DE2240215C3 - Verfahren zur Herstellung von α -[5-Indanyloxycarbonyl]-benzylpenicillin - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-[5-lndanyloxycarbonyi]-benzylpeniciIlin (Carindacillin), das bei oraler Verabreichung eine hohe antibakterielle Wirksamkeit entwickelt

Neuere Bemühungen zur Verbesserung des Wirkungsprofils innerhalb der Klasse der Penicilline führten zur Synthese des Ä-Carboxybenzylpenicillins (siehe US-PS 31 42 673), einem Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum und erhöhter Wirksamkeit gegen gram-negative Infektionen bei parenteraler Verabreichung. Die niedrige orale Wirksamkeit veranlaßte dann jedoch die Synthese oral wirksamer Ester des tx-Carboxybenzylpenicillins. Die Synthese solcher Ester ist in der belgischen Patentschrift 7 26 42t beschrieben, gemäß welcher die 6-Aminopenicillinsäure mit einem Arylcarboxyketen-säurederivat kondensiert wird, wogegen die belgische Patentschrift 7 38 353 die Synthese der genannten Ester durch Kondensation der 6-Aminopenicillansäure mit einem Arylmalonsäurehalbester* chlorid beschreibt

Es wurde nun gefunden, daß ein Ester des a-Carboxybenzylpenicillins, nämlich Carindacillin, erhalten wird, indem man oc-Carboxybenzylpenicillin in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei einem pH-Wert zwischen 2 und 8 mit 5-Indanol umsetzt

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet mehrere Vorteile gegenüber den bisher beschriebenen Verfahren. Es ist einstufig, ausgehend vom Λ-Carboxybenzylpenicillin, welches aus 6-Aminopenicillansäure und Phenylmalonsäure (US-PS 31 42 673) erhalten wird. Das Verfahren erlaubt die Einführung der Estergruppe in der letzten Synthesestufe, so daß die Einführung dieses Restes in die Phenylmalonsäure in mehrstufigem Abstand vom Endprodukt vermieden wird und man die Verfahrenskosten beträchtlich senken kann.

Besonders überraschend beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die hohe Spezifität bei der Veresterung der Λ-Carboxygruppe gegenüber der 3-Slellung des Penicillinmoleküls.

Die Untersuchung des Endprodukts durch Dünnschichtenchromatographie zeigte ferner, daß mehr als 96% des isolierten Materials aus dem gewünschten Produkt und die Nebenprodukte aus Benzylpenicillin (< 1 %) und Penicillinsäure (2£%) bestehen.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren beim pH-Wert 2£ durchgeführt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig mit einem Molverhältnis zwischen «-Carboxybenzylpenicillin und 5-lndanol von etwa 1 :1 durchgeführt, obgleich häufig ein Penicillinüberschuß von bis zu 5% von Vorteil sein kann. Wie bereits erwähnt, besteht das

ίο Kondensationsmittel des Verfahrens aus Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, das im gleichen Molverhältnis wie das 5-Indanol eingesetzt wird. Bei der praktischen Durchführung wird eine Lösung des a-Carboxybenzylpenicillins, welches aus dem Mono- oder Dinatriumsalz unter

is Verwendung einer geeigneten anorganischen Säure hergestellt wird, in einem der genannten reaktionsinerten Lösungsmittel mit einer etwa äquimolaren Menge des Diimids, welches im gleichen oder einem anderen der genannten reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst ist, behandelt worauf nach wenigen Minuten der Zusatz des 5-Indanols erfolgt Das Lösungsmittel stellt keinen kritischen Parameter des Verfahrens dar, sondern verschafft lediglich eine einheitliche Kontaktphase für die Ausgangsmaterialien. Die Neutralisation des Mono- oder Dinatnumsalzes des Λ-Carboxybenzylpenicillins zu Beginn der Umsetzung führt zu einem pH-Wert zwischen 2 und 3, bei dem beide Carboxylgruppen des Penicillins, d.h. die α- und die 3-Carboxygruppe, in nicht-ionisierter Form vorliegen. Das erfindungsgemä-

ße Verfahren kann zwar im pH-Bereich von 2 bis 8 durchgeführt werden, aufgrund von Ausbeute und

Produktqualität wird jedoch ein pH-Wert zwischen 2

und 3 bevorzugt

Während es sich bei den genannten Lösungsmitteln

um nicht-wäßrige Lösungsmittel handelt können geringe Feuchtigkeitsmengen darin toleriert werden, ohne daß der Reaktionsverlauf merklich nachteilig

beeinflußt wird.

Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Tempera-

turbereichs durchgeführt werden. Normaltemperaturen zwischen 20 und 30° C werden bevorzugt, um eine Decarboxylierung des Λ-Carboxybenzylpenicillins oder Hydrolyse des 0-Lactamrings zu vermeiden. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von Konzentration, Temperatur und Reaktionsfreudigkeit des

Ausgangsmaterials ab. Bei Anwendung der vorstehend

genannten Temperatur ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb 4 bis 8 Stunden beendet

Der Indanylester des Λ-Carboxybenzylpenicillins

so wird nach bekannten Methoden isoliert In der Praxis wird das umgesetzte Reaktionsgemisch zunächst abfiltriert, um den Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, dann wird mit dem Lösungsmittel Methylisobutylketon verdünnt und schließlich mit Wasser gewaschen. Die das

$s gewünschte Produkt enthaltene organische Phase wird mit einer geeigneten Base behandelt, das entsprechende Salz fällt dann beim Stehen aus. Das isolierte Salz kann direkt für chemotherapeutische Zwecke eingesetzt werden, oder man kann die freie Säure durch

μ Behandlung des Salzes mit einer geeigneten Säure freisetzen und dann in ein anderes Salz überführen.

Wie bereits erwähnt, ist eine charakteristische Eigenschaft der erfindungsgemäß erhaltenen sauren Verbindung deren Fähigkeit zur Bildung basischer

f>5 Salze. Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Umsetzung der Säure mit einer geeigneten Base in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium in ein basisches Salz überführt. Verschiedenartige basische

Reagentien kommen hierfür in Frage, beispielsweise organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxyde, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxyde, ferner Erdalkalimetallhydroxyde, -hydride, -alkoxyde und -carbonate. Als Beispiele seien Ammoniak, primäre Amine wie

n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin,

Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin,

sekundäre Amine wie Dicyclohexylamin und tertiäre Amine wie

Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und

1 ,5-Diazabicyclo[4,3.0]-5-nonen,

Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxyd,

Calciumhydrid und Bariumhydroxyd
genannt.

Zur Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirksamkeit wird selbstverständlich die Verwendung pharmazeutisch verträglicher Salze bevorzugt Aufgrund der Unlöslichkeit in Wasser, hoher Toxizität oder fehlender fCristallinität sind zwar einige Salze ungeeignet oder weniger geeignet für pharmazeutische Anwendungsformen; derartige wasserunlösliche oder toxische Salze können jedoch wie oben beschrieben in die entsprechende Säure überführt werden, oder man kann daraus pharmazeutisch verträgliche basische Salze herstellen. Bevorzugte, pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z. B. die Salze mit

Procain, Dibenzylamin,

Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin,

N,N-Bis-{dehydroabietyl)-äthylendiamin,

1-Ephenamin, N-Äthylpiperidin,

N-BenzyI-0-phenäthylamin, Triäthylamin sowie

die Salze mit anderen Aminen, die zur Salzbildung mit Benzylpenicillin bereits verwendet wurden.

Beispiel 1
«-[5-IndanyIoxycarbonyl]-benzylpenicillin

Zu 203 g (52,5 Millimol) des «-Carboxybenzylpenicillin-mononatriumsalzes in 50 ml Dioxan wird 6 n-Salzsäure bis zum pH 2,5 zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 103 g (50 Millimol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml des gleichen Lösungsmittels. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15—20

Minuten gerührt und dann mit 6,7 g (50 Millimol) 5-Indanol behandelt Man rührt noch 5 Stunden, dann wird der unlösliche N,N-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat wird 2 χ mit 100 ml und 1 χ mit 25 ml Methylisobutylketon behandelt Die vereinigten Methylisobutylketon-Phasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt dabei erhält man das Produkt als amorphen FeststoL".

Beispiel 2

«-[S-lndanyloxycarbonylj-benzylpenicillin,
N-Äthylpiperidinsalz

is Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt jedoch wird die Methylisobutylketon-Lösung des Produkts nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat mit 6,25 g (55 Millimol) N-Äthylpiperidin behandelt Die resultierende Lösung wird in der Kälte 2'/2 Stunden gerührt Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet dabei erhält man 10,9 g (36% Ausbeute) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 135—148°C (Zersetzung).

Neutralisationsäquivalent:
Ber.607
Gef.619.

Analog werden unter Ersatz des N-Äthylpiperidins durch Triäthylamin, Tributylamin, N,N'-Dibenzyläthylamin, Procain und Dibenzylamin die entsprechenden Salze hergestellt

Beispiel 3
«-[S-IndanyloxycarbonylJ-benzylpenicillin

Zu 31,4 g (88,8 Millimol) a-Carboxybenzylpenicillinmononatriumsalz in 80 ml Tetrahydrofuran wird 2 η-wäßrige Natriumhydroxydlösung bis zum pH 7,0 zugegeben. Dann werden 16,4 g (75 M^limol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt danach wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt Dann werden dem Gemisch 10,1 g (75 Millimol) 5-lndanol zugesetzt und man rührt noch 4 bis 5 Stunden, dann wird vom unlöslichen Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird auf pH 2 bis 3 eingestellt und mehrmals mit Methylisobutylketon extrahiert Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit dabei erhält man

so das gewünschte Produkt als gelben amorphen Feststoff.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von «-[5-Indanyloxycarbonyl]-benzylpenicillin und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Carboxybenzylpenicilün in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei einem pH-Wert zwischen 2 und 8 mit 5-lndanoI umsetzt und die erhaltene Verbindung in bekannter Weise isoliert

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei pH 2^5 arbeitet

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dioxan verwendet

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet