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Verfahren zur Herstellung von schistosomicid wirksamen tertiären Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer schistosomicid
wirksamer tertiärer Amine.
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Es wurde festgestellt, daß Verbindungen von der allgemeinen Formel
(I), wenn dieselben an mit Schistosomum Mansoni infizierte Mäuse peroral verabfolgt
werden, Aktivität zeigen, wie durch das Austreiben der Würmer aus den mesenterialen
und portalen Blutgefäßen, ihre Ansammlung in der Leber und ihre darauffolgende Vernichtung
durch Phagocytose erwiesen wird.
In dieser Formel sind R1 und R2 gleich oder verschieden voneinander, und zwar Methyl-,
Äthyl-, Propyl-oder Allylgruppen. Ist sowohl R1 als auch R2 eine Methylgruppe, dann
ist n = 5, 7, 8 oder 9; in anderen Fällen ist n eine ganze Zahl von 4 bis zu 9.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt daher die Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert wurde, und ihrer Säure-Additionssalze
nach an sich bekannten synthetischen Verfahren. Hierzu gehört die Einführung einer
tertiären Aminogruppe -NR1R2 in Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher
Z eine der bekannten, hierfür geeigneten Gruppen ist.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen sind erfindungsgemäß auch folgende Verfahren
als geeignet befunden worden a) Die Pyrolyse eines entsprechenden quaternären Aminhydroxyds
oder quaternären Aminsalzes, das Erhitzen eines quaternären Aminsalzes mit alkoholischem
Alkali oder einem Alkalialkoholat, die reduktive katalytische Debenzylierung eines
eine Benzylgruppe enthaltenden quaternären Aminsalzes; b) aus den entsprechenden
primären oder sekundären Aminen durch direkte Alkylierung, Erhitzen mit einem Alkohol
in der Gegenwart von Jod, Erhitzen eines Hydrochlorids in Gegenwart eines Alkohols
oder reduktive Alkylierung in Gegenwart eines Aldehyds; c) eine Nitrogruppe kann
durch reduktive Alkylierung in Gegenwart eines Aldehyds in eine tertiäre Aminogruppe
umgewandelt werden; d) Reduktion einer geeigneten Alkylacylaminogruppe, beispielsweise
mit Lithium-Aluminium-Hydrid; e) Dekarboxylierung einer (Karboxyalkyl)-alkylamino-Gruppe;
f) Kondensation eines a:co-disubstituierten Alkans der Formel (III) mit einem disubstituierten
Benzol der Formel (IV), in welchem X und Y Gruppen sind, die miteinander reagieren
können, um eine Ätherbindung zu bilden, und Z eine Gruppe ist, die in eine tertiäre
Aminogruppe umgewandelt werden kann, oder aber die gewünschte tertiäre Aminogruppe
selbst ist. Die GruppeY kann zweckmäßig eine Oxygruppe und die Gruppe X kann ein
Halogen (z. B. Brom), eine Alkansulfonyl-(beispielsweise Methansulfonyl-), Aransulfonyl-
(beispielsweise Toluol-p-sulfonyl-) oder Aralkansulfonyl- (beispielsweise Benzylsulfonyl-)
Gruppe sein.
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Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die nachfolgenden
Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, des näheren
erläutert werden.
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Beispiel 1 p-Dimethylaminophenol (11,5g) wurde in einer Lösung von
Kaliumhydroxyd (4,7 g) in Wasser (5 cm3) und Alkohol (50 cm3) aufgelöst; es wurde
1:5-Dibromopentan (9,8 g) hinzugesetzt und das Gemisch 21/2 Stunden lang gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert und zunächst mit Alkohol, dann mit
Wasser gewaschen, um 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentau
mit
einem Schmelzpunkt von 89 bis 90' zu hinterlassen.
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Beispiel 2 Zur Herstellung des Ausgangsproduktes wurde in bekannter
Weise 1, 6-Di-(p-aminophenoxy)-hexan-dihydrochlorid (7,5 g), 2n-Natriumkarbonat
(75 cm3), Alkohol (75 cm3) und Äthyljodid (17,35 cm3) miteinander gemischt und am
Rückfluß 16 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wurde durch Destillation auf ein Volumen
von 50 cm3 konzentriert, durch den Zusatz von ein wenig Natriumkarbonat alkalisch
gemacht und gekühlt. Es schieden sich Kristalle von 1, 6-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-hexan-diäthyljodid
aus, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 190' hatten.
