DE3614132A1 - 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel - Google Patents

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind 1,3-Dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-one der allgemeinen Formel I $F1 worin R1 ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch nützlich und stellen Inhibitoren der Blutplättchenaggregation und/oder cardiotonische Wirkstoffe dar. Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine dieser Verbindungen enthält.

Description

M/27 058 /ί "■ · "

χ S 36U132

1,3-Dihydro-2H-imida2o[4,5-b]chinolin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende,

pharmazeutische Mittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische Mittel. 15

Bei den erf indungs gemäßen Verbindungen handelt es sich um Phosphodiesterase-Inhibitoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ferner die Aggregation der Blut-

plättchen und stellen cardiotonische Wirkstoffs dar. 20

V/ Bisher sind nur wenige 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one bekannt. So ist im Bull.Intern.Acad.Polonaise, 1930A, 432-438 (Chem.Abs., 25, 5400)von Kozak et al. das unsubstituierte 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on der Formel (1) beschrieben.

30

In Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem.Abs., 1953, 47, 4S35f) ist die Synthese von 1,3-Derivaten der Verbindung (1) mit der nachstehenden Formel (2) beschrieben.

35

M/27 058

36U132

(2)

In J.Org.Chem., 1977, 42, 2212-2219 sind 3,7,9-trisubstituierte Verbindungen (3) beschrieben.

(3)

In Chem.Ber., 1956, 89, 2684-2687, ist die Synthese des 1,3-Diphenyl-Derivats der Formel (4) beschrieben.

C4)

In keiner der obigen chemischen Zeitschriften ist erwähnt, daß die genannten 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-one für pharmakologische Zwecke eingesetzt werden könnten.

Verschiedene Derivate des Tetrahydroimidazo[2,1-b]chinozolin-2-on-(5)-Heterocyclus sind auf ihre Fähigkeit zur Plättcheninhibierung und auf ihre cardiotonischen Eigenschaften untersucht worden.

(5)

/IO

M/27 058 / 36 H

So sind in der US-PS 3 932 407 mehrere Tetrahydroimidazo [2,1-b]chinazolin-2-on-Verbindungen beschrieben, die Blutplättchenaggregation inhibierende und/oder antihypertensive und/oder bronchodilatatorische Wirkstoffe darstellen. Von diesen Verbindungen ist besonders Anagrelid (6) bevorzugt, das intensiv untersucht wurde; man vergl. New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, Seiten 277-294, New York (1983).

(6)

Cl

15 20

In der US-PS 4 256 748 ist von verschiedenen Verbindungen der Formel (7) berichtet, daß sie die Aggregation der Blutplättchen inhibieren und cardiotonische Aktivität besitzen.

R^] 2

Repräsentative Verbindungen dieser US-PS sind die mit RO 14-2525 (R⁴=CH₃, R³=H, R²=6-CH₃, R¹=7-Br) und RO 13-6438 (R^=CH₃, R⁵=iH, R³=6-CH₃, R¹=H) bezeichneten.

Gegenstand der Erfindung sind neue 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one der allgemeinen Formel I

35

(D

4η

ι worin

R₁ ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine NiedrigalKyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet und

R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

In der oben gezeigten Formel (I) ist auch die Ringnumerierung aufgeführt.

Die erf indungs gemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere nützlich als herztonische Wirkstoffe und/oder Inhibitoren der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säuegetieren (Mensch und Tier).

Bedeutet der Rest R^ eine Niedrigalkylgruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine Methylgruppe.

Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

R₁ ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R-z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Diese Verbindungen besitzen die nachstehend gezeigte Formel
35

/12/

M/27 058 X 36 H

Erfindungsgemäß sind auch umfaßt die pharmazeutisch verträglichen Salze der oben genannten Verbindungen.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₁, R₂ und R, sich in der 6-, 7- und 8-Stellung befinden. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, worin die Reste R^, R₂ und R, in der 6-, 7- und 8-Stellung angeordnet sind und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Mit dem Ausdruck "Halogenatom" ist im Rahmen der vorliegender« Unterlagen ein Fluor- oder Jodatom und insbesondere bevorzugt ein Brom- oder Chloratom bezeichnet. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl und dergl. Die Ausdrücke "Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" und "Niedrigalkyl" besitzen im Rahmen der vorliegenden Erfindung die gleichen Bedeutungen. Anconsten werden üblicherweise eingesetzte Abkürzungen verwendet, i.e. Me = CE*, Et = C₂Hc, etc.

Mit dem Ausdruck "Niedrigalkoxy" sind Ether bezeichnet, die, wie oben im Zusammenhang mit Alkyl definiert, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Dazu zählen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergl.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Inhibierung

H/27058 / 36 U132

der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säugetieren (Mensch und Tier). Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Steigerung der inotropen Aktivität des Herzens. Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) ein substituiertes Hydantoin der allgemeinen Formel XIII

\=0 (XIII)

worin a und b ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine kovalente Bindung darstellen und R^, R₂, R-* und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und

(b) das reduzierte Material erforderlichenfalls mit einem Oxidationsmittel, z.B. Jod, behandelt.

Die Reduktion der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel XIII führt man mit Hilfe üblicher chemischer oder

N ACHG EREICHT

Μ/27Ο5β / \ψ 3314132

katalytischer Verfahren durch. So können die Hydantoine der allgemeinen Formel XIII beispielsweise chemisch durch Behandlung mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor reduziert werden (man vergl. die obige Literaturstelle Bull. Intern.Acad.Polanaise). Vorzugsweise führt man eine katalytische Hydrierung unter Einsatz eines Übergangsmetall-Katalysators, vorzugsweise Palladium-auf-Kohle, in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, durch. Die Reduktion führt man bei Raumtemperatur durch. Sobald die Wasserstoff auf nähme im wesentlichen vollständig ist, erwärmt man die Reaktionsmischung und filtriert oder erhitzt gewünschtenfalls vor dem Filtrieren 1 bis 4 Stunden auf etwa 100⁰C. In einigen Fällen besteht das zurückbleibende Material, das man beim Einengea des Filtrats erhält, vorwiegend aus den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die durch leichte Cyclisierung und Aromatisierung zum kondensierten Chinolinringsystem hergestellt werden. In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus dem uncyclisierten Aminohydantoin der allgemeinen Formel XIIIA (worin a und b, R^, K^, R- und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), das aus der Reduktion des Nitrohydantoins der allgemeinen Formelxrn oder der i,3,9,9a-Tetrahydrochinolin-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XIIIB (worin R₁, R₂1 R3 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) resultiert. In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus einer Mischung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln XIIIA und XIIIB sowie der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I. Ohne an die nachstehende Erklärung gebunden zu sein, wird angenommen, daß die Transformation des Nitro-hydantoins der allgemeinen Formel XIII zu der Verbindung der allgemeinen Formel I die Reduktion der Nitrogruppe und der olefinischen Doppelbindung zum entsprechenden Amin der allgemeinen Formel XIIIA, worin

j.i-\aL ir'Sr-ECTED

M/27 058

36U132

a und b ein Wasserstoffatom bedeuten, einschließen. Anschließend oder gleichzeitig erfolgt die Ringcyclisierung zur Verbindung der allgemeinen Formel I oder zur I^S^a-Tetrahydrochinolin-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XIIIB, welche dann durch Dehydrierung aromatisiert wird.

XIIIA

H H

XIIIB

In denjenigen Fällen, in denen die Umsetzung unvollständig ist, behandelt man das zurückbleibende Material mit einem Oxidationsmittel, z.B. Jod. Man arbeitet dabei in einem Alkanol, z.B. Methanol, oder Dimethylformamid und dergl. bei der Rückflußtemperatur. Bei diesen Bedingungen cyclisieren die Amine der allgemeinen Formel XIIIA zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder den Tetrahydrochinolin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XIIIB. Die letzteren werden dann zu den gewünschten 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-onen der allgemeinen Formel I oxidiert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIIA und XIIIB sind Teil der vorliegenden Erfindung. Setzt man Jod ein, dann erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Base, indem man die Reaktionsmischung nacheinander mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat- und Alkalimetallcarbonate z.B. Natriumcarbonatlösung, behandelt. Die Überführung der Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz führt man auf übliche Weise durch.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge-

M/27 058

ο ο ■ 4 I o z.

meinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Thioverbindung der allgemeinen Formel XIV

R, -. „ H
V^V^N

S (XIV)

R,

worin R^, R₂» R* und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₅X, worin Rc eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und X eine austretende Gruppe, z.B. Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt, zu einer alkylierten Thioverbindung der allgemeinen Formel XV

alkyliert und

(b) die Verbindung der allgemeinen Formel XV dann vorzugsweise bei sauren Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert.

Die erhaltene Verbindung kann man auf übliche Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführen.

Die erfindungsgemäß eingesetzten, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Sie stellen somit

pharmakologische Äquivalente der Basen der allgemeinen Formel I dar. Für medizinische Zwecke setzt man vorzugsweise diese pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze ein. In einigen Fällen weisen sie physikalische Eigenschaften auf, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Dazu zählen beispielsweise die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Tablettenherstellung und die Kompatibilität mit anderen Ingredienzien, mit denen die entsprechende Verbindung für pharmazeutische Zwecke eingesetzt wird. Die Salze stellt man, wie bereits oben aus geehrt,+,,auf übliche Weise her, indem man eine Base der- allgsiroinen Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise in Losung¹, behandelt. Sie können auch durch Meti+hfc:3 oder Behandlung mit einem Ionenaustauschharz """ "^i Bed¹' Tragen hergestellt werden, bei denen das Anic . eines Salzes ad· flT^oindui. 'er allgemeinen Formel ^τ ^ Jh ein anaerec An- ^ "^ei Bedingungen ersetzt wir . -..eiche es ermöglicLr-.i^;Ü:ie gewünscht'^ Species zu ti er. ten, z.B. durch .Ausfäll .>'«p;* us einer Lösung oder Ex- z~ ktion in eint Lösung oder ♦>·&"".tion von (der Retention | axi einem Ionenaustauschhirζ. v,f/J pharmazeutisch verträg- ^! '~' liehe Säuren für die Herstellung^der obengenannten Salze -i.' "*^rerbina ingen der allgemeinen Formel I kann man beivp.ielsweise nennen: Chlorv?aL>serstoff-, Bromwasserstoff-, c c".was.^t.^rstoff-,^<^.V^r-onen-., .^ssig-, Propion-, Benzoe-, MaV⁷el-, L.-hwefel-, Phosphor-;! Salpeter-, Schleim-, Isäthi^n-, Methansulf on-, Ethansülf on-, p-Toluolsulfon-, Palmit^JSjjkUnd Heptansäure.

