EP1483260A1 - Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

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EP1483260A1
EP1483260A1 EP03708151A EP03708151A EP1483260A1 EP 1483260 A1 EP1483260 A1 EP 1483260A1 EP 03708151 A EP03708151 A EP 03708151A EP 03708151 A EP03708151 A EP 03708151A EP 1483260 A1 EP1483260 A1 EP 1483260A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
alkoxy
cycloalkyl
halogen
hydroxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03708151A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich LÜCKING
Martin Krüger
Rolf Jautelat
Olaf Prien
Gerd Siemeister
Alexander Ernst
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority claimed from DE10255984A external-priority patent/DE10255984A1/de
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • CDK inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines their preparation and use as drugs
  • the present invention relates to 2-heteroaryl-pyrimidine derivatives, their preparation and their use as a medicament for the treatment of various diseases.
  • the CDKs (cyclin-dependent kinase) is an enzyme family that plays an important role in the regulation of the cell cycle and thus is a particularly interesting target for the development of small inhibitory molecules.
  • Selective inhibitors of CDKs can be used to treat cancer or other diseases that cause cell proliferation disorders.
  • Pyrimidines and analogues have already been described as active ingredients such as, for example, the 2-anilino-pyrimidines as fungicides (DE 4029650) or substituted pyrimidine derivatives for the treatment of neurological or neurodegenerative diseases (WO 99/19305).
  • pyrimidine derivatives for example bis (anilino) pyrimidine derivatives (WO 00/12486), 2-amino-4-substituted pyrimidines (WO 01/14375), purines (WO 99/02162), 5-cyano Pyrimidines (WO 02/04429), anilinopyrimidines (WO 00/12486) and 2-hydroxy-3-N, N-dimethylaminopropoxypyrimidines (WO 00/39101).
  • bis (anilino) pyrimidine derivatives WO 00/12486
  • 2-amino-4-substituted pyrimidines WO 01/14375
  • purines WO 99/02162
  • 5-cyano Pyrimidines WO 02/04429
  • anilinopyrimidines WO 00/12486
  • 2-hydroxy-3-N, N-dimethylaminopropoxypyrimidines WO 00/39101
  • the object of the present invention is to provide compounds which have better properties than the already known inhibitors.
  • the substances described here are more effective since they already inhibit in the nanomolar range and are thus distinguishable from other already known CDK inhibitors such as olomoucine and roscovitine. It has now been found that compounds of the general formula I compounds of the general formula I
  • D, E, G, L, M and T are each independently carbon, oxygen, nitrogen or sulfur, wherein at least one heteroatom must be contained in the ring,
  • R 1 is hydrogen, halogen, CC 6 alkyl, CC 6 alkynyl .
  • -NH- or -N (C 1 -C 3 -alkyl) - or X and R 2 together denote a C 3 -C- form o-cycloalkyl ring which may optionally contain one or more heteroatoms and optionally mono- or polysubstituted by hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxyC-
  • Alkyl or halogen can be substituted, A and B are each independently hydrogen,
  • Groups may be interrupted in the ring and / or optionally one or more possible double bonds may be contained in the ring
  • R 5 is hydroxy, benzoxy, CC 6 alkyl, CC 6 alkylthio or CC 6 alkoxy
  • R 6 is a optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or -SO 2 NR 3 R 4 -substituted benzylthio, phenyloxy or C 3 -C 7 -cycloalkyl ring, where the C 3 -C 7 -cycloalkyl ring has the meaning given for R 2 , R 7 is C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, benzyl,
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl where the C 3 -C 7 -cycloalkyl ring has the meaning given under R 2 , or represents the group -NR 3 R 4 , or optionally mono- or polysubstituted, identical or different with hydroxy, C ⁇ -C6 alkoxy, halogen, phenyl, -NR 3 R 4 or phenyl, which itself optionally mono- or polysubstituted identically or differently with halogen, hydroxy, -C 6 - alkyl, C ⁇ -C6 alkoxy, halo -CRC 6 alkyl, halo-C C 6 - alkoxy may be substituted, substituted C 1 -C 10 - alkyl, C 2 -C ⁇ o alkenyl, C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, or C 3 -C 7 -
  • Halogen, and mean, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts overcome the known disadvantages.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl to understand.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl to understand.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy. Cycloalkyl is in each case to be understood as meaning cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • ring systems which may optionally contain one or more possible double bonds in the ring are, for example, cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl to understand the attachment can be done both on the double bond as well as the single bonds ,
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following are, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1 -ene-1-yl, But 1-en-3-yl, ethynyl, prop-1-yn-1-yl, but-1-yn-1-yl, but-2-yn-1-yl, but-3-en-1-yl , Allyl.
  • alkynyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following radicals are for example meant: propargyl, propyn-1-yl, propyn-2-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-2-yl , But-2-yn-1-yl, but-2-yn-2-yl, 2-methyl-prop-2-yn-1-yl, 2-methyl-prop-1-yn-1-yl, But 1-yn-3-yl, ethynyl, prop-1-yn-1-yl, but-1-yn-1-yl, but-2-yn-1-yl, but-3-yn-1-yl ,
  • Aryl is an aryl radical having in each case 6 to 12 carbon atoms, for example naphthyl, biphenyl and in particular phenyl.
  • heteroaryl is meant a heteroaryl radical which may also be benzo-fused in each case.
  • heteroaryl radical which may also be benzo-fused in each case.
  • 5-ring heteroaromatics thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, triazole, thia-4H-pyrazole and benzo derivatives thereof and as 6-ring heteroaromatic pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethylglucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethylglucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, amino
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • L, M and T are each independently carbon
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkynyl,
  • R 2 is hydrogen, C -C 0 alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl, C is 2 -C ⁇ 0 -
  • X is halogen, oxygen, sulfur or the group
  • X and R 2 together form a C 3 -C 10 -cycloalkyl ring which may optionally contain one or more heteroatoms and optionally mono- or polysubstituted by hydroxy, C ⁇ C 8 alkyl, hydroxy ⁇ -C 6 alkyl or Halogen may be substituted,
  • a and B are each independently hydrogen
  • R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen,
  • R 7 is -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, benzyl,
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl where the C 3 -C -cycloalkyl ring has the meaning given under R 2 , or represents the group -NR 3 R 4 , or represents optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with hydroxyl, d-Ce-alkoxy, halogen, phenyl, -NR 3 R 4 or phenyl which is itself, mono- or polysubstituted or differently or different with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 6 C alkyl, halo-C C 6 -alkoxy, substituted Ci-do alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 - cycloalkyl, or is phenyl which itself may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically
  • L, M and T are each independently of one another carbon, oxygen, nitrogen or sulfur, where at least one heteroatom must be present in the ring,
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkynyl,
  • Alkyl) 2 -SO (C 1 -C 6 -alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl), CC 6 -alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 -alkyl OAc, phenyl or with the group R 6 substituted d-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ o-alkenyl, C 2 -C ⁇ o-alkynyl, aryl, heteroaryl or C 3 -C -cycloalkyl, the ring of C 3 -C 7 -
  • Alkyl or halogen can be substituted, A and B are each independently hydrogen,
  • R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen,
  • R 5 is hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 6 -alkylthio or C 1 -C 6 -alkoxy
  • R 6 is an optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl , Ci-C ⁇ -alkoxy or -SO 2 NR 3 R 4 substituted
  • C 3 -C -cycloalkyl where the C 3 -C 7 -cycloalkyl ring has the meaning given under R 2 , or represents the group -NR 3 R 4 , or represents mono- or polysubstituted, identical or different, with hydroxyl, dC 6 -alkoxy,
  • Halogen and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • L, M and T are each independently carbon
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, CC 6 -alkynyl,
  • R 2 is hydrogen, C 2 -C ⁇ o-alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 - Cycloalkyl, -N (-CC 6 -alkyl) 2 , -NHC 3 -C 7 - cycloalkyl, -COR 5 , phenyl or substituted with the group R 6 d-Cio-alkyl, phenyl or C 3 -C 7 - cycloalkyl , wherein the C 3 -C -cycloalkyl ring, the under
  • X is halogen, oxygen, sulfur or the group -NH- or -N (-CC 3 alkyl) - or X and R 2 together form a C3-C-
  • Alkyl or halogen can be substituted, A and B are each independently hydrogen,
  • Halogen, hydroxy or for the group -SR 7 , -S (O) R 7 , -SO 2 R 7 , R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen,
  • R 5 is hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio or C 1 -C 6 -alkoxy
  • R 6 represents an optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or -SO 2 NR 3 R 4 -benzylthio, phenyloxy or C 3 -C 7 -cycloalkyl- Ring, wherein the C 3 -C 7 cycloalkyl ring has the meaning given under R 2 of claims 1 to 3,
  • R 7 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, benzyl,
  • D, E, G, L, M and T are each independently carbon
  • R 1 is halogen
  • R 2 is hydrogen, C 2 -C ⁇ 0 alkynyl or optionally mono- or polysubstituted, identical or different with hydroxy, Ci -Ce-alkyl, CC 6 -alkoxy, COR 5 , C 3 -C 7 -cycloalkyl, -N (-CC 6 -alkyl) 2 , -NHC 3 -C 7 - cycloalkyl or phenyl-substituted d-Cio-alkyl .
