona diferente da primeira camada subjacente e pode conter por outro lado uma quantidade diferente do mesmo polímero hidrofílico ou de um outro polímero hidrofílico. É preferido se essa segunda camada de polissulfona bioestável contiver pelo menos um agente ativo. Especificamente modalidades preferidas são com uma camada de polissulfona bioestável com ou sem polímero hidrofílico como camada externa. 0 agente ativo antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico é selecionado preferivelmente do grupo relacionado acima.

Adicionalmente, são preferidas modalidades que têm uma camada hemocompatível. Essa camada hemocompatível consiste nas substâncias hemocompatíveis mencionadas acima, especialmente de heparina completamente dessulfatada e N-re-acetilada, heparina dessulfatada e N-re-acetilada, quitosana N-carboximetilada, parcialraente N-acetilada e/ou de misturas dessas substâncias e indiretamente ou diretamente depositada sobre a camada bioestável inferior. Essa camada hemocompatível pode estar localizada também entre duas outras camadas de modo a formar a camada suprema. Modalidades com duas camadas hemocompatíveis também são possíveis, em que, contudo, somente uma camada hemocompatível é preferida. A camada hemocompatível pode ser ligada de forma adesiva assim como de forma covalente ou parcialmente de forma adesiva e parcialmente de forma covalente à camada subjacente.

As camadas respectivas são depositadas preferivelmente por intermédio do método de imersão ou pulverização. Adicionalmente, as camadas individuais preferivelmente não são depositadas sobre a camada subjacente até que a mesma esteja seca. É preferido um método, o qual consiste nas duas etapas a} e b'). 0 principio ae reve stimento oferece-·ünramampTar-falxa-nde-variação com relação às exigências referentes ao agente ativo e também com referência às propriedades da polissulfona aplicada, de modo que variantes diferentes de revestimento são resultantes, as quais também podem ser combinadas entre si. A possibilidade de influenciar as propriedades da polissulfona por intermédio da quantidade e do peso molecular do polímero hidrofílico adicionado tal como PVP, representa com relação aos agentes ativos aplicados um amplo campo de adaptabilidade dos componentes é o sistema do tipo rabo de andorinha.

Camadas adicionais de polissulfona sem adição de PVP e/ou com teor igual ou diferente de PVP com ou sem agentes ativos são possíveis. Da mesma maneira, uma camada, a qual é preferivelmente ligada de forma covalente diretamente à superfície, de heparina completamente N-desacetilada e re-acetilada, heparina dessulfatada e N-re-acetilada, quitosana N-carboximetilada e/ou parcialmente N-acetilada e/ou de misturas dessas substâncias podem ser depositadas, cujas propriedades não trombógenas podem prover o mascaramento da superfície estranha subjacente no caso de lesão da camada bioestável sobrejacente ou superfície das camadas, como ocorre, por exemplo, prelíminarmente a, ou também durante o implante mediante destruição mecânica do revestimento. Essa camada inerte pode ser aplicada, se necessário, opcionalmente de forma covalente ou adesiva também entre duas camadas e/ou como camada superior.

Variante A: a. ) Prover um stent não revestido, b. ) depositar uma camada de polissulfona bioestável com ou sem polímero hidrofílico, c. ) depositar um agente ativo ou combinação de agentes ativos em/ou sobre a camada de polissulfona por intermédio do método de imersão ou pulverização, d. ) revestimento substancialmente completo e/ou ÍTTCOTnp±etro^dar^camarda—de^cdissttifona—broestávei—contendo—& agente ativo com pelo menos uma outra camada de polissulfona bioestável correspondendo à primeira camada ou diferente dessa primeira camada em seu conteúdo de polímero hidrofílico e dessa forma, no tamanho de poro e. ) depositar o mesmo agente ativo ou um outro agente ativo ou combinação de agentes ativos em e/ou sobre a camada bioestável externa, de modo que os diferentes agentes ativos e/ou combinações de agentes ativos possa ser depositada no stent de uma maneira alvo-dírígida separadamente entre si por intermédio de ambas as camadas, assim como no caso de tamanho de poro diferente do polímero uma carga diferente com agente ativo pode ser realizada assim como uma velocidade de eluição diferente do mesmo agente ativo e/ou de um outro agente ativo é possível.

