DE3808634A1 - 13-vinyliden-milbemycin derivate sowie diese enthaltende mittel zur bekaempfung von parasitaeren schaedlingen - Google Patents

13-vinyliden-milbemycin derivate sowie diese enthaltende mittel zur bekaempfung von parasitaeren schaedlingen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 13-Vinyliden-Milbemycin-Derivate der nachstehenden Formel I, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen wie Ekto- und Endoparasiten, ferner Schädlingsbekämpfungsmittel, die mindestens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet; R₁für Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁für Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
Unter OH-Schutzgruppen für den Substituenten R₁ sollen hier und im folgenden die in der organischen Chemie üblichen Schutzfunktionen verstanden werden. Dabei handelt es sich insbesondere um Acyl- und Silylgruppen. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise die Reste R₄-C(O)-, wobei R₄ für C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Haloalkyl oder eine unsubstituierte oder durch Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Haloalkyl, C₁-C₃-Alkoxi, C₁-C₃-Haloalkoxi, Cyano und/oder Nitro substituierte Gruppe aus der Reihe Phenyl und Benzyl steht und vorzugsweise C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Haloalkyl oder unsubstituiertes oder durch Halogen, C₁-C₃-Alkyl, CF₃ oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet. Als geeignete Silylgruppen für R₁ kommt der Rest -Si(R₅)(R₆)(R₇) in Frage, wobei R₅, R₆ und R₇ vorzugsweise unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen und beispielsweise eine der Gruppen Trimethylsilyl, Thexyldimethylsilyl, Diphenyl-tert.butyl- silyl, bis(Isopropyl)methylsilyl, Triphenylsilyl usw. und insbesondere tert.Butyl-dimethylsilyl bildet. Die 5-OH-Gruppe kann auch verethert als Benzylether oder Methoxiethoximethylether vorliegen oder gemäß der Europäischen Offenlegungsschrift Nr. 1 85 623 an einen Kohlenhydratrest, im folgenden einfachheitshalber als Zuckerrest bezeichnet, gebunden sein.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine Schutzgruppe darstellt, lassen sich durch einfache, z. B. hydrolytische Abspaltung der Schutzfunktion in die hochaktiven freien 5-Hydroxi-derivate (R₁=H) überführen und haben somit auch Zwischenprodukte-Charakter. Im übrigen wird der biologische Wert dieser Verbindungen durch die Schutzgruppe oder den Zuckerrest nicht gemindert.
Als Substituenten der Phenyl-Gruppen sind 1 bis 3 Halogenatome, C₁-C₂-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxi, C₁-C₂-Alkylthio, C₁-C₂-Haloalkyl oder Nitro und Cyano bevorzugt, unter allen Resten, die eine Alkylgruppe enthalten, insbesondere solche mit 1 C-Atom. Diese Substituenten können unabhängig voneinander in untereinander gemischter Anordnung auftreten.
Unter dem Begriff Alkyl selbst oder als Bestandteil eines anderen Substituenten sind je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome beispielsweise folgende Gruppen zu verstehen: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, usw. sowie die Isomeren, wie z. B. Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl usw.. Haloalkyl steht für einen einfach bis perhalogenierten Alkylsubsti­ tuenten, wie z. B. CHCl₂, CHF₂, CH₂Cl, CCl₃, CF₃, CH₂F, CH₂CH₂Cl, CHBr₂ usw., vorzugsweise für CF₃. Unter Halogen soll hier und im folgenden Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, verstanden werden. Alkenyl steht für einen mindestens durch eine C=C-Doppelbindung charakterisierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. für Vinyl, Propenyl-(1), Allyl, Butenyl-(1), Butenyl-(2), Butenyl-(3), usw.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt. Acyl- und Silylgruppen als R₁ sind im allgemeinen als Schutzgruppen aufzufassen.
Verbindungen, worin R sek.Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik von Avermectin-Derivaten abgeleitet sind. Avermectin-Aglykone (mit einer OH-Gruppe in 13α-Position) lassen sich jedoch gemäß US-PS 41 73 571 in Milbemycin-Homologe überführen.
In natürlich vorkommenden Milbemycinen (R₁=H; R=CH₃, C₂H₅ oder iso- C₃H₇ ist die 13-Position stets lediglich mit Wasserstoff besetzt. Bei Avermectinen dagegen steht in der 13-Position ein α-L- Oleandrosyl-α-L-oleandrose-Rest, der über Sauerstoff in a-Konfiguration mit dem Makrolid-Molekül verknüpft ist. Avermectine unterscheiden sich strukturell außerdem durch eine 23-OH-Gruppe oder Δ22,23-Doppelbindung und in der Regel durch einen Substituenten R = sek. C₄H₉ von den Milbemycinen. Durch Hydrolyse des Zuckerrestes der Avermectine gelangt man leicht zu den entsprechenden Avermectin-Aglykonen, die eine allylische 13α-Hydroxi-Gruppe besitzen. Die Avermectin-Aglykone sind wie vorstehend angegeben, in die Milbemycin-Homologen umwandelbar. Bei den Milbemycin-Derivaten der vorliegenden Anmeldung liegt die Δ22,23-Doppelbindung stets in hydrierter Form vor.
