DE10114138A1 - Cdk-inhibitorische Indirubinderivate mit erhöhter Löslichkeit - Google Patents

Cdk-inhibitorische Indirubinderivate mit erhöhter Löslichkeit

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Abstract

Es werden Indirubin-Derivate, die durch Etablierung eines quartären Zentrums in R·1·-Position eine radikal erhöhte Löslichkeit bei gleichzeitigem Erhalt der biologischen Aktivität erhalten, deren Herstellung und deren Zwischenprodukte zur Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung von Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Huntingtons Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimersche Erkrankung, akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV-Erkrankungen beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft Indirubin-Derivate, die durch Etablierung eines quartären Zentrums in R1-Position eine radikal erhöhte Löslichkeit bei gleichzeitigem Erhalt der biologischen Aktivität erhalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Cdk-Inhibitoren zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Aus der traditionellen chinesischen Heilmedizin ist bekannt, daß Indirubin und einige Indirubin-Derivate wirksam gegen bestimmte Formen des Krebses sind. So zeigen Indirubin-3'-oxim-methylether und Indirubin-3'-oxim-ethylether neben antineoplastischen Wirkungen auch eine in vitro Hemmwirkung auf verschiedene Leukämiezellinien aus Patienten mit akuter lymphatischer, akuter myeloischer und chronisch granulozytärer Leukämie (Li et af., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627 und Tian et al., 1995, Chemical Research in Chinese Universities, 11, 75-78).
Bereits im Jahre 1913 wurde vom Kaiserlichen Patentamt ein Patent auf die Herstellung von Alkylethern der Indirubinoxime erteilt (Nr. 282278).
Die Synthese ausgewählter Indirubin-Derivate, sowie deren Eigenschaft als aktive Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, so zum Beispiel als Zubereitung des Naturcocktails "Dang Gui Lu Hui Wan" wird in Chinese J. Intern. Med. 15, 86-88, (1979) beschrieben.
Grundlegende Arbeiten zur Synthese von Indirubin und Indirubinderivaten sind in G. A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859 beschrieben.
Weiterhin wird eine pharmakologische Wirkung einiger Indirubin-Derivate in der WO 99/62503 beschrieben.
Aufgrund der interessanten Eigenschaften der Verbindungsklasse besteht nach wie vor ein großer Bedarf an selektiveren und insbesondere wirksameren Indirubin- Derivaten zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen. Hierzu zählt zum Beispiel Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen.
Ein wesentlicher Nachteil der bekannten Indirubin-Derivate ist jedoch, daß diese sehr schlecht löslich sind und dadurch weniger selektiv und insbesondere weniger wirksam sind. Sie finden deshalb in der Praxis nur eingeschränkte Verwendung.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N- di-C1-6-Alkyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl steht, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy oder mit der Gruppe -CF3, -OCF3, -SC1-6-Alkyl oder -SCF3 substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkylthio, C2-10-Alkenyl, C2- 10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3 Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder für die Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, - S(O)R12, -SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, - NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, -NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), -POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder - COOR12 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy, Amino oder mit der Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, - NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, -NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), - POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1- 3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und die in C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl enthaltenen CH2- Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere =C=O und/­ oder =NR10 Gruppe ausgetauscht sein können,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, -SOR12, -SO2R12, - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder - COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das
Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C3- 7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, - NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder - COOR12 substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam einen C3-10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6- Alkoxy-C1-6-alkyl oder Phenyl, welches selbst ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-alkyl, Halo-C1-6-alkoxy oder C3-10-Cycloalkyfsubstituiert sein kann, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, - SOC1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONH-C1-6-Alkyl, - CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl substituiert sein kann, und der Ring gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2- 10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl steht, welche mit der Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, -NR13SO2R14, - SO2NR13R14, - NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, -PO(OR13)(OR14), - POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein können,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1- 6-alkyl oder für die Gruppe -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, - CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- Alkoxy oder Amino substituiert sein können, oder
R13 und R14 gemeinsam einen C3-10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, C1- 6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -NHC1-6- Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -SOC1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -CONH2, - CONH-C1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6- Alkyl oder mit Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl, Halo-C1-6-alkoxy oder C3-10-Cycloalkyl substituiert sein kann, und der Ring durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, die bekannten Nachteile überwinden.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl und Octadecyl zu verstehen.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl zu verstehen.
Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But- 1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2- Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in- 1-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5- Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1- Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Besonders gute Eigenschaften haben solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N- di-C1-6-Alkyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl steht, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy oder mit der Gruppe -CF3, -OCF3, -SC1-6-Alkyl oder -SCF3 substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkylthio, C2-10-Alkenyl, C2- 10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, oder für die Gruppe -NR10R11, - SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, -NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), - POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy, Amino oder mit der Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, - S(O)R12, -SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, - NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, -NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), -POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder - COOR12 substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, und die in C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl enthaltenen CH2-Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere =C=O und/oder = NR10 Gruppe ausgetauscht sein können,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, -SOR12, -SO2R12, - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder - COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das
Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, - NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder - COOR12 substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam einen Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder Phenyl, welcher selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl, Halo-C1-6- alkoxy oder C1-6-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -SOC1-6-Alkyl, -SO2C1-6- Alkyl, -CONH2, -CONH-C1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl substituiert sein kann, und im Ring gegebenenfalls gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen enthalten sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2- 10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl steht, welches mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, - NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder - COOR12 substituiert sein kann,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1- 6-alkyl oder für die Gruppe -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, - CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl, C3-7-Cycloafkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- Alkoxy oder Amino substituiert sein können, oder
R13 und R14 gemeinsam einen Ring
bilden, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -SOC1-6-Alkyl, -SO2C1-6- Alkyl, -CONH2, -CONH-C1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl oder mit Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl, Halo-C1-6-alkoxy oder C3-10-Cycloalkyl substituiert sein kann, und im Ring gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen enthalten sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Sehr gute Eigenschaften haben insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino, Halogen oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-10-Alkinyl steht, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy oder mit der Gruppe -CF3, -OCF3, -SC1-6-Alkyl oder -SCF3 substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5 R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Phenyl, oder Pyridinyl stehen, oder für die Gruppe -NR10R11, - SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, -NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), - POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, - SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, -NR12SO2NR10R11, - NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, -NR10CONHR11, - NR12CONH2,
-PO(OR10)(OR11), -POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder - COOR12 substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Phenyl oder Pyridinyl stehen,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, -SOR12, -SO2R12, - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder - COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das
Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, - NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder - COOR12 substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2- 10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl steht, welches mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, -NR13SO2R14, - SO2NR13R14, - NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, -PO(OR13)(OR14), - POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein kann,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1- 6-alkyl oder für die Gruppe -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, - CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- Alkoxy oder Amino substituiert sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Noch bessere Eigenschaften haben solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Amino oder Halogen substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl oder C2-10-Alkinyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5 R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Benzyloxy, Phenyl oder für die Gruppe -NR10R11, -NR10COR11, -SO2NR10R11, -COOR12, -S(O)R12, -SO2R12 oder -CONR10R11 stehen,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, -SOR12, -SO2R12, - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder - COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das
Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, - NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder - COOR12 substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2- 10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl steht, welches mit der Gruppe -NR13R14-SO3H, -PO3H2, -NR13SO2R14, - SO2NR13R14, - NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, -PO(OR13)(OR14), - POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein kann,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1- 6-alkyl oder für die Gruppe -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, - CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- Alkoxy oder Amino substituiert sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Hervorragende Eigenschaften haben solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für C1-10-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Benzyloxy oder Hydroxy steht,
R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Benzyloxy oder die Gruppe -NHCO-C1-6-Alkyl steht,
R4, R5, R6, R8 und R9 für Wasserstoff stehen,
R7 für Halogen, Nitro, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio oder für die Gruppe -NR10R11, -NR10COR11, -SO2NR10R11, -COOR12, -S(O)R12, -SO2R12 oder -CONR10R11 steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder für Hydroxy ein- oder mehrfach substituiertes C1-6- Alkyl oder für die Gruppe -SO2R12 oder -NR13R14 stehen,
R12 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder mit Hydroxy substituier­ tes C1-6-Alkyl steht und
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen cyclin­ abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: Die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispiels­ weise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDK5 beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDKs, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.
Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK- Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko-Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H. S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S- Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S-Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1).
Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist.
Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Thr- und Tyr- Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriktion Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) ThR160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von ThR14 und TyR15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1, 2, 4, 6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA- Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destrucrion of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell­ permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y. N. P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).
Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht.
Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Velzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin­ dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin ependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-­ 387).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle 26007 00070 552 001000280000000200012000285912589600040 0002010114138 00004 25888, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskularen Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskularen Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen- Synthase-Kinase (GSK-3β).
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt gemäß den folgenden Verfahrensvarianten:
Verfahrensvariante A Beispiel 1 Herstellung von Verbindung 1
Unter Argon-Atmosphäre werden 1.5 g (4.4 mmol, 1 eq.) der Verbindung 1a in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) bei +4°C aufgeschlämmt. Dann werden 5.1 ml (15.4 mmol, 3.5 eq.) einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether portionsweise hinzugegeben, bis ein Farbumschlag von dunkelviolett nach gelbbraun stattfindet. Nach weiteren 30 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von 5 ml Wasser abgebrochen und auf verdünnte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wird 3mal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine Gradienten-Flashchromatographie (Toluol/Essigester 4 : 1 → 2 : 1) des Rohproduktes ergibt 1.4 g (90% der Theorie) an Verbindung 1 als gelben Feststoff.
DMSO-d6: 1.71 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.8 (1H, d J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, tr J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.29 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.3 (1 H, s), 10.65 (1H, s), 11.3 (1H, s)
CI: 357 (M+, 100%), 341 (92%), 263 (72%), 148 (47%)
Verfahrensvariante B Beispiel 2 Herstellung von Verbindung 2
Unter Argon-Atmosphäre werden 307 mg (1 mmol) der Verbindung 2a in 15 ml Pyridin bei +4°C aufgeschlämmt. Dann werden 1,68 ml (5 mmol) einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether portionsweise hinzugegeben. Man lässt 1 Stunde bei 10-20°C nachrühren, bis ein Farbumschlag von dunkelrot nach gelbbraun stattfindet. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1,5 ml Wasser abgebrochen und auf verdünnte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wird mit viel Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Aufkochen mit Toluol. Es werden 120 mg (37% der Theorie) der Verbindung 2 als braunen Feststoff erhalten.
DMSO-d6: 1.72 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.1 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.28 (1H, tr, J = 8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 8.0 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 9.1 (1H, d, J = 2 Hz), 11.25 (1H, s), 11.42 (1H, s)
EI: 323 (M+, 52%), 308 (100%), 262 (48%)
In analoger Verfahrensweise werden aus den bekannten und den neuen Edukten unter Durchführung der Verfahrensvarianten A und B auch die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:
In der Tabelle bedeutet: B = Beispiel, V = Variante, A = Ausbeute
Herstellung der Verbindungen 14 und 15
Beispiel 14
60 mg (0,185 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 5 ml Dichlormethan aufgeschlämmt. Dann gibt man 60 mg (0,2 mmol, ~77%ig) m-CPBA hinzu und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dabei fällt die Verbindung 12 in kristalliner Form aus. 28 mg der Verbindung 14 werden abgesaugt.
Beispiel 15
Die Mutterlauge aus Beispiel 14 wird einer säulenchromatographischen Reinigung (DCM/EE 1 : 1) unterzogen. Aus dem Eluat werden 5 mg an Verbindung 15 als gelber Feststoff erhalten.
Herstellung der Verbindungen 16 und 17
Beispiel 16
85 mg (0,263 mmol) der Verbindung 4 werden in 2 ml Ethanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 gelöst und mit 30 mg Ammoniumchlorid, gelöst in 0,3 ml Wasser, versetzt. Dann gibt man 165 mg Zinkstaub bei 30-35°C hinzu und lässt 3 Stunden nachrühren. Die Reaktionsmischung wird mit Ethanol verdünnt und über Celite abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingeengt. Die anschliessende säulenchromatische Reinigung des Rohproduktes (H/EE 1 : 1) ergibt 37 mg (48% der Theorie) der Verbindung 16 als hellbraunen Feststoff.
Beispiel 17
30 mg (0,102 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,016 ml (0,2 mmol) Pyridin versetzt. Man gibt 13 mg (0,11 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu und lässt 4 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40°C nachrühren. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine Flashchromatographie (H/EE 1 : 1) des Rohproduktes ergibt 14 mg (37% der Theorie) an Verbindung 17.
