DE2054772A1 - Ureidocyclohexadienylalkylenpenicilhne, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und als Desinfektionsmittel - Google Patents

Ureidocyclohexadienylalkylenpenicilhne, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und als Desinfektionsmittel

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DE2054772A1
DE2054772A1 DE19702054772 DE2054772A DE2054772A1 DE 2054772 A1 DE2054772 A1 DE 2054772A1 DE 19702054772 DE19702054772 DE 19702054772 DE 2054772 A DE2054772 A DE 2054772A DE 2054772 A1 DE2054772 A1 DE 2054772A1
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Raymond Curry Metuchen NJ Erickson (V St A )
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE
u.Z.: P 701 G (VoA)
Case 877 478 - S
E.R. Squibb & Sons, Inc., New York, N.Y., V-St.A.
t & NOV.J970
MÖNCHEN 23.
CLEMEN88TRAS8E SO
TELEFON 3450(7
TELEQ«AMM-ADRE88Ei INVENT/MONCHEN
TELEX 1-2····
" U^eidocyclohexadienylalkylenpenicilline., ihre Salze, Verfah-
j ·
ren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung
von Arzneimitteln und als Desinfektionsmittel M
Priorität: 17· November 1969t V.St.A. Anmelde-Nr.: 877'478
Die Erfindung betrifft neue Ureidoeyclohexadienylalkylenpenicilline und ihre Salze der allgemeinen Formel I
CH-COOR
in der R ein Wasserßtoffatora, ein niederer Alkylrest oder ein
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Balzbildendes Kation, H ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-
2 ' *?
oder Alkoxyrest, R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat.
Beispiele für salzbilüende Kationen Bind Alkalimetallionen, wie Natrium- oder Kaliumionen, Erdalkalimetallionen, wie Calcium- oder Magneeiumionen, oder die eich von organischen Basen, wie Alkylarainen, Dibenzylamin oder N,N-DibenzylEthylendiamin ableitenden Kationen«
Die niederen Alkyl- und Alkoxyreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 C-Atomen sein, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, AOyI-,
■ ! Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. ;
♦ · .■■■.;■ "■■ ■ . .*■■
In den bevorzugten Verbindungen der Erfindung bedeuten die Rest#
12 "=5 " 's
Bf R und R' Wasserstoffatome, η hat d#n Wert 0 oder 1, insbesondere 0.
In den nachstehend aufgeführten allgemeinen Formeln haben die Reste die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der { Ureidocyclohexadienylalkylenpenicilline und ihrer Salze der allgemeinen Po.rmel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Gyclohexadienyl-O^-aminocarbonsäure der allgemeinen Formel II
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OH
mit einer 6-Aminopenicillansäureverbindung (6-APS) der allgemeinen Formel III
/S\/CB3
H0N-CH CH C ,.
2I I- i CH3
C N CH-COOR
nach an sich bekannten Methoden kondensiert.
Vorzugsweise wird eine aktivierte Form der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet. Die Aminogruppe wird vor der Kondensationsreaktion vorzugsweise geschützt. Beispiele für Schutzgruppen sind die Triphenylmethyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-, 4-0xo-2-pentenyl-2- und die 1-Carbomethoxy-1-propenyl-2-Gruppe. Die geschützten Verbindungen können durch Umsetzung der O^-Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel II mit den entsprechenden Verbindungen, wie Triphenylmethylchlorid, Acidoameisensäure-tert.-butylester, Chlorameisensäure-ßjßjß-trichloräthylester, Acetylaceton oder Acetessigsäuremethylester, hergestellt werden. Nach der Kondensationsreaktion wird die gegebenenfalls anwesende Schutzgruppe abgespalten, z.B. durch Um-' Setzung mit wässriger Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zink und Essigsäure oder wässriger Mineralsäure. Man erhält die Verbindung mit der freien oder monosubstituierten Aminogruppe.
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Die Aminogruppe kann jedoch auch durch Überführung in die Salzform vor- oder während der nachfolgenden Kondensationsreaktion geschützt werden.
