DD281391A5

DD281391A5 - Verfahren zur herstellung von acylureido-benzylpenicillinen

Info

Publication number: DD281391A5
Application number: DD30461387A
Authority: DD
Inventors: Guenter Steimecke; Herbert Teubner; Dieter Lohmann
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1987-07-03
Filing date: 1987-07-03
Publication date: 1990-08-08

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und seinen Derivaten der Formel I durch Umsetzung von 3-substituierten Imidazolidin-2-on-1-carbonylisothiocyanaten der Formel III mit Ampicillin.{Acylureido-benzylpenicillin; Imidazolidin-2-on-1-carbonylisothiocyanat; Ampicillin; Azlocillin; Mezlocillin}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylureido-benzylpenicillin-Derivaten, die als antibakterielle Mittel, als Nährstoffergänzungen für Futtermitte! und als Arzneimittel für Mensch uno. Tier zur Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht worden, wertvoll sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbaren Verbindungen sind bereits bekannt. Penicilline vom Acylurei.io-Typ und speziell das D-a-(lmidazolidin-2-on-1-carbonylamino)-benzylpenicillin sind durch Reaktion von N-Chlorcarbonylimida2olidin-2-on mit Ampicillin zugänglich. Neben N-Chlorcarbonyl-imidazolidin^-on sind N-Halogencarbonylimidazolidin-2-on und N-Azidocarbonyl-imidazolidin-2-on als Reaktionspartner für Ampicillin beschrieben (DD-PS 91497).

Die Synthese von D-a-(lmidazolidin-2-on-1 -carboiiylaminol-benzylpenicillin ist gemäß DD-PS 91496 ferner durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure zugänglich.

Die Herstellung von D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin ist in der DD-PS 117882 durch Umsetzung von Ampicillin mit 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonylchlorid beschrieben worden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen allgemein anwendbaren Syntheseweges zur Herstellung von Acylureidobenzylpenicillinen mit gut lagerfähigen Ausgangsprodukten.

Darlegung des Wesens der Erii.-dung

Es bestand daher die Aufgabe, die wenig stabilen lmidazolin-2-on-bzw. 4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-carbonsäurechloride in eine beständige Form zu überführen, die sich mit Ampicillin ohne unerwünschte N<-benreaktionen zu Penicillinen der allgemeinen Formel I umsetzen läßt.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei R² und R³ gleich oder verschieden sein können und abspaltbare Schutzgruppen oder Wasserstoffatome bedeuten und R² zusätzlich ein salzbildendes Kation sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in welcher R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder einen Rest der allgemeinen Formeln

R'-SC>2-oderR¹-CO-

bedeutet, wobei R¹ einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, Y einen einwertigen Rest mit den Formeln -N=C=X oder-X-CsN bedeutet in der X vorzugsweise Schwefel oder Selen darstellt, zu Penicillinen der allgemeinen Forme! I, in welcher M Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation bedeutet, R die obige Bedeutung hat und η = 1 oder 2 ist, umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen wieder abspaltet.

Der Erfolg der Umsetzung war nicht zu erwarten. Vielmehr mußte man damit rechnen, daß es unter Addition der Aminogruppe an der kumulierten Isothiocyanat-Gruppe zur Bildung substituierter Thioharnstoffe kommt (siehe hierzu beispielsweise analog Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 9, Seite 879,4. Auflage 1955).

Die erfindungsgemäße Reaktion findet in Wasser, organischen Lösungsmitteln und Gemischen aus organischem Lösungsmittel und Wasser statt. Bei der Reaktion wird Base verbraucht, die im Verlaufe der Reaktion zugeführt werden kann. Verzichtet man auf eine Basenzugabe, so ist die erzielte Ausbeute gering, da die Reaktion rasch zum Erliegen kommt. Vorteilhaft können Pufferlösungen, insbesondere Bicarbonat-Lösungen, zum Einsatz gebracht werden.

Die aufgezeigte Reaktion ist nicht auf lmidazolidin-2-on-i-carbonyl-isothiocyanat beschränkt, sondern erfolgt auch an dessen Substitutionsprodukten in 3-Stellung des Imidazolidin-Ringes und auch mit4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylisothiocyanat, so daß die Reaktion von generellem Interesse für die Synthese von Acylureido-benzylpenicillinen ist.