^tl·^/. - .

Die bei der Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen eingesetzten Hydantoine der allgemeinen Formel XIII, worin a und b sowie R^ ein Wasserstoffatom bedeuten, kann man nach' dem von eonnors et al., J.Chem.Soc., 2994-3007

(1960) beschriebenen Verfahren erhalten. Dies ist im folgenden Reaktionsschema näher erläutert.

1	M/27 058 Methode A	O Il	- IO	ND2 ΝΗΠΎ	-j- i
\ K2- h	. NO, fl +		^CO2E
	Stufe ^.	-CO2FC

III

IV

HCl

Stufe 2

NH₂HCl

KCNO Stufe 3

HCl Stufe 4

XIII

(a=D=R₄=H)

Bei der Methode A bedeutet der Rest X der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III eine geeignete Ausgangsgruppe, z.B. Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Derartige Verbindungen sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise die Zwischenverbindung der Formel III, 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylchlorid, aus 2,3-Dlmethyl-6-nitroanilin nach üblichen Verfahren gemäß dem folgenden Schema hergestellt
werden.

ORIGINAL IMSPEClED

M/27 058

IQ

36U132

1) Diazotierung

2) CuCN *

EH.

⁰¹ Tetrahydrofuran

CHJ

w₂

CH₃

1) AcCH NaEXyH₉O

2) NaOH/MeOH

III (2,3-Dimethvl, X= Cl)

Den 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylalkohol-Präkursor für das Benzylchlorid (III) kann man ohne Schwierigkeiten zu weiteren Zwischenverbindungen der Formel III, z.B. dem Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und dergl., verestern. In der Stufe 1 der Methode A kondensiert man die Ausgangsverbindung Benzyl-X (III), z.B. o-Nitro-R. ^,R-z-subst,-benzylchlorid, mit Diethylacetamidomalonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, Methanol, n-Propanol, Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und dergl·, bei Temperaturen von 50 bis 150⁰C, wobei man Diethyl-a-acetamido-2-nitrobenzylmalonat-Zwischenverbindungen der Formel IV erhält. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit vom eingesetzten Lösungsmittel, dem Alkalimetallsalz und der Temperatur. Setzt man Natriumethoxid in Ethanol ein, dann führt man die Umsetzung während 1 bis 24 Stunden bei der Rückflußtemperatur durch. In Stufe 2 erhält man die Phenylalanine der Formel V, indem man die Benzylmalonatester

2ο

Vi/21 058 43~ Ί C * /, 1 ~ Ο

(IV) in einer starken Säure, ζ. B. 50%iger Chlorwasserstoff säure, am Rückfluß erhitzt. In Stufe 3 behandelt man das Phenylalanin (V) mit Kaliumcyanat bei etwa 10O⁰C. Die Mischung säuert man an, um die Aminocarbonyl-phenylalanin-Zwischenverbindungen der Formel VI zu erhalten. In Stufe 4 cyclisiert man die Zwischenverbindungen der Formel VI zu den substituierten Hydantoinen der Formel XIII, worin a, b und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten. Die Cyclisierung der Hydantoin-Zwischenverbindungen führt man bei sauren Bedingungen, z.B. mit 5C#iger Chlorwasserstoffsäure, bei 10O⁰C oder durch Am-Rückfluß-Erhitzen in ' Ethanol mit Chlorwasserstoff durch.

Die Hydantoine der Formel XIII, worin a, b und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten, kann man auch nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten.

Methode B

NO,

Stufe 1

III

HCl

Stufe 2

CO₂E

XIII (a=b=R₄=H)

VIII

Bei der Methode B alkyliert man das Natriumsalz des Ethyl-hydantoin-5-carboxylats mit einer Benzyl-Zwischenverbindung der Formel III. Anschließend führt man eine hydrolytische Decarboxylierung der alkylierten Zwischenverbindung durch. In Stufe 1 setzt man die Benzyl-Zwischenverbindung der Formel III mit dem Ethyl-natriumhydantoin-5-carboxylat (VII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel um. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und dergl., sowie andere Lösungsmittel, die üblicherweise bei Alkylie-

R!G!^AL EN8PECTED

3ή

Μ/27 058 JA" 36 H

rungsreaktionen eingesetzt werden, z.B. Acetonitril, Dimethylformamid und dergl. Man kann nicht nur das Natriumsalz des Hydantoinesters einsetzen, obgleich dies bevorzugt ist, sondern auch andere starke Alkalisalze, wie das Kalium- und Lithiumsalz. Die Umwandlung der Hydantoin-5-carboxylat-Zwischenverbindungen der Formel VIII zu den Hydantoinen der Formel XIII vollzieht man bei üblichen Hydrolyse- und Decarboxylierungsbedingungen, indem man z.B. das Hydantoin der Formel VIII mit 50&Lger Chlorwasserstoff säure erhitzt.

Die Hydantoine der Formel XIII, worin a und b eine kovalente Bindung darstellen, können nach dem von Billek in Monatshefte, 1961, 92, 352-360 (Chem.Abs., 1962, 56, 394b) beschriebenen Verfahren erhalten. Diese Umsetzung ist in dem nachstehenden Reaktionsschema näher erläutert.

Methode C

CHO

IX

XI

, Ac_?0

Stufe 1

XIII (a + b = kovalente Bindung)

M/27 058 A5 3 G H 1 3

Bei der Methode C kondensiert man ein substituiertes Benzaldehyd der Formel IX mit Hydantoin (X) in Gegenwart geschmolzenen Natriumacetats in Essigsäureanhydrid bei erhöhten Temperaturen (z.B. 100 bis 160⁰C). Die Hydrolyse der in Stufe 1 erhaltenen N-Acetyl-Zwischenverbindung (XI) führt man üblicherweise mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, durch, wobei man das Benzylidinhydantoin der Formel XIII erhält, worin a und b zusammen eine kovalente Bindung darstellen.

Die Hydantoine der allgemeinen Formel XIII kann man auch durch Umsetzen eines Hydantoin-5-phosphonats der Formel XVI, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, mit einem 2-Nitrobenzaldehyd der Formel IX¹ erhalten, worin R^, R₂ und R, die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Umsetzung ist im nachstehenden Reaktionsschema illustriert.

20 Methode D

NO,

CHO

(EtO)₂ ^p

(IX¹)

(XVI)

ro __> π"

_N' (a + b =

kovalente Bin· ^R4 dung)

Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durch, indem man das Phosphonat (XVI) zu 1 MoI-Äquiv.Natrium gibt, das in einem Alkanol, wie Ethanol, gelöst ist. Anschließend gibt man das Benzaldehyd (IX¹) zu, worin R₁, R₂ und R* die bei der Formel XIII angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung ist nach ver-

INSPECTED

33

M/27 058 1f& 36 H 132

hältnismäßig kurzer Zeit beendet, z.B. nach 0,5 bis 2 Stunden. Das Hydantoin XIII, worin a + b eine kovalente Bindung darstellen, isoliert man, indem man die Reaktionsmischung einengt und den Rückstand mit Wasser wäscht. Die so erhaltenen Hydantoin-Derivate XIII, worin a + b eine kovalente Bindung darstellen, bestehen häufig aus einer Mischung der geometrischen Isomere, wobei das Vinyl-Proton (sofern vorhanden) des vorwiegend vorliegenden Isomeren bei tieferem Feld im NMR-Spektrum in Resonanz tritt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Hydantoinen XIII, worin a + b eine kovalente Bindung darstellen, ist es unerheblich, welches Isomere eingesetzt wird, da die Doppelbindung reduziert wird.

Zur Herstellung der 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-thione der Formel XIV führt man die im nachstehenden Schema wiedergegebenen Umsetzungen durch.

20 Methode E

NHCO-j- 0

(XVII)

(XIX)

Anisol /CF³CO₂H

Stufe 2

Stufe 3

2t-

ο ^Λ ι, ι

ς 9

M/27 058

In Stufe 1 der Methode E kondensiert man den Aldehyd XVII, worin R₁, R^ ¹^ ^R3 <*ie ^im Zusammenhang mit XIV angegebenen Bedeutungen besitzen, mit dem R^-2-Thiohydantoin XVIII, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet, in wäßrigem Ethanol und Morpholin oder Piperidin bei der Temperatur eines Dampfbads. In Stufe 2 entfernt man die Schutzgruppe von der Amino-Funktion von (XIX), indem man das Material in reiner Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol löst, wobei man die Anilin-Zwischenverbindung (XX) erhält. Mit Pyridiniumtosylat in Diphenylether cyclisiert man dann (XIX) bei 180°C zum Thion (XIV).

Bei einer Abänderung der Methode E substituiert man das R^-Thiohydantoin in Stufe 1 durch ein geeignetes Hydantoin und kondensiert dann mit dem Phosphonat (XVI). Nach anschließender Hydrolyse (Stufe 2) und Cyclisierung (Stufe 3) erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. So erhält man beispielsweise gemäß den nachstehend gezeigten Umsetzungen 1 ^-
2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on.