Especificamente, o termo "depositar" na etapa c) e/ou etapa e) significa "difusão" do agente ativo dentro da camada respectiva. São preferidos os produtos medicinais com duas camadas de polissulfona bioestável, as quais podem conter diferentes polímeros hidrofílicos em concentrações diferentes. A deposição de todas as camadas de polímero providas pode ser executada antes da difusão do agente ativo dentro dessas camadas, quando o mesmo agente ativo ou combinação de agentes ativos deve ser contida em ambas as camadas.

Adicionalmente, uma outra camada de uma polissulfona adequada ou mesmo do polímero hidrofílico puro pode ser depositada como barreira de difusão e revestimento superior.

Variante B: a. ) Prover um stent não revestido, b. ) depositar uma camada de polissulfona bioestável com ou sem polímero hidrofílico, c. ) revestir substancialmente de forma completa e/ou incompleta a camada de polissulfona bioestável com pelo menos um agente ativo antiproliferativo, antiflogístico e/ou antitrombótico e/ou combinação e agentes ativos por í-n-teífflédi-o-do^né-tedo-de-pttlver-tzaçãop d.) revestir substancialmente de forma completa e/ou incompleta a camada de agente ativo com pelo menos uma outra camada de polissulfona bioestável, que corresponde à primeira camada ou difere dessa primeira camada em seu conteúdo de polímero hidrofílico e dessa forma, em tamanho de poro, com ou sem agente ativo e/ou combinação de agente ativo, e/ou d'} revestir substancialmente de forma completa e/ou incompleta a camada de agente ativo com um polímero hidrofílico como revestimento superior com ou sem agente ativo e/ou combinação de agentes ativos.

Por intermédio dessas variantes, é possível adaptar o material de revestimento aos agentes ativos e também a quantidade temporariamente liberada de agente ativo às exigências no segmento correspondente.

Em sistemas de múltiplas camadas, a camada que foi recentemente depositada cobre substancialmente a camada subjacente completamente. "Substancialmente" significa em 50-100%, preferivelmente 70-100%, adicionalmente preferida 80-100%, ainda mais preferivelmente adicionalmente 90-100% e especialmente preferível de até acima de 96% e adicionalmente, especificamente preferivelmente de até acima de 98%.

Os objetivos da invenção também são os produtos medicinais que podem ser fabricados de acordo com os métodos anteriormente mencionados e partícularmente stents.

Os stents de acordo cora a invenção resolvem tanto o problema de trombose aguda assim como o problema de hiperplasia da neoíntima após um implante de stent. Além disso, os stents de acordo cora a invenção seja de camada única ou como sistema de múltiplas camadas, são particularmente adequados para a liberação contínua de um ou mais agentes ativos antiproliferativos, antiinflamatórios, antiflogísticos, antitrombóticos e/ou imunosupressores devido ao revestimento dos mesmos. Devido a essa capacidade de liberar continuamente o agente ativo de uma forma alvo-dirigida em uma quantidade exigida, os stents revestidos ae acordo com a invenção quase que completamente evitam o risco de restenose. A prevenção ou redução de restenose ocorre por um lado mediante supressão das reações celulares durante os primeiros dias e semanas após implante por intermédio dos agentes ativos selecionados e combinações de agentes ativos e por outro lado mediante provisão de uma superfície biocompatível, de modo que com a diminuição da influência do agente ativo nenhuma reação começa na superfície estranha presente, que de outra forma levaria a uma oclusão recorrente do vaso sanguíneo a longo prazo.