  • Phenyl or C 3 -C 7 cycloalkyl said C 3 -C 7 - cycloalkyl ring having under R 2 in claim 1 to 3 meaning indicated, and phenyl or C 3 -C - cycloalkyl may be optionally substituted with hydroxy,
  • X is halogen, oxygen, sulfur or the group
  • -NH- or -N (-CC 3 -alkyl) - or X and R 2 together is a C3-C- form o-cycloalkyl ring which may optionally contain one or more heteroatoms and may optionally be mono- or polysubstituted by hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl or halogen,
  • a and B are each independently of one another Hydrogen, halogen or for the group -SR 7 , -S (O) R 7 or
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen or
  • R 6 is substituted C 1 -C 6 -alkyl
  • R 5 is C 1 -C -alkyl
  • R 6 represents an optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or -SO 2 NR 3 R 4
  • Halogen and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Q is pyridine, thiophene, 1, 3,4-thiadiazole, 1, 2,4-triazole, R 1 is bromine or chlorine,
  • R 2 is hydrogen, C 2 0 -C ⁇ -alkynyl or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, -C 6 alkyl, -C 6 alkoxy, COR 5, C 3 -C 7 cycloalkyl, -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , -NHC 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl-substituted C 1 -C 10 -alkyl, phenyl or C 3 -C -cycloalkyl, where the C 3 -C -cycloalkyl ring is the same as under R 2 of claims 1 to 3 given meaning, and phenyl or C 3 -C -cycloalkyl are optionally substituted by hydroxy, X is chlorine, oxygen, sulfur or the group - NH- or -N (-C -C 3 -alkyl) - stands or X and R 2 together form a
  • a and B are each independently hydrogen
  • Chlorine or for the group -SR 7 , -S (0) R 7 or -SO 2 R 7 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with hydroxy, dC 6 alkoxy, dC 6 - alkylthio, -N (C ⁇ -C6 alkyl) 2, the group R 6 or -N (C Ce-alkyl) - R 6 substituted C ⁇ -C 6 alkyl, R 5 is C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 6 is an optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or -SO 2 NR 3 R 4 -substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, where the C 3 -C 7 -cycloalkyl ring under
  • L, M and T are each independently carbon
  • Oxygen, nitrogen or sulfur are, wherein at least one heteroatom must be present in the ring, R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkynyl,
  • R 2 is hydrogen, CVCio-alkyl. C 2 0 -C ⁇ alkenyl, C2 -C ⁇ 0 -
  • C 1 -C 6 -alkoxy or may be substituted by the group -CF 3 or -OCF 3
  • X is halogen, oxygen, sulfur or the group -NH- or -N ( C 1 -C 3 -alkyl) - or X and R 2 together represent a C 3 -C- form o-cycloalkyl ring, optionally one or more heteroatoms and optionally may be mono- or polysubstituted by hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxyC-CQ-alkyl or halogen
  • a and B are each independently hydrogen, hydroxy, halogen or -SR 7 , -
  • R 5 is hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio or C 1 -C 6 -alkoxy,
  • R 6 is an optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 6 -alkyl or hydroxy, C 3 -C -cycloalkyl ring, wherein the ring has the meaning given above, R 7 is Ci-Ce-alkyl , C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, benzyl,
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl as defined above or for the group -NR 3 R 4 , or for mono- or polysubstituted by identical or different hydroxy, d-Ce-alkoxy, halogen, phenyl, -NR 3 R 4 or phenyl, which itself, a-or 6 alkoxy may be substituted more than once, identically or differently with halogen, hydroxy, Ci-Ce-alkyl, dC 6 -alkoxy, halo-CrC 6 alkyl, halo-C C, substituted d- Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl, C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, or C 3 -C 7 - cycloalkyl, or is phenyl, which turns itself or polysubstituted, identically or differently with halogen, hydroxy , C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alk
  • L, M and T jjeewweeiillss independently of one another are carbon, oxygen, nitrogen or sulfur, wherein at least one hetero atom contained in the ring must be, R 1 represents halogen, R 2 is hydrogen, C 2 0 -C ⁇ alkynyl, C 3 - C 7 -cycloalkyl or mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, COR 5 , -N (CC 6 -alkyl) 2 , -NHC 3 -C 7 - Cycloalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-substituted C 1 -C 10 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • a or B may each independently be hydrogen, halogen or the group -SR 7 , -S (O) R 7 or
  • R 7 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 5 is Ci-Ce-alkyl
  • R 6 is an optionally mono- or polysubstituted by identical or different CC 6 alkyl or hydroxy-substituted C 3 -C -cycloalkyl ring, where the ring has the abovementioned meaning,
  • R 7 is C 1 -C 6 -alkyl, benzyl or the group -NR 3 R 4 , and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • L, M and T are each independently of one another carbon, oxygen, nitrogen or sulfur, where at least one heteroatom must be present in the ring,
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkynyl,
  • Ce-alkyl C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, -NHC-C 6 -alkyl, -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , -SO (CC 6 - Alkyl) , -SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl), C 1 -C 6 -alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 -alkyl OAc, phenyl or C 1 -C 10 -alkyl substituted with the group -R 6 , C 2 0 -C ⁇ alkenyl, C2 -C ⁇ 0 -
  • Halogen C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl alkyl, -NHC C 6 alkyl, -N (dC 6 - alkyl) 2, -SO (d-Ce-alkyl), -S0 2 (C ⁇ -C6 alkyl), CC 6 - alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , CC 6 alkylOAc,
  • Phenyl or may be substituted with the group R 6 , wherein the phenyl itself optionally one or more times, same or different with halogen, hydroxy, -CC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, or with the group -CF 3 or -OCF 3 can be substituted,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 5 is hydroxy, benzoxy, -CC 6 alkylthio or Ci-Ce-
  • R 6 is a C 3 -C cycloalkyl ring, wherein the ring has the meaning indicated above, R 7 is Ci-Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , Benzyl,
  • C 3 -C 7 cycloalkyl with the above Meaning or for the group -NR 3 R 4 , or for one or more times, same or different with hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, halogen, phenyl, -NR 3 R 4 or phenyl, which itself, one or more times identical or different with halogen, hydroxy,
  • Halogen, hydroxy, dC 6 alkyl or Ci-Ce-alkoxy, halo-d-Ce-alkyl, halo-dC 6 alkoxy may be substituted, as well as their isomers, diastereomers, enantiomers and salts effective.
  • L, M and T are each independently carbon
  • R 1 is halogen
  • R 3 and R 4 are hydrogen, R 7 is C 1 -C 6 -alkyl, benzyl or the group -NR 3 R 4 , and their isomers,
  • the compounds of the present invention substantially inhibit cyclic-dependent kinases, as well as their anti-cancer effects such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as strictures, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases such. As caused by unicellular parasites such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or by fungi, nephrological diseases such.
  • Glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS, dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as ischaemias of the brain and neurotrauma, viral infections such as. B.
  • Cytomegalovirus infections herpes, hepatitis B and C, and HIV related disorders.
  • the eukaryotic cell division cycle ensures the duplication of the genome and its distribution to the daughter cells by undergoing a coordinated and regulated sequence of events.
  • the cell cycle is divided into four consecutive phases: the G1 phase represents the time before DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli.
  • the S phase the cell replicates its DNA
  • the G2 phase it prepares for entry into mitosis.
  • mitosis M phase
  • the replicated DNA is separated and cell division is performed.
  • the cyclin-dependent kinases CDKs
  • CDKs a family of serine / threonine kinases whose members require the binding of a cyclin (Cyc) as a regulatory subunit to their activation, drive the cell through the cell cycle.
  • CDK / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB are important for the basic function of the cell cycle.
  • Some members of the CDK enzyme family have a regulatory function by affecting the activity of the aforementioned cell cycle CDKs, while other members of the CDK enzyme family have not yet been assigned a particular function.
  • CDK5 is characterized by the fact that it has an atypical, non-cyclic regulatory subunit (p35), and its activity in the brain is highest.
  • Rb retinoblastoma protein
  • HDAC histone deacetylases
  • Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI / SNF and Rb-hSWI / SNF, Cell 101, 79-89).
  • the phosphorylation of Rb by CDKs releases bound E2F transcription factors and leads to transcriptional activation of genes whose products are required for DNA synthesis and progression through S phase.
  • Rb phosphorylation causes the dissolution of the Rb-HDAC complexes, thereby activating additional genes.
  • the phosphorylation of Rb by CDKs is equivalent to crossing the "restriction point".
  • CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes necessary, e.g., the activity of E2F-type transcription factors is turned off by CDK2 / CycA phosphorylation as soon as the cells enter S-phase.
  • CDK1 complexed with CycA or CycB controls the entry and passage of G2 and M ( Figure 1).
  • the cycle is strictly regulated and controlled.
  • the enzymes necessary for the progression through the cycle must be activated at the right time, and also shut down once the appropriate phase has passed.
  • Corresponding control points arrest the progression through the cell cycle if DNA damage is detected, or the DNA replication, or the structure of the spindle apparatus has not yet ended.
  • the activity of the CDKs is directly controlled by various mechanisms, such as cyclone synthesis and degradation, complexing of the CDKs with the corresponding cyclins, phosphorylation and dephosphorylation of regulatory threonine and tyrosine residues, and binding of natural inhibitory proteins.
  • CDK activating kinases Thr160 / 161 of CDK1
  • CDK activating kinases Thr160 / 161 of CDK1
  • Wee1 / Myt1 kinases inactivate CDK1 by phosphorylation of Thr14 and Tyr15.
  • CDK / Cyc complexes very important is the regulation of the activity of the CDK / Cyc complexes by two families of natural CDK inhibitor proteins (CKIs), the p21 gene family protein products (p21, p27, p57) and the p16 gene family (p15, p16, p18, p19).
  • CKIs CDK inhibitor proteins
  • p21, p27, p57 CDK inhibitor proteins
  • p16 gene family p15, p16, p18, p19.
