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Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Verbindungen - Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Verbindungen. Das Verfahren besteht darin, dass ein monocyclischer aromatischer Monoaldehyd mit Kanamycin-Ba- se umgesetzt und das wasserunlösliche Produkt abgetrennt wird.
Die Verfahrensendstoffe leiten sich vom Antibiotikum Kanamycin ab. Das Antibiotikum Kanamycin ist ein gut verträgliches Antibiotikum, welches für seine Wirkung gegen grampositive Bakterien, gramnegative Bakterien und Mycobakterien bekannt ist. Dank der Stärke seiner Wirkung und der Breite seines Spektrums kann es als allgemeines Desinfektionsmittel, in der Veterinärmedizin gegen Euterentzündungen von Rindvieh und in der Humanmedizin zur Bekämpfung der Tuberkulose sowie von durch grampositive und gramnegative Bakterien verursachte örtliche oder systemische Infektionen verwendet werden. Wie andere stark wasserlösliche Antibiotika der Art von Streptomycin und Neomycin, wird bei der oralen Verabreichung auch Kanamycin nur spärlich absorbiert und wird infolgedessen beiverwendung als Heilmittel bei systemischen Infektionen parenteral gegeben.
Leider bewirkt die Injektion von Lösungen der Kana- mycin-Base oder des-Sulfates'nur kurz dauernde Kanamycinblutspiegelwerte ; solche Injektionen müssen deshalb oft wiederholt werden. Dies ist für den Patienten schmerzhaft und verursacht höhere Kosten. Weiter macht es die häufige Kontrolle durch einen Arzt oder eine Krankenschwester notwendig und führt zu einem unerwünschten Blutspiegeldiagramm, das durch häufige Spitzen und Täler gekennzeichnet ist.
Es wurde nun gefunden, dass die Endstoffe des vorliegenden Verfahrens hohe Kanamycinblutspiegelwerte ergeben, die über lange Zeitspannen erhalten bleiben.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht vorzugsweise darin, dass mindestens 4 Mole eines monocyclischen aromatischen Monoaldehydes mit einem Mol Kanamycin-Base in alkalischem wässerigem Medium bei einer Temperatur zwischen etwa 00 und 1000 umgesetzt und das
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worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Hydroxyl-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxy-Gruppe, R Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Hydroxyl-, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-, die Nitro-, eine Dialkylamino-Gruppe oder zusammen mit R, Methylen-dioxy und R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, die Nitro- oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet..
Ebenfalls bevorzugt ist die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in einem wässerigen Lösungsmittel ; dabei ist der Ausdruck wässeriges Lösungsmittel dahin zu verstehen, dass auch Mischungen von Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B. niedere aliphatische Alkohole eingeschlossen sind. Letztere werden oft zur Lösung der einen Reaktionskomponente, nämlich des Aldehydes, verwendet.
Die Menge des verwendeten Aldehydes bewegt sich, in molaren Mengen ausgedruckt, zwischen 4 und 10 mal die Menge des eingesetzten Kanamycin.
Das wasserunlösliche Produkt wird in an sich bekannter Weise gewonnen, nämlich z. B. durch Dekantieren oder durch Auffangen auf einem Filter. Die Reaktion wird bei alkalischen PH-Werten durchgeführt, um sicherzustellen, dass das Kanamycin in Form der freien Base vorliegt. So verwendet man eine wässerige Lösung der freien Kanamycin-Base, welche einen pH-Wert von ungefähr 10 aufweist. Oder man verwendet die wässerige Lösung eines Säureadditionssalzes von Kanamycin, z. B. von. Kanamycin-Sulfat und stellt auf einen pH-Wert von etwa 10 oder mehr, z. B. PH = 10,10, 5 oder 11 ein. Beim Alkalizusatz, z. B. von Natriumhydroxyd, geht das Kanamycin-Salz in die Form seiner freien Base über.
Die Produkte des vorliegenden Verfahrens können durch Zusatz von wässeriger Säure, z. B. Schwefelsäure, Essigsäure, bei einem PH-Wert vorzugsweise unter 4 leicht wieder in Kanamycin zurückverwandelt werden.