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Das so erhaltene Diäthyljodid wurde erfindungsgemäß in einem Ölbad
bei 220 bis 225' und einem Druck von 125 mm erhitzt, bis das Aufsteigen von Blasen
aufhörte. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, um 1, 6-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-hexan
mit einem Schmelzpunkt von 68' zu ergeben. Das Dihydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt
von 190 bis 192'.
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In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1, 4-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-butan, Schmelzpunkt: 52', 1, 5-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-pentan,
Schmelzpunkt: 41', 1, 7-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-heptan, Siedepunkt: 216'/0,08
mm, 1, 8-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-oktan, Schmelzpunkt: 51 bis 53', 1, 9-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-nonan,
Schmelzpunkt: 31 bis 33'. Beispiel 3 Zur Herstellung der für die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens notwendigen Ausgangsproduktes wurden in bekannter Weise
1, 6-Bis-(p-methylaminophenoxy)-hexan-dihydrochlorid (5 g), 2n-Natriumkarbonat (50
cm3), Alkohol (50 cm3) und Äthyljodid (12 cm3) miteinander gemischt und 16 Stunden
lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde durch Destillation auf ein Volumen von
35 cm3 konzentriert und gekühlt. Es schieden sich Kristalle von 1, 6-Bis-(pdiäthylaminophenoxy)-hexan-dimethyljodid
aus, welche nach dem Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 139' hatten.
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Das so erhaltene Ausgangsprodukt (8,5 g) - in Wasser (25 cm3) bei
50' - wurde zu einer gerührten Suspension frisch hergestellten Silberoxyds (3 Moläquivalente)
in Wasser bei 50' hinzugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert, und
die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wurde bei einem
Druck von 125 mm langsam auf 220' erhitzt, gekühlt und mit Äthylacetat extrahiert;
der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der feste Rückstand wurde
aus Methanol auskristallisiert, um 1, 6-Bis-(p-äthyhnethylaminophenoxy)-hexan mit
einem Schmelzpunkt von 80 bis 81' zu ergeben. Das Dihydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt
von 164 bis 166'.
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In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1, 5-Bis-(p-äthylmethylaminophenoxy)-pentan, Schmelzpunkt: 34', 1, 7-Bis-(p-äthylmethylaminophenoxy)-heptan,
Schmelzpunkt: 35 bis 36', 1, 8-Bis-(p-äthylmethylaminophenoxy)-oktan, Schmelzpunkt:
78 bis 79', 1, 9-Bis-(p-äthylmethylaminophenoxy)-nonan, Schmelzpunkt: 46 bis 47'.
Beispiel 4 In bekannter Weise wurden zur Herstellung des Ausgangsproduktes der erfindungsgemäßen
Verbindungen 1, 5-Bis-(p-benzylaminophenoxy)-pentan (3g), 2n-Natriumkarbonat
(25 cm3), Alkohol (25 cm3) und Methyljodid (4 g) miteinander gemischt und 20 Stunden
lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde konzentriert und gekühlt. Der wäßrige
Teil wurde von dem ausgefällten schweren Öl abgegossen, und das letztere wurde wiederholt
mit Alkohol eingedampft, wobei es in einen weißen festen Körper umgewandelt wurde.
Aus Methanol kristallisiert ergab dieser 1, 5-Bis-(p-benzylmethylaminophenoxy)-pentan-dimethyljodid
mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168'.
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Ein Gemisch dieses Dimethyljodids (0,9 g) mit Kaliumacetat (2 g),
palladisierter Knochenkohle (1 g) und Methanol (50 cm3) wurde unter einem Wasserstoffdruck
von 60 Atm. bei 60' gerührt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch filtriert und eingedampft,
der Rückstand wurde zwischen Wasser und Benzol verteilt, und das letztere wurde
verdampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Isopropanol ergab 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan
mit einem Schmelzpunkt von 90'.
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Wahlweise wurde das obige Dimethyljodid (0,3 g) 51(., Stunden lang
mit einer Lösung von Natrium (0,3 g) in Methanol (3 cm3) gekocht. Es wurde Wasser
hinzugesetzt, das unlösliche Material wurde durch Ansäuern mit Salzsäure aufgelöst,
die Lösung wurde filtriert und mit Ammoniak basisch gemacht. Beim Aufsammeln des
ausgefällten festen Körpers und Auskristallisieren aus Isopropanol erhielt man 1,
5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem Schmelzpunkt von 89'.