Vorteilhaft ist die relativ hohe Hydrolysestabilität der hergestellten Isothiocyanate. Der Grundxörper, das lmidazolin-2-on-icarbonylisothiocyanat, läßt sich sogar aus Wasser Umkristallisieren. Daher ist es möglich, dio Ausgangsprodukte der Formel III als stabile Lagerform für weitere Umsetzungen bereitzuhalten. Führt man die genannte Reaktion in Wasser oder wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln durch, können als Basen Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder auch Hydroxide der ersten oder zweiten Hauptgruppe des Periodensystems, und tertiäre Basen und quartäre Ammonium-Verbindungen, wie beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid, verwendet werden.

Weiterhin können Pufferlösungen wie Phosphat- oder Borat-Puffer eingesetzt werden, wobei man vorteilhaft den pH-Bereich der Reaktion zwischen 6 und 10 einstellt. Auch bei der Zugabe der oben genannten Basen sollte dieser pH-Bereich eingehalten · werden.

Anstelle von Ampicillin oder Ampicillin-Trihydrat ist in Wasser auch Ampicillin-Natrium oder das Triethyiammoniumsalz von Ampicillin auf gleicher Weise einsetzbar.

Soli die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise im Methylenchlorid durchgeführt werden, so ist die Überführung von Ampicillin in ein lösliches Derivat vorteilhaft. Man bringt beispielsweise durch Zugabe von 2-3 Mol Triethylamin pro Mol das Ampicillin in Lösung und versetzt mit dem betreffenden Acylisothiocyanat. Man kann aber auch Ampicillin in das im Me'hylenchlorid lösliche Trimethylsilyl-Derivat überführen - beispielsweise mit Trimethylchlorsilan/ Triethylamin oder mit Bistrimethylsilylacetamid - und anschließend in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit dem Acylisothiocyanat umsetzen.

Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen isoliert werden: So kann man zum Beispiel das mit Wasser versetzte Reaktionsgemisch - organische Lösungsmittel wurden zuvor durch Verdampfen im Vakuum entfernt- ansäuern und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren.

Die Trimethylsilyl-Schutzgruppen lassen sich durch die saure Aufarbeitung in wäßriger Lösung leicht abspalten.

Der Extrakt kann gegebenenfalls chromatographisch gereinigt werden. Einige Penicilline fallen beim Ansäuern bereits feinkristallin aus. Die auf diese Weise enthaltenen Acylureidobenzylpenicillin-Carbonsäuren der Formel I, M = H, lassen sich durch übliche Neutralisationsverfahren in die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze umwandeln und durch Fällung mittels geeigneter Na-Überträger, wie Natrium-2-ethylhexanoat, oder Lyophilisierung gewinnen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III lassen sich aus den betreffenden Säurechloriden durch Umsetzung mit einem Alkali- oder mit Ammoniumrhodanid in nichtwäßriger Lösung auf einfache Weise darsteilen. Man Kann meist auf die Isolierung der Verbindungen III verzichten. Häufig ist ein Anteil des betreffenden Acylrhodanids der Formel III vorhanden, welches auch im Gemisch mit dem entsprechenden Isothiocyanat umgesetzt werden kann.

Ausfünrungsboispielfl

Beispiel 1

Azlocillin-Säure

0,85g lmidazolidin-2-on-i-carbonylisothiocyanat werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 1,75g Ampicillin, 1,1g Natriumhydrogencarbonat in 35 ml Wasser eingetragen und 1 Stunde gerührt, wobei sich das Isothiocyanat nahezu vollständig aufgelöst hat. Die filtrierte Lösung wird durch Eiswasser auf 0-5°C gekühlt und mit etwa 5ml Essigsäure versetzt. Die ausfallende Azlocillin-Säure wird abgesaugt, 2mal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 2g

F.. 170-180 ^CC (Zersetzung)

IR-Spektrum, Nujol, cm'¹: 1 785; 1 725; 1 690; 1 640; 1 520; 755 mit authentischem Material identisch

Mikroanalyse: C₂₀H₂₅O₇N₆S (Monohydrat)

gefunden: C: 49.85 49,47; H: 4,92;5,12

N: 14,42; 14,17; S: 6,76;6,99%

berechnet: C: 50,10; H:5,26; N: 14,61;