  • Members of the p21 family bind to cyclin complexes of CDKs 1, 2,4,6, but only inhibit complexes containing CDK1 or CDK2.
  • Members of the p16 family are specific inhibitors of the CDK4 and CDK6 complexes.
  • Control points allow the cell to track the orderly progress of each phase during the cell cycle.
  • the key control points are at the junction of G1 to S and G2 to M.
  • the G1 checkpoint ensures that the cell will not begin DNA synthesis if it is not properly nourished, correctly interacts with other cells or the substrate, and its DNA is intact.
  • the G2 / M checkpoint ensures complete replication of the DNA and assembly of the mitotic spindle before the cell enters mitosis.
  • the G1 control point is activated by the gene product of the p53 tumor suppressor gene.
  • p53 is activated upon detection of changes in the metabolism or genomic integrity of the cell, and may either trigger a halt in cell cycle progression or apoptosis.
  • the transcriptional activation of the expression of the CDK inhibitor protein p21 by p53 plays a decisive role.
  • a second branch of the G1 control point involves activation of the ATM and Chk1 kinases following DNA damage by UV light or ionizing radiation, and finally phosphorylation and subsequent proteolytic degradation of cdc25A phosphatase (Milan N. et al., 2000) of human cdc25A in response to DNA damage, Science 288, 1425-1429). This results in a locking of the Zelizyklusses, since the inhibitory phosphorylation of the CDKs is not removed.
  • both mechanisms are similarly involved in halting progression through the cell cycle.
  • Loss of regulation of the cell cycle and loss of control point function are characteristics of tumor cells.
  • the CDK-Rb signaling pathway is affected by mutations in over 90% of human tumor cells. These mutations, eventually leading to inactivating phosphorylation of RB include overexpression of D and E cyclins by gene amplification or chromosomal translocations, inactivating mutations or deletions of p16-type CDK inhibitors, as well as increased (p27) or decreased (CycD) protein degradation ,
  • the second set of genes hit by mutations in tumor cells encodes components of the control points.
  • p53 which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most frequently mutated gene in human tumors (approximately 50%).
  • CDK2 / Cyc complexes occupy a crucial position during cell cycle progression: (1) Both dominant-negative forms of CDK2 and transcriptional repression of CDK2 expression by anti-sense oligonucleotides cause cell cycle progression to stop. (2) The inactivation of the CycA gene in mice is lethal. (3) Disturbance of the function of the CDK2 / CycA complex in cells by cell-permeable peptides led to tumor cell-selective apoptosis (Chen YNP et al., 1999. Selective killing of transformed cells by cyclin / cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. See U.S.A. 96, 4325-4329).
  • Cyclin-dependent kinase inhibitors useful targets in cell cycle regulation.
  • a pharmaceutical preparation in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • adjuvants such as preserv
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • carrier systems are surface-active adjuvants such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof as well as liposomes or their constituents are used.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the present invention is the use of the compounds of the general formula I or I f for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections, including cancerous tumors and leukemia, autoimmune psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, cardiovascular disease, stenosis, arteriosclerosis and restenosis, infectious diseases caused by unicellular parasite diseases, nephrology glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease , amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS, dementia and Alzheimer's disease, in acute neurodegenerative diseases Brain ischemias and neurotrauma, and viral infections include cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders.
  • medicaments for the treatment of the abovementioned disorders which contain at least one compound according to the general formula I or If, as well as medicaments with suitable formulating and carrier substances.
  • the compounds of general formula I or I f according to the invention are, inter alia, outstanding inhibitors of cyclin-dependent kinases, such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, and glycogen synthase kinase (GSK). 3R).
  • cyclin-dependent kinases such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, and glycogen synthase kinase (GSK). 3R).
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I or I f with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up in the solution usually ,
  • R ' is C1-C3-alkyl in consistency with formula I.
  • a solution of 11.3 g (49.6 mmol) of a mixture of 4-nitro-thiophene-2-sulfonyl chloride and 5-nitro-thiophene-2-sulfonyl chloride (ratio: 1.4 / 1.0) in acetone is added with stirring to a saturated solution of ammonia 170 ml of acetone at -35 ° C given. After 30 minutes, the batch is filtered and concentrated. The crude product is dissolved in 100 ml of ethanol without further purification. It is mixed with 6 g of Raney nickel and hydrogenated for 8 h under low pressure at room temperature. The mixture is filtered and concentrated.
  • the present invention thus also relates to compounds of the general formula Ia
  • a further subject of the present invention are compounds of general formula Ib
  • R 1 and R 2 have the meanings given in the general formula (I) or (I f ) and their use as intermediates for the preparation of the compound of the general formula I.
  • Another object of the invention relates to compounds of general formula Ic
  • X is halogen or NH 2 and Y is hydrogen and Z is NH 2 or NO 2 or
  • Y is NH 2 or NO 2 and Z is hydrogen, and their use as
  • the agents according to the invention can also be used for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections, solid tumors and leukemia under cancer, autoimmune diseases psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, cardiovascular diseases, stenoses, atherosclerosis and restenosis, diseases caused by unicellular parasite infectious diseases, nephrological diseases glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases brain ischemia and neurotrauma, and viral infections Cytomegalus infections, herpes, hepatitis B o the C, and HIV disorders are used.
  • CDK2 and CycE GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells were purchased from Proquinase, Freiburg. Histone IIIS, which was used as a kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • CDK2 / CycE (50 ng / measuring point) was incubated for 15 min at 22 ° C in the presence of various concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M) in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH8.0, 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 10 ⁇ g / measurement point histone IIIS, 0.2 ⁇ Ci / measurement point 33 P-gamma ATP, 0, 05% NP40, 12.5% dimethylsulfoxide].
  • assay buffer 50 mM Tris / HCl pH8.0, 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP
  • Cultured human tumor cells (as indicated) were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multi-well plate in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced. The cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Heteroaryl-Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I oder If als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinase, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.

Description

CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Heteroaryl-Pyrimidinderivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Die CDKs (cyclin-dependent kinase) ist eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle ist.
Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zeilproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide (DE 4029650) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen (WO 99/19305). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise Bis(anilino)- pyrimidinderivate (WO 00/12486), 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine (WO 01/ 14375), Purine (WO 99/02162), 5-Cyano-Pyrimidine (WO 02/04429), Anilinopyrimidine (WO 00/12486) und 2-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy- Pyrimidine (WO 00/39101).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen bereitzustellen, die bessere Eigenschaften als die bereits bekannten Inhibitoren haben. Die hier beschriebenen Substanzen sind besser wirksam, da sie bereits im nanomolaren Bereich inhibieren und so von anderen bereits bekannten CDK-Inhibitoren wie z.B. Olomoucin und Roscovitin zu unterscheiden sind. Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
Q für die Gruppe
D,E,G,L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, C C6-Alkyl, C C6-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -SO2CF3 steht, R2 für Wasserstoff, CrCιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-C10-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, CrCe-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, C C6-
Alkoxy-Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, -NHd-Ce-Alkyl, -NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(C C6- Alkyl)2, -SO(C C6-Alkyl). -SO2(CrC6-Alkyl), d-C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, der Ring des C3-C7- Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, und das Phenyl, Aryl oder C3-C -Cycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, C Cβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder-N(C-| -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-| o-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i -Cß-Alkyl, Hydroxy- C-| -Cg-
Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(0)R7, -SO2R7, -NHS02R7, -CH(OH)R7,
-CR7(OH)-R7, C C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff,
Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C7-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino,
Cyano, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrCe-Alkoxy-Ci-Cβ-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(C C6- Alkyl)2, -SO(C C6-Alkyl), -SO2(Cι-C6-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , CrC6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, CrC6-Alkoxy oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC-e-Alkoxy, C C6-Alkylthio, -N(C C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder -N(C C6-Alkyl) R6 substituiertes C Cβ-Alkyl stehen, oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, R5 für Hydroxy, Benzoxy, C C6-Alkyl, C C6-Alkylthio oder C C6-Alkoxy steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, R7 für Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Halo-C C6- Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10- Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl oder C3-C7-
Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkoxy substituiert sein kann, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, und bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, die bekannten Nachteile überwinden.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen. Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl zu verstehen.
Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1 -en-1 -yl, But-1 -en-2-yl, But-2-en-1 -yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1 - yl, 2-Methyl-prop-1 -en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Die Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Propargyl, Propin-1 -yl, Propin-2- yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-2-yl, But-2-in-1-yl, But-2-in-2-yl, 2-Methyl-prop-2-in-1- yl, 2-Methyl-prop-1-in-1-yl, But-1-in-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-in-1-yl.
Unter Aryl ist ein Arylrest mit jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl zu verstehen.
Unter Heteroaryl ist ein Heteroarylrest zu verstehen, der jeweils auch benzokondensiert sein kann. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Thia-4H- Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate. Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -S02CF3 steht, R2 für Wasserstoff, C Cι0-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, d-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, C C6- Alkoxy-CrCe-Alkoxy-CrCe-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, - NHd-Ce-Alkyl, -NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(C C6- Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -S02(Cι-C6-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , CrC6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe R6 substituiertes C Cι0-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder
C3-C7-Cycloalkyl steht, der Ring des C3-C7- Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, und das Phenyl, Aryl oder C3-C7-Cycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, d-
Cβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder -N(C1-C3-Alkyl)- steht oder
X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C^C8-Alkyl, Hydroxy-^ -C6- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, - S(0)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, C C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxy-C C6-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C C6-Alkoxy, CrC6- Alkylthio, -N(Cι-C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder - N(C C6-Alkyl) R6 substituiertes C C6-Alkyl stehen, R5 für Hydroxy, Benzoxy, C C6-Alkyl, C C6-Alkylthio oder Cι-C6-Alkoxy steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, d-Ce-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat,
R7 für CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes Ci- do-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkoxy substituiert sein kann, steht und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
Q für die Gruppe
D, E. G,
L, M und T jjeewweeiillss unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, Cι-C6-Alkyl, d-Ce-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -S0 CF3 steht, R2 für Wasserstoff, Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, d-C6- Alkoxy, d-Ce-Alkylthio, Amino, Cyano, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, C C6- Alkoxy-Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, - NHCι-C6-Alkyl, -NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(C C6-
Alkyl)2, -SO(d-C6-Alkyl), -SO2(CrC6-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , d-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe R6 substituiertes d-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht, der Ring des C3-C7-
Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, und das Phenyl, Aryl oder C3-C7-Cycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C C6-Alkyl, d- C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder -N(Cι -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-|rj-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i -Cß-Alkyl, Hydroxy-C-| -C6-
Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(0)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, d-Cβ-Alkoxy, Hydroxy-d-Cβ-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-Cβ-Alkoxy, Ci-Cβ- Alkylthio, -N(C C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder - N(C C6-Alkyl) R6 substituiertes Ci-Ce-Alkyl stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkylthio oder Cι-C6-Alkoxy steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten
Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C -Cycloalkyl, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkoxy,
Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Halo-Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-
Cio-Alkinyl oder C3-C -Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce- Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Halo-Ci- Cε-Alkoxy substituiert sein kann, steht und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, C C6-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für Wasserstoff, C2-Cιo-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkyl, d-Ce-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, -N(Cι-C6-Alkyl)2, -NHC3-C7- Cycloalkyl, -COR5 , Phenyl oder mit der Gruppe R6 substituiertes d-Cio-Alkyl, Phenyl oder C3-C7- Cycloalkyl , wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter
R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und Phenyl oder C3-C -Cycloalkyl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist,
X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- oder für -N(Cι -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-|rj-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i-Cß-Alkyl, Hydroxy-C-| -C6-
Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -S02R7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, CrCβ- Alkylthio, -N(C C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder - N(C C6-Alkyl) R6 substituiertes C C6-Alkyl stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkylthio oder Cι-C6-Alkoxy steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C -Cycloalkyl, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat oder für die Gruppe -NR3R4 steht, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und
Salze.
Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Q für die Gruppe
D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Halogen steht, R2 für Wasserstoff, C2-Cι0-Alkinyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, C C6-Alkoxy, COR5, C3-C7-Cycloalkyl-, -N(Cι-C6-Alkyl)2, -NHC3-C7- Cycloalkyl oder Phenyl substituiertes d-Cio-Alkyl, Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl , wobei der C3-C7- Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und Phenyl oder C3-C - Cycloalkyl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kann,
X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder für -N(Cι -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-| o-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i -Cß-Alkyl, Hydroxy-C-i-Cß- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder
-S02R7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
Hydroxy oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, -N(Cι-C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder
-N(d-Ce-Alkyl) R6 substituiertes Ci-Ce-Alkyl stehen, R5 für Ci-Ce-Alkyl steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -S02NR3R4 substituierten
Benzylthio, Phenyloxy- oder C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Ganz besonders wertvoll sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Q für Pyridin, Thiophen, 1 ,3,4-Thiadiazol, 1 ,2,4-Triazol steht, R1 für Brom oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff, C2-Cι0-Alkinyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, COR5, C3-C7-Cycloalkyl-, -N(d-C6-Alkyl)2, -NHC3-C7- Cycloalkyl oder Phenyl substituiertes d-Cio-Alkyl, Phenyl oder C3-C -Cycloalkyl, wobei der C3-C - Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, steht und Phenyl oder C3-C -Cycloalkyl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind, X für Chlor, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe - NH- oder für -N(Cι -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Cι -C6-Alkyl, Hydroxy-C-i-Cß-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Chlor oder für die Gruppe -SR7, -S(0)R7 oder -SO2R7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkoxy, d-C6- Alkylthio, -N(Cι-C6-Alkyl) 2,der Gruppe R6 oder -N(C Ce-Alkyl)- R6 substituiertes Cι-C6-Alkyl stehen, R5 für Ci-Ce-Alkyl steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten C3-C7- Cycloalkyl, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter
R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, Benzylthio, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxolan-, Phenyl-, Phenyloxy-, Piperidin-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrrolidin-, oder γ-Butyrolactamring steht, R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für Chlor, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
de weiterhin gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel If
in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für Wasserstoff, CVCio-Alkyl. C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Ci-Ce-
Alkoxy-d-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl, -NHd-C6-Alkyl, NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(d- C6-Alkyl)2, -SO(d-Ce-Alkyl), -S02(C1-C6-Alkyl), C1- Ce-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Cι-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-
Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrCβ-Alky!, d- Cβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C - Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- oder-N(C-| -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-| o-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Ci -Cß-Alkyl, Hydroxy- C-\ -CQ- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -
S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, Cι-C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff,
Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C -Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, d-C6-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, Amino, Cyano, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHCι-C6-Alkyl, -N(d-C6-
Alkyl)2, -SO(CrCe-Alkyl), -SO2(d-C6-Alkyl), d-C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Ci-Ce-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl oder für gegebenenfalls mit der Gruppe R6 substituiertes Ci-
Cβ-Alkyl stehen, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, R5 für Hydroxy, Benzoxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkylthio oder Ci-Cε-Alkoxy steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl oder Hydroxy substituierten C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Halo-C C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes d- Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl oder d-C6-Alkoxy, Halo-CrCβ-Alkyl, Halo-CrC6-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und
Salze, die bekannten Nachteile überwinden. Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formel If , in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jjeewweeiillss unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Halogen steht, R2 für Wasserstoff, C2-Cι0-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, d-Ce-Alkoxy, COR5, -N(C C6- Alkyl)2, -NHC3-C7-Cycloalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiertes CrCio-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht
X Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -
NH- oder für -N(C-| -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-| rj-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i -Cg-Alkyl, Hydroxy-C-i -Cß-
Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder -
SO2R7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Hydroxy-C C6-AlkyI, oder für gegebenenfalls mit der Gruppe R6 substituiertes Ci- Ce-Alkyl stehen,
R5 Ci-Ce-Alkyl steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkyl oder Hydroxy substituierten C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, wirksam.
Weiterhin sind Verbindungen der allgemeinen Formel If
in der
Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -S02CF3 steht, R2 für Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, Aryl,
Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, d-Ce-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, d-C6-Alkoxy-Cι-
Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, - NHCι-C6-Alkyl, -N(Cι-C6-Alkyl)2, -SO(C C6-Alkyl), - SO2(Cι-C6-Alkyl), Ci-Ce-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Ci-Ce-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C -Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, - S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, Cι-C6-AlkylP(0)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C7-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, d-Ce-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, Amino, Cyano, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(d-C6- Alkyl)2, -SO(d-Ce-Alkyl), -S02(Cι-C6-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , C C6-AlkylOAc,
Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce- Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche
Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, R5 für Hydroxy, Benzoxy, Cι-C6-Alkylthio oder Ci-Ce-
Alkoxy steht, R6 für einen C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy,
Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl, Halo-d- C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes d- Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy, Halo-d-Ce-Alkyl, Halo-d-C6-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze wirksam.
Besonders wirksam sind Verbindungen der allgemeinen Formel If, in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß, R1 für Halogen steht,
R2 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy oder CrC6-Alkyl substituiertes Cι-Cι0-Alkyl steht , X für die Gruppe -NH- steht, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder - SO2R7 stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren,
Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen Zyklin- abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizelluläre Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS, Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B.
Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen. Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin- Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zelizyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zelizyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zelizyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion, indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK- Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, dass sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.
Der Eintritt in den Zelizyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluss der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptioneile Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb- hSWI/SNF. Cell 101 , 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDKs ist mit dem Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluss ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S-Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1).
Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden, sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zelizyklus falls DNA- Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist. Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin- und Tyrosin-Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriction Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDKs, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1 , wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21 , p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1 ,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6- Komplexe.
Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zelizyklusses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1 -Kontrollpunkt stellt sicher, dass die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfasst die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zelizyklusses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zelizyklus zu stoppen.
Der Verlust der Regulation des Zelizyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, dass CDK2/Cyc- Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptioneile Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell-permeabler Peptide führte zur Tumorzeil-selektiven Apoptose (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 4325-4329).
Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zelizyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zelizyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren
Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T.M. er al.
(2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation.
J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr.
Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T.
(2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999).
Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A.
(2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder If, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS, Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I oder If enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder If sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-3ß).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I oder If mit der äquivalenten Menge oder einem Uberschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicherweise die Lösung aufarbeitet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder lf lassen sich nach folgenden Verfahrenschemata 1-6 herstellen: Schema1.1:
MeCN/HCI
in der die Substituenten R1 , R2 und B gemäß Formel I definiert sind und
R' für C1 -C3-Alkyl in Konsistenz zu Formel I steht
Schema 1.2
in der die angegebenen Substituenten gemäß Formel I definiert sind, wobei X nicht für-N(C1-C6-Alkyl)- steht. Beispiel 1.0
Herstellung von 5-[5-Brom-4-(cyclopropylmethyl-amino)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid
263 mg (1.0 mmol) (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-cyclopropylmethylamin werden in 2 ml Acetonitril gelöst und zu einer Suspension von 172 mg (1.0 mmol) 5-Amino-pyridin-2-sulfonsäureamid (Darstellung nach W.T. Caldwell, E.C. Kornfeld J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1695-1698) in 1 ml Acetonitril, 0.25 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan sowie 0.25 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit warmem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 286 mg (0.72 mmol, 72% der Theorie) des Produktes 5-[5-Brom-4-(cyclopropylmethyl-amino)- pyrimidin-2-ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid.