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Beispiel 5 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan-dimethyljodid
(2 g) wurde 51/2 Stunden lang mit einer Lösung von Natrium (2 g) in Methanol (20
em3) gekocht. Es wurde Wasser hinzugesetzt, und das Gemisch wurde mit Salzsäure
angesäuert, filtriert und mit Ammoniak basisch gemacht. Der Niederschlag bestand
aus 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem Schmelzpunkt von 91'.
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Wahlweise wurde das obige Dimethyljodid (2 g) 5 Stunden lang mit einer
Lösung von Natriumhydroxyd (3,48 g) in Methanol (20 cm3) gekocht. Beim Aufarbeiten
wie oben erhielt man 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem Schmelzpunkt
von 90 bis 91'.
Beispiel 6 Zur Herstellung der Ausgangsprodukte wurden in
bekannter Weise 1, 8-Bis-(p-aminophenoxy)-oktan-dihydrochlorid (8 g), 2n-Natriumkarbonat
(80 cm3), Alkohol (80 cm3) und Äthyljodid (17,3 cm3) miteinander gemischt und 18
Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Aufarbeiten nach dem im Beispiel2 beschriebenen
Verfahren ergab 1, 8-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-oktandiäthyljodid mit einem Schmelzpunkt
von 186 bis 189°.
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Ein Gemisch aus diesem Diäthyljodid (2 g) und einer Lösung von Natrium
(2 g) in Methanol (20 cm3) wurde 5 Stunden lang gekocht. Nach dem Zusatz von Wasser
wurde das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Ammoniak basisch gemacht.
Der Niederschlag wurde aufgesammelt und aus Methanol auskristallisiert, wobei man
1, 8-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-oktan mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 53' erhielt.
Beispiel
7 Ein Gemisch aus 1, 5-Bis-(p-aminophenoxy)-pentan (4,1 g), wasserfreiem Kaliumacetat
(2 g), 32,5°/oigem wäßrigem Formaldehyd (5,8 cm3) und beta-Methoxyäthanol (50 cm3)
wurde in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Raney-Nickel geschüttelt.
Nach Aufhören der Wasserstoffabsorption wurde das Gemisch erhitzt und von dem Katalysator
abfiltriert ; das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
verdünnter Salzsäure aufgelöst, die Lösung wurde filtriert und mit Ammoniak basisch
gemacht. Der Niederschlag wurde aufgesammelt und aus Methanol auskristallisiert,
wobei man 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem Schmelzpunkt von 90°
erhielt. .
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Beispiel 8 Ein Gemisch aus 1, 5-Bis-(p-nitrophenoxy)-pentan [mit einem
Schmelzpunkt von 101 bis 102° und hergestellt durch die Kondensation von p-Nitrophenol
mit 1, 5-Dibromopentan] (1,73 g), wasserfreiem Kaliumacetat (2 g), 32,5°/oigem Formaldehyd
(2,05 cm') und beta-Methoxyäthanol (50 cm3) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre
in Gegenwart von Raney-Nickel geschüttelt. Bei Aufhören der Wasserstoffabsorption
wurde das Gemisch erhitzt und von dem Katalysator abfiltriert; das Filtrat wurde
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst,
die Lösung wurde filtriert und mit Ammoniak basisch gemacht. Der ausgefällte feste
Körper wurde aufgesammelt, in Benzol gelöst, worauf man die Lösung eine Aluminiumoxydkolonne
herabrieseln ließ, welch letztere dann mit dem reinen Lösungsmittel gewaschen wurde.
Der Teil des Ablaufes, welcher beim Schütteln mit einer Lösung von Eisen (III)-chlorid
eine kirschrote Farbe annahm, wurde besonders aufgesammelt und eingedampft. Der
Rückstand wurde aus Isopropanol auskristallisiert, wobei man 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan
mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90° erhielt.
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Beispiel 9 1, 5-Bis-(p-aminophenoxy)-pentan (4,1 g) wurde mit Methanol
(25 cm3) und Natriumbikarbonat (9,6 g) gerührt, und Dimethylsulfat (9,46 cm3) wurde
allmählich hinzugesetzt, wobei die Temperatur auf 25° gehalten wurde. Sobald die
Entwicklung von Kohlendioxyd aufhörte, wurde das Gemisch filtriert, und der feste
Rückstand wurde gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat (80 cm3) wurde 5 Stunden
lang mit Natriumhydroxyd (14 g) gekocht, mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert;
die filtrierte Lösung wurde mit Ammoniak basisch gemacht. Der ausgefällte feste
Körper war 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem Schmelzpunkt von 90
bis 91'.