Die ö-Aminopenicillansäureverbindung der allgemeinen Formel : III kann ebenfalls in Form von Derivaten, wie Aldiminen oder SchiffbaBen,vorliegen. Diese Derivate sind aufgrund ihrer Stabilität und der mit ihnen erzielbaren höheren Ausbeuten in vielen Fällen bevorzugt.
Zur Kondensationsreaktion wird die 06-Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel II vorzugsweise in eine aktivierte Form überführt, wie das Säurechlorid, Säurebromid oder Azid, den p-Nitrophenylester oder das gemischte Anhydrid; oder die Kondensa-
wird
tion/in Gegenwart eines Carbodiimide, wie Dlcyclohexylcarbodi-
imid, durchgeführt.
Das Produkt dieser Kondensationsreaktion hat die allgemeine Formel IV
Diese Verbindung wird mit einem Oyanat, z.B. einem Alkalimetallcyanat, oder mit Carbamylphosphat unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt. Zu dieUein: Zweck wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem wäserigen Me-
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dium gelöst oder suspendiert und langsam mit dem Cyanat oder Carbamylphosphat versetzt. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch z.B. bis auf etwa 80 0C erwärmt werden. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird vorzugsweise im schwach sauren Bereich, z.B. bei etwa 5 bis 6,9, gehalten. Das Produkt kann gewöhnlich durch Ansäuern und Abkühlen ausgefällt werden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform kann die Oi'-Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel II zunächst mit dem Cyanat oder Carbamylphosphat unter den vorstehenden Bedingungen unter Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel V
umgesetzt werden. Diese Verbindung oder deren Derivat wird auf die vorstehend beschriebene Weise hierauf mit der 6-Aminopenicillansäureverbindung der allgemeinen Formel III oder deren Derivat umgesetzt. . ·
Die verfahrensgemäss eingesetzten <?C-Aminocarbonsäuren der all- j gemeinen Formel II können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
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oder deren Metallsalz, z.B. dem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und anschliessende Behandlung mit einem Alkohol, wie Äthanol oder tert.-Butanolj und anschlieβsende Behandlung mit Ammoniumchlorid
oder einem A^iri-hydrochlorid, hergestellt werden.
i
Die Verbindungen der Erfindung bilden Salze mit Basen an der
Carboxylgruppe bzw. Salze mit Säuren an den Aminofunktionen.
Die Kationen und Anionen leiten sich von üblichen phannakologisch verträglichen Basen bzw. Säuren ab.
Die Verbindungen der Erfindung kommen in verschiedenen Solvatformen sowie, verschiedenen optisch aktiven Formen vor. Alle diese Formen und ihre Gemische werden von der Erfindung umfasst. Gewöhnlich sind die Verbindungen, die sich von der D-Form der Aminocarbonsäure ableiten, aktiver als die sich von der L-Form oder von der DL-Form ableitenden Verbindungen. ,
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, da sie Breitspektrum-Antibiotika sind, die sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Keime wirken, wie Staphylococcus aureus, Salmonella sefcottmuelleri, Pseudomonaa aeruginosa, Pröteue vulgarie, Eecherichia coil und Streptococcus pyogenee. Di« Verbin-
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düngen können zur Prophylaxe, z.B. als Desinfektionsmittel oder zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten in gleicher Weise eingesetzt werden, wie Penicillin G und andere Penicilline. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche Salze Tieren in Tagesdosen von 1 bis 200 mg/kg oral oder parenteral in Einzeldosen oder unterteilten Dosen verabfolgt werden. Bei mit Streptococcus infizierten Mäusen beträgt die ED^0 bei oraler Verabreichung etwa 5,0 mg/kg. Die Verbindungen der Erfindung sind besonders wirksam zur Bekämpfung von Pseudomonaskeimen, insbesondere, wenn sie subkutan verabfolgt werden.