NHCO

CHO

(EtO)₂P

Stufe 1

ÄL Inspected

M/27 058 4β~ 3 6 H 1 3

Wie bereits oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon pharmakologische Eigenschaften, aufgrund derer sie als Phosphodiesterase-Inhibitoren, Blutplättchen-Antiaggregatoren und/oder cardiotonische Agentien nützlich sind» Bezüglich der letzteren Eigenschaften ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die myocardiale Kontraktionskraft selektiv stärken, mit Hilfe derer die Herzventrikel Blut in die Peripherie pumpen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützlich zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, wie Myocard-Versagen, bei denen eine Zunahme der positiven, inotropen Aktivität erwünscht ist. Bevorzugte Verbindungen steigern die Kontraktionskraft, ohne die Herzschläge in der Minute zu steigern.

Die Blutplättchenaggregation ist Teil eines komplexen physiologischen Mechanismus zur Bildung eines Thrombus im vaskulären System. Thromboembolische Phänomene, d.h. die Bildung von Thromben, spielen bei der Haemostase und bei einer Vielzahl von Krankheitszuständen bei Säugern eine Rolle. Dazu zählen Thrombophlebitis, Venenthrombose, Cerebralthrombose, Coronarthrombose und Thrombose der Retinagefäße. Eine erhöhte Neigung zur Plättchenaggregation, die häufig als "platelet adhesiveness" bezeichnet wird, beobachtet man nach der Geburt und chirurgischen Operationen, nach Anlegen eines Bypasses der Coronararterie, nach Organtransplantationen, nach Angioplastie und nach Implantieren von prothetischen Herzventilen, um nur einiges zu nennen. Das gleiche gilt bei ischämischen Herzerkrankungen, Atherosklerose, Multipler Sklerose, Intrakranialtumoren, Thromboembolie und Hyperlipämie; man vergl. A.Poplawski et al., J.Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Somit sind die erfindungsgemäßen

Mι'Zl 058 1# 3 ~ 'I A 1 3

Verbindungen, die antithrombogene Eigenschaften besitzen (inhibieren die Blutplättchen- bzw. Thrombozytenaggregation) und die Phosphodiesterase inhibieren, nützlich zur Verhinderung oder Behandlung von Zuständen, bei denen die Plättchenaggregation und Thrombosen eine Rolle spielen, wie dies oben ausgeführt ist. Als Literaturstellen, welche sich mit prophylaktischen und therapeutischen Aktivitäten von Phosphodiesterase inhibierenden Verbindungen befassen, kann man die folgenden nennen:

S.M.Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design", Advances in Drug Research, Band 12, 1977, Academic Press, London, Seiten 1-38j I.Weinryh et al., J.Pharm.Sci., Seiten 1556-1567 (1972); S.M.Amer et al., J.Pharm.Sci., Band 64, Seiten 1-37 (1979); und D.N.Harris et al., Enzyme Inhibitors as Drugs, McMillan & Co., Ed. M.Standler, Seiten 127-146 (1980). Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein antimetastatisches Potential bezüglich der Blutplättchen-inhibierenden Eigenschaften besitzen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand üblicher biologischer in vitro- und in vivo-Tests gezeigt werden. Dazu dienen u.a. die folgenden.

In-vitro-Inhibierung der Plättchenaggregation Die Aggregometer-Methode nach Born (1), modifiziert nach Mustard et al. (2), wurde eingesetzt, um die in-vitro-Aktivität verschiedener Verbindungen bezüglich der Inhibierung von Adenosin-diphosphat (ADP) und der durch Collagen induzierten Plättchenaggregation zu bewerten. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde aus citronensaurem (3,8%) Kaninchenblut abzentrifugiert. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 mcg/ml oder 0,05 ml einer Collagen-Suspension, hergestellt nach dem von Evans et al. (3) be-

ORSGINAL INSPECTED

M/27 058 ^- Q ο ι /. -j ο 2

schriebenen Verfahren, wurde eingesetzt, um die Aggregation zu induzieren. Die verschiedenen untersuchten Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, so daß nach Zugabe von 5 mcl zu dem plättchenreichen Plasma die gewünschte Testkonzentration erhalten wurde. Zur Kontrolle wurden Versuche mit dem Träger durchgeführt und mit der Aggregation verglichen, die in plättchenreichem Plasma induziert wurde, das die Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen enthielt. Es wurden Dosis-Ansprechkurven erhalten. Die Werte für die wirksame Konzentration (ECcq) wurden berechnet. In diesem Test sind die ECcQ-Verte für Dipyridamol, einem klinisch nützlichen antithrombogenen Agens, > 512 mcg/ml vs. ADP und 245 meg/ ml vs. Collagen. In der nachstehenden Tabelle I sind die Ergebnisse für verschiedene Verbindungen der Formel I wiedergegeben.

1. G.V.R.Born, J.Physiol., London, 162, 67P (1962);

2. J.F.Mustard, B.Hegardt, H.C.Rowsell und R.L.Mac-Millan, J.Lab.Clin.Med. 64, 543 (1964);

3. G.Evans, M.C.Marian, M.A.Packham, E.E.Nishizawa, J.F.Mustard und E.A.Murphy, J.Exp.Med., 128, 877 (1968).

Inhibierung der Plättchenaggregation nach oraler Verabreichung

Dieser Test wird in der Literatur als eine ex-vivo-Methode bezeichnet und wurde ursprünglich von Fleming et al., Arch.Int.Pharmacodyn.Ther., 199, 164 (1972), beschrieben. Diese Untersuchung führt man im wesentlichen wie folgt durch.

Die Aggregometrie erfolgte, wie zuvor beschrieben, in vitro mit Hilfe plättchenreicher Plasmaproben, die von Ratten erhalten wurden, denen entweder die Testverbindüngen oder der Träger verabreicht wurde. In allen Fäl-

Μ/27 058 -2T

^y len wurde die Aktivität 2 h nach Verabreichung der Verbindungen bestimmt, die oral in verschiedenen Dosen mit Hilfe einer künstlichen Sonde als 0,9%ige Suspension in Wasser gegeben wurden, das mit einigen Tropfen Tween 20 versetzt worden war. Die Aktivität der Verbindungen wurde ausgedrückt als EDc qJ ^{es nan}^elt sich dabei um diejenige Dosis, die erforderlich ist, um die induzierte Aggregation um 50% zu inhibieren. Die ED,-Q-Werte wurden berechnet aus Ergebnissen, die erhalten wurden von Gruppen mit 10 Tieren, die mit den Testverbindungen in verschiedenen Dosen behandelt worden waren. Diese Ergebnisse wurden mit denjenigen verglichen, die von den Kontrollgruppen erhalten wurden.

In diesem Test ist der EDcQ-Wert von Dipyridamol größer als 100 mg/kg; der ED,-Q-Wert von Anagrelid beträgt 4,9 mg/kg. In der nachstehenden Tabelle I sind die Ergebnisse für verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I wiedergegeben.

Inhibierung der cyclischen AMP-Phosphodiesterase Diese Untersuchung wurde im wesentlichen nach der von Thompson et al., Methods in Enzymology, ^58, 205-212 (1974), beschriebenen Methode durchgeführt. Dazu wurde mit Tritium markiertes, cyclisches Adenosin-monophosphat (cAMP) mit einem Phosphodiesterase(PDE)-Enzym inkubiert, das von Humanplättchen erhalten worden war, welches einen Teil des cAMP in Kulturröhrchen in 5'AMP überführte. Diese Reaktion wurde durch Eintauchen der Röhrchen in ein siedendes Wasserbad gestoppt. Dann wurden die Röhrchen auf Eis gelegt. Ein Aliquot Schlangengift wurde in jedes Röhrchen gegeben. Dieses überführte das 5¹AMP während einer nur Sekunden dauernden Inkubation in Adenosin. Ein Ionenaustauschharz wurde zugegeben, um das verbleibende, cyclische AMP zu binden. Zur Absetzung des

M/27 058 2£ ? cj / 1 q ο

Harzes wurden die Röhrchen zentrifugiert. Ein Teil der klaren, überstehenden Flüssigkeit, welche radioaktives Adenosin enthielt, wurde in einem Flüssigkeits-Szintillationszähler ausgezählt. Die cAMP-Phosphodiesterase-Inhibitionsaktivität der untersuchten Verbindungen wurde bestimmt, indem das PDE-Enzyinpräparat mit der Testverbindung prä-inkubiert wurde. Es wurden Dosis-Ansprechkurven erhalten. Die Aktivität der untersuchten Verbindung wurde ausgedrückt als molare (M) Konzentration der untersuchten Verbindung, welche 50% der PDE-Aktivität inhibiert (ICcq). In diesem Test betrug der IC_5Q-V/ert für Milrinon, ein bekanntes, inotropes Agens, 2 χ 10"' Mol. Die für verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

In-vitro-inotrope Aktivität

Der zugrundeliegende Test stellt eine Modifizierung desjenigen Tests dar, der von Anderson, Drug Development Research, £> 443-457 (1983), beschrieben wurde. Dazu wurden Meerschweinchen durch zervikale Dislokation getötet. Das Harz wurde dann schnell freigelegt. Seidenfaden wurden an die linken Herzvorkammern (Atria) gelegt, die aus den Tieren entnommen und in Gewebebädern befestigt wurden, welche elektrisch betrieben wurden. Nach einem ÄquilibrierungsZeitraum am Anfang wurden die Atria mit Propanolol bei einer Konzentration von 10"^ Mol (M) behandelt. Dadurch wird deren native Kontraktionskraft erniedrigt. Gleichzeitig werden sie sensibler gegenüber den positiven inotropen Effekten von Phosphodiesterase-In-- . hibitoren. Es wurde die Fähigkeit der Arzneimittel getestet, die Kontraktionskraft der Atria zu steigern. Für die untersuchten Verbindungen wurden Dosis-Ansprechkurven erhalten. Die Werte wurden ausgedrückt als Prozent an Propanolol, bezogen auf den Kontrollwert. Gewünsch-

do

M/27 058 25 ' ; :■ 1

tenfalls kann auch das chronotrope Ansprechen der spontan schlagenden rechten Atria untersucht werden. Die für verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

In-vivo inotrope Aktivität

Diesen Test führt man mit Frettchen wie folgt durch.