Descrição das Figuras Figura 1: Diagrama de eluição de subóxido de carbono macrociciico (MCS) em um sistema de camada tripla com polissulfona como revestimento de base, o agente ativo como camada média e um revestimento de polissulfona que cobre completamente a camada de agente ativo média com uma proporção de 0,04% de polivinilpirrolidona Figura 2: Diagrama de eluição de paclitaxel a partir de uma matriz de polissulfona com uma quantidade de 9,11 de polivinilpirrolidona.

Figura 3; Diagrama de eluição de simvastatina a partir de matriz de polissulfona pura sem proporção de polímero hidrofílico.

Figura 4: Diagrama de eluição de β-estradiol com uma proporção de 151 em peso da matriz de polissulfona pura sem proporção de polímero hidrofílico.

Figura 5: Diagrama de eluição de trapidil® a partir de uma matriz de polissulfona com uma quantidade de 4,5% de polivinilpirrolidona.

Figura 6: Diagrama de eluição de trapidil® com uma quantidade de 501 da matriz de polissulfona pura.

Figura 7: Fotomicrografia dos segmentos de vaso após 4 semanas de implante no porco. . A Figura A mostra uma seção ampliada de um stent de matriz. A Figura B mostra uma seção transversal do segmento de vaso com o stent o qual é revestido com polissulfona e carregado com MCS em concentração superior.

Exemplos Exemplo 1 Revestimento de stents com polieterssulfona Solução de pulverização: a. Solução PS: 176 mg de PS (polieterssulfona, Udel®, disponível através da Solvay) foram pesados e carregados até 20 g com clorofórmio. _ 0,88¾ de PS._____________________________ Exemplo 2 Revestimento de stents com polieterssulfona (revestimento básico) e polieterssulfona com 0,04% de PVP ou respectivamente 0,08% de PVP como revestimento superior. Soluções de pulverização: a. Solução de polissulfona: 17,6 mg de PS são pesados e completados até 2 g com clorofórmio.

->> 0,88% de PS b. Polissulfona/solução PVP: 25,2 mg de PS e 1,2 mg de PVP são pesados e completados até 3 g com clorofórmio.

-4 0,84% de PS, 0,04% de PVP b'. Polissulfona/solução PVP: mg aen?~S~e~27^~ffig~der~PW~^cr—pe-sardes-He—eempledados-até 3 g com clorofórmio.

0,80% de PS, 0,081 de PVP

Revestimento por pulverização: Os stents que foram pesados são revestidos por pulverização com as soluções de pulverização na ordem indicada com a,) 0,5 ml e b.) 0,85 ml. Desse modo, após cada processo de pulverização, um período de tempo de pelo menos 6 horas é decorrido até que a próxima camada seja depositada. Após secagem em temperatura ambiente durante a noite no ambiente limpo, o mesmo é outra vez pesado.

Exemplo 3 Fabricação de stents com MCS e polieterssulfona no sistema de 3 camadas de acordo com a variante B

Soluções de pulverização: a) Solução de polieterssulfona: (Ia camada: revestimento de base, revestimento básico): 70,4 mg de PS são pesados e completados até 8 g com clorofórmio.

-> 0,88% de PS b) Solução de MCS (2a camada: camada do meio): 39,6 mg de MCS são pesados e completados até 18 g com 20% de etanol em água.

-» 0,22% de MCS c) Polieterssulfona/solução PVP (3a camada: camada superior): 100,8 mg de PS e 4,8 mg de polivinilpirrolidona são pesados e completados até 12 g com clorofórmio. -> 0,84% de PS, 0,04% de PVP Revestimento por pulverização: Stents de aço inoxidável não-expandido ããõ pesa-düs~ revestidos por pulverização após sua limpeza. Os stents são pulverizados com a quantidade correspondente da solução de pulverização respectiva com a) 0,5 ml; b.) 1,5 ml e c.) 0,85 ml na ordem indicada. Dessa forma, após cada camada, um período de tempo de pelo menos 6 horas é decorrido até que a próxima camada seja pulverizada. Após secagem em temperatura ambiente durante a noite a mesma é outra vez pesada. O valor médio do conteúdo de agente ativo sobre os stents é de 153 ± 9 pg- . _ _ .