Zur Herstellung von oral verabreichbaren Arzneimitteln können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche Salze in Anteilen von bis zu etwa 600 mg in Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder Injektionspräparaten einverleibt werden. Beim Desinfektionsmittel können die Wirkstoffe in Konzentrationen von etwa 0,01 bis 1 Gew.?S zusammen mit üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen enthalten. Die Verbindun-
• gen der Erfindung können auch als Zusätze in Futtermitteln verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung der Ausgangsverbindungen 1 ·) 1 ,4-Cyclohexadienyl-oC-aniiTiocarbonsäure Eine Lösung von 72,7 mMol einer &~Aminoarylalkancarbonsäure in
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900 ml destilliertem Ammoniak, das nach der Destillation zur Bindung von Feuchtigkeitsspuren mit 45 mg Lithium versetzt wurde, wird langsam mit 360 ml wasserfreiem tert.-Butanol verdünnt. Innerhalb eines Zeitraumes von 2 Stunden wird die Lösung mit 1,65 g Lithium in kleinen Anteilen versetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Sodann wird die blaue Lösung mit 38 g Triäthylamin-hydrochlorid versetzt. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur innerhalb 16 bis 18 Stunden abdampfen gelassen, und restliches Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der weisse Rückstand wird in einer geringen Menge eines Gemisches aus Methanol und Wasser aufgenommen und in 4 1 eines kalten Gemisches gleicher Teile Chloroform und Aceton gegeben. Hierbei fällt das Rohprodukt aus. Nach 20 minütigem Rühren wird die Suspension filtriert und der Filterkuchen unter vermindertem Druck getrocknet. Sodann wird der Filterkuchen pulverisiert und nochmals aus. dem 1 : 1 Chloroform-Aceton-Gemisch umgefällt.
Das kristalline Produkt wird in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten, und es enthält lediglich geringe Mengen Lithiumchlorid. In typischen Analysen beträgt der Chlorgehalt etwa 1 $>. Die Verbindung kann unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt werden. ;
2.) Enamin aus Acetessigsäuremethylester und der <o6-Amino-lO- ί (1,4-cyclohexadienyl)-alkancarbonsäure-natriumsalz
2,00 mMol 1^-Cyclohexadienyl-oC-aminoalkancarbonsäure werden unter Erwärmen in einer Lösung von 108 mg (2,00 mMol) Natriummethoxid in 4»3 ml reinem Methanol gelöst. Sodann werden 255mg (0,24 ml} 2,20 mMol) AcetesBigBäuremethylester zugegeben, und das
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Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Methanol praktisch vollständig unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 5 ml Benzol versetzt und erneut auf ein kleines Volumen eingedampft.Die Zugabe und das Abdestillieren des Benzols wird wiederholt, um eine vollständige Abtrennung von Methanol und Wasser herzustellen. Das Produkt kristallisiert innerhalb 16 bis 18 Stunden aus wenig Benzol. Das aus Benzol erhaltene amorphe Pulver lässt sich ohne weiteres in die nächste Stufe einsetzen.
3·) sC-Amino-aJ-(1,4-cyclohexadienyl)-alkylpenicillin
358 mg (1,66 mMol) 6-Aminopenicillansäure werden mit 2,5 ml Wasser versetzt und unter kräftigem Rühren allmählich mit 0,23 rnl Triäthylamin versetzt, wobei der pH-Wert unter 8,0 gehalten wird. Der End-pH-Wert beträgt 7,4· Sodann werden 0,85 ml Aceton zugegeben, und die Lösung wird bei -10 0C stehen gelassen.
1 ,66 mMol des Enamins aus Acetessigsäuremethylester und der cC-Amino-ά) -(1,4-cyclohexadienyl)-alkancarbonsäure in Form des Natriumsalzes werden bei -20 0C in 4,25 ml Aceton verrührt. Sodann wird das Gemisch mit einem Tröpfchen N-Methylmorpholin versetzt, und anschliessend werden 198 mg eiskalter Chlorameisensäureäthylester langsam zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 0,43 ml V/asser zugegeben. Es entsteht eine trübe Lösung. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -20 0C gerührt.
Die erhaltene trübe Lösung des geroi3chten Anhydrids wird hierauf . zu der 6-Aminopenicillansäurelösung gegeben. Ea erfolgt vollstän-
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dige Lösung. Die Lösung wird 30 Minuten bei -10 0C gerührt, anschliessend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit verdünnter Gassäure unter starkem Rühren auf pH 2,0 angesäuert. Der pH-Wert der Lösung wird 10 Minuten auf diesem Wert gehalten.