Anästhesierten Frettchen, die fasten mußten, wurde ein offenstrangiger Walton-Brodie-Katheterbogen angelegt, um haemodynamische Parameter sowie die Kontraktionskraft des rechten Ventrikels zu untersuchen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraduodenal als DMSO-Lösungen (1 ml oder weniger) verabreicht. Die myocardiale Kontraktionskraft und andere Parameter wurden nach der Dosis 60 min lang aufgezeichnet. Die Veränderungen hinsichtlich der Kontraktionskraft als Folge der Behandlung mit den Verbindungen wurde ausgedrückt als prozentuale Veränderung, bezogen auf die Kontrolle vor der Dosis.

In diesem Test führt Milrinon bei 3 mg/kg zu einer 52%igen Steigerung der RVCF (right ventricular contractile force; Kontraktionskraft des rechten Ventrikels). Die für verschiedene Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführ

t.

In der folgenden Tabelle I haben die Symbole a und t folgende Bedeutung:
a. Die eingesetzten Verbindungen sind in den

nachstehenden Beispielen näher beschrieben, b. 33#ige Inhibierung.

ORIGINAL INSPiHCTSD

34

M/27

Tabelle I

Inhibierung der Plättchenaggregation und der cAMP-Phosphodiesterase (PDE)

Beisp.

Plättcheninhibierung ex vivo cAMP-PDE in vitro - Kaninchen PRP vs.ADP Humanplätt-

EC50 (Mcg/ml) ED50(mg/kg)chen vs. ADP vs. Collagen IC50(M)

1	0.8	0.05	0.2	12	.6	3	X	io"7
2	0.75	0.1	0.08	18	.9	3	X	ίο"7
3	0.08	20	0.03	13	.3	3	X	ΙΟ"9
4	0.18	0.06	12	.2	5	X	ΙΟ"8
5	0.4	0.125	14	.9	5	X	ΙΟ"8
6	0.5	0.1	18	.3	3	X	ΙΟ"8
7	0.1	0.03	3	.?	i.	5	χ 10"9
8	0.6	0.3	6	.8	5	X	ΙΟ"8
9	0.15	0.1	8	.4	1	X	io"7
10	0.1	0.1	7	.3	4	X	ίο"8
11	0.11	0.09	32		2	X	ΙΟ"8
:2	0.C4	0.02	5		2	X	ίο"8 "
13	0.13	0.08			6	X	10-9
14	0.96	0.94	10	b	5	X	ΙΟ'9
22	0.3	0.2			1	X	10"7
23	0.15	0.1	8	.2	8	X	ΙΟ"9
24	0.25	0.13			2	X	ίο"6
25	0.4	0.7	>10		3	X	ίο"7
26	10	10			7	X	ΙΟ"6
27	7	7			3	X	ΙΟ"6
28	4	3			2	X	ΙΟ"6
29	7	3			1	X	io-6
20-3	0.03			1	X	10"7
35	0.04	>:	10	3	X	ΙΟ'8
36	12			9	X	.,-6

M/27 058	dl 25	-	-6+6 25 + 3d
	Tabelle II	27 + 2
Beisp.a		-8 + le
1 2		2+2
3	Inotrope Aktivität in vitro in vivo - Frettchen Meerschweinchen- % Änderung der RVCF Atriab 3 mg/kg, i.d.c	-12 + 2'
4	++	24 + 2
5	++++	18 + 13
6	++	17+9
7	+	21 ±3?
8	0	6
9	++++	11 + L
10	0	15 ■«■ ir
11	+
12	0
20-3	0
++

a. Die eingesetzten Verbindungen sind in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben.

25 b. Aktivität - Steigerung der Kontraktionskraft 0 - nicht signifikant bei 10**^ M + -.50&Lge Steigerung bei 10 bis 10"⁵ M ++ - 50&Lge Steigerung bei 10 ^J bis 10 M +++ - 50%ige Steigerung bei 10 bis 10"^ M 30 ++++ - 50%ige Steigerung bei weniger als 10 ' K

c. Mittlere + Standardabweichung, sofern die Anzahl (n) größer als 1 ist.

d. 8 + 6 bei 10 mg/kg

e. 2 bei 10 mg/kg

35 f. 12 + 12 bei 10 mg/kg

[^SFSCTeD

dl·

M/27 058 26^ ? " 1 A 1 3

g. 14 + 8 bei 10 nig/kg
h. 30+5 bei 0,3 mg/kg.

Wie bereits oben ausgeführt, ist Gegenstand der Erfindung auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen Verbindungen zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplattchenaggregationen bei Säugetieren (Mensch und Tier). Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Steigerung der inotropen Aktivität des Herzens. Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I an einen Warmblüter einschließlich des Menschen, der einen solchen Behandlung bedarf. Vorzugsweise verabreicht man eine der folgenden Verbindungen: 7-Fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b jchinolin-2-on

8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b J-chinolin-2-on

1,3-Dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on

8-Methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on.

Die gewählte Dosis hängt von der gewünschten Therapie, der eingesetzten Verbindung, dem Patienten und dem gewünschten Effekt ab. Geeignete wirksame Dosen bei Tieren liegen zwischen 0,5 und 30 mg/kg Körpergewicht (bei oraler Verabreichung) und bei 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung (im allgemeinen

M/27 058

subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion). Die wirksame Einzeldosis "beim Menschen beträgt etwa 0,1 bis 30 mg und vorzugsweise 0,5 bis 20 mg, verabreicht 1 bis 3 Mal pro Tag. In Übereinstimmung mit einer üblichen klinischen Praxis kann man die wirksame Dosis bestimmen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Dosierung verabreicht, die wesentlich niedriger ist als die Dosis der Verbindung, von der nan annimmt, daß sie eine wirksame Dosis ist. Anschließend steigert man die Dosierung in kleinen Schritten, bis mar. den gewünschten Effekt erzielt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht man vorzugsweise zusammen mit einen? pharmazeutisch verträglichen Träger. Derartige Mittel sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. F-'.-r orale Verabreichungen geeignete Dosierungsformen sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Kügelchen, Kapseln, Sirups und Elixiere. Geeignete parenterale Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergl. Die Mittel für orale Verabreichung können ein oder mehrere übliche Adjuvantien, wie Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten, um die pharmazeutische Anwendung dieser Mittel zu erleichtern. Tabletten können den Wirkstoff zusammen mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthalten. Dazu zählen inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk:

Granulierungs- und desintegrierende Mittel, wie Stärke und Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Acacia; sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können ohne Überzug sein. Sie können jedoch auch nach bekannten Techniken überzogen sein, um die Desintegration und Absorption im

ds,

M/27 058 «r 3 G 141 3

gastro-intestinalen Trakt zu verzögern und so die Wirkung über einen längeren Zeitraum hinauszuschieben. In ähnlicher Weise können die Suspensionen, Sirups oder Elixiere den Wirkstoff zusammen mit jedem Exzipienten enthalten, der üblicherweise für die Herstellung derartiger Mittel eingesetzt wird. Dazu zählen Suspendiermittel (z.B. Methylcellulose, Tragant und Natriumalginat), Benetzungsmittel (z.B. Lecithin, Polyoxyethylen-stearat) und Konservierungsmittel (wie Ethyl-p-hydroxybenzoat). Die Kapseln können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einen inerten, festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten. Die injizierbaren Mittel formuliert man auf bekannte Weise. Sie können geeignete Dispergier- und Benetzungsmittel sowie Suspendiermittel enthalten, die mit den obengenannten identisch sind oder ihnen ähneln.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf ⁰C. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Thomas Hoover-Kapillarapparatur aufgenommen und sind unkorrigiert. Bei der Wiedergabe der NMR-Spektraldaten wurden übliche Abkürzungen gewählt. Die NMR-Daten beziehen sich auf Tetramethylsilan als internen Standard. Die chemischen Verschiebungen sind in "parts per million" angegeben.

Beispiel 1

S-Chlor-1_t3-dihvdro-2H-imidazor4,5-b3chinolin-2-on

35

3G

M/27 058 25 ^

Man hydriert 2 g (7,4 mMol) 5-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in 40 ml Dimethylformamid an 0,2 g 1096 Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar), bis die Wasserstoffaufnähme nachläßt. Die Reaktionsmischung wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt* durch ein Kieselgurkissen filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man hydriertes 8-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on (1,20 g, 56%), Fp. >360°C.

Analyse: für C₁₀H₆ClN₃O-OJH₂O

ber.i C 52,24% H 2,82% N 18,98% Cl 16,01% Η_£0 0,81% gef.: 54,18 2,93 18,93 15,76 0,75 NMR (DMSO-d₆): 7,44 bis 7,65 (2,m), 7,69 (1,s), 7,80 (i,dd,3Hz, 6Hz), 11,18 (1, bs), 11,70 (1,bs).