Exemplo 4 Determinação da cinética de eluição de MCS a partir de polieterssulfona com 4,5% de PVP

Dentro de cada um dos vidros de tampa de encaixe elástico, provê-se um stent, misturado com 2 ml de tampão PBS, fechado com parafilme e incubado por períodos de tempo definidos no compartimento de secagem a 37°C. Após o período de tempo escolhido ter decorrido, o sobrenadante é retirado da pipeta e sua absorção UV em 207 nm é media. Stent respectivo é outra vez misturado com 2 ml de PBS e incubado outra vez a 37°C. Essa operação é repetida várias vezes.

Exemplo 5 Revestimento de stents com matriz de polissulfona que é carregada com simvastatina Soluções de pulverização: a. PS/solução de simvastatina: mçrude~PS~e—8-7-8—fftg—de—^siRwas-ta-ti-na—sAo—p_eaadas__e_ completados até 4 g com clorofórmio. -> 0,66% de PS, 0,22% de simvastatina b. PS/simvastatina/solução PVP 24,8 mg de PS, 8,8 mg de simvastatina e 1,6 mg de PVP são pesados e completados até 4 g com clorofórmio.

___-> 0,62% de PS, 0,_22% de simvastatina, 0,041 de PVP

Exemplo 6 Revestimento de stents com matriz de polissulfona que é carregado com simvastatina com elevada proporção de PVP

Solução de pulverização: a. PS/simvastatina/solução PVP: 23.2 mg de PS, 8,8 mg de simvastatina e 3,2 mg de PVP são pesados e completados até 4 g com clorofórmio.

-» 0,58% de PS, 0,221 de simvastatina, 0,08% de PVP

Exemplo 7 Revestimento de stents com matriz de polissulfona que é carregado com paclitaxel Soluções de pulverização: a. PS/solução de paclitaxel: 13.2 mg de PS, e 4,4 mg de são pesados e completados até 2 g com clorofórmio. 0,66% de PS, 0,22% de paclitaxel b. PS/PVP/solução de paclitaxel: 11,6 mg de PS, 1,6 mg de PVP e 4,4 mg de paclitaxel são pesados e completados até 2 g com clorofórmio. -> 0,58% de PS, 0,08% de PVP, 0,22% de paclitaxel Exemplo 8 Revestimento de stents com 17-p~estradiol em matriz de polissulfona Soluções de pulverização: a. PS/25% de solução del7-p-estradiol: 46,2 mg de PS e 15,4 mg de ll-p-estradiol são pesados e completados até 7 g com clorofórmio. 0,66% de PS, 0,22% de 17-p-estradiol b. PS/20% de solução de 17-p-estradiol: _ 28,2 mg de PS e 7 mg de 17-p-estradiol foram pesados e completados até 4 g com clorofórmio. -» 0,704% de PS, 0,176% de 17-p-estradiol c. PS/15% de solução de 17-p~estradiol: 29,9 mg de PS e 5,3 mg de 17-f-estradiol foram pesados e completados até 4 g com clorofórmio. 0,748% de PS, 0,132% de 17-p-estradiol Exemplo 9 Revestimento de stents com uma matriz de polissulfona que contém tríazolopirimidina (trapidil®) Solução de pulverização: PS/solução de trapidil®: 19,8 mg de PS e 6,6 mg de trapídíl® foram pesados e completados até 3 g com clorofórmio. -» ü,bfa% de PS, 0,22% de trapidil®" Exemplo 10 Exame in vivo de stents com polieterssulfona como matriz com e sem subóxido macrocíclico Dentro das artérias coronarianas de 13 porcos domésticos de sexo diferente com um peso de 20-25 kg serão implantados stents revestidos com polieterssulfona. Três grupos de stents foram distinguidos. Um grupo continha uma alta dosagem de paclitaxel, o segundo continha uma baixa dosagem de paclitaxel e o último grupo era o stent de matriz pura sem aditivo de agente ativo. Após quatro semanas, os stents foram removidos e analisados em relação a reações de inflamação (peri-esteio) e formação de neoíntima.__________________________ Todos os stents analisados independentemente do revestimento apresentaram somente informações mínimas em torno dos esteios de stent e nos adventícios. Quanto mais a-Pta- -a—esp^e_ssjura média da intima dos stents mais baixa a carga de agente ativo poderia ser átTlTõuítícr paira -a superexpansao mais forte do vaso durante o implante. O stent de matriz pura não apresenta problemas perceptíveis nas reações do vaso que devem ser atribuídas ao polímero, o que é argumento em favor de sua hemocompatibilidade e adequabilidade como substrato de agente ativo.