Verbindungen der Formel I, worin R für die Gruppe
steht und X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, repräsentieren solche 23-Deoxy-Abkömmlinge der natürlich vorkommenden Antibiotika S 541, die nunmehr in 13-Position eine Vinyliden-Gruppierung enthalten.
Die Konstitution von natürlichen Antibiotika S 541 ist aus der DE 35 32 794 bekannt und sieht wie folgt aus:
Folgende Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind auf Grund ihrer ausgeprägten parasitiziden und insektiziden Wirkung besonders bevorzugt:
Gruppe Ia
Verbindungen der Formel I, worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, R₁für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder die Gruppe Si(R₅)(R₆)(R₇) repräsentiert; wobei
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht; und R₃Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet.
Gruppe Ib
Verbindungen der Formel I, worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁Wasserstoff, eine Acylgruppe oder die Gruppe Si(R₅)(R₆)(R₇) repräsentiert; wobei
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht; und R₃Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet.
Gruppe Ic
Verbindungen der Formel I, worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, R₁Wasserstoff bedeutet; R₂für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht; und R₃Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet.
Gruppe Id
Verbindungen der Formel I, worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁Wasserstoff bedeutet; R₂für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht; und R₃Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet.
Gruppe Ie
Verbindungen der Formel I, worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet; R₁Wasserstoff oder die Gruppe Si(R₅)(R₆)(R₇) repräsentiert, wobei
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂für Wasserstoff oder Methyl steht; und R₃Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Gruppe If
Verbindungen der Formel I, worin
Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁Wasserstoff oder die Gruppe Si(R₅)(R₆)(R₇) repräsentiert; wobei
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂für Wasserstoff oder Methyl steht; und R₃Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Gruppe Ig
Verbindungen der Formel I, worin
Rfür Methyl oder Ethyl steht; R₁für Wasserstoff, R₄-C(O)- oder Si(R₅)(R₆)(R₇) steht wobei
R₄ für C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Haloalkyl oder eine unsubstituierte oder durch Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Haloalkyl, C₁-C₃-Alkoxi, C₁-C₃-Haloalkoxi, Cyano und/oder Nitro substituierte Gruppe aus der Reihe Phenyl und Benzyl steht,
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
Innerhalb der Gruppen Ia bis Ig sind diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R₁ Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugte Einzelvertreter der Formel I sind z. B.:
13-Vinyliden-milbemycin A₃;
13-Vinyliden-milbemycin A₄;
13-Vinyliden-milbemycin D;
13-Vinyliden-13-deoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglycon;
13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₃;
13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₄;
13-Dimethylvinyliden-milbemycin D;
13-Dimethylvinyliden-13-deoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglycon;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-milbemycin A₃;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-milbemycin A₄;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-milbemycin D;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-13-deoxy-22,23-dihydro­ avermectin-Bla-aglycon;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₃;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₄;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-milbemycin D;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-13-deoxy-22,23-di­ hydro-avermectin-Bla-aglycon.
Die vorliegende Erfindung betrifft nicht nur die Verbindungen der Formel I, sondern gleichermaßen das neue Verfahren zu deren Herstellung.
Das nachfolgend im einzelnen beschriebene, erfindungsgemäße Verfahren erlaubt in der 13-Position von Milbemycin- und 13-Desoxy- 22,23-dihydro-avermectin-aglykon-Derivaten sowie von Derivaten der natürlichen Antibiotika S 541 eine exo-Vinyliden-Gruppe gezielt einzuführen und damit zu hochwirksamen neuen Parasitiziden der Formel I zu gelangen.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß, dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel II,
worin
R₁ und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem zur Freisetzung des Titankomplexes der Formel III
befähigten Reagenz umsetzt.
Geeignete Reagenzien dieser Art sind Verbindungen der Formel IV,
worin
R₂ und R₃ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat.
Verbindungen der Formel IV sind aus der Literatur [R. H. Grubbs et al. Pure & Appl. Chem. 55, pp 1733-1738 (1983)] bekannt oder lassen sich analog zu den dort genannten Vertretern herstellen.
Im allgemeinen wird die Reaktion so durchgeführt, daß die Verbindung der Formel III in situ im Reaktionsmedium aus einer Verbindung der Formel IV gebildet wird. Man arbeitet üblicherweise bei Temperaturen von -80°C bis +80°C, vorzugsweise -20°C bis +50°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Es eignen sich hierfür z. B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Petrolether, Hexan und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether usw.), Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und Gemische dieser untereinander.
Man arbeitet häufig in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer organischen Base, wie z. B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Lutidin, N-Dialkylanilin (Dimethylanilin) oder eines Trialkylamins (Triethyl­ amin).
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht, sind aus der Europäischen Offen­ legungsschrift Nr. 01 80 539 bekannt.
Die bekannten, natürlich vorkommenden Milbemycine haben folgende chemische Struktur [Formel (V)]:
R=CH₃Milbemycin A₃ R=C₂H₅Milbemycin A₄ R=isoC₃H₇Milbemycin D R=sec.C₄H₉13-Deoxi-22,23-dihydro-C-076-Bla-aglycon, oder
13-Deoxi-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon.