S: 6,69%

Beispiel 2

Azlocillin-Säure 0,85g lmidazolidin-2-on-i-carbonylisothiocyanat werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 1,75g Ampicillin, 1,1 g Natriumhydrogencarbonat in 35ml Wasser eingetragen und 1 Stunde gerührt, wobei sich das Isothiocyanat nahezu vollständig aufgelöst hat. Die filtrierte Lösung wird durch Eiswasser auf 0-5⁰C gekühlt und mit 2 N Salzsäure bis pH 2 versetzt. Die ausfallende Azlociilin-Säure wird abgesaugt, 2mal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 1,9g

Beispiel 3

Azlocillin-Säure 0,85g lmidazolidin-2-on-i-carbonylisothiocyanat werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 2,1 g Ampicillin-Trihydrat, 0,7 ml Triethylamin in 35 ml Wasser eingetragen und 2 Stunden gerührt, wobei sich das lmidazolidin-2-on-1 carbonylisothiocyanat nahezu vollständig aufgelöst hat. Die filtrierte Lösung wird auf 0-5°C abgekühlt, mit 10ml Essigester versetzt und mit 2 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die ausfallende Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute: 1,8g

Beispiel 4

Azlocillin-Natriurn 4 6g Azlocillin-Säure werden bei 10°C in 60ml Wasser suspendiert und mit 3%iger Natriumbicarbonat-Lösung auf pH6,5 eingestellt. Die steril filtrierte Lösung wird anschließend lyophylisiert.

Ausbeute: 4,8g F.: 210-230"C IR-Spektrum, aus MoOH, kapillar: 1720; 1765; (ß-Lactam), 1 655; 1600; 1 530; 1485; 1400; 1375; 760; 700; 3300 (breit) mit authentischem Material identisch

Beispiel 5

Azlocillin-Säure 0,85g lmidazolidin-2-on-1-carbonylisothiocyanat werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 1,75g Ampicillin, 1,65ml Triethylamin in 35ml absolutem Methylenchlorid eingetragen und 5 Stunden bei 25⁰C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 30ml Wasser und 20ml Essigestor aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH3 eingestellt.

Die ausfallende Azlocillin-Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute: 1,6g

Beispiele

Azlocillin-Säure Man löst 1,85g Ampicillin-Natrium in 25ml Wasser und gibt 25ml Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird mit 0,85g lmidazolidin-2-on-1 -carbonylisothiocyanat versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt.

Am Rotationsverdampfer wird das Tetrahydrofuran abgezogen, der Rückstand mit 30ml Essigester gewaschen, die wäßrige Phase mit 15ml Essigester überschichtet und mit Essigsäure bei 0-5°C auf pH 4 eingestellt. Die ausfallende Säure wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 0,9g

Beispiel 7

Azlocillin-Säure Eine Lösung von 2,1 g Ampicillin-trimethylsiliylester in 40ml absolutem Methylenchlorid wird mit 1,4ml Triethylamin versetzt und 0,85g lmidazolidin-2-on-i-carbonylisothiocyanat hinzugefügt.

Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur, verdampft das Methylenchlorid am Rotationsverdampfer, nimmt den Rückstand in 25 ml Wasser auf, wäscht mit 20 ml Essigester und säuert die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von 10-2C"" Essigester auf pH 3 an.

Das ausfallende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 1,6g

Beispiel 8

Piperacillin-Natrium 1,05g 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylchlorid werden in 5ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 0,4g Ammoniumrhodanid in 10ml Acetonitril bei Raumtemperatur versetzt, wobei sofort die Abscheidung von Ammoniumchlorid erfolgt. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur nach und gibt anschließend eine Lösung von 1,75g Ampicillin und 2,35ml Triethylamin in 15ml Methylenchlorid zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung engt man die Reaktionsiösung im Vakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 3O⁰C ein und verteilt den Rückstand zwischen 25ml Wasser

und 75ml Essigsäureethylester. Unter Rühren säuert man mit 2 N Salzsäure bis pH 2,5 an, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit weiteren 75 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei maximal 30°C zur Trockene eingeengt. Man erhält 2,3g rche Piperacillin-Säure, welche in 20ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 1 ml Triethylamin versetzt und schließlich mit einer frisch bereiteten Lösung von 4,5mmol Natrium-2-athylhexanoat in 10ml Methylenchlorid behandelt wird. Unter Rühren werden dann 50ml Ether zugegeben. Nach vollständiger Ausfällung saugt man ab, wäscht mit Ether und trocknet das erhaltene Produkt im Vakuum. Ausbeute: 2,1g F.: 188-191^CC