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Falls gewünscht, kann das obige Dimethylsulfat durch sein Äquivalent
an Methyl-toluol-p-sulfonat ersetzt werden; in diesem Falle wird die Reaktionstemperatur
auf 50° erhöht.
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Beispiel 10 p-Diallylaminophenol (9 g) wurde in einer Lösung von Kaliumhydroxyd
(2,9 g) in Wasser (3 cm3) und Alkohol (35 cm3) aufgelöst; es wurde 1, 6-Dibromohexan
(5,8 g) hinzugesetzt, worauf das Gemisch 5 Stunden lang gekocht wurde. Nach dem
Abkühlen wurde das Produkt filtriert und zunächst mit Alkohol und dann mit Wasser
gewaschen. Die Kristallisation aus Isopropanol ergab 1, 6-Bis-(p-diallylaminophenoxy)-hexan
mit einem Schmelzpunkt von 34 bis 35°. In der gleichen Weise wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt: 1, 7-Bis-(p-diallylaminophenoxy)-heptan, Schmelzpunkt:
38°, 1, 8-Bis-(p-diallylaminophenoxy)-oktan, Schmelzpunkt: 56°. Beispiel 11 1, 6-Bis-(p-aminophenoxy)-hexan-dihydrochlorid
(7,5 g), 2n-Natriumkarbonat (75 cm3), Alkohol (75 cm3) und n-Propyljodid (19,5 cm3)
wurden miteinander gemischt und 12 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Der Alkohol
wurde durch Destillation entfernt, und das abgeschiedene Öl wurde mit Benzol extrahiert.
Beim Abdampfen des Benzols verblieb ein fester Körper, der bei der Kristallisation
aus Methanol 1, 6-Bis-(p-di-n-propylaminophenoxy)-hexan mit einem Schmelzpunkt von
65 bis 66° ergab.
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In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1, 5-Bis-(p-di-n-propylaminophenoxy)-pentanmiteinem Siedepunkt von 212 bis 217°/0,1
mm; 1, 7-Bis- (p-di-n-propylaminophenoxy)-heptan mit einem Siedepunkt von 226°/0,07
mm und einem Schmelzpunkt von 34°; 1,8-Bis-(p-di-n-propylaminophenoxy)-oktan mit
einem Siedepunkt von 244 bis 246°/0,08 mm.
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Beispiel 12 Zur Herstellung des Ausgangsproduktes für das erfindungsgemäße
Verfahren wurden in bekannter Weise 1, 5-Bis-(p-methylaminophenoxy)-pentan (5,7
g), Äthylchloroacetat (5,3 g), das Hydrat des Natriumacetats (6 g), Wasser (6 cm3)
und Alkohol (25 cm3) 10 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde
das Produkt abfiltriert, zunächst mit Alkohol und dann mit Wasser gewaschen. Die
Kristallisation aus Methanol ergab 1, 5-Bis-[p-(karbäthoxymethyl)-methylaminophenoxy]-pentan
mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 61°.
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Der so erhaltene Di-Ester (2 g) wurde zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen 3 Stunden lang mit einem Gemisch aus Essigsäure (25 cm3) und konzentrierter
Salzsäure (25 cm3) gekocht. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde
in Wasser gelöst, worauf diese Lösung mit Ammoniak basisch und dann mit Essigsäure
sauer gemacht wurde. Der Niederschlag von 1, 5-Bis-[p-(karboxymethyl)-methylaminophenoxy]-pentan
wurde getrocknet und dann allmählich auf 260° erhitzt. Bei Aufhören der Gasbildung
wurde der Rückstand aus Isopropanol auskristallisiert und ergab dann 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan
mit einem Schmelzpunkt von 87°.
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Wahlweise wurde der obige Di-Ester (6,5 g) 6 Stunden lang mit einer
Lösung von Kaliumhydroxyd (7,7 g) in Wasser (8 cm') und Alkohol (75 cm') gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde der abgeschiedene feste Körper abfiltriert und zwischen
Benzol und verdünntem Natriumhydroxyd verteilt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt
und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropanol auskristallisiert, um 1,
5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89° zu ergeben.