Verbindungen der Formel II, worin
Rfür die Gruppe steht und X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet und R₁Wasserstoff, oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet,
lassen sich analog zu an sich bekannten Verfahren aus den natürlich vorkommenden Antibiotika S 541 herstellen, die aus der DE 35 32 794 bekannt und durch die folgende chemische Struktur charakterisiert sind:
Je nach Faktor werden im folgenden zur Vereinfachung der Benennung die Abkömmlinge von Antibiotikum S 541 als Derivate von S 541 A, S 541 B, S 541 C, S 541 D, S 541 E oder S 541 F klassifiziert.
Die in 23-Position befindliche Hydroxygruppe in den Antibiotika S 541 läßt sich analog zu der in US-PS 43 28 335 bekanntgewordenen Methode entfernen und die Antibiotika S 541 lassen sich so in die entsprechenden 23-Deoxi-Derivate überführen. Dabei müssen diejenigen Verbindungen mit einer freien 5-OH-Gruppe (R₁*=H) zunächst selektiv geschützt werden durch Reaktion mit einem der zuvor genannten Silylierungsreagenzien Y-Si(R₅)(R₆)(R₇) bzw. mit tert.-Butyldi­ methylsilyloxiacetylchlorid. Die Umsetzung dieser geschützten Verbindungen, in denen R₁* durch Si(R₅)(R₆)(R₇) bzw. C(=O)CH₂OSi(CH₃)₂t-C₄H₉ ersetzt und das 23-C-Atom durch OH substituiert ist, mit p-Methylphenyl-chlorthionoformiat ergibt Derivate der Antibiotika S 541, welche in Position 23 durch p-CH₃-C₆H₄-O-C(=S)-O- substituiert sind. Diese 23-O-(4-Methyl-phenoxi)-thio- carbonyl-derivate von Antibiotika S 541 werden dann als Ausgangs­ materialien für die Reduktion mit Tributylzinnhydrid in Toluol in Gegenwart von Azobisisobutyronitril bei 80-120°C zu den entsprechenden 23-Deoxi-Derivaten (Position 23 unsubstituiert) eingesetzt.
Die 13-Oxo-Verbindungen von den 23-Deoxi-Derivaten der natürlichen Antibiotika S 541 können entsprechend dem in EP 0 180 539 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In einem ersten Verfahrensschritt werden dabei die 23-Deoxi-Derivate der natürlichen Antibiotika S 541 durch Epoxidierung mit einer Persäure wie z. B. m-Chlorperbenzoesäure im Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan in die entsprechenden 14,15-Epoxi-Verbindungen übergeführt. Dabei kann R₁* Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten wie z. B. eine der zuvor genannten Silylgruppen Si(R₅)(R₆)(R₇). Die Δ13,14-15- Hydroxi-Derivate lassen sich aus den 14,15-Epoxiden mit Hilfe des Komplex-Reagenzes [NH₃] m /[Al(Ethyl)₃] n , worin m und n unabhängig voneinander die Zahl 1 oder 2 oder einen Zahlenwert zwischen 1 und 2 darstellen, herstellen. Man arbeitet dabei in inerten trockenen Lösungsmitteln im Temperaturbereich von -30°C bis +100+C, vorzugsweise von 0°C bis +70°C. Als inerte Lösungsmittel kommen vorzugsweise aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether; Ether wie Diethylether, tert.- Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Anisol in Frage.
Die nachfolgenden Umsetzungen werden jeweils mit Verbindungen, deren 5-OH-Gruppe (R₁*=H) selektiv geschützt ist, durchgeführt. Besonders geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise die zuvor genannten Silylgruppen -Si(R₅)(R₆)(R₇).
Die 13-Hydroxi-Derivate werden durch Reaktion der Δ13,14-15-Hydroxi- Verbindungen mit Chromat-, Halochromat-, oder Dichromat-Ionen, insbesondere mit Pyridiniumdichromat [=(Pyr)₂+Cr₂O₇] oder mit Pyridiniumchlorochromat [=(Pyr)+ClCrO₃] hergestellt.
Es werden inerte wasserfreie, vorzugsweise polare Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid (=DMF) verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -10°C bis +60°C, bevorzugt +10°C bis +40°C, durchgeführt.
Es werden bei dieser Reaktion neben den entsprechenden 13b-Hydroxi- Verbindungen auch die 13-Oxo-Derivate gebildet. Die beiden so erhaltenen Reaktionsprodukte lassen sich durch übliche Trennungsmethoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, voneinander trennen. Unter Chromatographie werden Säulen-, Dickschicht- oder Dünnschicht-Chromatographie an mineralischen Trägermaterialien wie Silicagel oder an organischen Austauscherharzen verstanden.
Die 13-Oxo-Derivate von den 23-Deoxi-Verbindungen der natürlichen Antibiotika S 541 lassen sich gezielt aus den entsprechenden 13β-Hydroxi-Derivaten durch Oxidation mit Dimethylsulfoxid (DMSO)/ Oxalylchlorid herstellen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von -80°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen DMSO selbst, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid in Frage. Man arbeitet vorzugsweise unter Zugabe einer Base wie z. B. Triethylamin.
Durch Acylierung oder Silylierung der 5-OH-Gruppe werden alle jene Derivate der Formeln I und II hergestellt, bei denen R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff (R₁=OH-Schutzgruppe) hat. Die Einführung der Acylgruppe erfolgt üblicherweise mit den entsprechenden Acylhalogeniden oder Acylanhydriden und wird vorzugsweise zur Einführung der eingangs definierten R₄C(O)-Gruppe benutzt. Zur Silylierung verwendet man zweckmäßigerweise ein Silan der Formel Y-Si(R₅)(R₆)(R₇), worin R₅, R₆ und R₇ einen der eingangs genannten Reste darstellen, wobei der Begriff Acylhalogenid für Acylchlorid oder Acylbromid steht und wobei Y eine Silylabgangsgruppe bedeutet. Zu den Silylabgangsgruppen Y zählen beispielsweise Bromid, Chlorid, Cyanid, Azid, Acetamid, Trifluoracetat, Trifluormethansulfonat. Diese Aufzählung stellt keine Limitierung dar, der Fachmann kennt weitere typische Silylabgangsgruppen.
5-O-Acylierungen und 5-O-Silylierungen werden in wasserfreiem Milieu, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln und besonders bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion läuft vorteilhaft im Temperaturbereich von -20°C bis +80°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C, ab. Vorzugsweise wird eine organische Base zugegeben. Es kommen als solche beispielsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Triethylendiamin, Triazol und bevorzugt Pyridin, Imidazol oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) in Frage.
Die Entfernung dieser Silyl- und Acylreste R₁ und R₁* in der 5-Position geschieht durch selektive milde Hydrolyse (→ R₁; R₁*=H) mit z. B. verdünnte Säuren, wie verdünnte HCl, HF, Arylsulfonsäure, in wäßriger oder alkoholischer Lösung, in HF in Acetonitril, in HF x · Pyridin in Tetrahydrofuran oder nach einer anderen dem Fachmann geläufigen Methode.
Acylreste werden vorzugsweise auch basisch (z. B. in alkoholischer Ammoniaklösung) abgespalten.
Man kann die angegebenen Reaktionen zur Erhöhung der Ausbeuten in vielen Fällen unter Schutzgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder Argon durchführen.
Das beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in allen Teilschritten ein Bestandteil vorliegender Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich ausgezeichnet zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen in allen ihren Entwicklungsstadien, darunter insbesondere von tierparasitären Ekto- Parasiten. Zu letzteren zählen unter der Ordnung Acarina insbesondere Schädlinge der Familien Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae; die Ordnungen Mallophaga; Siphonaptera, Anoplura (z. B. Familie der Haemotopinidae); unter der Ordnung Diptera insbesondere Schädlinge der Familien Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophilidae.
Die Verbindungen I sind auch einsetzbar gegen Hygiene-Schädlinge, insbesondere der Ordnungen Diptera mit den Familien Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae; der Ordnung Orthoptera, der Ordnung Dictyoptera (z. B. Familie Blattidae) und der Ordnung Hymenoptera (z. B. Familie Formicidae).
Die Verbindungen I besitzen auch nachhaltige Wirksamkeit bei pflanzenparasitären Milben und Insekten. Bei Spinnmilben der Ordnung Acarina sind sie wirksam gegen Eier, Nymphen und Adulte von Tetranychidae (Tetranychus spp. und Panonychus spp.).
Hohe Aktivität besitzen sie bei den saugenden Insekten der Ordnung Homotera, insbesondere gegen Schädlinge der Familien Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae und Eriophydidae (z. B. die Rostmilbe auf Citrusfrüchten): Der Ordnungen Hemiptera; Heteroptera und Thysanoptera; sowie bei den pflanzen­ fressenden Insekten der Ordnungen Lepidoptera; Coleoptera; Diptera und Orthoptera.
Sie sind ebenfalls als Bodeninsektizid gegen Schädlinge im Erdboden geeignet.
Die Verbindungen der Formel I sind daher gegen alle Entwicklungsstadien saugender und fressender Insekten an Kulturen wie Getreide, Baumwolle, Reis, Mais, Soja, Kartoffeln, Gemüse, Früchten, Tabak, Hopfen, Citrus, Avocados und anderen wirksam.
Die Verbindungen der Formel I sind auch wirksam gegen Pflanzen-Nematoden der Arten Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus und andere.
Ferner sind die Verbindungen gegen Helminthen in allen Entwicklungsstadien wirksam, unter denen die endoparasitären Nematoden die Ursache schwerer Erkrankungen an Säugetieren und Geflügel sein können, z. B. an Schafen, Schweinen, Ziegen, Rindern, Pferden, Eseln, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ziervögeln. Typische Nematoden dieser Indikation sind: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Der besondere Vorteil der Verbindungen der Formel I ist ihre Wirksamkeit gegen solche Parasiten, die gegen Wirkstoffe auf Benzimidazol-Basis resistent sind.