Exemplo 11 Exames in vivo de stents com polieterssulfona como matriz com e sem paclitaxel Mediante analogia com o exemplo 10 anterior, stents que foram revestidos com polieterssulfona foram comparados com os stents que foram revestidos com polieterssulfona e carregados com paclitaxel: Os resultados desse estudo também mostram o benefício do revestimento de políssulfona.

Exemplo 12 Preparação da polissulfona de acordo com a fórmula (IIA). A polissulfona (IIA) foi preparada de acordo com a instrução de E. Avram et al. J. Macromol Sei. Pure Appl. Chem., 1997, A34, 1701. 3 mols equivalentes de álcool benzílico são dissolvidos em tolueno e deprotonados com sódio. 1 mol equivalente de polissulfona (IIA) é adicionado e subseqüentemente, a mistura de reação é aquecida até a temperatura de ebulição. O produto de reação é obtido em um rendimento de 22%.

Exemplo 13 Preparação da polissulfona de acordo” com a nfórmuia-(IIC). A polissulfona (IIC) foi preparada de acordo com a instrução de M. D. Guiver et al., Brit. Polym. L. 1990, 23, 29. lg da polissulfona (IIC) obtida foi esterificada mediante uso de orto etil acetato, enquanto que tolueno foi aplicado como solvente e os produtos de reação voláteis foram removidos a partir do equilíbrio de reação por intermédio de destilação. 40% dos grupos de carboxilato foram convertidos em grupos éster de etila.

De acordo com o exemplo 7, esse polímero foi depositado em conjunto com paclitaxel sobre um stent. 0 stent apresenta boa hemocompatibilidade e um revestimento de polissulfona amorfo, que era adequado para a liberação controlada do paclitaxel.

Exemplo 14 1 g da polissulfona preparada de acordo com o exemplo 12 é misturada com 200 mg da polissulfona de acordo com a fórmula (IIC) e depositada de acordo com o exemplo 7 junto com o agente ativo paclitaxel sobre um stent. 0 stent revestido tem uma compatibilidade boa e um revestimento de polissulfona amorfo, o qual era adequado para a liberação controlada do paclitaxel.

Exemplo 15 Introdução de grupos cloro-sulfona em polissulfona. 2,4 g de polissulfona são dissolvidos em 700 ml de clorofórmio e esfriadas até -20°C. Subseqüentemente, 23,3 ml de ácido clorossulfônico são adicionados lentamente em gotas. Como a reação é altamente exotérmica, o recipiente de reação é esfriado no banho de gelo. Após adição do ácido clorossulfônico, a solução é aquecida até temperatura ambiente sob agitação. Após 30 minutos o polímero é precipitado em etanol e subseqüentemente enxaguado com água desionizada. Para remover completamente o ácido clorossulfônico, o mesmo é extraído outra vez por 10 minutos êirt~güa^es~ÍõTrizãctãl Exemplo 16 S-alcoxi-de-clorinação. 10 g de etanol são dissolvidos em 100 ml de água e misturados com 2-3 gotas de vermelho de metila em acetona. Essa solução é fornecida em 5 g de polissulfona clorossulfonada de granulação fina. A solução é misturada na forma de gotas com 5N KOH até que ocorra a mudança de cor de amarelo para vermelho. Subsequentemente, o recipiente é fechado e bem agitado. Solução de potassa cáustica, é acrescentada e a mesma é agitada até que não mais ocorra a mudança de cor. O éster de polissulfona formado é aspirado, lavado com água e recristalizado para pulverização.