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Beispiel 13 1, 5-Bis-(p-aminophenoxy)-pentan (5,15 g), Methanol (7,2
cm3) und Jod (0,1 g) wurden miteinander gemischt und 8 Stunden lang bei 230° erhitzt.
Die sich dabei ergebende Lösung wurde eingedampft; den Rückstand ließ man nach Auflösen
in Benzol eine Aluminiumoxydkolonne
herabrieseln, welch letztere
nachher mit reinem Lösungsmittel gewaschen wurde. Der Teil des Ablaufs, welcher
bei Schütteln mit einer Lösung von Eisen (III)-chlorid eine kirschrote Farbe annahm,
wurde gesondert aufgesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol
auskristallisiert und ergab dabei 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem
Schmelzpunkt von 90 bis 91'. Beispiel 14 1, 7-Bis-(p-methylaminophenoxy)-heptan-dihydrochlorid
(5 g), 2n-Natriumkarbonat (50 cm3), Alkohol (50 cm3) und n-Propyljodid (14,2 cm3)
wurden miteinander gemischt und 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Der größte
Teil des Alkohols wurde durch Destillation entfernt, Wasser wurde hinzugesetzt,
und die Lösung wurde gekühlt. 1, 7-Bis-(p-di-n-propylaminophenoxy)-heptandimethyljodid
schied sich als ein schweres Öl (10,3 g) aus; dieses wurde aufgesammelt, in warmem
Wasser gelöst und zu einer gerührten Suspension von frisch hergestelltem Silberoxyd
(3 Moläquivalente) in Wasser bei 50' hinzugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch
filtriert, und die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup eingedampft.
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Der so erhaltene Sirup wurde bei einem Druck von 125 mm auf 220' erhitzt,
gekühlt und mit Benzol extrahiert, worauf man die Lösung durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne
laufen ließ. Der Ablauf wurde destilliert und ergab dabei 1, 7-Bis-(p-methyl-n-propylaminophenoxy)-heptan
als ein Öl mit einem Siedepunkt von 230'/0,15 mm. Beispiel 15 1, 5-Bis-(p-aminophenoxy)-pentan-dihydrochlorid
(3g) und Methanol (6 cm') wurden 6 Stunden lang zusammen bei 160' erhitzt. Das Produkt
wurde 5 Stunden lang mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (14 g) in Methanol (80
cm3) gekocht, die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert, mit
Knochenkohle behandelt, filtriert und basisch gemacht. Der ausgefällte feste Körper
wurde getrocknet und aus Methanol auskristallisiert, um 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan
mit einem Schmelzpunkt von 88' zu ergeben. Beispiel 16 1, 5-Bis-(p-aminopheno,y)-pentan-dihydrochlorid
(3 g) und Äthanol (6 cm3) wurden 6 Stunden lang zusammen bei 160' erhitzt. Die sich
dabei ergebende Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in verdünnter
Salzsäure aufgelöst, mit Knochenkohle behandelt, filtriert, basisch gemacht und
mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung ließ man eine Aluminiumoxydkolonne herablaufen;
der Ablauf wurde destilliert und ergab 1, 5-Bis-(p-diäthylaminophenoxy)-pentan mit
einem Siedepunkt von 210'/0,2 mm. Beispiel 17 1, 5-Bis-(p-aminophenoxy)-pentan (2,75
g) und Trimethylphosphat (2,75 g) wurden 2 Stunden lang bei 150 bis 160' zusammen
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt in verdünnter Salzsäure aufgelöst,
mit Knochenkohle behandelt, filtriert, mit Kaliumhy droxyd basisch gemacht und mit
Benzol extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand wurde
aus Methanol auskristallisiert und ergab dabei 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan
mit einem Schmelzpunkt von 90'. Ebenso kann die Reaktion ausgeführt werden, indem
man die obigen Reagenzien in siedender Xylollösung erhitzt.
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Beispiel 18 Zu einer Lösung von 1, 5-Bis--#methansulfonoxy]-pentan
(2,6g) und p-Dimethylaminophenol (2,7g) in Äthanol (20 cm3) wurde eine Lösung von
Kaliumhydroxyd (1,2g) in Wasser (1,2 cm3) hinzugefügt. Es erfolgte eine rasche Reaktion
unter Ausscheidung eines kristallinen Produkts. Nach 45 Minuten Behandlung am Rückfluß
wurde das Gemisch gekühlt, und das feste Produkt wurde aufgesammelt und mit Wasser
gewaschen. Bei der Kristallisation aus Methanol bildete es cremefarbige Blättchen
mit einem Schmelzpunkt von 91,5 bis 92'.