Gewisse Spezies der Gattungen Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen den Intestinaltrakt des Wirtstiers an, während andere der Gattungen Haemonchus und Ostertagia im Magen und solche der Gattung Dictyocaulus im Lungengewebe parasitieren. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae finden sich im internen Zellgewebe und den Organen, z. B. dem Herzen, den Blutgefäßen, den Lymphgefäßen und dem subcutanen Gewebe. Hier ist vor allem der Herzwurm des Hundes, Dirofilaria immitis, zu nennen. Die Verbindungen der Formel I sind gegen diese Parasiten hoch wirksam.
Weiter sind die Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von humanpathogenen Parasiten geeignet, unter denen als typische, im Verdauungstrakt vorkommende Vertreter solche der Gattungen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius zu nennen sind. Wirksam sind die Verbindungen vorliegender Erfindung auch gegen Parasiten der Gattungen Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und verschiedenen Organen vorkommen, ferner gegen Dracunculus und Parasiten der Gattungen Strongyloides und Trichinella, die speziell den Gastro-Intestinalkanal infizieren.
Die Verbindungen der Formel I werden in unveränderter Form oder vorzugsweise zusammen mit den in der Formulierungstechnik üblichen Hilfsmitteln eingesetzt und werden daher z. B. zu Emulsionskonzentraten, direkt versprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, Spritzpulvern, löslichen Pulvern, Stäubemitteln, Granulaten, auch Verkapselungen in z. B. polymeren Stoffen in bekannter Weise verarbeitet. Die Anwendungsverfahren wie Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Gießen werden gleich wie die Art der Mittel den angestrebten Zielen und den gegebenen Verhältnissen entsprechend gewählt.
Die Verbindungen der Formel I werden bei Warmblütern in Aufwandmengen von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht dosiert.
Falls die Verbindungen der Formel I bzw. entsprechende Mittel zur Bekämpfung von endoparasitären Nematoden, Cestoden und Trematoden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden, verwendet werden, können sie den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Der Wirkstoff bzw. die ihn enthaltenden Mittel können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Wirkstoffkombinationen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral den Tieren verabreicht werden. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Verbindungen der Formel I bzw. die enthaltende Mittel an Tieren auch beispielsweise subcutan injiziert, intraruminal verabreicht oder mittels der Pour-on-Methode auf den Körper der Tiere appliziert werden. Ferner ist eine Verabreichung des Wirkstoffs an die Tiere auch durch Lecksteine (Salz) oder Molasse-Blöcke möglich.
Über geschlossenen Kultur-Anbauflächen werden die Verbindungen der Formel I zweckmäßigerweise in Mengen von 10 g bis 1000 g pro Hektar angewendet. Sie kommen ferner in Pferchen, Gehegen, Stallungen oder sonstigen Räumen zur Anwendung.
Die Formulierungen, d. h. die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch inniges Vermischen und/oder Vermahlen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, wie z. B. mit Lösungsmitteln, festen Trägerstoffen, und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden).
Als Lösungsmittel können in Frage kommen: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen C₈ bis C₁₂, wie z. B. Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie Ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -ethylether, Ketone wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle, wie epoxidiertes Kokosnußöl oder Sojaöl; oder Wasser.
Als feste Trägerstoffe, z. B. für Stäubemittel und dispergierbare Pulver, werden in der Regel natürliche Gesteinsmehle verwendet, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften könnnen auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse Typen wie z. B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z. B. Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinerte Pflanzenrückstände verwendet werden.
Als oberflächenaktive Verbindungen kommen je nach der Art des zu formulierenden Wirkstoffes nichtionogene, kation- und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensidgemische zu ver­ stehen.
Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.
Als Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), wie z. B. die Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z. B. aus Kokosnuß- oder Talgöl gewonnen werden können, genannt. Ferner sind auch die Fettsäure-me­ thyl-taurinsalze zu erwähnen.
Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.
Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschließt, z. B. das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches. Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2-Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8 bis 22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z. B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfon­ säure-Formaldehydkondensationsproduktes.
Ferner kommen auch entsprechende Phosphate wie z. B. Salze des Phosphorsäureester eines p-Nonylphenol-(4-14)-Äthylenoxid-Adduktes oder Phospholipide in Frage.
Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u. a. in folgender Publikation beschrieben:
"1986 International Mc Cutcheon′s Emulsifiers and Detergents" The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA.
Die pestiziden Zubereitungen enthalten in der Regel 0,01 bis 95%, insbesondere 0,1 bis 80%, Wirkstoff der Formel I, 5 bis 99,99% eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und 0 bis 25%, insbesondere 0,1 bis 25%, eines Tensides.
Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel mit 1-10 000 ppm Wirkstoffgehalt.
Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung betrifft daher Schädlingsbekämpfungsmittel, die neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.
Die Mittel können auch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie Dünger oder andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen steht Cp für die Cyclopentadienyl­ gruppe.