1H-NMR: 10.79 (s,1 H), 8.96 (d, 1 H), 8.25 (m, 3H), 7.88 (d, 1 H), 7.39 (br, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.17 (m ,1 H), 0.45 (m, 2H), 0.33 (m, 2H). MS: 398 (El). Beispiel 1.1
(R)-2-[5-Brom-2-(5-methylsulfanyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4- ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
117 mg (0.9 mmol) 5-Methylsulfanyl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ylamine werden in 3 ml Acetonitril sowie 0.20 ml Wasser gelöst. Unter Rühren wird mit 0.23 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt. Nach 5 Minuten werden 294 mg (1 mmol) (R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl- butan-1-ol zugegeben und das Reaktionsgemisch 142 h bei 70°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz Chromatograph isch (Methylenchlorid - (Methylenchlorid / Ethanol : 9 / 1); Flashmaster II) gereinigt.
Man erhält 56 mg (0.14 mmol, 16% der Theorie) des Produktes (R)-2-[5-Brom- 2-(5-methylsulfanyl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl- butan-1-ol.
1 H-NMR: 8.30 (s,1 H), 7.61 (s,2H), 6.82 (d,1 H), 4.87 (t,1 H), 3.92 (br,1 H), 3.62 (dd,2H), 2.48 (s,3H), 1.98 (m,1 H), 0.96 (d,3H), 0.88 (d,3H). MS: 388 (El)
Beispiel 1.2
(R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfinyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4- ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
Bei 0°C werden 159 mg (0.41 mmol) (R)-2-[5-Brom-2-(5-methylsulfanyl-4H- [1 ,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol in 4ml MeOH / Wasser (4:1) mit 80 mg (0.95 mmol) NaHCO3 und 98 mg (0.95 mmol) Oxon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend werden weitere 50 mg (O.δmmol) Oxon zugegeben und 1h bei 30°C gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und chromatographisch gereinigt (Methylenchlorid - (Methylenchlorid / Ethanol : 9 / 1); Flashmaster II). Nach der Umkristallisation erhält man 45 mg (0.11 mmol, 27% der Theorie) des Produktes (R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfinyl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ylamino)- pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol.
1 H-NMR: 8.38 (s,1H), 7.90 (s,2H), 6.99 (d,1H), 4.87 (t,1H), 3.95 (m,1 H), 3.62 (dd,2H), 2.90 (s,3H), 2.00 (m,1 H), 0.96 (d,3H), 0.88 (d,3H). MS: 404 (ES) Beispiel 1.3
(R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfonyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4- ylamino]-3-methyl-butan-1 -ol
35 mg (0.086 mmol) (R)-2-[5-Brom-2-(5-methansulfinyl-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol werden in 4 ml MeOH / Wasser (4:1) gelöst und mit 25 mg Oxon (0.25 mmol) bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat digeriert. Man erhält 19 mg (0.045 mmol, 52% der Theorie) des Produktes (R)-2-[5-Brom- 2-(5-methansulfonyl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl- butan-1-ol.
1 H-NMR: 8.39 (s,1 H), 7.95 (s,2H), 7.02 (d,1 H), 4.87 (t,1 H), 3.96 (m,1 H), 3.62 (dd,2H), 3.30 (s,3H), 2.00 (m,1 H), 0.96 (d,3H), 0.88 (d,3H). MS: 420 (ES)
Beispiel 1.4
Herstellung von 5-[5-Brom-4-(4-hydroxy-butylsulfanyl)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid
298 mg (1.0 mmol) 4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylsulfanyl)-butan-1-ol werden in 2 ml Acetonitril gelöst und zu einer Suspension von 172 mg (1.0 mmol) 5- Amino-pyridin-2-sulfonsäureamid (Darstellung nach W.T. Caldwell, E.C. Kornfeld J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1695-1698) in 1 ml Acetonitril, 0.25 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan sowie 0.25 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h unter Rückfluß gerührt. Man versetzt mit 1 ml Ethanol und rührt weitere 24 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt (Flashmaster II, DCM / MeOH 9:1). Das erhaltene Rohprodukt wird anschließend durch präperative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhält 43 mg (0.10 mmol, 10% der Theorie) des Produktes 5-[5-Brom-4-(4-hydroxy-butylsulfanyl)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid. 1H-NMR: 10.38 (s,1 H), 8.93 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). MS: 434 (ES). Beispiel 1.5
Herstellung von (r7)-4-[5-Brom-4-(1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin- 2-ylamino]-thiophene-2-sulfonsäureamid
530 mg (1.9 mmol) ( 7)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol werden zu einer Suspension von 303 mg eines Gemisches aus 4-Amino- thiophene-2-sulfonsäureamid und 5-Amino-thiophene-2-sulfonsäureamid (Verhältnis: 2 : 1) in 7 ml Ethanol und 170 μl konz. HCI gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 21 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz chromatographisch (Flashmaster II, Hexan / EE 2:8) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wird anschließsend umkristallisiert (Ethylacetat /
Diisopropylether). Man erhält 47 mg (0.11 mmol, 7% der Theorie) des Produktes
4-[5-Brom-4-(1 -hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-thiophene-2- sulfonsäureamid.
1H-NMR: 9.75 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.65 (m, 4H), 6.28 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.04 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). MS: 422 (ES). In analoger Verfahrensweise zu Schemata 1.1 und 1.2 und den obigen Beispielen wurden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt. Alle NMR-Spektren werden in angegebenem Lösungsmittel gemessen oder in DMSO.
Beispiel 1.27
Herstellung von threo-4-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1 -methyl-propylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-thiophene-2-sulfonsäureamid (gemäß Schema 1.1 oder 1.2):
250 mg (0.9 mmol) threo-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol werden zu einem Reaktionsgemisch von 239 mg (1.34 mmol) 4-Amino- thiophene-2-sulfonsäureamid und 0.38 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan sowie 5 ml Acetonitril und 0.2 ml Wasser gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 23 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Feststoff abgesaugt und mit Ethanol und Wasser gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch (Flashmaster II, DCM / EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält insgesamt 290 mg (0.69 mmol, 77% der Theorie) des Produktes threo-4-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1 -methyl- propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-thiophene-2-sulfonsäureamid.
1H-NMR: 10.90 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.70 (m, 4H), 7.21 (br, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.81 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.10 (d, 3H). MS: 422 (ES). Schema 2: Synthese unter Verwendung von Thiophen-sulfonylfluoriden
HCI
Beispiel 2.0
Herstellung von (fl)-4-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-thiophen-2-sulfonsäure-cyclopropylmethyl-amid gemäß Schema 2
Ein Reaktionsgemisch von 130 mg (0.31 mmol) ( 7)-4-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1 - methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-thiophene-2-sulfonylfluorid, 22 mg (0.31 mg) Aminomethylcyclopropan, 43 μl (0.31 mmol) Triethylamin sowie 38 mg (0.31 mmol) DMAP in 2-Butanol wird 43 h unter Rückfluß gerührt. Man versetzt erneut mit 22 mg (0.31 mg) Aminomethylcyclopropan, 43 μl (0.31 mmol) Triethylamin sowie 38 mg (0.31 mmol) DMAP und rührt weitere 24 h unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird der Ansatz chromatographisch (Flashmaster II, DCM / Ethanol 95:5) gereinigt und das erhaltene Rohprodukt umkristallisiert (Ethanol / Diisopropylether). Man erhält 35 mg (0.08 mmol, 26% der Theorie) des Produktes 4-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1 -methyl-ethylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-thiophene-2-sulfonsäure cyclopropylmethyl-amid.
1H-NMR: 9.86 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 (t, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.49 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.85 (m, 1 H), 0.41 (m, 2H), 0.15 (m, 2H). MS: 462 (ES). In analoger Verfahrensweise zu Schema 2und dem obigen Beispiel wurden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.
Alle NMR-Spektren werden in angegebenem Lösungsmittel gemessen oder in
DMSO.
Schema 3:
Die nachfolgenden Verbindungen werden gemäß mindestens einem Verfahrensschritt aus Schema 3 hergestellt.
Beispiel 3.0
Herstellung von 5-(5-Brom-4-hydroxy-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-2- sulfonsäureamid:
2,0 g (9,62 mmol) 5-Brom-2-chlor-4-hydroxypyrimidin und 1 ,686 g (9,62 mmol) 5-Amino-pyridin-2-sulfonsäureamid werden in 50 ml DMF (p.a.) mit 2,88 ml Chlorwasserstoff (4 Molar in Dioxan) versetzt. Man rührt 30 Std. bei 100°C, kühlt ab und engt ein. Nach Aufnehmen in Methanol, kristallisieren 1 ,505 g (45% d.Th.) 5-(5-Brom-4-hydroxy-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-2-sulfonsäureamid aus, die bei 50°C i.V. getrocknet werden.
MS (ESI): 346 (94%, M+), 268 (32%) Beispiel 3.1
Herstellung von 5-(5-Brom-4-chlor-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-2- sulfonsäureamid:
175 mg (0,5 mmol) 5-(5-Brom-4-hydroxy-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-2- sulfonsäureamid werden mit 20 mg N,N-Diethylanilin in 2 ml Phosphoroxychlorid 3 Std. unter Rückfluss gekocht . Danach Abkühlen, auf Eis gießen und 30 min. rühren. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser und Acetonitril gewaschen und 50°C i.V. getrocknet. Ausbeute: 155 mg ( 85 % d.Th.) 5-(5-Brom-4-chlor-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-2-sulfonsäureamid.