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Man erhielt 1, 7-Bis-(4-dimethylaminophenoxy)-heptan mit einem Schmelzpunkt
von 83 bis 83,5' in ähnlicher Weise und in guter Ausbeute aus 1, 7-Bis-Methansulfonoxy]-heptan
und p-Dimethylaminophenol. Beispiel 19 Zur Herstellung des Ausgangsproduktes wurden
in bekannter Weise eine Lösung von 1, 7-Heptandiol (4,4 g) in Pyridin (40 cm3) bei
0' mit Toluol-p-sulfonylchlorid (12,7 g) behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht
wurde Eis hinzugesetzt, und das kristalline 1, 7-bis-[Toluolp-sulfonoxy]-heptan
wurde aufgesammelt. Es kristallisierte aus Äthanol in farblosen Prismen mit einem
Schmelzpunkt von 75 bis 77' aus. Dieses Ausgangsprodukt reagierte nach dem in dem
vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren rasch mit p-Dimethylaminophenol,
und aus dem Reaktionsgemisch kristallisierte 1, 7-Bis-(4-dimethylaminophenoxy)-heptan
in guter Ausbeute aus. Beispiel 20 In einen mit einem Rührwerk mit Quecksilberdichtung
und einem Soxhletextraktionsgefäß mit vor Feuchtigkeit geschütztem Rückflußkondensator
versehenen Kolben wurde Lithium-Aluminium-Hydrid (0,25 g) und über Natrium getrockneter
Äther (100 cm3) eingebracht. 1, 7-Bis-(p-acetmethylaminophenoxy)-heptan (1,4 g)
-zweckmäßig in bekannter Weise hergestellt durch die Einwirkung eines Gemisches
von Essigsäure und Essigsäureanhydrid auf 1, 7-Bis-(p-methyiaminophenoxy)-heptan]wurde
in das Soxhletextraktionsgefäß eingebracht, und der Kolben wurde auf einem Dampfbade
erhitzt. Nach 24 Stunden wurden 0,5 cm3 Wasser und 0,5 cm3 10°/oigen Natriumhy droxyds
hinzugesetzt, und das Rühren wurde ';`, jptunde lang fortgesetzt. Das anorganische
Material wurde dann abfiltriert, der Äther wurde durch Destillation entfernt, und
der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst. Beim Abkühlen schieden sich farblose
Kristalle von 1, 7-Bis-(p-ätliylmethylaminophenoxy)-heptan mit einem Schmelzpunkt
von 34 bis 36' aus. Beispiel 21 Zur Herstellung des Ausgangsproduktes wurde in bekannter
Weise ein Gemisch aus 1, 5-Bis-(p-aminophenoxy)-pentan (7,35 g), Methyljodid (16
cm3), 2n-Natriumkarbonat (65 cm3) und Alkohol (65 cm3) 7 Stunden lang gekocht. Es
wurden 5 cm3 Methyljodid, 25 cm3 2n-Natriumkarbonat und 25 cm3 Alkohol hinzugesetzt
und das Kochen weitere 7 Stunden lang fortgesetzt. Das nicht zur Reaktion gekommene
Methyljodid und der Alkohol wurden durch Destillation entfernt, und die verbleibende
Lösung wurde durch den Zusatz von
Natriumkarbonat alkalisch gemacht
und gekühlt. Es schieden sich Kristalle von 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan-dimethyljodid
aus, welche nach dem Umkristallisieren aus heißem Wasser einen Schmelzpunkt von
201' hatten.
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Dieses so erhaltene 1, 5-Bis- (p-dimethylaminophenoxy)-pentandimethyljodid
(10 g) wurde bei 220 bis 225° und einem Druck von 125 mm in einem Ölbade erhitzt,
bis die Blasenbildung aufhörte. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert
und ergab Kristalle von 1, 5-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-pentan mit einem Schmelzpunkt
von 91'. Das Dihydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 192°. In der gleichen
Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt 1, 7-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-heptan-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 181';
1, 8-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-oktan-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 202°; 1, 9-Bis-(p-dimethylaminophenoxy)-nonan-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 184°.