Herstellungsbeispiele H 1: Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-dimethyl- vinyliden-milbemycin A₄
Eine Lösung von 251 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-oxo­ milbemycin A₄ in 1,0 ml Toluol wird bei 0°C mit 4,4 ml einer 0,17 M Lösung von
(IV, R₂=R₃=CH₃) in Toluol versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C, wird das Kühlbad entfernt und 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach der Zugabe von weiteren 2,2 ml einer 0,17 M Lösung von
(IV, R₂=R₃=CH₃) wird nochmals 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Toluol verdünnt, und die erhaltene Lösung auf 100 ml 5%ige NaHCO₃-Lösung gegossen. Nach 30 Minuten Rühren wird die organische Phase abgetrennt, mit 50 ml 5%iger NaHCO₃-Lösung und 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (15 : 1) ergibt neben 16 mg (6%) Edukt 149 mg (56%) des Titelproduktes.
MS: (m/e): 708 (M⁺, C₄₂H₆₄O₇Si)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
1,70 ppm (s) (CH₃(CH₃)C=C=C)
1,75 ppm (s) (CH₃(CH₃)C=C=C)
3,05 ppm (m) (C₁₂H und C₂₅H)
4,36 ppm (s) (OH)
4,43 ppm (bs, w 1/2 = 10) (C₅H)
5,22 ppm (t, J = 8) (C₁₅H).
H 2: Herstellung von 13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₄
Eine Lösung von 73 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-dimethyl- vinyliden-milbemycin A₄ in 1,0 ml einer 5% Lösung von 40% wäßriger HF-Lösung in Acetonitril wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 50 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) können 48 mg (78%) des Titelproduktes isoliert werden.
MS: (m/e): 594 (M⁺, C₃₆H₅₀O₇)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
1,71 ppm (s) (CH₃(CH₃)C=C=C)
1,76 ppm (s) (CH₃(CH₃)C=C=C)
3,06 ppm (m) (C₁₂H und C₂₅H)
4,25 ppm (s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (C₅H)
5,22 ppm (t, J = 8) (C₁₅H).
H 3: Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-vinyliden- milbemycin A₄
Eine Lösung von 61 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-oxo­ milbemycin A₄ in 1 ml Toluol wird mit 1,0 ml einer ca. 0,2 M Lösung von
(IV, R₂=R₃=H) in Toluol versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Toluol verdünnt, und die erhaltene Lösung auf 100 ml 5%ige NaHCO₃-Lösung gegossen. Die organische Phase wird nach 30 Minuten kräftigem Rühren abgetrennt, mit 50 ml 5%iger NaHCO₃-Lösung und 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und einge­ dampft. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (15 : 1) ergibt 28 mg (45%) des Titel­ produktes.
MS: (m/e): 680 (M⁺, C₄₀H₆₀O₇Si)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
3,03 ppm (m) (C₁₂H und C₂₅H)
4,31 ppm (s) (OH)
4,42 ppm (bs, w 1/2 = 11) (C₅H)
4,87 ppm (bs) (H₂C=C=C).
H 4: Herstellung von 13-Vinyliden-milbemycin A₄
Eine Lösung von 25 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-vinyliden- milbemycin A₄ in 1,0 ml einer HF x · Pyridin/THF-Lösung (hergestellt aus 6,5 ml HF x · Pyridin, 15,7 ml Pyridin und 50 ml THF) wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 50 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und einge­ dampft. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) erhält 19 mg (91%) des Titelproduktes.
MS: (m/e): 566 (M⁺, C₃₄H₄₆O₇)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
3,03 ppm (m) (C₁₂H und C₂₅H)
4,22 ppm (s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (C₅H)
4,88 ppm (bs) (H₂C=C=C).
Gemäß den beschriebenen Arbeitsweisen lassen sich auch die nachfolgend genannten Verbindungen der Formel I herstellen, wobei diese Auflistung beispielhaft zu verstehen ist und folglich keinen limitierenden Charakter besitzt. Hierbei steht i für iso, s für sekundär und n für geradkettig, unverzweigt.
Tabelle 1 Verbindungen der Formel I mit R₁ = H
Tabelle 2 Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Si(CH₃)₂C₄H₉-
Tabelle 3 Verbindungen der Formel I, worin R₁ für -C(O)-CH₃
Formulierungsbeispiele für den Wirkstoff der Formel I
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.
Emulsions-Konzentrat
Wirkstoff aus den Tabellen10% Octylphenolpolyethylenglykolether (4-5 Mol AeO) 3% Ca-Dodecylbenzolsulfonat 3% Ricinusölpolyglykolether (36 Mol AeO) 4% Cyclohexanon30% Xylolgemisch50%
Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.
Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt und auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.
Extruder Granulat
Wirkstoff aus den Tabellen10% Na-Ligninsulfonat 2% Carboximethylcellulose 1% Kaolin87%
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschließend im Luftstrom getrocknet.
Tabletten bzw. Boli
I
Ein Wirkstoff aus den Tabellen33,0% Methylcellulose0,80% Kieselsäure hochdispers0,80% Maisstärke8,40%
Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wäßrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieb (Maschenweite 12 M) granulieren und dann trocknen.
II
Milchzucker krist.22,50% Maisstärke17,00% mikrorist. Cellulose16,50% Magnesiumstearat1,00%
Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen
Phasen I und II mischen und zu Tabletten oder Boli verpressen.