Herstellung der Verbindungen 18, 19 und 20
Beispiel 18
500 mg (1,399 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1, 0.7 g Bis-(triphenylphosphin) palladiumdichlorid, 0,8 ml Triethylamin und 2,2 ml Methanol in 10 ml Acetonitril werden unter Kohlenmonoxidatmosphäre (11 bar) bei 100°C im Autoklaven geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Aceton aufgenommen, abfiltriert und erneut eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethanol digeriert und abgesaugt. Es werden 309 mg (66% der Theorie) an Verbindung 18 erhalten.
Beispiel 19
50 mg (0,148 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden mit 12 mg (0,19 mmol) Kaliumhydroxid in 1,5 ml Methanol 24 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 n Salzsäure angesäuert, eingeengt und über eine Extrelutsäule geflasht. Es werden 43 mg (~89% der Theorie) der Verbindung 19 erhalten.
Beispiel 20
50 mg (0,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden mit 0,08 ml Hydrazinhydrat 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Abkühlen und nachfolgendes Absaugen ergibt 15,5 mg (31% der Theorie) der Verbindung 20.
Herstellung der Verbindungen 21 und 22
Beispiel 21
Beispiel 21 wird analog zu Beispiel 22
Ausbeute: 40% der Theorie
Beispiel 22
20 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 werden in 2 ml Ethanol/­ Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 mg Pd/C 10%ig für 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird abfiltriert und eingeengt. Die Ausbeute beträgt 16 mg (~100% der Theorie) der Verbindung 22.
Herstellung der Verbindungen 23, 24, 25, 26 und 27
Beispiel 23
Die Verbindung aus Beispiel 23 wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei 140 mg (0,5 mmol) des Eduktes aus Beispiel 8 mit 0,6 ml (1,8 mmol) einer 3 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether umgesetzt werden. Die Ausbeute nach Flashchromatographie unter Verwendung von DCM/EE 2 : 1 als Elutionsmittel ergibt 80 mg eines braunen Feststoffes der Verbindung 23 (~52% der Theorie).
Beispiel 24
Die Verbindung zu Beispiel 24 wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei 140 mg (0,5 mmol) des Eduktes aus Beispiel 3 mit 0,9 ml (1,8 mmol) einer 2 M Lösung von Allylmagnesiumbromid in Ether umgesetzt werden. Die Ausbeute beträgt 117 mg eines gelblichen Schaumes der Verbindung 24 (73% der Theorie).
Beispiel 25
Die Verbindung zu Beispiel 25 wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei 185 mg (0,5 mmol) Indirubin-5-sulfonsäure-dimethylamid mit 1.5 ml einer 2 M Lösung von Allylmagnesiumbromid in Ether umgesetzt werden. Die Ausbeute beträgt 108 mg (52% der Theorie) des Verbindung 25.
Beispiel 26
Die Verbindung zu Beispiel 26 wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei 185 mg (0,5 mmol) Indirubin-5-sulfonsäure-dimethylamid mit 1.5 ml einer 2 M Lösung von Hexylmagnesiumbromid in Ether umgesetzt werden. Die Ausbeute beträgt 153 mg (67% der Theorie) an Verbindung 26.
Beispiel 27
Die Verbindung zu Beispiel 27 wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei 185 mg (0,5 mmol) Indirubin-5-sulfonsäure-dimethylamid mit 1.5 ml einer 2 M Lösung von Cyclohexylmagnesiumchlorid in Ether umgesetzt werden. Die Ausbeute beträgt 50 mg (22% der Theorie) an Verbindung 27.
Enantiomerentrennungen
Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mittels präparativer HPLC getrennt. Die Auftrennung wird beispielsmäßig anhand der folgenden Verbindungen gezeigt.
Enantiomerentrennung von Beispiel 5
Die Enantiomerentrennung von Beispiel 5 erfolgt auf einer Chiralpack AD 10 µm Säule. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Hexan : Ethanol 1 : 1.
Enantiomerentrennung von Beispiel 13
Die Enantiomerentrennung von Beispiel 13 erfolgt auf einer Chiralpack AD 10 µm Säule. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Hexan : Ethanol 7 : 3
Die Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Die Herstellung der erfinderischen Ausgangsverbindungen, die bevorzugt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, erfolgt nach den folgenden Reaktionschemata.
