CN1305874C - 一种阿洛西林钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法它包含下述步骤:(1)于0-4℃,向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺,搅拌至反应液澄清;(2)于0-4℃,向溶液中加入2-咪唑烷酮酰氯,同时滴加Na2CO3或NaHCO3的水溶液,控制pH值在7.5-8.5,进行缩合反应;(3)于0-5℃,向反应混合物中加入乙酸乙酯,并调节pH值至1.7-1.9;(4)分离,取有机相,除热源和杂质后,得结晶原液;(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液,出现结晶后,甩料、干燥,制得白色粉末阿洛西林钠。本发明的方法操作方便,反应条件温和,收率高,产品质量好。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域,更具体地,本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法。
背景技术
阿洛西林钠(苯咪唑青霉素)的化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰胺基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐,其化学式如式(I)所示。阿洛西林钠不被金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶所破坏,对产酶金黄色葡萄球菌有效,主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染,包括内脏、皮肤和软组织等部位的感染,与阿米卡星、庆大霉素、奈替米星合用时可产生协同作用。
分子式:C20H22N5NaO6S 分子量:483.47
有关阿洛西林钠的合成,目前已经报道了两种合成路线和各自的合成方法,即以6-APA为起始原料和以氨苄西林为起始原料的两种路线。
以6-APA为原料的合成路线
按前体酸(即侧链酸)合成方式的不同,归纳为如下几条:
路线1:以亚胺卤化物合成侧链羰基,然后再与6-APA缩合而得阿洛西林(美国专利3,933,795(1978),美国专利4,016,282(1978),Koealg,HansBodo;Metzer,KqrlG eorg;offe,Hansert;schroeck,wllrried:Azlocilln,A new penicillin the acylureldo serles,Synthesls andchemicalpuopers,Eur.J.Med,Chem-Chim.Ther,1982;17(1):59-63.)。化学反应流程如图1所示。
路线2:形成酰氯合成侧链羰基,与硅烷化后6-APA缩合(NakovA;Atanasova T;Tchoneva D:Method for lyaical control in azlocilllinsynthesis,pHarmazie;44H,1:68)。化学反应流程如图2所示。
路线3:形成活性酯,再与6-APA缩合(Czech CS:218,080(1985))。化学反应流程如图3所示。
路线4:形成混合酸酐后再与6-APA缩合(美国专利4,229,349(1980))。化学反应流程如图4所示。
以氨苄西林为原料的合成路线
路线5:活性酯法,将侧链先制成活性酯,再与氨苄西林缩合(Czech CS:218,027(1985);Czech CS:218,031(1985))。化学反应流程如图5所示。
路线6:双异氰酸乙酯直接与氨苄西林缩合(美国专利4,556,516(1985))。化学反应流程如图6所示。
上述工艺存在下述缺陷:
路线1、5的方法收率低,活化剂来源困难,不宜采用。其中:路线1的收率为45%,路线5的收率为78%。
路线2的方法步骤长,操作条件要求高,不宜采用。
路线3的方法收率低(42%),活化剂制备困难,操作要求较高,不宜采用。
路线4的方法收率虽高,但反应条件苛刻,试剂二甲氨基丙醇来源困难,不宜采用。