Exemplo 17 S-alcoxi-de-clorinação. 10 g de etanol seco foram misturados com 60 ml de piridina. Essa solução é adicionada sob esfriamento com gelo até 40 g de polissulfona clorossulfonada finamente pulverizada. Subsequentemente, a mesma é agitada sob exclusão de umidade durante a noite em temperatura ambiente. Subsequentemente, a suspensão é despejada em água gelada e acidifiçada cuidadosamente com ácido clorídrico concentrado. A lavagem é realizada com solução de carbonato-hidrogênio aquosa. Após filtração, a polissulfona esterificada pode ser recristalizada.

Exemplo 18 Revestimento com uma mistura de polissulfona e polissulfona de acordo com a fórmula (IIC). 24 mg de PS e 2,4 mg de polissulfona de acordo com a fórmula (IIC) são pesadas e preenchidas com clorofórmio.

0,80¾ de PS, 0,081 de PVP

Um stent é revestido de acordo com o exemplo 7 com essa mistura por intermédio do método de pulverização.

REIVINDICAÇÕES

Claims (19)

1. Produto medicinal hemocompatível, caracterizado pelo fato de que sua superfície é revestida parcialmente ou completamente com uma camada bioestável composta de polissulfona e em que um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico está presente em, sob e/ou sobre a camada bioestável composta de polissulfona.

2. Produto medicinal hemocompatível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a polissulfona é selecionada a partir do grupo que compreende os seguintes: polietersulfona, polietersulfona substituída, polifenilsulfona, polifenilsulfona substituída, copolímeros de bloco de polissulfona, copolímeros de bloco perfluorados de polissulfona, copolímeros de bloco semifluorados de polissulfona, copolímeros de bloco de polissulfona substituída e/ou misturas dos polímeros mencionados acima.

3. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a camada bioestável composta de polissulfona contém um polímero hidrofílico,

4. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a polissulfona contendo o polímero hidrofílico está presente em uma razão de mistura de 50% em peso: 50% em peso até 99,999% em peso: 0,001% em peso*

5. Produto medicinal hemocompatível de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que compreende os seguintes: polivinilpirrolidorta, glicerina, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, álcool polivinílico, poli-hidroxietil meta cri latos, poliacrilamida, polivalerolactonas, poli-ε-decaIactonas, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, poliácidos lácticos, poliglicolatos, copolímeros poliácidos lácticos e poliglicolatos, poli-ε-caprolactona, ácido polihidroxibutanóico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxana-2,3-dionas), poli(1,3-dioxana-2-onas), poli-para-dioxanonas, polianidretos tais como anidretos de ácido polimaléicos, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonadimetilacrilatos, ácido poli-b-maléico, butilacrilatos de policaprolactona, polímeros de multiblocos tais como a partir de oligocaprolactonadióis e oligodioxanonedióis, polímeros de multiblocos de éster de poliéter éster tais como PEG e tereftalato de polibutileno, polipivotolactonas, trimetil carbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicolídios, poli-g-etilglutamato, poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, polivinilálcoois, poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanóico, polianidretos, óxido de polietileno-óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos com resíduos de aminoácido na estrutura principal, ésteres de poliéter tais como óxido de polietileno, polialqueno-oxalatos, poliortoésteres assim como seus copolímeros, lipídios, carrageenans, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros à base de proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, fibrina modificada e não modificada e caseína, sulfato de carboximetil, albumina, ácido hialurônico, quitosana e seus derivados, sulfato de condroitina, dextrana, b-ciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropileno glicol, goma arábica, goma guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lipídios, fosfolipídios, modificações e copolímeros e/ou misturas das substâncias anteriormente mencionadas.

6. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que compreende: polivinilpirrolidona polietilenoglicol, polipropilenoglicol e/ou glicol.

7. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o revestimento da superfície do produto medicinal consiste em uma, duas, três ou mais camadas.

8. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que uma camada composta de heparina completamente dessulfatada e N-re-acetilada, heparina dessulfatada e N-re-acetilada, quitosana N-carboximetilada e/ou parcialmente N-acetilada e/ou de misturas de ditas substâncias está presente sob e/ou sobre a camada bioestável composta de polissulfona incluindo ou não um polímero hidrofílico.

9. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico é selecionado a partir do grupo que compreende: sirolimus (rapamicina), everolimus, somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, dunaimicyn, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimycin, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etoposídeo, teniposídeo, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, peptídeo natriurético tipo-C (CNP), 4-hidroxiciclofosfamida, estramustina, melfalana, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfan, procarbazina, treosulfan, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, criptoficinas, anginex, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleukin, tretinoína, asparaginase, pegaspargase, anastrozol, exemestano, letrozol, formestana, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cepharantin, inibidor de proliferação de smc-2(jo, epotilona A e B, mitoxantrona, azatioprina, mycrofenolatmofetil, c-myc-antisenso, b-myc-antisenso, ácido betulínico, camptotecina, lapacol, β-lapachona, podofilotoxina, betulina, ácido podofílico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista de citoquina), inibidor CETP, caderinas, inibidores de citoquinina, inibidor COX-2, AE-941 (Neovastat®), NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, fluroblastin, anticorpos monoclonais inibindo proliferação de células de músculo, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, Ac-YVAD-CMK, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1 -hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, escopoletina, colchicina, doadores de NO, tais como tetranitrato de pentaeritritol e sydnonimines, S-nitrosoderivados, tamoxifeno, estaurosporina, β-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cypionates de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin e outros terpenóides usados para a terapia de câncer, verapamil, inibidores de cinase de tirosina (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel e seus derivados tais como 6-a-hidróxi-paclitaxel, bacatina, taxotere e outros oligômeros macrocíclicos de subóxido de carbono (MCS) obtidos sinteticamente e a partir de fontes nativas e seus derivados, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolac, dapsona, o-carbamoil-fenoxiacético, lidocaína, cetoprofen, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, celecoxib, β-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasin A-E, indanocine, nocodazol, proteína S 100, bacitracina, antagonistas de receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclase de guanidil, inibidor de tecido de proteinase-1 e -2 de metal, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor-1 de ativador de plasminogênio, inibidor-2 de ativador de plasminogênio, oligonucleotídeos anti-senso, inibidores VEGF, IGF-1, agentes ativos a partir do grupo de antibióticos tais como cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefotaxim, tobramicina, gentamicina, penicilinas tais como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tais como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina dessulfatada e N-re-acetilada (Hemoparin®), ativador de plasminogênio de tecido, receptor de membrana de plaqueta Gpllb/llla, anticorpo de inibidor de fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinase, estreptoquinase, varfarina, uroquinase, vasos dilatadores tais como dipiramidol, triazolopirimidina (trapidil®), nitroprussida, antagonistas PDGF tais como triazolopirimidina e seramina, inibidores ACE tais como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de thioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferona α, β e y, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose tais como oligonucleotídeos anti-senso p65 NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis de chá verde, gaiato de epicatequina, gaiato de epigalocatequina, ácidos Boswellic e seus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainamida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona, esteróides naturais e sinteticamente produzidos tais como briofilina A, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonina, strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não-esteroidais (NSAIDS) tais como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxen, fenilbutazona e outros agentes antivirais tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudina, antibióticos tais como clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários tais como cloroquina, mefloquina, quinina, além disso terpenóides naturais tais como hippocaesculin, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehydroagrostistachin, agroskerin, agrostistachin, 17-hydroxiagrostistachin, ovatodiolids, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, baccharinoids B1, B2, B3 e B7, tubeimoside, bruceanol A, B e C, bruceantinoside C, yadanziosides N e P, isodeoxielephantopin, tomenphantopin A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina iso-iridogermanal, maitenfoliol, effusantin A, excisanin A e B, longikaurin B, sculponeatin C, kamebaunin, leukamenin A e B, 13,18-dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina, taxamairin A e B, regenilol, triptolida, adicionalmente cimarina, apocymarin, ácido aristolóquico, anopterin, hidroxianopterin, anemonina, protoanemonina, cloreto de queliburina, cictoxin, sinococuline, bombrestatin A e B, cudraisoflavone A, curcumin, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-p-hidroxipregnadieno-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosídeo 1a, podofilotoxina, justicidina A e B, larreatin, malloterin, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marchantina A, maitansina, lycoridicin, margetina, pancratistatina, aristolactam-AII, bisparthenolidine, periplocoside A, deoxypsorospermin, psycorubin, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, sphatheliachromen, stizophyllin, akagerine, dihidrousambarensine, hidroxyusambarine, strychnopentamine, strychnophylline, usambarina, usambarensina, berbirina, liriodenina, oxoushinsunine, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetylvismione B, desacetylvismione A, vismione A e B.

10. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico é selecionado a partir do grupo que compreende: paclitaxel e derivados destes, β-estradiol, simvastatina, PI 88 (Progen Ind.), subóxidos de carbono macrocíclico (MCS) e seus derivados, trapidil®, N-(piridina-4-il)-[1-4-(4-clorobenzil)-indol- 3-il]-glioxil-amida (D-24851), proteína C ativada (aPC), Ac-YVAD-CMK, Anginex (β-Ρθρ25), Neovastat®, Cryptophycin 52, tacrolimus.

11. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser um sistema de multicamadas em que as camadas incluindo e/ou não incluindo um polímero hidrofílico adicionado contêm um ingrediente ativo em concentrações idênticas ou diferentes às quais o agente ativo é ligado de forma covalente ou/e adesiva.

12. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a última camada é uma camada composta do ingrediente ativo apenas, em que o dito ingrediente ativo está ligado de forma covalente ou/e adesiva.

13. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a camada de polissulfona bioestável contendo um ingrediente ativo e/ou coberto com um ingrediente ativo é parcialmente ou completamente coberta com uma camada de polímero biodegradável contendo, de forma covalente ou/e adesiva, nenhum ou um ingrediente ativo em concentrações idênticas ou diferentes.

14. Método para revestir, de forma biocompatível e hemocompatível, produtos medicinais, caracterizado pelas seguintes etapas: a. prover um stent; e b. depositar pelo menos uma camada bioestável composta de polissulfona incluindo ou não incluindo pelo menos um polímero hidrofílico; e c. depositar e/ou inserir pelo menos um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico sobre e/ou na camada bioestável; ou b’ depositar pelo menos uma camada bioestável composta de polissulfona incluindo ou não incluindo o pelo menos um polímero hidrofílico em combinação com pelo menos um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico; e c’ opcionalmente, depositar pelo menos um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico sobre a camada bioestável composta de polissulfona.

15. Método hemocompatível, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa adicional. d’ depositar pelo menos uma camada adicional composta de pelo menos um polímero biodegradável incluindo ou não incluindo a inserção e/ou deposição de pelo menos um ingrediente ativo em concentrações idênticas ou diferentes.

16. Produto medicinal hemocompatível, caracterizado pelo fato de que pode ser obtido por meio de um método como descrito em qualquer uma das reivindicações 14 a 15.

17. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 ou 16, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico é liberado de maneira controlada através do revestimento de superfície.

18. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o respectivo agente antiproliferativo, antiinflamatório, antiflogístico e/ou antitrombótico está contido em uma concentração farmaceuticamente ativa de 0,001 - 10 mg por cm2 de superfície do produto medicinal e por camada contendo o ingrediente ativo.

19. Produto medicinal hemocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 ou de 16 a 18, caracterizado pelo fato de que o dispositivo medicinal é um stent.