Beispiel 2

7-Fluor-1 ^-dihydro^H-imidazo T4,5-b ]chinolin-2-on

20

Man hydriert 6 g (23 mMol) 5-[(5-Fluor-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in 120 ml Dimethylformamid an 0,6 g 10% Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar), bis die Wasserstoffaufnähme nachläßt. Die Reaktionsmischung wird 2,5 h auf einem Dampfbad erhitzt, durch ein Kieselgurkissen filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, den man in 750 ml siedendem Methanol suspendiert. Nach 18 h filtriert man die heiße Reaktionsmischung und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man einen Feststoff erhält, den man in 500 ml siedendem Methanol löst. Man gibt 2,0 g (7,9 mMol) Jod in zwei gleichen Portionen zu. Nach 15 min zieht man das Lösungsmittel ab und behandelt den Rückstand mit einer Natrium-

ORiGI^AL

m/27 058 ae- 3 ~ 1 4 1 3

ι thiosulfatlösung (10 g) in 100 ml Wasser und einer Natriumcarbonat lösung (5 g) in 50 ml Wasser. Man filtriert 2,80 g eines sandbraunen Feststoffs ab und löst ihn in 30 ml Dimethylsulfoxid. Nach Zugabe von Dichlormethan präzipitiert 7-(Fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on als Hydrat-DichlormethansoTvat-Dimethylsulfoxidsolvat (2,18 g, 4596), Fp.>360°C. Analyse: für C₆H₆FN₅O.0,2Η_£0.0,05CH₂Cl₂.0,05C₂H₆OS ber.: C 56,7296 H 3,1996 N 19,5596 H₂O 1,6896 gef.: 57,01 3,09 19,24 1,66 NMR (DMS0-d₆): 0

2,60 (bs, CH₃SCH₂), 5,74 (s, CH₂CH₂), 7,20-7,95 (4, m), 11,30 (2, bs).

Beispiel 3

8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazoΓ4,5-b1chinolin-2-on

Man hydriert 5 g (20 mMol) 5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in200ml Dimethylformamid an 0,5 g 1096 Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar), bis die Wasserstoffaufnähme nachläßt. Die Reaktionsmischung wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt, durch Kieselgurkissen filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Den zurückbleibenden Feststoff suspendiert man in siedendem Methanol und gibt 4 g (15 mMol) Jod in vier gleichen Portionen im Verlauf von 10 min zu. Man erhitzt die Mischung 10 min zum Rückfluß, engt im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (45 g) in 150 ml Wasser und einer Lösung von Natriumcarbonat (15 g) in 150 ml Wasser. Man filtriert den un-

32
m/27 058 yr 2 1:.:: 2

ι löslichen Feststoff (4,75 g) ab und löst in Methanol mit 1096 Chlorwasserstoffsäure. Nach Etherzugabe präzipitiert 8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on als Hydrochloridhydrat (3,38 g, 7196), Fp.350-355⁰C (Zers.).

Analyse: für C₁₁H₉ N₃O.HCl.0,35H₂O

ber.: C 54,60% H 4,4696 N 17,3796 Cl 14,61% H₂O 2,6196 gef.: 54,30 4,15 17,49 14,54 0,38 NMR (DMSO-d₆): 2,62 (3, s), 7,35 (1, d, 8Hz), 7,54 (1, d, 8Hz), 7,80 (1, s), 7,83 (1, d, 8Hz), 9,72 (1, bs), 11,70 (1, bs).

Beispiel 4

7-Methvl-1.3-dihydro-2H-imidazor4.5-b lchinolin-2-on

Man hydriert 5 g (20 mMol) 5-[(5-Methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in 200 ml Dimethylformamid über 0,5 g 10% Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar), bis die Wasserstoffaufnähme nachläßt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt, durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingeengt. Den zurückbleibenden Feststoff behandelt man mit siedendem Methanol (300 ml) und gibt 4 g (15 mMol) Jod in zwei gleichen Portionen während 10 min zu. Man erhitzt weitere 25 min am Rückfluß, zieht das Lösungsmittel ab und behandelt den Rückstand mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (17 g) in 170 ml Wasser und einer Lösung von Natriumcarbonat (10 g) in 100 ml Wasser. Man filtriert einen hellbraunen Feststoff (4,09 g) ab und löst in Methanol mit 10% Chlorwasserstoff säure. Nach Zugabe von Ether präzipitiert 7-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on als Hydrochloridhydrat (3,60 g, 74%), Fp. > 360°.

10

Z⁰I
μ/27 058 χ 3^? 14132

Analyse: für C₁₁H₉N₃O-HCl.0,3H₂O

ber.: C 54,8196 H 4,43% N 17,43% Cl 14,71% H₂O 2,24% gef.: 55,15 4,56 17,16 14,03 0,69 NMR (DMS0-d₆): 2,45 (3, s), 7,44 (1, d, 8Hz), 7,75 (2, s), 7,90 (1, d, 8Hz), 11,00 (1, bs), 11,62 (1, bs).

Beispiel 5

7-Chlor-1,3 -dihydro^H- imidazo Γ4.5-b ichinolin-2-on

Man hydriert 3 g (11,1 mMol) 5-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in 60 ml Dimethylformamid über 0,3 g 10% Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar) bis zum Nachlassen der Wasserstoffaufnähme. Die Reaktionsmischung wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt, durch Kieselgur filtriert und auf etwa 10 ml eingeengt. Nach Zugabe von Dichlormethan erhält man das Hydrat von 7-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (1,22 g, 50%), Fp.>360°C.
Analyse: für C₁QHgClN₃O.0,1H₂O

ber.: C 54,24% H 2,82% N 18,98% Cl 16,01% H_£0 0,81% gef.: 54,36 2,83 18,88 15,29 0,52 NMR (DMSO-d₆): 7,46 (1, dd, 2Hz, 9Hz), 7,59 (1, s), 7,79 (1, d, 9Hz), 7,99 (1, d, 2Hz), 11,10 (1, bs), 11,50 (1, bs).

30

Beispiel 6

1.3-Dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

35

to

M/27 058 33" : " ,

Man hydriert eine Lösung von 3 g (11,4 mMol) 5-[(4,5-Dimethyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in 100 ml Dimethylformamid über 0,3 g 10% Palladium-auf-Kohle bis zum Nachlassen der Wasserstoffaufnähme. Die Reaktionsmischung wird 3 h auf einem Dampfbad erhitzt und durch Kieselgur filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das man in 150 ml siedendem Methanol löst und mit 2 g (7,5 mMol) Jod in zwei gleichen Portionen während 15 min behandelt. Nach weiteren 15 min Am-Rückfluß-Kochen zieht man das Lösungsmittel ab und gibt eine Lösung von 9 g Natriumcarbonat und 9 g Natriumthiosulfat in 180 ml Wasser zu. Man filtriert einen hellgelben Feststoff ab und löst ihn in Methanol mit 10% Chlorwasserstoffsäure. Man zieht das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Methanol. Man erhält 1,3-Dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5«b jchinolin-2-on als Hydrochloridhydrat (1,04 g, 47%), Fp. >360°C. Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O₁HCLOiISK₂O ber.: C 57,10% H 4,91% N 16,65% HpO 1,07% gef.: 57,04 5,01 16,57 " 1,02.

NMR (DMSO-d₆): 2,36 (3, s), 2,39 (3, s), 7,70 (3,s).

Beispiel 7

1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazoΓ4,5-b1chinolin-2-on 25

(a) 1,S-

2-on-hvdroChlorid

Man hydriert 2,15 g (8,2 mMol) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in 30 ml Dimethylformamid über 0,2 g 10% Palladium-auf-Kohle bei 55 psi

M/27 058 ^r ? " ^Λ L 1 3 2

ι (3,79 bar). Nach 4 h gibt man 0,2 g 10% Palladium-auf-Kohle zu und setzt die Hydrierung fort. Nach 18 h erhitzt man die Reaktionsmischung 1,5 h auf einem Dampfbad, kühlt, filtriert durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel ab. Den zurückbleibenden Feststoff suspendiert man in 100 ml siedendem Methanol und behandelt mit 1 g Jod. Nach 30 min engt man die Reaktionsmischung auf 30 ml ein und gibt eine Lösung von 10 g Natriumthiosulfat und 10 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser zu. Man filtriert einen braunen Feststoff ab, den man mit Wasser und Methanol wäscht und mit 1096 Chlorwasserstoff säure in Methanol behandelt. Den unlöslichen, braunen Feststoff suspendiert man in siedendem Methanol und filtriert, wobei man 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo [4,5-b ]chinolin~2-on als Hydrochloridhydrat erhält (1,0 g, 49%), Fp. >360°C. Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O.HCl.0,2H₂O
ber.: C 56,90% H 4,93% N 16,59% H₂O 1,42% gef.:\ 57,01 4,89 16,33 1,07 NMR (DMSO^₆ZCF₃CO₂H): 2,41 (3, s), 2,52 (3, s), 7,59 (2, AB q, 9Hz), 7,89 (1, s), 11,50 (3, bs).

(b) 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-

2-on-hvdrat
Man hydriert 40,18 g (0,15 Mol) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidin in 500 ml Dimethylformamid über 6 g 10% Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar). Nach 66 h verdünnt man die Mischung mit 300 ml Dimethylformamid, erwärmt, um etwas präzipitiertes Material zu lösen, behandelt mit Kohle, filtriert durch Kieselgur und engt ein. Das zurückbleibende Material suspendiert man in 2 1 siedendem Methanol und gibt 38,7 g (0,15 Mol) Jod innerhalb von 30 min portionsweise zu. Man erhitzt weitere 10 min am Rückfluß und engt die Mischung auf etwa 400 ml ein. Dann gibt man eine Lösung von Na triumthio sulfat (60 g) und Natriumcarbonat (60 g)

10 15 20 25 30

M/27 058

in 600 ml Wasser zu. Man sammelt das Präzipitat, wäscht es mit Wasser und Methanol und verreibt dann mit 500 ml Wasser. Man sammelt den verriebenen Feststoff, suspendiert in 200 ml siedendem Methanol, kühlt und filtriert, wobei man das Hydrat von 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl~2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on erhält (29,44 g, 88%), Fp. >310°C.

Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O.0,2H₂O
ber.: C 66,47% H 5,30% N 19,38% Η_£0 1,66% gef.: 66,14 5,12 19,32 1,0 NMR (DMSO-d₆): 2,41 (3, s), 2,49 (3, s), 7,45 (2, AB q, 9Hz), 7,62 (1, s), 10,90 (1, s), 11,30 (1, bs).

Beispiel 8

1,3-Dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo [4,5-b jchinoliii-2-on

Man hydriert 2 g (7 mMol) 5-[(5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion in 30 ml Dimethylformamid über 0,4 g 5% Platin-auf-Kohle bei 55 psi (3»79 bar) bis zum Nachlassen der Wasserstoffaufnähme. Man erhitzt die Mischung 2 h auf einem Dampfbad, engt im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit 90⁰C heißem Dimethylsulfoxid. Nach Filtrieren durch Kieselgur und Abziehen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, den man mit Ether wäscht und in siedendem Methanol suspendiert. Nach Filtrieren erhält man 1 ^-Dihydro^-chlor-ömethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (1,40 g, 84%), Fp. >360°C.

35

10 15 20 25 30

M/27 058

H132

Analyse: für C₁₁H₃ClN₃O

ber.: C 56,55?6 H 3,4596 N 17,9896 Cl 15,1796 gef.: 56,34 3,42 17,71 14,83

NMR (DMS0-d₆): 2,45 (3, s), 7,55 (1, s), 7,72 (1, s), 7,98 (1, s).

Beispiel 9

1.3-Dihydro-8-methoxy-2fl-imidazo[4,5-b]ohinolin-2-on

OCH.

Diese Verbindung stellt man gemäß Beispiel 7(b) aus 5-[(2-Methoxy-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion her. Man erhält die Titelverbindung als Hydrat (9196),

Fp.>300°C.

Analyse: für C₁₁H₉N₃O₂.0,25H₂O

ber.: C 60,1396 H 4,2696 N 19,1396 H₂O 2,0596

gef.: 59,85 4,12 18,78 1,26

NMR (DMS0-d₆): 3,97 (3, s), 6,88 (1, dd, 4Hz, 5Hz), 7,35-7,50 (2, m), 7,71 (1, s), 10,98 (1, bs), 11,45 (1, bs).

Beispiel 10

1,3-Dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-

2-on

Cl

35

M/27 058 yr^ 3-c H 1 3 2

Diese Verbindung stellt man gemäß Beispiel 2 aüs\5-((2~ Chlor-3-methyl-6-nltrophenyl) -methyl ]-2,4-imidazolidindion her. Man erhält das Titelprodukt als Hydrat (5596), Fp. >36O°C.
Analyse: für C₁₁HgClN₃O-O^₂O

ber.: C 55,6996 H 3,5796 N 17,7196 H₂O 1,5296 gef.: 54,61 3,47 17,11 1,43 NMR (DMSO-d₆): 2,50 (3, s), 7,57 (2, AB q, 8Hz), 7,69

(1, s), 11,10 (1, bs), 11,60 (1, bs). 10

Beispiel 11

7-Chlor-1,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-

chinolin-2-on

Cl

Diese Verbindung erhält man in analoger Weise nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise aus 5-[(2,4-Dimethyl^-Chlor-Ö-nitrOphenyl) methyl] -2,4-imidazolidinäion ; (7096), Pp.>300°C.
Analyse: für C₁₂H₁₀ClN₃O

ber.: C 58,1996 H 4,0796 N 16,9796
gef.: 57,92 4,10 17,03

NMR (CF₃CO₂H): 2,73 (3, s), 2,93 (3, s), 7,84 (1, s), 8,90 (1, s).

Beispiel 12

7-Methoxy-1.3-dihydro-2H-imidazo Γ4.5-b 1chinolin-2-on

ORIGINAL IWSFEOIED

Q ^Λ 1 /

p Q 1 / 1

Μ/27 058 }8" -■ ''■' ^lL* '

Eine Lösimg von 4,5 g (17 mMol) 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion in 120 ml Dimethylformamid hydriert man mit 0,45 g 1096 Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar). Nach 42 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man einen braunen Feststoff erhält. Ein Mischung aus diesem Material und 150 ml Methanol erhitzt man am Rückfluß und gibt 3,65 g (14 mMol) Jod portionsweise während 15 min zu. Man hält die Reaktionsmischung 45 min am Rückfluß, kühlt und engt auf 20 ml ein. Dann gibt man eine Lösung von 10 g Natriumthiosulfat und 10 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser zu. Man filtriert das Präzipitat ab, suspendiert in 80⁰C heißem Wasser (200 ml) und filtriert. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid erhält man 7-Methoxy-1 ^-dihydro^H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on (1,61 g, 4396), Fp.> 36O⁰C. Analyse: für C₁₁H₉N₃O₂
ber.: C 61,39% H 4,22% N 19,53% gef.: 61,21 4,27 19,53

NMR (DMSO-d₆): 3,79 (3, s), 7,10 (1, dd, 3Hz, 9Hz), 7,28 (1, d, 3Hz), 7,48 (1, s), 7,65 (1, d, 9Hz), 10,90 (1, bs), 11,32 (1, bs).

Beispiel 13
1,3-Dihvdro -6.7-dimethoxy-2H-imidazo [4.5-b "lchinolin-2-on

Diese Verbindung stellt man gemäß Beispiel 7(b) aus 5-[(4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion her. Man erhält die Titelverbindung als weißes Pulver (34%), Fp. >320°C.

ORISiKAt IHSFSCTED

10

20

25

30

058

V^

ν- i /- 1 ; ·. - I 4 I

Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O₃ ber.: C 58,77* H 4,52* N 17,13* gef.: 58,38 4,55 17,09

NMR (DMS0-d₆): 3,88 (6, s), 7,20 (1, s), 7,30 (1, s), 7,49 (1, s), 10,50 bis 11,50 (2, bs).

Beispiel 14

7-Brom-1,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo [4,5-b ]-

chinolin-2-on

Diese Verbindung stellt man gemäß Beispiel 5 aus 5-[(2,4-Dimethyl-3-brom-6-nitrophenyl) methyl] -2 ,4-imidazolidindion her; (74*), Fp. >300°C.
Analyse; für C₁₂H₁₀BrN₃O
ber.: C 49,34* H 3,45* N 14,38* gef.: 49,27 3,50 14,42

NMR (CF₃CO₂H): 2,76 (3, s), 2,98 (3, s), 7,81 (1, s), 8,90 (1, s).

Beispiel 15

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man her, indem man das in geeigneter Weise substituierte Hydantoin der allgemeinen Formel II (erhalten nach den Methoden A oder B oder C) in ähnlicher Weise reduziert, wie dies in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist.

35

ORIGINAL INSFiCTS

M/27 058	τ·	R1	r	R2	R3	3514132
Beisp.Nr.	5-CH3	H	H
15-1	5-CH3O	H	H
15-2	S-Cl	H	H
15-3	7^n-C4H7O	H	H
15-4	7-(CH3J3CO	H	H
15-5	7-(CH3J2CHO	H	H
15-6	7-C2H5O	H	H
15-7	5-CH3	7-CH3	H
15-8	5-CH3	8-CH3	H
15-9

Beispiel 16

Methode A - Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II, worin a und b ein Wasserstoffatom bedeuten, in Anlehnung an die Methode von Conners et al., supra

II' (II, 6-R₁, 7-R₂, ^rI- 8-R₃, a=b=H)

(a) 5-C (2 ^-Dimethyl-ö-nitrophenyl)-methyl ]-2,4-imidazolidindion (R₁=H, R₂=R,=CH,)

Stufe 1: Diethyl-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl3-propandioat

Man löst 3,38 g (0,15 g-Atom) Natrium in 600 ml Ethanol und gibt 29,04 g (0,13 Mol) Diethylacetamidomalonat auf ein Mal zu. Man rührt die Mischung 10 min und gibt eine Lösung von 26,70 g (0,13 Mol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzyl-

Μ/27 058 ⁷^ ' ^!

chlorid in 30 ml Ethanol zu. Man erhitzt die Mischung 4 h am Rückfluß, rührt 12 h bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte trocknet man über Natriumsulfat. Man zieht das Lösungsmittel ab und erhält ein viskoses öl, das man durch einen Silikagelstopfen (6" χ 1-1/2") unter Verwendung von Diethylether als Eluierungsmittel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Dichlormethan und verdürmt mit Hexan, wobei man Diethyl-2-( acety lamino ) -2- [ (2, 3-dimethyl-6-nitrophenyl) -methyl ]-propandioat erhält (28,90 g, 56%). Eine zweite Charge (2,3 g, 4%) erhält man anschließend mit Fp.112-113°C Die Spektraldaten stehen mit der zugeordneten Struktur in Übereinstimmung.

Analyse: für C₁₈H₂^N₂Oy

ber.s C 56,8496 H 6,36% N 7,36%

gef.: 56,79 6,32 7,30.

Stufe 2: DL-2.3-Dimethyl-6-nitrophenvlalanln-hydrochlorid Sine Mischung von 28,75 g (75 mMol) Diethyl-2-(acetylamino) -2- [ (2,3 -dimethyl-6-nitrophenyl) -methyl J-pr opandioat, 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäurelösung und 150 ml Wasser wird am Rückfluß erhitzt. Nach 19 h zieht man das Lösungsmittel ab und löst den festen Rückstand in etwa 150 ml Methanol. Nach Zugabe von etwa 800 ml Diethylether präzipitiert DL-2,3-Dimethyl-6-nitrophenylalanin-hydrochloridhydrat (16,50 g, 79%), Fp.215 bis 217⁰C (Zei-s.). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein -.