Die folgenden Beispiele, welche als Illustrierung und keineswegs als Einschränkung zu verstehen sind, ermöglichen ein besseres Verständnis der Erfindung :
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l : Zu einer Lösung, von 2 g Kanamycin in 15 ml Wasser gibt man unter RuhrenSalicyialdehyd. Man rührt noch während 15-20 min und sammelt dann das ausgefallene gelbe Tetrasalicyliden-Kanamycin auf einem Filter und trocknet es. Die Ausbeute beträgt 4, 8 g. Zersetzung cuber-1650.
Im Lebendversuch nach der Verdünnungsmethode wurden 340 y/mg Kanamycin bestimmt. Das Produkt ist unlöslich in Wasser, löslich in wässerigem Natriumhydroxyd und zersetzt sich'. in Gegenwart von Säuren.
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Berechnet <SEP> (CjgHN) <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 32 <SEP> C <SEP> ; <SEP> 5,83 <SEP> H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60,52 <SEP> C <SEP> ; <SEP> 5,96 <SEP> H
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Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 11,4 g Kanamycin in 50 ml Wasser gibt man auf einmal eine Lösung von 6,80 g Anisaldehyd in Methanol zu. Die erhaltene Mischung wird während 15 min gerührt, wobei ein Temperaturanstieg stattfindet. Nach dem Stehen während mehrerer Stunden setzte die klare farblose Lösung eine kristalline Fällung von Tetraanisylidell-Kanamycin ab, welches durch Filtration gewonnen, in kochendem Methanol gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert wird.
Das warme Filtrat wird mit Wasser verdünnt ; nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur setzen sich 7, 5 g eines weissen kristallinen bei 193 -196 (Zers. ). schmelzenden Produktes ab..
Der obige Versuch wurde ausgehend von 20 g Kanamycin in 100 ml Wasser und 20 g Anisaldehyd in 100 ml Methanol wiederholt. Man erhält 28, 5 g Tetra-p-methqxybenzyliden-Kanamycin vom Schmp.
1930 - 1960 (Zers. ). Im Lebendversuch nach-der Verdunnungsmethode und Prüfung gegen B. subtilis wurden 400 y/mg Kanamycin bestimmt.
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Berechner <SEP> (C50H60N4O15): <SEP> 62, <SEP> 7 <SEP> C: <SEP> 6.27H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62,6 <SEP> C: <SEP> 6,66H
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Beispiel 3 : Ein Überschuss an Salicylaldehyd (22g; 0,18 Mol) wird tropfenweise unter Rühren einer Lösung von Kanamycin (18, 6 g ; 0,04 Mol) in 150 ml Wasser zugesetzt. Nach 45 min Rührzeit wird das gelbe ausgefallene Tetra-o-hydroxybenzyliden-Kanamycin durch Filtration abgetrennt, luftgetrocknet, mit Äther gewaschen und wieder getrocknet. Ausbeute 34,5 g.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 11, 4 g Kanamycin in 50 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 7. 0 g p-Chlorbenzaldehyd in 50 ml Methanol. Die Temperatur der Lösung steigt auf etwa 400 - 500 und bald darauf wird ein öliger Rückstand ausgeschieden ; nach dem Ankratzen erstarrt das Öl zu Kristallen. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur trennt man die Rohkristalle des Produktes, nämlich Tetra-p-Chlorbenzyliden-Kanamycin durch Filtration ab und löst sie in heissem mit Kohle ver- setztem Methanol.
Darauf wird filtriert und das heisse Filtrat bis zu beginnender Kristallisation mit Wasser versetzt. Der weisse kristalline Endstoff wurde auf einem Filter gesammelt, im Vakuum bei 610 während
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zwei Stunden getrocknet und gewogen. Ausbeute 5, 5g. Zersetzung bei 213 -216 . Wassergehalt 3, 8fJ1/o.
310 y Kanamycin/mg im Lebendversuch.