Injektabiles A. Öliges Vehikel (langsame Freisetzung)
Ein Wirkstoff aus den Tabellen0,1-1,0 g Erdnußölad 100 ml
Ein Wirkstoff aus den Tabelllen0,1-1,0 g Sesamölad 100 ml
Herstellung: Der Wirkstoff wird in einem Teil des Öls unter Rühren und gegebenenfalls leichtem Erwärmen gelöst, nach Abkühlung auf das Sollvolumen aufgefüllt und durch ein geeignetes Membranfilter mit 0,22 µm sterilfiltriert. B. Wassermischbares Lösungsmittel (mittlere Freisetzungsgeschwindig­ keit)
Ein Wirkstoff aus den Tabellen0,1-1,0 g Glycerinformal40 g 1,2 Propandiolad 100 ml
Ein Wirkstoff aus den Tabelllen0,1-1,0 g Glycerindimethylketal40 g 1,2 Propandiolad 100 ml
Herstellung: Der Wirkstoff wird in einem Teil des Lösungsmittels unter Rühren gelöst, auf das Sollvolumen aufgefüllt und durch ein geeignetes Membranfilter mit 0,22 µm sterilfiltriert. C. Wäßriges Solubilisat (rasche Freisetzung)
Ein Wirkstoff aus den Tabellen0,1-1,0 g Cremophor EL10 g 1,2 Propandiol20 gl Benzylalkohol1 g Aqua ad injekt.ad 100 ml
Ein Wirkstoff aus den Tabellen0,1-1,0 g Tween 804 g Glycerinformal20 g Benzylalkohol1 g Aqua ad injekt.ad 100 ml
Herstellung: Der Wirkstoff wird in den Lösungsmitteln und dem Tensid gelöst und mit Wasser auf das Sollvolumen aufgefüllt. Steril­ filtration durch geeignetes Membranfilter mit 0,22 µm Porendurch­ messer.
Die wäßrigen Systeme können bevorzugterweise auch für die orale und/oder intraruminale Applikation eingesetzt werden.
Biologische Beispiele B-1. Wirkung gegen L₁-Larven von Lucilia sericata
1 ml einer wäßrigen Suspension der zu prüfenden Aktivsubstanz werden so mit 3 ml eines speziellen Larvenzuchtmediums bei ca. 50°C vermischt, daß ein Homogenisat von wahlweise 250 ppm oder 125 ppm Wirkstoffgehalt entsteht. In jede Reagenzglas-Probe werden ca. 30 Lucilia-Larven (L₁) eingesetzt. Nach 4 Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt. Verbindungen der Formel I wie z. B. diejenigen aus den Herstellungsbeispielen erzielen mit 125 ppm eine Wirkung von 100%.
B-2. Akarizide Wirkung gegen Boophilus microplus (Biarra-Stamm)
Auf einer PVC-Platte wird waagerecht ein Klebstreifen so befestigt, das darauf 10 mit Blut vollgesogene Zecken-Weibchen von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) nebeneinander in einer Reihe mit dem Rücken aufgeklebt werden können. Jeder Zecke wird mit einer Injektionsnadel 1 µl einer Flüssigkeit injiziert, die eine 1 : 1-Mischung von Poly­ ethylenglykol und Aceton darstellt und in der eine bestimmte Wirkstoffmenge von 1,0 µg pro Zecke gelöst ist. Kontrolltiere erhalten eine wirkstofffreie Injektion. Nach der Behandlung werden die Tiere unter Normalbedingungen in einem Insektarium bei ca. 28°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, bis die Eiablage erfolgt und die Larven aus den Eiern der Kontrolltiere geschlüpft sind.
Die Aktivität einer geprüften Substanz wird mit der IR₉₀ bestimmt, d. h. es wird jene Wirkstoffdosis ermittelt, bei der noch nach 30 Tagen 9 von 10 Zeckenweibchen (=90%) Eier ablegen, die nicht schlupffähig sind.
Verbindungen der Formeln I, wie z. B. diejenigen aus den Herstel­ lungsbeispielen erzielen eine IR₉₀ von 1,0 µg.
B-3. Versuch an mit Nematoden (Haemonchus concortus und Trichostrongylus colubriformis) infizierten Schafen
Der Wirkstoff wird als Suspension formuliert mit einer Magensonde oder durch Injektion in den Pansen eines Schafes gegeben, das mit Haemonchus concortus und Trychostrongylus colubriformis künstlich infiziert worden ist. Pro Dosis werden 1 bis 3 Tiere verwendet. Jedes Schaf wird nur einmal mit einer einzigen Dosis behandelt, und zwar wahlweise mit 1 mg oder 0,5 mg/kg Körpergewicht. Die Evaluierung erfolgt durch Vergleich der Anzahl der vor und nach Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier.
Gleichzeitig und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle. Schafe, die mit Verbindungen der Formel I, wie z. B. diejenigen aus den Herstellungsbeispielen bei 0,5 mg/kg behandelt werden, zeigen im Vergleich zu unbehandelten, aber infizierten Vergleichsgruppen keinen Nematodenbefall (= komplette Reduktion der Wurmeier im Kot).