Sodann wird die Lösung in 5 ml Xylol extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit 5 ml Methylisobutylketon überschichtet, dei" pH-Wert mit 1n Natronlauge auf 5,0 eingestellt, und das Gemisch 16 bis 18 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die wässrige Lösung kann auch gefriergetrocknet werden. Das hierbei mit Salz verunreinigte Produkt kann unmittelbar oder nach Reinigung durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol in die nächste Stufe eingesetzt werden.
4·) oMJreido- <Ό-( 1,4-cyclohexadienyl)-alkylpenicillin
Eine Suspension aus 300 mg des Produktes von Stufe 3) in etwa 7 bis 10 ml Wasser wird unter Rühren mit 600 mg Kaliumcyanat versetzt. Das Gemisch wird etwa 5 Stunden bei etwa 22 bis 25 0C gehalten. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 6n Salzsäure bei 5,0 bis 6,9 gehalten. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 2n Salzsäure auf pH 1,9 bis 2,0 eingestellt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen· und getrocknet.
Beispiel 1
a) P-2-Aminp-r2-(1,4-cyclohexadlenyl)-essigsäure
Eine Lösung von 11,0 g (72,7 mMol) D-Phenylglycin in 900 ml de-
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stilliertera Ammoniak, das nach der Destillation zur Bindung von Peuchtigkeitsspuren mit 45 mg Lithium behandelt wurde, wird langsam mit 370 ml wasserfreiem tert.-Butanol verdünnt.
Innerhalb eines Zeitraumes von 2 Stunden wird die Lösung in kleinen Anteilen mit 1,65 g Lithium (3,27 Äquivalente) versetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Die blaue Lösung wird hierauf mit 38 g Triäthylamin-hydrochlorid versetzt. Das Ammoniak wird bei Raumtemperatur innerhalb 16 bis 18 Stunden abdampfen gelassen und das zurückbleibende Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der v/eiose Rückstand wird in einer geringen Menge eines Gemisches aus Methanol und Wasser aufgenommen und in 4 Liter eines kalten Gemisches gleicher Teile Chloroform und Aceton gegeben. Das Rohprodukt fällt aus. Nach 20 minütigem Rühren wird die Suspension filtriert und der weisse Filterkuchen unter vermindertem Druck getrocknet. Sodann wird der Filterkuchen pulverisiert und nochmals aus dem Gemisch gleicher Teile Chloroform und Aceton umgefällt.
Es werden 11,8 g des weissen kristallinen Produktes vom Schmelz- Λ punkt 297 0C (Zersetzung) in quantitativer Ausbeute erhalten. /PzJ-Q = -89,7° (2n NaOH). Das Produkt enthält Spuren an Lithiumchlorid; der Chlorgehalt beträgt 0,6 ^.
to) Acetessigsäuremethylester-enamin des Natriumsalzes von N-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure
306 mg (2,00 mMol) D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure werden unter Erwärmen in einer Lösung von 108 mg (2,00 mMol) •Natriummethoxid in 4,3 ml reinem Methanol, gelöst. Sodann wird die
Lösung mit 255 mg (0,24 ml; 2,20 mMol) Acetessigsäuremethylester versetzt und 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Methanol praktisch vollständig unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 5 ml Benzol versetzt und erneut auf ein kleines Volumen eingedampft. Die Zugabe und das Abdestillieren des Benzols wird wiederholt, um das Methanol und Wasser möglichst vollständig abzutrennen. Das Produkt kristallsiert bei 1G- bis 18-stündigem Stehen in wenig Benzol. Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 463 mg.
c) 6-/D-o£-Amino-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido7-
penicillansäure
358 mg (1,66 mMol) 6-Aminopenicillansäure werden in 2,5 ml Wasser suspendiert und unter kräftigem Rühren allmählich mit 0,23 ml Triäthylamin versetzt. Der pH-Wert wird hierbei unter 8,0 gehalten. Der End-pH-Wert beträgt 1,A· Sodann werden 0,85 ml Aceton zugegeben, und die Lösung wird bei -10 0C stehen gelassen.