Herstellung der erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen der Formel V und VIII
Im einzelnen erfolgt die Synthese gemäß folgenden Umsetzungen:
Herstellung der Ausgangsprodukte Verbindung II
Die Verbindung der allgemeinen Formel II ist kommerziell erhältlich.
Verbindung III
4,98 g (37,7 mmol) 5-Aminoindol werden in 125 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zugabe von 12,2 ml (150 mmol) Pyridin und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin kocht man 4 Stunden am Rückfluss. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und ergibt nach Flashchromatographie 7,64 g (94% der Theorie) der Ausgangsverbindung III.
Verbindung IV
1,03 g (4 mmol) der Verbindung III werden in 8 ml Eisessig aufgeschlemmt, mit 1,98 g (4 mmol) Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsalz-Hexahydrat (80%ig) versetzt und 2 Stunden bei 125°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit DCM/Wasser 1 : 1 ~100 ml versetzt. Man neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit DCM. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergibt nach Flashchromatographie (T/EE 2 : 1) 163 mg (15% der Theorie) an Verbindung IV.
Verbindung V
121 mg (0,52 mmol) der Verbindung IV und 127 mg (0,5 mmol) der Verbindung VI werden in 3 ml Eisessig aufgeschlemmt, mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann unter Argon-Atmosphäre 5 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Ethanol verdünnt. Anschließend werden die Kristalle abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 196 mg (92% der Theorie) an Verbindung V
Verbindung VI
Die Herstellung der Verbindung VI erfolgt nach literaturbekanntem Verfahren (Dissertation Ralph Hössel, Universität Kaiserslautern 1999).
Verbindung VII 5-Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-dione
Die Synthese des 5-Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-diones erfolgt analog der in der Literatur beschriebenen Vorschrift (vgl. K. Brand, E. Völker, Arch. Pharm. 1934, 272, 257-268). Die Synthese zu Isatinen kann aber auch durch Lithiierung der entsprechenden Edukte und anschliessender Kondensation (vgl. P. Hewawasam, N. A. Meanwell, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7303-7306) oder durch Palladium­ katalysierte Umsetzung in Gegenwart von Kohlenstoffmonoxid (vgl. K. Smith, G. A. EI-Hiti, A. C. Hawes, Synlett, 1999, 945-947) erfolgen.
1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.48 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 3 Hz), 11.05 (s, 1H).
MS (ESI): 193 (43) (M), 165 (100), 122 (80).
Schmelzpunkt: 170°C (Zersetzung)
Verbindung VIII
Die Herstellung der Verbindung VIII erfolgt in analoger Verfahrensweise wie unter Verbindung V beschrieben.
Ausbeute: 53% der Theorie
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen kann auch nach folgendem Reaktionschema verlaufen:
Herstellung des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes der Formel XII Verbindung IX
Verbindung IX ist kommerziell erhältlich
Verbindung X
Verbindung X wird analog zu Verbindung III (s. oben) hergestellt.
Ausbeute: 31% der Theorie
Verbindung XI
Verbindung XI wird analog zu Verbindung IV (s. oben) hergestellt.
Ausbeute: 50% der Theorie
Verbindung XII
Verbindung XII wird analog zu Verbindung V hergestellt.
Ausbeute: 33% der Theorie
Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel XVI und XX Verbindung XIII
Verbindung XIII ist kommerziell erhältlich.
Verbindung XIV
Die Herstellung von Verbindung XIV erfolgt analog zur Herstellung der Verbindung III (s. oben).
Ausbeute: 93% der Theorie
Verbindung XV
Die Herstellung der Verbindung XV erfolgt analog zur Herstellung der Verbindung IV (s. oben).
Ausbeute: 19% der Theorie
Verbindung XVI
Die Herstellung der Verbindung XVI erfolgt analog zur Herstellung der Verbindung V (s. oben).
Ausbeute: 63% der Theorie
Verbindung XVII
Verbindung XVII ist kommerziell erhältlich.
Verbindung XVIII
Die Herstellung von Verbindung XVIII erfolgt analog zur Herstellung der Verbindung III (s. oben).
Ausbeute: 99% der Theorie
Verbindung XIX
Die Herstellung von Verbindung XIX erfolgt analog zur Herstellung der Verbindung IV (s. oben).
Ausbeute: 28% der Theorie
Verbindung XX
Die Herstellung der Verbindung XX erfolgt analog zur Herstellung der Verbindung V (s. oben).