Berechnet (CHJ4 011 Cl : 56, 7 C ; 4, 96 H Gefunden (unter Berücksichtigung von 3, 88% Feuchtigkeit) : 56, 94 bzw. 56, 74 C ; 5, 02 bzw. 4, 73 H Der Versuch wird wiederholt, wobei zu einer Lösung von 20 g Kanamycin in 100 ml Wasser unter Rühren eine Lösung von 14 g p-Chlorbenzaldehyd in 150 ml Isopropylalkohol gegeben wird. Nach beendeter Eintragung wird die Lösung während 15 min gerührt, auf 600 erwärmt und mit 100 ml Wasser verdünnt.
Nach dem Stehen bei Raumtemperatur werden 22 g eines farblosen kristallinen Produktes erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser einen Zersetzungspunkt 213 -216 aufweist.
B Beispiel 5 : Nach dem Verfahren der Beispiele 1-4 werden folgende Verbindungen hergestellt : Tetra-p-dimethylaminobenzyliden-Kanamycin vom Schmp. 255 -258 , Tetraveratryliden-Kanamycin
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235 -23'7 Tetra- (2, 4 - dichlorbenzyliden) - Kanamycin, N, N', N", N"'-Tetra-p-methylbenzyliden-Kanamycin,
N, N', N", N"'-Tetra-p-nitrobenzyliden-Kanamycin.
Beispiel 6: Um die wasserunlöslichen Derivate N, N', N", N"'-Tetra-2-pyridin-carboxyliden-
Kanamycin und N, N', N", N"'-Tetra-2-thiophencarbonyliden-Kanamycin zu erhalten, wird nach Bei- spiel 5 vorgegangen, wobei allerdings das p-Dimethylaminobenzaldehyd durch die gleiche Menge 2-Pyri- dincarboxaldehyd (2-Formylpyridin) oder 2-Thiophenaldehyd (2-Thiophencarbonal; 2-Formyithiophen) zu ersetzen ist. Gleicherweise können 3-Formylpyridin und 4-Formylpyridin zur Herstellung der entsprechenden Isomeren Verwendung finden.
Beispiel 7 : Weitere substituierte wasserunlösliche Tetrabenzyliden-Kanamycine werden nach dem Verfahren von Beispiel 4 gewonnen, wenn man das p-Chlorbenzaldehyd durch gleiche Mengen der folgenden Aldehyde ersetzt : 3, 4-Dimethylbenzaldehyd, 5-Chlor-2-hydroxybenzaldehyd, 5-Brom-2-hy- droxybenzaldehyd. Zimtaldehyd, 2, 4-Dihydroxybenzaldehyd, 2-Äthoxybenzaldehyd, 3-Äthoxy-4-
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4-Äthoxy-2-hydroxybenzaldehyd,Beispiel 8 :
Durch unter Rühren durchgeführten, tropfenweisen Zusatz von 10 g Furfural zu einer Lösung von 10 g Kanamycin in 100 ml Wasser, nachfolgendes Erwärmen auf dem Dampfbad und Rühren während 30 min, erhält man das wasserunlösliche N, N', N", N"'-Tetrafurfuryliden-Kanamycin. In gleicher Weise können substituierte Furfuryliden-Derivate hergestellt werden, indem man als Ausgangsmaterial z. B. 5-Chlorfurfural, 5, Bromfurfural, 5-Nitrofurfural oder 5-Methylfurfural verwendet. Genau so kann man von den entsprechenden isomeren substituierten oder unsubstituierten Aldehyden der 3-Formylfuran- oder 3-Formylthiophen-Reihe ausgehen.
In der vorliegenden Beschreibung werden die Endstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens als (aromatische) Carboxyliden-, z.B.Benzyliden-Derivate bezeichnet. Da aber im Kanamycin die aktiven Aminogruppen zu Hydroxylgruppen benachbart stehen, kann die am Kanamycin-Molekül stattfindende Reaktion wie folgt veranschaulicht werden :
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Der tatsächlich stattfindende Mechanismus ist eine Frage der Theorie. Es soll hier lediglich festgehalten werden, dass der Ausdruck Carboxyliden auch die isomere Oxazolidin-Form mit umfasst.