B-4. Larvizidwirkung gegen Aedes aegypti
Auf die Oberfläche von 150 ml Wasser, das sich in einem Behälter befindet, wird soviel einer 0,1%igen acetonischen Lösung des Wirkstoffes pipettiert, daß Konzentrationen von wahlweise 10 ppm, 3,3 ppm und 1,6 ppm erhalten werden. Nach Verdunsten des Acetons wird der Behälter mit ca. 30-40 3 Tage alten Aedes-Larven beschickt. Nach 1, 2 und 5 Tagen wird die Mortalität geprüft.
Verbindungen der Formeln I, wie z. B. diejenigen aus den Her­ stellungsbeispielen bewirken in diesem Test bei einer Konzentration von 1,6 ppm bereits nach einem Tag eine vollständige Abtötung sämtlicher Larven.
B-5. Milbizide Wirkung gegen Dermanyssus gallinae
2 bis 3 ml einer Testlösung (100 ppm Aktivsubstanz) werden in einen nach oben offenen Glasbehälter gegeben und ca. 200 Milben in unterschiedlichen Entwicklungsstadien in diesen Behälter eingesetzt. Der Glasbehälter wird mit einem Wattebausch verschlossen und 10 Minuten gleichmäßig, bis zur vollständigen Benetzung der Milben geschüttelt. Danach wird der Behälter umgekehrt hingestellt, bis die überschüssige Testlösung von der Watte aufgesogen ist. Der Behälter wird erneut gekehrt und die behandelten Zecken zur Evaluierung der Wirksamkeit der Testsubstanzen drei Tage unter Laborbedingungen beobachtet, wobei die Mortalität als Maßstab für Wirksamkeit herangezogen wird.
Verbindungen aus den Herstellungsbeispielen wie z. B. diejenigen aus den Herstellungsbeispielen zeigen bei 100 ppm eine Wirkung von 100%.

Claims (17)

1. Verbindungen der Formel I, worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet; R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder sek.-Butyl steht R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁Wasserstoff, eine Acylgruppe oder die Gruppe Si(R₅)(R₆)(R₇) repräsentiert; wobei
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht; und R₃Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 3, worin Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁Wasserstoff bedeutet; R₂für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht; und R₃Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 3, worin Rfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁Wasserstoff oder die Gruppe Si(R₅)(R₆)(R₇) repräsentiert, wobei
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂für Wasserstoff oder Methyl steht; und R₃Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rfür Methyl oder Ethyl steht; R₁für Wasserstoff, R₄-C(O)- oder Si(R₅)(R₆)(R₇) steht wobei
R₄ für C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Haloalkyl oder eine unsubstituierte oder durch Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Haloalkyl, C₁-C₃-Alkoxi, C₁-C₃-Haloalkoxi, Cyano und/oder Nitro substituierte Gruppe aus der Reihe Phenyl und Benzyl steht,
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
8. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Reihe: 13-Vinyliden-milbemycin A₃;
13-Vinyliden-milbemycin A₄;
13-Vinyliden-milbemycin D;
13-Vinyliden-13-deoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglycon;
13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₃;
13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₄;
13-Dimethylvinyliden-milbemycin D;
13-Dimethylvinyliden-13-deoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglycon;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-milbemycin A₃;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-milbemycin A₄;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-milbemycin D;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Vinyliden-13-deoxy-22,23-dihydro­ avermectin-Bla-aglycon;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₃;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-milbemycin A₄;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-milbemycin D;
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-Dimethylvinyliden-13-deoxy-22,23-di­ hydro-avermectin-Bla-aglycon;
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, und R₁die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat,mit einem zur Freisetzung des Titankomplexes der Formel III befähigten Reagenz umsetzt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 9, worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl steht; R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl steht und R₁die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat,mit einem zur Frei­ setzung des Titankomplexes der Formel III befähigten Reagenz umsetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als ein zur Freisetzung der Formel III befähigtes Reagenz eine Verbindung der Formel IV einsetzt worinR₂ und R₃ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat.
12. Mittel zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Nutztier oder zur Bekämpfung von Schadinsekten, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Trägerstoffen und Verteilungsmitteln eine Verbindung der Formel I enthält worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet; R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
13. Mittel zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Nutztier oder zur Bekämpfung von Schadinsekten gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Trägerstoffen und Ver­ teilungsmitteln eine Verbindung der Formel I enthält worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl steht; R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht.
14. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 3 bis 8 enthält.
15. Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren oder von Schadinsekten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine parasitizid bzw. insektizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel I worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder für die Gruppe steht, worin X Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, auf den Parasiten oder dessen Lebensraum appliziert.
16. Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren oder von Schadinsekten gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine parasitizid bzw. insektizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel I worinRfür Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; R₁für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R₂Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet; und R₃für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, auf den Parasiten oder dessen Lebensraum appliziert.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Parasiten um Nematoden handelt.
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Free format text: IN DER FORMEL I IST IN STELLUNG 13 STATT METHYLIDEN DER SUBSTITUENT AETHENYLIDEN ZU SETZEN IN DER FORMEL III MUSS STATT DES METHYLIDEN-SUBSTITUENTEN DER AETHENYLIDEN-SUBSTITUENT EINGESETZT WERDEN

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