Ausbeute: 62% der Theorie
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, die bevorzugt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte der allgemeinen Formel I verwendet werden können sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Indirubin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia
in der
R2, R4, R5 R6, R8 und R9 für Wasserstoff,
R3 für Halogen, Benzoxy oder die Gruppe -NH-COR10,
R7 für Halogen oder die Gruppe -SR10 oder -SO2NR10R11 und
R10 und R11 für C1-6-Alkyl steht, bedeuten.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Beschreibung der Abbildung
Fig. 1 zeigt das vereinfachte Schema der Zellzyklusregulation in Vertebraten.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Steigerung der Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 µM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 µg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 µ Ci/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA- Lösung (250 mM, pH 8,0, 14 µl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.
Beispiel 2 Proliferationsassay
Kultivierte humane MCF7 Tumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 µl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 µl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 µM, sowie im Bereich 0,01-30 µM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 µl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH 3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 µM) Zellen (= 100%) berechnet.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Claims (17)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-6- Alkoxy, Amino, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe - NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiertes C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl steht, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6- Alkoxy oder mit der Gruppe -CF3, -OCF3, -SC1-6-Alkyl oder -SCF3 substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkylthio, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder für die Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, - NR10SO2R11, -SO2NR10R11, -NR12SO2NR10R11, - NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, - NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(R11), - POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NR10R11, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, - NR10SO2R11, -SO2NR10R11, -NR12SO2NR10R11, - NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, - NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), - POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1- 6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen,
und die in C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl oder C1-3-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl enthaltenen CH2-Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere =C=O und/oder =NR10 Gruppe ausgetauscht sein können,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6- alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, - SOR12, -SO2R12, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6- Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, - PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, -NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, - NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder Phenyl, welches selbst ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl, Halo- C1-6-alkoxy oder C3-10-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, - SOC1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONH-C1-6- Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl substituiert sein kann, und der Ring gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1- 6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1- 6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl steht, welche mit der Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, - NR12CONH2, -PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein kann,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder für die Gruppe - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy oder Amino substituiert sein können, oder
R13und R14 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -SOC1-6-Alkyl, - SO2C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONH-C1-6-Alkyl, -CON(C1-6- Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl oder mit Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl, Halo- C1-6-alkoxy oder C3-10-Cycloalkyl substituiert sein kann, und der Ring durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-6- Alkoxy, Amino, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe - NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiertes C1-10- Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl steht, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6- Alkoxy oder mit der Gruppe -CF3, -OCF3, -SC1-6-Alkyl oder -SCF3 substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkylthio, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, oder für die Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12 NR10SO2R11, - SO2NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, - NR10COR11, -NR10COOR11, -NR10CONHR11, - NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), -POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, - S(O)R12, -SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, - NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, -NR10COR11, - NR10COOR11, -NR10CONHR11, -NR12CONH2, - PO(OR10)(OR11), -POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, und die in C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl enthaltenen CH2- Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere =C=O und/oder =NR10 Gruppe ausgetauscht sein können,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6- alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, - SOR12, -SO2R12, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6- Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, - PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, -NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, - NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam einen Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder Phenyl, welcher selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl, Halo-C1-6-alkoxy oder C3-10- Cycloalkyl substituiert sein kann, oder mit der Gruppe - NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -SOC1-6-Alkyl, -SO2C1-6- Alkyl, -CONH2, -CONH-C1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, - COOH oder -COOC1-6-Alkyl substituiert sein kann, und im Ring gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen enthalten sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1- 6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1- 6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl steht, welches mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, -NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, - NR12CONH2, -PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein kann,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder für die Gruppe - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy oder Amino substituiert sein können, oder