IR, kapillar aus MeOH: 1680 (C=O); 1765 (ß-Lactam); 1715; 1600 (COO"); 1520,1465; 1400; 1375; 1190; 700; 3450 breit (H₂O), cm"¹ mit a

Beispiel 9

lmidazolidin-2-on-i-carbonylisothiocyanat

4,5g lmidazolidin-2-on-i-carbonylchlorid werden in etwa 15ml absolutem Aceton gelöst und mit einer Lösung von 2,3g Ammoniumrhodanid in 15ml absolutem Aceton behandelt. Man erwärmt 3-4 Minuten unter Rückfluß, bringt die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene und kristallisiert den Rückstand aus Aceton/Wasser 1:5 um: gelbliche Kristalle.

Ausbeute: 3-3,5g

F.: 182-184⁰C

IR, Nujolverreibung: 2165 (N=C=S); 1 685 (CO); 3 285 (NH); 1 270; 1 045; 750; 680; 650 cm"¹ C₆H₆O₂N₃S berechnet: C35.08; H2,94; N24,55; S 18,73%

gefunden: C35,23 H3,05 N24,23 S 18,53

C35,13 H2.97 N24,13 S 18,65

Beispiel 10

Ailocillin-Säure

0,75g Imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid werden in 5 ml absolutem Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,38g Ammoniumrhodanid in 5ml Aceton versetzt. Man erhitzt 5 Minuten un'er Rückfluß und bringt anschließend im Vakuum zur Trockene. Der Rückstand wird anschließend bei etwa 25°C mit einer Lösung von 1,75g Ampicillin und 0,9g Natriumhydrogencarbonat in 35 ml Wasser unter Rühren umgesetzt. Nach 1B bis 30 Minuten hat sich der Rückstand nahezu vollständig umgesetzt. Man filtriert und säuert das Filtrat mit 1 N Salzsäure bis pH 3 unter Eiswasserkühlung an. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,1 farbloses Pulver

28ί 3 9 f

- N\?N -

CO - NH - C* - C

H H

NH'

-s

'3 '3

-COOM

- NH -

NH"

H H

CiL

CH.

'COOR²

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff, Alkyl- oder ein Rest mit den allgemeinen Formeln

Ri-SO₂-oder R¹-CO~

bedeutet, wobei R¹ einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, η = 1 oder 2 ist und M ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Kation bedeutet, welches nichttoxisch und pharmazeutisch verträglich ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei R² und R³ gleich odor verschieden sein können und abspaltbare Schutzgruppen oder Wasserstoffatome bedeuten und R² außerdem ein salzbildendes Kation sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R die oben bereits genannte Bedeutung besitzt, Y einen einwertigen Rest mit den Formeln -N=C=X oder-X-CsN bedeutet, wobei X Schwefel oder Selen darstellt, in Lösungsmitteln zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls im Anschluß die Schutzgruppen wieder abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß C* in der R-Konfiguration vorliegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gegebenenfalls die Verbindung der Formel III unmittelbar vorher zur Umsetzung mit Verbindung der Formel Il in Lösung erzeugt und nicht in Substanz isoliert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Wasser oder in organischen, gegebenenfalls wasserhaltigen Lösungsmitteln vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Zusatz einer Base oder Pufferlösung in einem pH-Bereich von 6 bis 10 arbeitet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Basen Alkylimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Hydroxide der 1. oder 2. Hauptgruppe des Periodensystems und tertiäre Basen, quartäre Ammoniumverbindungen sowie Phosphat- oder₍ Borat-Puffer verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperaturen von -40 bis +60⁰C, vorzugsweise bei 5 bis 35⁰C, durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle der Verwendung eines organischen Lösungsmittels die Verbindung der Formel Il in eine lösliciie Verbindung, vorzugsweise das Trimethylsilyl-Derivat oder das Triäthylammoniumsalz überführt wird.