Analyse: für C₁₁H₁₄N₂O₄-HCLO^H₂O ber.: C 47,32% H 5,60% N 10,03% Cl 12,70% H₂O 1,61%

gef..: 46,98 5,62 10,28 12,45 1,52.

ORIGINAL

M/27 058 ML 36 H

ι Stufe 3 s DL-N-(Aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenyl-

alanin

Man gibt 17,5 g (0,21 Mol) Kaliumcyanat zu einer gerührten Lösung von 15 g (0,05 Mol) DL-2,3-Dimethyl-6-nitrophenylalanin-hydrochlorid in 125 ml Wasser. Man erhitzt die Mischung 30 min auf einem Dampfbad, kühlt und säuert mit 2N Chlorwasserstoffsäure-Lösung an. Man filtriert das Präzipitat ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man DL-N-(Aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin als Hydrat erhält (16,0 g, 10090), Fp.223 bis 224°C (Zers.)· Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
Analyses für C₁₂H₁CN^Oc.0,2H₂O
ber.: C 50,6090 H 5,4596 N 14,7596 H₂O 1,2796 gef.: 50,45 5,31 15,15 1,28.

Stufe 4; 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-

imidazolidindion
Eine Mischung von 15,5 g (50 mMol) DL-N-(Aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin-hydrat und 1096 Chlorwasserstoff in 200 ml Ethanol erhitzt man 19 h am Rückfluß. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 100 ml Methanol und filtriert, wobei man 3,35 g 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion erhält. Nach Konzentrieren der Mutterflüssigkeiten erhält man einen Feststoff, den man in Methanol suspendiert. Nach Filtrieren erhält man eine zweite Charge (3,76 g). Gesamtausbeute = 7,20 g (5096). Nach Kristallisation einer Probe aus Methanol erhält man die analytisch reine Titelverbindung als Hydrat, Fp.172 bis 174⁰C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Analyse: für C₁ ^2^0^.0,2^0
ber.: C 54,0196 H 5,0696 N 15,7596 H₂O 1,3596 gef.: 53,90 4,93 15,84 1,32.

3 " " '. 1 Γ 2

30

M/27 058 p$

5-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (R

Eine Mischung von 6,15 g (21 mMol) DL-N-(Aminocarbonyl)-2-chlor-6-nitrophenylalanin, hergestellt aus 2-Chlor-6-nitrobenzylchlorid gemäß den obigen Stufen 1, 2 und 3, 70 ml konz.Chlorwasserstoffsäure und 70 ml Wasser erhitzt man auf einem Dampfbad. Nach 45 min kühlt man die Mischung ab, filtriert und wäscht den Feststoff mit Wasser. Man trocknet an der Luft und erhält 5-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (4,90 g, 8590), das man ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Analysenprobe stellt man her, indem man eine Probe des Rohmaterials (0,6 g) in 30 ml siedendem Ethanol löst und Ether zugibt, um ein reines Material (0,48 g) zu präzipitieren, Fp.210 bis 212⁰C (Zers.). Die Spektraldaten stehen mit der zugeordneten Struktur überein.
Analyse: für C₁₀H₈ClN₃O₄
ber.: C 44,54% H 2,9996 N 15,5896 Cl 13,15% gef.: 44,57 3,07 15,42 13,08.

(c) 5-[(5-Fluor-2-nitrophenyl)-methyl]-2-imidazolidindion (R₁=R₃=H, R₂=F)

Hergestellt aus 5-Fluor-2-nitrobenzylchlorid gemäß dem Verfahren der Methode A, Fp. 186 bis 188⁰C aus Methanol. Analyse: für C₁₀H₈FN₃O₄
ber.: C 47,44% H 3,19% N 16,60%
gef.: 47,14 3,20 16,90.

(d) 5-[ (2-Methyl-6-nitrophenyl) -methyl ]-2,4-imidazolidindion (R₁=R₂=H, R₃=CH₃)

Hergestellt aus 2-Methyl-6-nitrobenzylchlorid gemäß dem Verfahren der Methode A, Fp.225-226⁰C (Zers.) aus Ethanol.

ORlGiNAL

S/l

H/27 058 Mr 36 H

Analyse: für C₁₁H₁₁N₃O₄ ber.: C 53,0196 H 4,45% N 16,86% gef.: 53,14 4,56 16,80.

(e) 5-[(5-Methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (R )

Hergestellt aus 5-Methyl-2-nitrobenzylchlorid gemäß dem Verfahren der Methode A, Fp.222-225°C(Zers.) aus Ethanol. Analyse: für C₁₁H₁₁N₃O₄ ber.: C 53,0196 H 4,45% N 16,86% gef.: 52,69 4,54 16,78.

(f) 5-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (R₁=R₃=H, R₂=Cl)

Hergestellt aus 5-Chlor-2-nitrobenzylchlorid gemäß dem Verfahren der Methode A, Fp.184-186⁰C aus wäßriger HCl. Analyse: für C₁₀H₈ClN₃O₄ ber.: C 44,54% H 2,99% N 15,58% Cl 13,15% gef.: 44,35 3,01 15,25 13,66.

(g) 5-[(4,5-Dimethyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (R₃=H, R₁=Jl ₂=CH₃)

Hergestellt aus 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzylchlorid gemäß dem Verfahren der Methode A, Fp.248-249°C(Zers.) aus Ethanol.

Analyse: für C₁₂H₁₃N₃O₄ ber.: C 54,75% H 4,98% N 15,96% gef.: 54,48 5,11 15,64.

Beispiel 17

Methode B: Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel II, worin a und b für Wasser

stoff stehen

sa,

H/27 058

36H132

Π' (II; a » b - H)

(a) 5- [ (S-Chlor^-methyl^-nitrophenyl)-methyl ]-2,4-imidazolidindion (R₁=CH₅, R₂=Cl, R,=H)

Stufe 1;

thyl1-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat 15,50 g (80 mMol) Ethyl^^-dioxoimidazolidin^-carboxylat, Natriumsalz, erhalten gemäß Garner et al.» J. Org.Chem., 20, 2003-2005 (1964), gibt man zu einer L6-sung von 17,57 g (80 mMol) S-Chlor^-nitrobenzylchlorid in 250 ml Ethanol· Man erhitzt die Mischung 16 h unter einer Argonatmosphäre am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Feststoff erhält, den man in Dichlormethan löst. Nach Zugabe von Hexan präzipitiert Ethyl-4-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl) -methyl ]-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat (12,35 g, 43#), Fp.176-178⁰C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Analyse; für C₁^H₁4CIN,Og
ber.: C 47,27# N 3,97# N 11,8156 Cl 9,97% gef.i 46,95 3,90 11,79 10,38.

Stufe 2; 5-[(5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)-methylJ-

2.4-imidazolidindion

Eine Mischung aus 11,85 g (33 mMol) Ethyl-4-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl) -methyl ]-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat, 175 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäu re und 175 ml Wasser erhitzt man 2 h am Rückfluß. Nach

ORSiäsNAL IHS

M/27 058 ^₃ 36 UI32

Kühlen filtriert man das Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 78⁰C, wobei man 5-[(5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (8,76 g, 9590 erhält, Pp.211-214⁰C. Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Analyse: für C₁₁H₁₀ClN₃O₄

ber.: C 46,5896 H 3,5596 N 14,8196 Cl 12,5096 gef.: 46,68 3,47 14,88 12,72.

(b) 5-C(2-Methoxy-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazoIidindion (R )

Hergestellt aus 2-Methoxy-b-nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren der Methode B, Fp.193-194⁰C. Analyse: für C₁₁H₁₁N₃Oc
ber.: C 49,8296 H 4,1896 N 15,8496
gef.: 49,78 4,15 15,91.

(c) 5-[(6-Chlor-5-methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (R₁=H, R₃=CH₃, R₃=Cl)

Hergestellt aus 2-Chlor-3-methyl-6-nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren der Methode B, Pp.203-205⁰C. Analyse: für C₁₁H₁₀ClN₃O₄
ber.: C 46,5896 H 3,5596 N 14,8196
gef.: 46,31 3,53 14,80.

(d) 5-[(2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl) methyl] -2,4-imidazolidindion (R₁=R₃=CH₃, R₂=Cl)

Hergestellt aus 2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren der Methode B, Pp.200-201,5⁰C.

(e) 5-C(4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (R₁=R₂=CH₃O, R₃=H)

NAOHGSREtCHT

M/27 058

6'~> ι ^;4 ! J . Hergestellt aus 4,5-Dlmethoxy-2-nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren der Methode B, Fp.207-208⁰C. Analyse: für C₁₂H₁₃N₃Og
berechnet: C 48,82Ji H 4,44# N 14,23* gefunden : 48,72 4,40 14,31.

(f) 5-[(2,4-Dimethyl-4-brom-6-nitrOphenylj -methyl] -2,4-imidazolidindion ^/D -^D -"" ^D -^Ώ^

Hergestellt aus 2,4-Dimethyl-3-chloΓ-6-nitrobenzylchlorid gemäß dem Verfahren der Methode B, Fp.199-201⁰C.