469 mg Acetessigsäuremethylester-enamin des Natriumsalzes von ,» D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure (1,715 mMol) werden bei -20 0C in 4i25 ml Aceton verrührt. Das Gemisch wird mit einem , Tröpfchen N-Methylmorpholin versetzt, anschliessend werden langsam 198 mg eiskalter Chlorameisensäureäthylester zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 0,43 ml Wasser zugegeben. Es entsteht eine trübe Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 10.Minuten bei -20 0C gerührt.
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Die trübe Lösung des erhaltenen gemischten Anhydrids wird hierauf zur 6-Aminopenicillansäurelösung gegeben. Es erfolgt vollständige Lösung. Die Lösung wird 30 Minuten bei -10 0C gerührt, anschliessend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und unter kräftigem Rühren mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Der pH-Wert wird 10 Minuten auf diesem Wert gehalten.
Danach wird die Lösung mit 5 ml Xylol extrahiert, die wässrige Lösung mit 5 ml Methylisobutylketon überschichtet, der pH-Wert mit 1n Natronlauge auf 5,0 eingestellt und das Gemisch 16 bis 18 Stunden im Künlscnrank stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle von β-^/ρ-,^-Amino-(1 , 4-cyclohexadien-1-yl)-acetamidc)7~ penicillansäure-hemihydrat werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. F. 202 .0C (Zersetzung).
d) 6-/D-o6-Ureido-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido7-penicillansäure
Eine Suspension von 300 mg des in Stufe (c) erhaltenen Produktes in 7,0 ml Wasser wird mit 600 mg Kaliumcyanat unter Rühren versetzt. Das sich rasch klärende Reaktionsgemisch wird bei 22 bis \ 24 0C inkubiert und der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von r
■ Ϊ. 6,On Salzsäure unter Rühren bei 5,0 bis 6,9 gehalten. Nach 5 ; Stunden wird die Lösung in einem Eisbad abgekühlt, mit 2n Salz- * säure auf pH 1,9 eingestellt, und das ausgefällte Produkt abfiltriert, mit 10 ml kalten Wasser gewaschen und über Calciumchlorid unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 200 mg des angegebenen Produktes vom P. 174 0C (Zersetzung) erhalten.
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Beispiel 2
6-/D-οέ-Ureido-(1,4-cyclohexadien-1-yl. )-acetamido7-penicillansäure-Kaliumsalz
Das gemäss Beispiel 1 (d) erhaltene Produkt wird nach dem Ausfällen und Waschen in 25 ml Wasser suspendiert und mit einer äquivalenten Menge 0,1n Kalilauge unter kräftigem Rühren versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei 25 Ms 30 0C zur Trockne eingedampft. Es werden 235 mg des Kaliumsalzes erhalten. Die jodometrische Analyse ergibt, dass das Produkt eine Reinheit von 75 f» besitzt. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus wässrigem Aceton weiter gereinigt. Das Natriumsalz wird in ähnlicher Weise unter Verwendung von Natronlauge hergestellt.
Beispiel 3
6-^DL-2-Ureido-3-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-propionamido7-penicillansäure-Natriumsalz
a) DL-2-Amino-3-(1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure
Beispiel 1 (a) wird wiederholt, jedoch werden 12,0 g (72,7mMol) DL-Phenylalanin anstelle von D-Phenylglycin verwendet. Das angegebene Produkt wird als weisses Pulver erhalten.
b) DL-2-Ureidq-3-(1,4-cyclohexadien-1~yl)-propionsäure
Eine Suspension von 1,0 g der in Beispiel 3 *(a) erhaltenen Ver bindung in 10,0 ml Wasser wird mit 0,59 g Kaliumcyanat versetzt
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und unter Rühren auf 80 C erhitzt, bis sich die Lösung klärt. Sodann wird die Lösung abgekühlt, 18 Stunden bei 24 0C inkubiert und hierauf mit 2n Salzsäure angesäuert. Hierbei fällt das angegebene Produkt aus, das mit kaltem Wasser gewaschen und über Calciumchlorid unter vermindertem Druck getrocknet wird*
c) 6-</DL-2-Ureido-3-(1,4-cyclohexadien-i-yl)-propionamido7-penicillansäure-Iiatriumsalz
Eine Lösung von 490 mg der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung und 125 mg Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser wird mit einer Lösung von 950 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml Aceton versetzt. Nach 15 minütigem Kühren bei 24 0C werden langsam 500 mg 6-Aminopenicillansäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 24 °C stehen gelassen und gelegentlich gerührt. Sodann wird das Aceton bei 10 bis 20 0C unter vermindertem Druck abdestilliert und der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2n Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und viermal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden viermal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen, das mit Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt wurde. Sodann wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 10 bis 200C eingedampft. Es wird die freie Säure als amorphes weisses Pulver erhalten. Eine Lösung der rohen Säure in 95 $-igem Äthanol wird mit der äquivalenten Menge 0,1 η Natronlauge versetzt, und die Lösung eingedampft. Es verbleibt das Natriumsalz· . ·
Bei Verwendung des Methylesters der 6-Aminopenicillansäure an-
1Q98??/?208
stelle der freien Säure in Stufe (b) wird das Produkt in Fore. des Methylesters erhalten.
Beispiel !■
a) D-?-Anino-3-(4-:::ethoxy-1 ,4-cyclohexaäien-1 -yl )-prorionsäure
Beispiel 1 (a) wird wiederholt, anstelle von Phenylglycin.werden jedoch 14,? g (72,7 mMol) D-O-Kethyltyrosin verwendet. Kaη erhält das angegebene Produkt in weissen Kristallen vom F. 227 0C; "° = -50,2°.
b) Acetessigsäuren.ethylester-enar-iin des Natriurr.salzes von D-2-Arnino-3-( 4-nethoxy-1 , 4-cy3lohexadl en-1 -yl !-propionsäure
Geinäss Eeispiel 1 (b), jedoch unter Verwendung von 390 rag des in Beispiel 4 (a) erhaltenen Produkts (2,00 inKol) wird das angegebene Produkt erhalten.
c) 6-/D-Amino-^-(4-methoxy-1.4-cyclohexadien-l-vl)-DroDionamidoy^-peni c ill ansäure
Geniäss Beispiel 1. (c), jedoch unter Verwendung von 543 n;g (1,71 rnKol) des Produktes von Stufe (b) wird das angegebene Produkt erhalten.
d) 6-^D-2-Ureido-3-(4-methoxy-1^-cyclohexadien-i-yl)-propionamido7-penic11!ansäure
Gemäss Beispiel 1 (d), jedoch unter Verwendung des Produktes von
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Stufe (c) wird das angegebene Produkt erhalten.
6—^/DL-2-Ureido-i 4-rr.etho:-:y-1 , --oyolohexadien-* -yl )-acetamido7-p aiii c 111 ansäure
Beispiel 1 wird v;iederholt, anstelle von Phenylglycin. v;ird jedoch das DL-4-Mexhc:cyphenylglycin verwendet. Man erhält das angegebene Produkt. %
Beispiel 6
6-^DL-2-Ureido-(4-n:ethyl-1,4-cyclohexadien-i-yl)-acetamido7~ peniα illansäure
Beispiel 1 v/ird wiederholt, anstelle von Phenylglycin wird jedoch DL-4-I'Iethylphenylglycin verwendet. Man erhält das angegebene Produkt.
Beis-iel 7
β-/ρ-ϋί -Ureide—(1 ,4-cyclohexadi3r.-1-yl)-acetaniido7-peni2il!ansäure
o6-Ar.ino-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-aceta-ido7-penicillansäurs-rnonohydrat v/erden si it 420 ir.i destilliertem Wasser versetzt sr-v/ie 12,0 e: Kai iurrovauat verse::!. Das Gemisch v/ird innerhalb 4 1/? Minuten auf 50 0C erwärmt und gerührt. Die erhaltene klare
1098??/?208 8ADORlGtNAL
Lösung wird innerhalb 5 Minuten auf 20 0C abgekühlt und 16 "bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird der pH-Wert der Lösung mit 27 ml 13 ji-iger Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Hierbei scheidet sich das Produkt kristallin ab. Das Gemisch wird 30 Hinuten gerührt, danach filtriert ur.d der Filterkuchen mit 200 ml kaltem destilliertem V/asser gewaschen und bei 30 0C unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Beispiel 8
Zur Herstellung eines Injektionspräparates wird ein steriles Pulver aus folgenden Bestandteilen hergestellt :
6-/D- ö£-Ureido-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamidoT-penicillansäure-iiionohydrat 250 g
Leeithinpulver, steril 50 g
Natriumcarboxymethylcellulose, steril 20 g
Die Bestandteile werden aseptisch miteinander vermischt und in 1000 Ampullen abgefüllt, die jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten. Die Ampullen werden abgeschmolzen. Vor der Injektion wird der Ampulleninhalt mit 1 ml sterilem Wasser versetzt. Man erhält eine Suspension zur intramuskulären Injektion.