路线6的方法操作简单,收率高,但原料双异氰酸乙酯制备复杂,不宜采用。
为了克服上述缺陷,有必要开发新的阿洛西林钠制备方法。
发明内容
本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法,该方法包含下述步骤:
(1)于0-4℃,向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺,搅拌至反应液澄清;
(2)于0-4℃,向溶液中加入2-咪唑烷酮酰氯,同时滴加Na2CO3或NaHCO3的水溶液,控制pH值在7.5-8.5,进行缩合反应;
(3)于0-5℃,向反应混合物中加入乙酸乙酯,并调节pH值至1.7-1.9;
(4)分离,取有机相,除热源和杂质后,得结晶原液;
(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液,出现结晶后,甩料、干燥,制得白色粉末阿洛西林钠;
其中,上述2-咪唑烷酮酰氯、氨苄西林和异辛酸钠按重量计用量比为:1∶1.0~1.15∶1.05~1.15。
其中步骤(4)中包括取有机相后除热源和杂质前,用20%NaCl溶液洗涤有机相。
在所述的步骤(4)中,除热源通过活性炭吸附来实现。
本发明所提供的阿洛西林钠的制备方法操作方便,反应条件温和,收率高(约87.79%),产品质量好(极易溶解,约1.5分钟)。而且,本发明的方法很好地解决了制药工业的“三废”处理问题,废液中的乙酸乙酯可回收利用,阿洛西林钠成盐过程中的活性炭残渣也可回收。
附图说明
图1是路线1的化学反应流程图。
图2是路线2的化学反应流程图。
图3是路线3的化学反应流程图。
图4是路线4的化学反应流程图。
图5是路线5的化学反应流程图。
图6是路线6的化学反应流程图。
图7是本发明的路线7的化学反应流程图。
图8是本发明的阿洛西林钠制备方法的一个实施方案的工艺流程图。
具体实施方式
下面的实施例进一步解释了本发明的内容,但是不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
(1)原料
表1原料配比
原料名称 | 投料量 | 摩尔量 | 摩尔比 | 备注 |
氨苄西林 | 1400g | 3.47 | 1.05 | |
去离子水 | 14L | |||
2-咪唑烷酮酰氯 | 490g | 3.3 | 1 | |
三乙胺 | 506mL | 3.47 | 1.05 | |
乙酸乙酯 | 17L | |||
无水碳酸钠 | 368g | |||
甲醇 | 2.3L | |||
3N盐酸 | 1.47L | |||
乙酸乙酯 | 6L | |||
异辛酸钠 | 608.5g | 3.64 | 1.1 | |
乙酸乙酯 | 5L | 洗涤成品 |
(2)工艺步骤
于50立升反应罐中加入14立升水,冷却至4℃,搅拌下加入1400g氨苄西林,于4℃缓慢滴加506ml三乙胺,约半小时滴加完,继续搅拌半小时后反应液澄清,pH值为8.5。此时,将490g 2-咪唑烷酮酰氯分次加入反应罐中,反应温度仍控制在4℃,同时滴加10%Na2CO3水溶液,控制pH值为7.5,约1小时加完。pH值仍控制在7.5反应半小时。加入14立升乙酸乙酯,控制温度在5℃加入1.47立升3N HCl调节pH值至1.7。加完后静置分层,分下水层,乙酸乙酯层留在罐中,水层再用3立升乙酸乙酯洗涤,洗后将水层弃之,合并乙酸乙酯层后,用10立升20%NaCl水液洗涤,洗后分层,将食盐水分出后处理,待下批套用,将70g活性炭加入到乙酸乙酯中,搅拌半小时,脱内毒素及杂质后,压滤,过0.22μm滤膜,进入结晶罐中,备用。
将6立升乙酸乙酯抽入到20立升搪玻璃罐中,开动搅拌,加入异辛酸钠603g。搅拌溶解后加入30g活性炭,搅拌半小时后,于16℃压滤,过滤膜进入结晶罐中,搅拌至结晶出现后,缓慢搅拌结晶2小时,出料甩滤干后,用5立升乙酸乙酯洗涤成品,甩干后再甩20分钟,然后出料。真空干燥3小时后出料,得白色粉末阿洛西林钠1407g。收率:87.7%。
用相同的工艺方法制得批号为040201、040202和040203三批产品,其结果如下:
批号 | 投料量 | 产出量 | 收率 | 性状 | 比旋度(°) |