MS (ESI): 364 (20%, M+), 221 (48%), 150 (100%)
Beispiel 3.2
Herstellung von 5-{5-Brom-4-[(2-hydroxy-1 -methyl-propyl)-methyl-amino]- pyrimidin-2-ylamino}-pyridin-2-sulfonsäureamid:
45 mg 0,123 mg (0,123 mmol) 5-(5-Brom-4-chlor-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-2- sulfonsäureamid werden gelöst in 2,5 ml DMF p.a. mit 3 Äquivalenten des entsprechenden Amins fΛreo-3-Methylamino-butan-2-ol 4 Std. bei 50°C gerührt. Einengen, Aufnehmen in Methanol und Kristalle absaugen oder Flash (Dichlormethan/MeOH 9:1) ergeben 39,5 mg 5-{5-Brom-4-[(2-hydroxy-1-methyl- propyl)-methyl-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-pyridine-2-sulfonsäureamid (75%d.Th.)
MS (ESI): 431 (38%, M+), 387(26%), 120 (100%)
In analoger Verfahrensweise zu Schema 3 und den dazugehörigen Beispielen wurden nachfolgende Verbindungen hergestellt.
Die enantiomerenreinen Amine 1 ,1-Dimethyl-1-Hydroxy-2-Aminopropan (in der R- und der S-Form) als Ausgangsmaterialen für (R)-5-[5-Bromo-4-(2-hydroxy- 1 ,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid (Bsp.-Nr. 3.19) und (S)-5-[5-Bromo-4-(2-hydroxy-1 ,2-dimethyl-propylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid (Bsp.-Nr. 3.20) wurden nach literaturbekannter Methode (J. Chem. Soc. 1935; 410-416) hergestellt.
In analoger Verfahrensweise zu Schema 3 und den dazugehörigen Beispielen wurden weiterhin nachfolgende Verbindungen hergestellt.
Schema 4:
Die nachfolgenden Verbindungen werden nach mindestens einem Verfahrensschritt gemäß Schema 4 hergestellt.
Beispiel 4.0
Herstellung von 5-[5-Brom-4-(1-ethyl-2-oxo-propylsulfanyl)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid:
73 mg (0,2 mmol ) 5-(5-Brom-4-chlor-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-2- sulfonsäureamid und 32 mg (0,27 mmol) 3-Mercapto-2-pentanon werden in 4 ml DMF pa. gelöst. Nach Zugabe von 0,038 ml (0,27mmol) Triethylamin lässt man 2 h bei RT und 3 h bei 50°C rühren. Nach Einengen wird mit Dichlormethan/MeOH (9:1) geflasht.
Ausbeute : 37 mg (42%d.Th.) 5-[5-Brom-4-(1-ethyl-2-oxo-propylsulfanyl)- pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid.
MS (ESI ): 446 (91%, M+), 402 (36%), 115 (52%) Die folgenden Verbindungen werden gemäß Schema 4 und dazugehörigem Beispiel 4.0 analog hergestellt :
Beispiel 4.6
Herstellung von 5-[5-Bromo-4-(1-ethyl-2-hydroxy-propylsulfanyl)- pyrimidin-2-ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid:
26 mg (0,058 mmol) 5-[5-Bromo-4-(1 -ethyl-2-oxo-propylsulfanyl)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid gelöst in 1 ,5 mI THF/MeOH 1 :1 werden mit 10 mg Natriumborhydrid versetzt und 3 h bei RT gerührt. Unter Kühlung werden 2-3 Tropfen Eisessig hinzugegeben und eingeengt. Aufnehmen in Acetonitril und Absaugen ergeben 17 mg (65% d.Th.) 5-[5-Bromo-4-(1-ethyl-2-hydroxy- propylsulfanyl)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridine-2-sulfonsäureamid.
MS (ESI): 448 (45%, M+), 404 (13%), 142 (47%)
Schema 5:
Beispiel 5.0
Herstellung von 5-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1 ,2-dimethyl-propylsulfanyl)- pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid:
108 mg (0,25 mmol) 5-[5-Brom-4-(1-methyl-2-oxo-propylsulfanyl)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid werden gelöst in Tetrahydrofuran p.a. bei 4° C mit 1 ml (3 mmol) Methylmagnesiumbromid (3 M in Ether) portionsweise versetzt. Nach 24 h rühren bei RT wird durch Zugabe von Ammoniumchlorid- Lösung gequencht. Nach extrahieren mit Essigester wird der getrocknete Rückstand mit Dichlormethan/Methanol geflasht. Ausbeute: 75 mg (67% d.Th.) 5-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1 ,2-dimethyl- propylsulfanyl)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid.
MS (El): 450 (100%, MH+), 432(100%), 430 (90%) Schema 6:
Beispiel 6.0
Herstellung von 5-[5-Brom-4-(2-cyclopropylamino-1 -methyl-propylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid:
62,5 mg (0,15 mmol) 5-[5-Brom-4-(1-methyl-2-oxo-propylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid werden in 4 ml 1 ,2-Dichlorethan mit 50 mg Cyclopropylamin versetzt.
Nach 15 min werden 20 mg Natriumcyanborhydrid hinzugegeben und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Dichlormethan/Methanol geflasht.
Ausbeute : 21 mg (31% d.Th) 5-[5-Brom-4-(2-cyclopropylamino-1 -methyl- propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid.
NMR (de-DMSO): 9,86 (1 H , s), 8,95 (1 H , d), 8,36 (1 H , dd), 8,13 (1 H , s), 7,81 (1 H , dd), 7,25 (2H , s), 6,51 (1 H , d), 4,03 (1 H , m), 2,90 (1 H , m), 2,20 (1 H , m), 1 ,25 (3H , d), 1 ,10 (3H , d), 0,1-0,5 (4H ,m) Schema 7
Beispiel 7.0
Herstellung von 5-[5-Brom-4-(2-hydroxy-1 -methyl-propoxy)-pyrimidin-2- ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid:
270 mg (1 ,5 mMol) (2R,3R)-(-)-2,3-butandiol werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 30 mg (0,69m Mol) Natriumhydrid versetzt . Man lässt 15 min. bei RT rühren und gibt dann 110 mg (0,3 mMol) 5-(5-Brom-4chlor-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin- 2-sulfonsäureamid hinzu. Nach 1h RT rührt man noch 4h bei 50°C. Einengen und flashen mit Dichlormethan/MeOH 4:1 ergibt 42 mg 5-[5-Brom-4-(2-hydroxy- 1-methyl-propoxy)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-sulfonsäureamid: (34%d.Th.)
1H-NMR (DMSO):10,3 (s, 1 H) ,8,95 (d , 1 H) , 8,5 (s , 1 H) , 8,36 (dd , 11-1)7,88 (d , 1 H) , 7,32 ( s , 2H) , 5,2 (m, 1 H) , 4,92 (d , 1 H) , 3,85 (m , 1 H) , 1 ,3 (d ,3H) , 1 ,1(d , 3H) Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder If vorzugsweise verwendeten Zwischenstufen
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte.
Beispiel a)
(R)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamin)-3-methyl-butan-1-ol
Eine Lösung von 9.129 g (40 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 40 ml Acetonitril wird bei 0°C mit 7.0 ml (48 mmol) Triethylamin und 4.902 g (48 mmol) (R)-(-)-2-Amino-3-methylbutanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Entfernen des Eisbades langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weiter über Nacht gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 9.133g (31 mmol, 78% d. Theorie) des Produktes als weißen Feststoff.
1 H-NMR: 8.25 (s,1 H), 6.78 (br,1H), 4.67 (br,1 H), 3.98 (m,1 H), 3.59 (m,2H), 1.98 (m,1H), 0.94 (d,3H), 0.86 (d,3H).
13C-NMR: 159.8s, 158.2s, 156.8d, 102.7s, 60.7t, 58.3d, 28.9d, 19.5q, 19.0q. MS: 295 (El)
Lösemittel: DMSO Beispiel b)
4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylsulfanyl)-butan-1-ol
Eine Lösung von 2.27 g (10.0 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidine in 30 ml Acetonitril wird unter Rühren bei -20 °C mit 1.39 ml (10 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 1.06 g (10 mmol) 4-Mercapto-1- butanol in 1 ml Acetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Flashmaster II, Hexan / Ethylacetat 1 :1) gereinigt. Man erhält 2.89 g (9.7 mmol, 97 % der Theorie) des Produktes 4-(5-Brom-2-chlor- pyrimidin-4-ylsulfanyl)-butan-1 -ol.
1H-NMR: 8.65 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (M, 2H). MS: 297 (Cl)
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel a) und b) werden folgende Zwischenprodukte hergestellt.
Beispiel n)
a) (Λ)-4-[5-Brom-4(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-y.amino]- thiophen-2-sulfonylfluorid
324 mg (1.2 mmol) ( 7)-2-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol werden zu einer Suspension von 330 mg eines Gemisches aus 4-Amino- thiophene-2-sulfonyl fluorid und 5-Amino-thiophene-2-sulfonylfluorid (Verhältnis: 3 : 1) in 5 ml Acetonitril, 0.5 ml Wasser und 0.5 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 26 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt und der Rückstand mit Ethanol verrührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit warmem Wasser verrührt. Der Feststoff wird wiederum abgesaugt und getrocknet. Man erhält 152 mg (0.37 mmol, 31% der Theorie) des Produktes 4- [5-Brom-4-(2-hydroxy-1 -methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-thiophene-2- sulfonylfluorid.
1H-NMR: 10.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.22 (br, 1 H), 4.18 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 1.18 (d, 3H). MS: 411 (ES). Beispiel o)
4-Amino-thiophen-2-sulfonsäureamid (A) und 5-Amino-thiophen-2- sulfonsäureamid (B)
A B
Eine Lösung von 11.3 g (49.6 mmol) eines Gemisches aus 4-Nitro-thiophen-2- sulfonylchlorid und 5-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid (Verhältnis: 1.4 / 1.0) in Aceton wird unter Rühren zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in 170 ml Aceton bei -35 °C gegeben. Nach 30 min wird der Ansatz filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 100 ml Ethanol gelöst. Man versetzt mit 6 g Raney-Nickel und hydriert 8 h unter Niederdruck bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird filtriert und eingeengt. Man erhält 11.7 g eines Gemisches aus 4-Amino-thiophene-2-sulfonsäureamid und 5-Amino- thiophen-2-sulfonsäureamid im Verhältnis von 2 : 1 , das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
1H-NMR (DMSO): 7.48 (s, 2H, A), 7.13 (s, 2H, B), 7.03 (m, 2H, A+B), 6.33 (s, 2H, B), 6.20 (d, 1 H, A), 5.78 (d, 1 H, B), 5.07 (s, 2H, A). MS: 179 (ES).
Beispiel o':
4-Amino-thiophene-2-sulfonsäureamid
15 g eines Rohgemisches aus 4-Amino-thiophene-2-sulfonsäureamid und 5- Amino-thiophen-2-sulfonsäureamid im Verhältnis von ca. 2 1 wird chromatographisch (DCM / EtOH 9 :1) über Kieselgel gereinigt. Man erhält 2.7 g des Produktes 4-Amino-thiophene2-sulfonsäureamid.
1H-NMR (DMSO): 7.48 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.20 (d, 1 H), 5.07 (s, 2H). MS: 179 (ES).
Beispiel p)
4-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid (A) und 5-Nitro-thiophen-2- sulfonchlorid (B)
B
Eine Lösung von 25 g (137 mmol) Thiophen-2-sulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan wird langsam unter Rühren zu 98 ml konz. Salpetersäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 40 °C gerührt und anschließend auf Eis gegeben. Man extrahiert mit Dichlormethan (2x). Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 24 g (105 mmol, entsprechend 77 % der Theorie) eines Gemisches der Produkte 4-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid und 5-Nitro- thiophen-2-sulfonylchlorid im Verhältnis 1.4 / 1.0.
1H-NMR (DMSO): 8.63 (d, 1 H, A), 7.93 (d, 1 H, B), 7.54 (d, 1 H, A), 7.18 (d, 1 H,
B)
Beispiel q)
4-Amino-thiophen-2-sulfonylfluorid (A) und 5-Amino-thiophen-2- sulfonfluorid (B)
B
1.57 g (7.4 mmol) eines Gemisches aus 4-Nitro-thiophen-2-sulfonylfluorid und 5- Nitro-thiophen-2-sulfonylfluorid im Verhältnis 1.4 / 1.0 werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 1.57 g Raney-Nickel versetzt und anschließend 4 h bei 40 °C unter Niederdruck hydriert. Man erhöht den Wasserstoffdruck auf 10 bar und hydriert weitere 5 h bei 50 °C. Der Ansatz wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Ethylacetat / Hexan 4:1) gereinigt. Man erhält 381 mg (2.1 mmol, 28 % der Theorie) eines Gemisches aus 4-Amino-thiophene-2- sulfonylfluorid (A) und 5-Amino-thiophen-2-sulfonylfluorid (B) im Verhältnis 3 / 1.
1H-NMR (DMSO): 7.68 (d, 1 H, B), 7.62 (s, 2H, B), 7.51 (d, 1 H, A), 6.83 (d, 1 H, A), 6.07 (d, 1 H, B), 5.45 (s, 2H, A). 19F-NMR (DMSO): 181.3 (A), 180.6 (B).
MS: 181 (Cl)
Beispiel r)
4-Nitro-thiophen-2-sulfonylfluorid (A) und 5-Nitro-thiophen-2- sulfonfluorid (B)
A B
9.47 g (41.6 mmol) eines Gemisches aus 4-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid und 5-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid im Verhältnis 1.4 / 1.0 werden mit einer Lösung von 4.83 g (83.2 mmol) Kaliumfluorid in 12 ml Wasser versetzt und 90 min unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben und gegen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 5.4 g (25.6 mmol, entsprechend 61 % der Theorie) eines Gemisches der Produkte 4-Nitro- thiophen-2-sulfonylfluorid (A) und 5-Nitro-thiophen-2-sulfonylfluorid (B) im Verhältnis 1.4 / 1.0.
1H-NMR (DMSO): 9.35 (d, 1 H, A), 8.79 (d, 1 H, B), 8.34 (m, 2H, A+B). 19F-NMR (DMSO): 181.3 (A), 180.6 (B).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel la
in der
D für Halogen, und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel (I) oder (lf) angegebenen Bedeutungen haben und deren Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Insbesonders wertvoll sind solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formel la, in der D für Chlor steht und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel (I) oder (lf) angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders wertvoll sind solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formel la, in der D für Chlor, X für Schwefel oder die Gruppe -NH-, R1 für Brom oder Chlor steht und R2 die in der allgemeinen Formel (I) oder (lf) angegebene Bedeutung hat.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
dar, in der
R1 und R2 die in der allgemeinen Formel (I) oder (lf) angegebenen Bedeutungen haben und deren Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Insbesondere wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R1 für Halogen steht und R2 die in der allgemeinen Formel (I) oder (lf) angegebenen Bedeutung hat.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
(Ic) in der
X für Halogen oder NH2 und Y für Wasserstoff und Z für NH2 oder NO2 oder
Y für NH2 oder NO2 und Z für Wasserstoff stehen, sowie deren Verwendung als
Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (lf).
Die erfindungsgemäßen Mittel können ebenfalls zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika- induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Anwendungsbeispiel 1
CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden bei der Fa. Proquinase, Freiburg, gekauft. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
CDK2/CycE (50 ng/Messpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Messpunkt Histon IIIS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Messpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Anwendungsbeispiel 2
Proliferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Messpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Messwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
Die Ergebnisse aus Anwendungsbeispiele 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen
Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Referenzverbindungen und strukturähnlichen bekannten Verbindungen im Enzymtest verglichen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Aus der Tabelle ist zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl im Enzym-Test, als auch im Zeil-Test deutlich höhere Aktivitäten am Enzym und in MCF-7-Zellen als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen weit überlegen.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
Q für die Gruppe
D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, C C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe
-COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -S02CF3 steht, R2 für Wasserstoff, CrCι0-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-C10-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Ci-Ce-
Alkoxy, C Cβ-Alkylthio, Amino, Cyano, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy-Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, -NHd-Ce-Alkyl, -NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(d-C6- Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -S02(Cι-Cβ-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C Cιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, der Ring des C3-C7- Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere
Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, und das Phenyl, Aryl oder C3-C -Cycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci- Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder-N(C-|-C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C-3-C-ιo-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-j-Cß-Alkyl, Hydroxy- C-|-C6-
Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7,
-S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C -Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, CrC6-Alkoxy, CrC6-Alkylthio, Amino, Cyano, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(C C6- Alkyl)2, -SO(CrCe-Alkyl), -S02(CrC6-Alkyl), CrC6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , C C6-AlkylOAc,
Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, CrC6-Alkoxy oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, -N(Cι-C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder -N(C C6-Alkyl) R6 substituiertes C
Ce-Alkyl stehen, oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, CrC6-Alkyl, Ci-Ce-Alkylthio oder Ci-Ce-Alkoxy steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C Ce-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Halo-C C6-
Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10- Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl oder d-Ce-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Halo-C C6-Alkoxy substituiert sein kann, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, und bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und
Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der Q für die Gruppe
D. E. G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -S02CF3 steht, R2 für Wasserstoff, Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cιo-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Ci-Ce- Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, C C6-
Alkoxy-d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, - NHCι-C6-Alkyl, -NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(d-C6- Alkyl)2, -SO(d-Ce-Alkyl), -SO2(C C6-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Ci-Ce-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe R6 substituiertes CrCio-Alkyl,
C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht, der Ring des C3-C7- Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, und das Phenyl, Aryl oder C3-C7-Cycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci- Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder -N(C1-C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C.,-C6-Alkyl, Hydroxy-C^C,.-
Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -
S(0)R7, -SO2R7, -NHS02R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, d-C6-AlkylP(0)OR3OR4 oder -COR7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, CrCβ-Alkoxy, Hydroxy-C C6-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C -C6-Alkoxy, Ci-Ce- Alkylthio, -N(CrCe-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder - N (Ci-Ce-Alkyl) R6 substituiertes Ci-Ce-Alkyl stehen, R5 für Hydroxy, Benzoxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkylthio oder Ci-Cβ-Alkoxy steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C -Cycloalkyl wobei der Qrd-Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Halo-d-C6-Alkoxy substituiert sein kann, steht und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, in der Q für die Gruppe
D, E, G, L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss,
R1 für Wasserstoff, Halogen, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkinyl, Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe
-COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für Wasserstoff, d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-C10-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Ci-Ce- Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, Amino, Cyano, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-Ce-Alkyl, Ci-Ce- Alkoxy-Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, - NHd-Ce-Alkyl, -NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(d-C6-
Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -S02(Cι-C6-Alkyl), d-C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Ci-Ce-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe R6 substituiertes CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, der Ring des C3-C7-
Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, und das Phenyl, Aryl oder C3-C -Cycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, d- Cβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder -N^-Cs-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-|o-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-j-Cß-Alkyl, Hydroxy-C-i -Cß- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -S02R7, -NHS02R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, Cι-C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Ci-Ce- Alkylthio, -N(d-Ce-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder - N(d-Ce-Alkyl) R6 substituiertes CrC6-Alkyl stehen, R5 für Hydroxy, Benzoxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkylthio oder Cι-C6-Alkoxy steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -S02NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 angegebene Bedeutung hat, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-Cβ-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halo-d-Ce-Alkyl, Halo-Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes d-Cι0-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2- Cio-Alkinyl oder C3-C -Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6- Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl, Halo-C
Ce-Alkoxy substituiert sein kann, steht und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jjeewweeiillss unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -SO2CF3 steht, R2 für Wasserstoff, C2-Cι0-Alkinyl, C3-C -Cycloalkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Cε-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -NHC3-C7- Cycloalkyl, -COR5 , Phenyl oder mit der Gruppe R6 substituiertes d-Cio-Alkyl, Phenyl oder C3-C7-
Cycloalkyl , wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und Phenyl oder C3-C -Cycloalkyl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder für -N(C-|-C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-|o-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i-Ce-Alkyl, Hydroxy-C-| -C6- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -SR7,
-S(0)R7, -SO2R7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Ci-Ce-
Alkylthio, -N(C C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder - N(Cι-C6-Alkyl) R6 substituiertes C C6-Alkyl stehen, R5 für Hydroxy, Benzoxy, CrC6-Alkyl, Cι-C6-Alkylthio oder Ci-Ce-Alkoxy steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -SO2NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy oder C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C -Cycloalkyl, wobei der C3-C7-Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat oder für die Gruppe -NR3R4 steht, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Halogen steht,
R2 für Wasserstoff, C2-Cι0-Alkinyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, COR5, C3-C7-Cycloalkyl-, -N(Cι-C6-Alkyl)2, -NHC3-C7- Cycloalkyl oder Phenyl substituiertes d-Cio-Alkyl,
Phenyl oder C3-C -Cycloalkyl , wobei der C3-C7- Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und Phenyl oder C3-C7- Cycloalkyl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kann,
X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder für -N(C-|-C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-|o-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i-Cß-Alkyl, Hydroxy-Ci-Cρ- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(0)R7 oder -SO2R7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Hydroxy oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, -N(C C6-Alkyl) 2, der Gruppe R6 oder -N(d-Ce-Alkyl) R6 substituiertes Cι-C6-Alkyl stehen, R5 für d-Ce-Alkyl steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -S02NR3R4 substituierten Benzylthio, Phenyloxy- oder C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für
Halogen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und
Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in der Q für Pyridin, Thiophen, 1 ,3,4-Thiadiazol, 1 ,2,4-Triazol steht, R1 für Brom oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff, C2-Cιo-Alkinyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy,
COR5, C3-C7-Cycloalkyl-, -N(Cι-C6-Alkyl)2, -NHC3-C7- Cycloalkyl oder Phenyl substituiertes CrCio-Alkyl, Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, wobei der C3-C - Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, steht und Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind, X für Chlor, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -
NH- oder für -N(C-|-C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Ci -Cß-Alkyl, Hydroxy-C-| -Cß-Alkyl oder
Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Chlor oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder -S02R7 stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkoxy, d-C6- Alkylthio, -N(Cι-C6-Alkyl) 2,der Gruppe R6 oder -N(C Ce-Alkyl)- R6 substituiertes Cι-C6-Alkyl stehen, R5 für Ci-Ce-Alkyl steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder -S02NR3R4 substituierten C3-C7- Cycloalkyl, wobei der C3-C -Cycloalkyl-Ring die unter R2 der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, Benzylthio, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxolan-, Phenyl-, Phenyloxy-, Piperidin-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrrolidin-, oder γ-Butyrolactamring steht, R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, und n für 0 oder 1 steht, falls n = 0, dann steht X für Chlor, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel lf
in der
Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss,
R1 für Wasserstoff, Halogen, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für Wasserstoff, C Cι0-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-
Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Ci-Ce-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C C6-
Alkoxy-d-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl, -NHd-C6-Alkyl, NHC3-C7-Cycloalkyl, -N(C C6-Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -S02(Cι-Cβ-Alkyl), d- Ce-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Cι-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C Cι0- Alkyl, C -Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-
Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C - Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, X für Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe
-NH- oder-N(C-| -C3-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-| o_Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i -Cß-Alkyl, Hydroxy- C-i -Cß-
Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, - S(0)R7, -S02R7, -NHS02R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-
R7, d-C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C7-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Ci-Ce-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, Amino, Cyano, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHCι-C6-Alkyl, -N(d-C6- Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -SO2(Cι-C6-Alkyl), d-C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Cι-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C Cβ-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl oder für gegebenenfalls mit der Gruppe R6 substituiertes C C6-Alkyl stehen, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff,
Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, R5 für Hydroxy, Benzoxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkylthio oder CrC6-Alkoxy steht, R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C Cβ-Alkyl oder Hydroxy substituierten C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl, Halo-Cr C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes d- Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl oder C3-C -
Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Halo-Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel lf gemäß Anspruch 7, in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Halogen steht,
R2 für Wasserstoff, C2-Cι0-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, COR5, -N(d-C6- Alkyl)2, -NHC3-C7-Cycloalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiertes C Cιo-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht
X Halogen, Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -
NH- oder für -NfC^Cs-Alkyl)- steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C-jo-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C-i -Ce-Alkyl, Hydroxy-Ci -Cß- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder - S02R7 stehen,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Hydroxy-CrC6-Alkyl, oder für gegebenenfalls mit der Gruppe R6 substituiertes Ci- C6-Alkyl stehen, R5 Ci-Ce-Alkyl steht,
R6 für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-Oβ-Alky! oder Hydroxy substituierten C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat, R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. erbindungen der allgemeinen Formel lf
in der Q für die Gruppe
D, E, G,
L, M und T jeweils unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muss, R1 für Wasserstoff, Halogen, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkinyl,
Nitro, Cyano, Heteroaryl oder für die Gruppe -COR5, -OCF3 , -S-CF3 oder -SO2CF3 steht, R2 für d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, Aryl,
Heteroaryl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cι-C6-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, Amino, Cyano, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, d-Ce-Alkoxy-d- Ce-Alkyl, CrCe-Alkoxy-CrCe-Alkoxy-CrCe-Alkyl, -
NHd-Ce-Alkyl, -N(C C6-Alkyl)2, -SO(d-C6-Alkyl), - S02(Cι -Ce-Alkyl), Cι-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , d-Ce-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0- Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder C3-C -Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C -Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, X für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NH- steht, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -
S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, Cι-C6-AlkylP(O)OR3OR4 oder -COR7 stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff,
Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=0 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C -Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cι-C6-Alkoxy, CrC6-Alkylthio, Amino, Cyano, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl, -NHCι-C6-Alkyl, -N(Cι-C6-
Alkyl)2, -SO(Cι -C6-Alkyl), -S02(d-C6-Alkyl), Cι-C6- Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , Cι-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci -Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxy-C C6-Alkyl, Ci-Ce- Alkyl oder für die Gruppe -NR3R4 stehen, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff,
Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, R5 für Hydroxy, Benzoxy, Cι-C6-Alkylthio oder Ci-Ce-
Alkoxy steht, R6 für einen C3-C -Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Benzyl,
C3-C -Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, d-Ce-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Halo-d- Cβ-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1- Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl oder C3-C7-
Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-Cβ-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy, Halo-Ci -Ce-Alkyl, Halo-Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel lf, gemäß Anspruch 9, in der Q für die Gruppe
D, E, G,
LL,, MM uunndd TT jjeewweeiillss unabhängig voneinander für Kohlenstoff,
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen, wobei mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten sein muß, R1 für Halogen steht, R2 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy oder d-C6-Alkyl substituiertes Cι-Cιo-Alkyl steht , X für die Gruppe -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7 oder -
S02R7 stehen, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R7 für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder für die Gruppe -NR3R4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
11. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel la
in der D für Halogen steht, und X, R1, und R2 die in der allgemeinen
Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (lf).
12. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 11 , in der D für Chlor steht und X, R1 und R2 die in der allgemeinen
Formel (I) oder (lf) angegebenen Bedeutungen haben.
13. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 11 oder 12, in der D für Chlor, X für Schwefel oder die Gruppe -NH-, R1 für Brom oder Chlor steht und R2 die in der allgemeinen Formel (I) oder
(lf) angegebene Bedeutung hat.
14. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel Ib
in der
R1 und R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (lf).
15. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel Ib, gemäß Anspruch 14, in der R1 für Halogen steht und R2 die in der allgemeinen Formel (I) oder (lf) angegebenen Bedeutung hat.
16. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel Ic
(Ic) in der
X für Halogen oder NH2 und Y für Wasserstoff und Z für NH2 oder NO2 oder
Y für NH2 oder NO2 und Z für Wasserstoff stehen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (lf).
17. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder lf, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS, Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
19. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß mindestens eines Anspruches 1 bis 10 enthalten.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 19, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse
Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel I oder lf, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, mit geeigneten Formulierungs- und
Trägerstoffen.
22. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder lf, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, als Inhibitoren der Zyklin- abhängigen Kinasen.
23. Verwendung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinase CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist.
24. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder lf, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 als Inhibitoren der Glycogen- Synthase-Kinase (GSK-3ß).
25. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder lf, gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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