Beispiel 9
Aus folgenden Bestandteilen wird ein Injektionspräparat zur intramuskulären Injektion hergestellt :
8AD ORIGINAL
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c-^ü-2-"Jreido-3-( "'■ ,i-cyclohexaäien-i-yl )-rropionair.iäo/-per.iciIIar.Eäure, steril 3CO g
Lecithin, steril 60 g
::atriu~carboxyn:ethylcellulose, steril 10 g
Acetatpuifer, steril pH 4,5
p-Hydroxyber.zoesäureiEethyiester, steril 1,2 g
p-Kyaroxybenzcesäurepropylester, steril 0,2 g
V/asser zur Injektion auf 1 Liter
Die Konservierungsmittel werden im Acetatpuffer gelöst und mit dem Injektionswasser vermischt. Sodant: werden das Lecithin und die iratriumcarboxyxethylceliulose zugegeben und gelöst. Schliesslich wird der Vtirkstoff unter Rühren zugegeben. Es wirr* eine hciuogene Suspension erhalten, die in sterile Ampullen abgefüllt v;ird, die jeweils 1 ml enthalten. Die Ampullen v/erden abgeschmclzen und in Kühlschrank aufbewahrt.
1098??/??08

Claims (1)

  1. - 20 -
    Patentansprüche
    7) Ureidocyclohexadienylalkylenpenicilline und ihre Salze der allgemeinen Formel
    2
    in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein salzbildendes Kation, R ein Wasserstoffatom, ein niede-
    2 "5
    rer Alkyl- oder Alkoxyrest, R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein Wasserstoffatom
    12 7I " ·
    oder ein niederer Alkylrest; ist, R , R und R·^ jeweilB Wasser stoffatome bedeuten, m den Wert 1 und η den Wert 0 hat. ,
    3· Verbindung nach Anspruch 2, in der R ein Wasserstoffatom ißt.
    4*· Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein Alkalimetall^·
    12 "5
    kation,. R , R und R jeweils Wasserstoffatome bedeuten, m den Wert 1 und η den Wert 0 hat.
    109822/2208
    205477ε
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein Wasserstoff-
    12 "5 atom oder ein niederer Alkylrest ist, R , R und R jeweils Wasserstoffatome bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein'Alkalimetall
    12 "5
    kation ist, R , R und R Wasserstoffatome bedeuten und
    m und η jeweils den Wert 1 haben.
    7. Verfahren zur Herstellung von Ureidocyclohexadienylalkylenpenicillinen und ihren Salzen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach an sich bekannten Methoden entweder eine Cyclohexadienyl- oC-aminocarbonsäure der allgemeinen Formel (II)
    OH
    oder deren an der Aminogruppe geschütztes Derivat mit einer ί 6-Aminopenicillansäureverbindung der allgemeinen Formel (III)
    H2N-CH CH
    I CH3 CH-COOR
    109822/2208
    kondensiert, die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung mit einem Cyanat oder Carbamylphosphät umsetzt oder eine Cyclohexadienylcarbonsäure der allgemeinen Formel (V)
    OH
    mit der G-Aminopenicillansäureverbindung der allgemeinen Formel (III) kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer pharmakologisch verträglichen Säure bzw. Base in das entsprechende Salz überführt.
    8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln und als Desinfektionsmittel.
    109822/2208
DE19702054772 1969-11-17 1970-11-06 Ureidocyclohexadienylalkylenpenicilhne, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und als Desinfektionsmittel Pending DE2054772A1 (de)

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FR2073374B1 (de) 1974-03-22
GB1322207A (en) 1973-07-04
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