咪唑烷酮酰氯 | 阿洛西林钠 | ||||
040201 | 490g | 1407g | 87.70% | 白色粉末 | 184.3° |
040202 | 490g | 1390g | 86.70% | 白色粉末 | 182.4° |
040203 | 490g | 1404g | 87.50% | 白色粉末 | 183.6° |
实施例2
(1)原料
表2原料配比
原料名称 | 投料量 | 摩尔量 | 摩尔比 | 备注 |
氨苄西林 | 1467g | 3.64 | 1.10 | |
去离子水 | 14L | |||
2-咪唑烷酮酰氯 | 490g | 3.3 | 1 | |
三乙胺 | 530mL | 3.64 | 1.10 | |
乙酸乙酯 | 17L | |||
无水碳酸钠 | 368g | |||
甲醇 | 2.3L | |||
3N盐酸 | 1.47L | |||
乙酸乙酯 | 6L | |||
异辛酸钠 | 636.2g | 3.83 | 1.15 | |
乙酸乙酯 | 5L | 洗涤成品 |
(2)工艺步骤
于50立升反应罐中加入14立升水,冷却至0℃,搅拌下加入1467g氨苄西林,于0℃缓慢滴加530ml三乙胺,继续搅拌半小时后反应液澄清,pH值为9.0。此时,将490g 2-咪唑烷酮酰氯分次加入反应罐中,反应温度仍控制在0℃,同时滴加10%NaHCO3水溶液,控制pH值在8.5。pH值仍控制在8.5反应半小时。加入14立升乙酸乙酯,控制温度0℃加入1.47立升3N HCl调节pH值至1.9。加完后静置分层,分下水层,乙酸乙酯层留在罐中,水层再用3立升乙酸乙酯洗涤,洗后将水层弃之,合并乙酸乙酯层后,用10立升20%NaCl水液洗涤,洗后分层,将食盐水分出后处理,待下批套用,将70g活性炭加入到乙酸乙酯中,搅拌半小时,脱内毒素及杂质后,压滤,过0.22μm滤膜,进入结晶罐中,备用。
将6立升乙酸乙酯抽入到20立升搪玻璃罐中,开动搅拌,加入异辛酸钠636.2g。搅拌溶解后加入30g活性炭,搅拌半小时后,于20℃压滤,过滤膜进入结晶罐中,搅拌至结晶出现后,缓慢搅拌结晶2小时,出料甩滤干后,用5立升乙酸乙酯洗涤成品,甩干后再甩20分钟,出料。真空干燥3小时后出料,得白色粉末阿洛西林钠1425g。收率:88.1%。
用相同的工艺方法制得批号为040204、040205和040206三批产品,其结果如下:
批号 | 投料量 | 产出量 | 收率 | 性状 | 比旋度(°) |
咪唑烷酮酰氯 | 阿洛西林钠 | ||||
040204 | 490g | 1425g | 89.32% | 白色粉末 | 183.8° |
040205 | 490g | 1408g | 88.25% | 白色粉末 | 183.1° |
040206 | 490g | 1385g | 86.81% | 白色粉末 | 182.6° |
Claims (3)
1、一种阿洛西林钠的制备方法,该方法包含下述步骤:
(1)于0-4℃,向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺,搅拌至反应液澄清;
(2)于0-4℃,向溶液中加入2-咪唑烷酮酰氯,同时滴加Na2CO3或NaHCO3的水溶液,控制pH值在7.5-8.5,进行缩合反应;
(3)于0-5℃,向反应混合物中加入乙酸乙酯,并调节pH值至1.7-1.9;
(4)分离,取有机相,除热源和杂质后,得结晶原液;
(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液,出现结晶后,甩料、干燥,制得白色粉末阿洛西林钠;
其中,上述2-咪唑烷酮酰氯、氨苄西林和异辛酸钠按重量计用量比为:1∶1.0~1.15∶1.05~1.15。
2、如权利要求1所述的制备方法,其中步骤(4)中包括取有机相后除热源和杂质前,用20%NaCl溶液洗涤有机相。
3、如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在所述的步骤(4)中,除热源通过活性炭吸附来实现。
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