R13 und R14 gemeinsam einen Ring
bilden, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, - SOC1-6-Alkyl, -SO2C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONH-C1-6- Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl oder mit Phenyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6- alkyl, Halo-C1-6-alkoxy oder C3-10-Cycloalkyl substituiert sein kann, und im Ring gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen enthalten sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-6- Alkoxy, Amino, Halogen oder Phenyl substituiertes C1- 10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-10-Alkinyl steht, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy oder mit der Gruppe -CF3, -OCF3, -SC1-6-Alkyl oder -SCF3 substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Phenyl, oder Pyridinyl stehen, oder für die Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, - S(O)R12, -SO2R12, -NR10SO2R11, -SO2NR10R11, - NR12SO2NR10R11, -NR12SO2NH2, -NR10COR11, NR10COOR11, -NR10CONHR11, -NR12CONH2, - PO(OR10)(OR11), -POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -SO3H, -PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, - NR10SO2R11, -SO2NR10R11, -NR12SO2NR10R11, - NR12SO2NH2, -NR10COR11, -NR10COOR11, - NR10CONHR11, -NR12CONH2, -PO(OR10)(OR11), - POR10(OR11), -CONH2, -CONR10R11 oder -COOR12 substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1- 6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Phenyl oder Pyridinyl stehen,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6- alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, - SOR12, -SO2R12, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6- Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, - PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, -NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, - NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1- 6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyt, C3-7- Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl steht, welches mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, -PO3H2, -NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, - NR12CONH2, -PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein kann,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder für die Gruppe - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy oder Amino substituiert sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-6- Alkoxy, Amino oder Halogen substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl oder C2-10-Alkinyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2, R3, R4, R5, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Benzyloxy, Phenyl oder für die Gruppe - NR10R11, -NR10COR11, -SO2NR10R11, -COOR12, - S(O)R12, -SO2R12 oder -CONR10R11 stehen,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6- alkyl, Phenyl, Benzyloxy oder für die Gruppe -NR13R14, - SOR12, -SO2R12, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6- Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6- alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2- 10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl stehen, welche mit der Gruppe -NR13R14, -SO3H, - PO3H2, -S(O)R12, -SO2R12, -NR13SO2R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, -NR13COR14, - NR13COOR14, -NR13CONHR14, -NR12CONH2, - PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff, Amino, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder Benzyloxy steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1- 6-Alkylthio, Halo-C1-6-alkoxy, Amino oder Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1- 6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7-Cyclo-alkyl oder C3-7- Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Aryl oder Heteroaryl stehen, und das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-alkyl oder Halo-C1-6-alkoxy substituiert sein kann, steht, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl steht, welches mit der Gruppe -NR13R14-SO3H, -PO3H2, -NR13SO2R14, - SO2NR13R14, -NR12SO2NR13R14, -NR12SO2NH2, - NR13COR14, -NR13COOR14, -NR13CONHR14, - NR12CONH2, -PO(OR13)(OR14), -POR13(OR14), -CONH2, -CONR13R14 oder -COOR12 substituiert sein kann,
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder für die Gruppe - CONH2, -CONHC1-6-Alkyl, -CON(C1-6-Alkyl)2, -COOH oder -COOC1-6-Alkyl stehen, oder für C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkyl, C3-7- Cyclo-alkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, Benzyloxy, Benzyloxy, Naphthyl, Biphenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl stehen, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkoxy oder Amino substituiert sein können, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
R1 für C1-10-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-7-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Benzyloxy oder Hydroxy steht,
R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Benzyloxy oder die Gruppe -NHCO-C1-6-Alkyl steht,
R4, R5, R6, R8 und R9 für Wasserstoff stehen,
R7 für Halogen, Nitro, C1-6Alkoxy, C1-6-Alkylthio oder für die Gruppe -NR10R11, -NR10COR11, - SO2NR10R11, -COOR12, -S(O)R12, -SO2R12 oder - CONR10R11 steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1- 6-Alkyl oder für Hydroxy ein- oder mehrfach substituiertes C1-6-Alkyl oder für die Gruppe - SO2R12 oder -NR13R14 stehen,
R12 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder mit Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl steht und
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1- 6-Alkyl stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskularen Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 8 und 9 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist.
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK- 3β).
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
15. Indirubin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia
in der
R2, R4, R5, R6, R8 und R9 für Wasserstoff,
R3 für Halogen, Benzoxy oder die Gruppe -NH-COR10,
R7 für Halogen oder die Gruppe -SR10 oder -SO2NR10R11 und
R10 und R11 für C1-6-Alkyl steht, bedeuten.
16. Verwendung der Indirubin-Zwischenprodukte gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Indirubinderivaten mit quartärem Zentrum in der R1 Position der allgemeinen Formel I.
17. Verwendung von Indirubin-Derivaten mit quartärem Zentrum zur Herstellung eines Arzneimittels.
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