Beispiel 18

Methode C: Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II, worin a und b

zusammen ©ine kovalente Bindung darstellen in Anlehnung an die Methode von Billek«supra

a+b - kovalente Bindung)

(a) 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion (R

Ein Gemisch aus 10,0 g (55 mMol) S-Methoxy-^-nitrobenzaldehyd, 5,52 g (55 mMol) Imidazolidin-2,4-dion, 4,53 g (55 mMol) geschmolzenem Natriumacetat und 75 ml Essigsäureanhydrid erhitzt man 1 h am Rückfluß. Man kühlt die Mischung und gibt 30 ml Wasser zu, was zu einer exothermen Reaktion führt. Man verdünnt die Mischung mit weiteren 270 ml Wasser, das man portionsweise während 15 min zugibt. Dann extrahiert man mit 2 χ 100 ml Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natrium-

<5&

ι sulfat und engt ein, wobei man das acylierte 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion als öl erhält, das man ohne weitere Reinigung verwendet. Man löst das Öl in 150 ml Methanol und gibt 150 ml 4N Natriumhydroxidlösung zu. Man rührt die Mischung 1 h, säuert mit 2N HCl bis pH = 2 an und filtriert dann ein gelbbraunes Präzipitat ab, das mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Man suspendiert dieses Material in Methanol und filtriert, wobei man 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion (8,0 g, 5590 erhält, Fp.294-195°C (Zers.). Die Spektraldaten stimmen mit der zugeordneten Struktur überein. Analyse: für C₁₁HqNxOe
ber.: C 50,2096 H 3,45# N 15,9696

gef.: 49,94 3,51 15,64.

Beispiel 19

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel HA, worin a und b für Wasserstoff stehen Allgemeines Verfahren

Eine Lösung des Nitro-hydantoins (8 mMol) der allgemeinen Formel II in 60 ml Dimethylformamid hydriert man mit 0,4 g 1096 Palladium-auf-Kohle bei 60 psi(4,i4 bar). Nachdem die Wasserstoffauf nähme nachgelassen hat, filtriert man die Mischung durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das zurückbleibende Material besteht aus dem Amino-hydantoin der allgemeinen Formel HA, das man ohne weitere Reinigung zu Verbindungen der allgemeinen Formel HB umsetzen kann. Gewünschtenfalls kann man das zurückbleibende Material weiter nach üblichen Verfahren, wie durch Verreiben oder Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, reinigen.

Die nachstehend tabellarisch aufgeführten Verbindungen kann man nach diesem Verfahren aus den entsprechenden Nitro-hydantoinen der allgemeinen Formel II herstellen.

M/27 058

ö Ό ί M- I Ο Ζ

Tabelle III

HA (a«b«H)

Beisp.

19-1 H H 6-Cl

19-2 H 5-F H

19-3 H H 6-CH₂

verrieben mit Diethylether, 90% Ausbeute,Fp.308 bis 310°C(Zers.)i aus dem NMR-Spektrum ist ersichtlich, daß es sich teilweise um ein Dimethylformamidsolvat

handelt.

Analyse: für C₁₁H₁₃N₃O₂₈O^C₃H₇NO ber.: C 59,58% H 6,21% N 19,17% gef.: 59,30

6,17

18,75

19-4'	H	5-.CH3	H	6-Cl
19-5	H	5-Cl	H	6-CH3
19-6	4-CK3	5-CH3	H	H
19-7	H	5-CH3	6-CH3	H
19-8	4-GH3	5-Cl	H	6-CH3
		U	6-CH,0
19-9	H	η	3
19-10	H	5-CH3
19-11	4-CH3	5-Cl
19-12	H	5-CH3O
19-13	H-CH3O	5-CH3O
19-14	4-CH5	5-Br

ORIGINAL fMSPEGTED

5?

Beispiel 20

Herstellung von 1,3,9,9a-Tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on-Zwischenverbindungen der allgemeinen For-

mel HB

Allgemeines Verfahren

Eine Mischung des Amino-hydantoins (16 mMol) der Formel HA, worin a und b für Wasserstoff stehen, und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 180 ml Methanol erhitzt man 1,25 h unter Inertgasatmosphäre (z.B. Argon) am Rückfluß. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man die Tetrahydrochinoline der Formel HB. Man reinigt auf übliche Weise, wie durch Kristallisieren oder Verreiben des zurückbleibenden Materials aus Lösungsmitteln, wie Methanol, Ether und dergl. Gewünschtenfalls stellt man die Säureadditionssalze der Tetrahydrochinoline der Formel HB her, indem man das zurückbleibende Material in einem geeigneten Lösungsmittel ansäuert.

Die nachstehend tabellarisch aufgeführten Verbindungen kann man nach diesem Verfahren aus den Amino-hydantoinen der allgemeinen Formel HA herstellen, worin a und b für Wasserstoff stehen.

Tabelle IV

0 (HB)

M/27 058	(Forts.)	r	R2	36H132
Tabelle IV	R1		H
Beisp.	H	7-F	R3
20-1	H	H	8-Cl
20-2	H	H
20-3	8-CH3

Nach Ansäuern des zurückbleibenden Materials mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure und Ausfällen mit Diethylether erhält man in 62%iger Ausbeute hydratisiertes 8-Methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-hydrochlorid,Fp.220 bis

_in 225°C(Zers.)

Analyse: für C₁^₁₁N₃O.HCl.0,55H₂O ber.s C 53,3696 H 5,33% N 16,97% H₅O 4,00% gef.: 53,03 5,44 16,74 ² 3,49

NMR(DMSO-dö): 2.29(3,s),2,78(1,t,J=i4Hz),3,30(1,dd, J=15Hz,J^f=8Hz),4,92(1,dd,J=:15Hz,J^l=8Hz),7,15 bis 7,60(3,m),9,20(1,bs),9,80(2,bs)

20-4	H	7-CH3	H
20-5	H	7-Cl	H
20-6	6-CH3	7-CH3	H
20-7	H	7-CH3	8-CH3
20-8	6-CH3	7-Cl	H
20-9	H	H	8-CH3O
20-10	H	7-CH3	8-Cl
20-11	6-CH3	7-Cl	8 -CH,
20-12	H	7-CH3O	■3 H
20-13	6-CH3O	7-CH3O	H
20-14	6-CH3	7-Br	8-CH.

ORIGINAL i^SFECTED

ι Beispiel 21

Herstelliang der 1,3-Dihydro-2H-imidazo [4,5-b ]chinolin-2-one der allgemeinen Formel I aus 1,3,9,9a-Tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-Zwischenverbindungen der Formel HB

Allgemeines Verfahren

0,63 g (2,5 mMol) Jod gibt man portionsweise während 30 see zu einer Suspension eines 1,3,9,9a-Tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-ons (2,5 mMol) der Formel HB in 20 ml Methanol, das man am Rückfluß erhitzt. Man erhitzt die Mischung 15 min am Rückfluß, kühlt, engt auf etwa 5 ml ein und behandelt mit einer Lösung von 1 g Natriumthiosulfat und 1 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser unter heftigem Rühren. Man sammelt das unlösliche Produkt, wäscht mit Wasser und trocknet. Man kann auf übliche Weise reinigen, wie durch Konzentrieren der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck und Verreiben des zurückbleibenden Materials mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Niedrigalkanole, usw.

Gewünschtenfalls kann man die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I herstellen, indem man das zurückbleibende Material in einem geeigneten Lösungsmittel ansäuert. So erhält man beispielsweise durch Behandeln von 8-Methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on mit Jod (wie oben beschrieben) und Lösen des unlöslichen Produkts in 10%iger methanolischer Chlorwasserstoff säurelösung und anschlJe ßende Zugabe von Diethylether 8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-hydrochlorid in einer Ausbeute von 7296, Fp. 360-363⁰C.

Analyse: für C₁₁H₉N₃O^Cl
ber.: C 56,0696 H 4,28% N 17,83#
gef.: 55,95 4,24 17,65

M/27 058 JPF ^ ο ι -4 ί

NMR (DMS0-d₆): 2,63 (3, s), 7,33 (1, d, J=8Hz), 7,50 (1 t, J= Hz), 7,76 (1, s), 7,82 (1, d, J=8Hz), 11,60 (1, s), 11,90 (2, bs).

Beispiel 22

7-Brom-1.3-dihydro-2H-imidazo f4« 5-b]chinolin-2-on

Stufe 1:Ν-Γ2- [ (2 ^-Dioxo-S-imidazolidinyl) -methylJ-phe-

nyl]-acetamid-hydrat
47 g (0,19 MoI) N-[2-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-phenylj-acetamid, erhalten durch Kondensieren von 2-Acetamidobenzaldehyd mit Phosphonat (XVI), hydriert man in 400 ml Dimethylformamid bei 50 psi (3,45 bar) über 3 g 1050 Palladium-auf-Kohle. Nach 7 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und verreibt den Rückstand mit 100 ml Wasser. Man läßt über Nacht bei 5⁰C stehen, filtriert den Feststoff ab, wäscht mit kaltem Wasser und trocknet im Vakuum bei 80⁰C, wobei man N-[2-[(2,4-Dioxo-5-imidazolidinyl)-methyl]-phenylJ-acetamid (47,15 g, 100%) erhält, das man ohne weitere Reinigung in Stufe 2 verwendet. Eine hydratisierte Analysenprobe (gereinigt durch Kristallisation aus wäßrigem Ethanol) besitzt einen Fp. von 200-202⁰C.
Analyse: für C₁₂H₁^,0,.0,09H₂O

ber.: C 57,92% N 5,34% N 16,8956 H₂O 0,65% gef.: 57,59 5,38 16,91 0,63.

Stufe 2: N-[4-Brom-[ (2,4-dioxo-5-imidazolidinyl) -methyl J-

phenyl 1-aoetamid
35

M/27 058 J ^36U132

ι Man tropft 23,26 g (0,146 Mol) Brom in 10 ml Essigsäure in eine gerührte Lösung von 34,24 g (0,139 Mol) N-[2-[(2,4-Dioxo-5-imidazolidinyl)-methyl]-phenyl]-acetamid und 12,54 g (0,153 Mol) Natriumacetat in 300 ml Essigsäure, die bei 65°C gehalten wurde. Man rührt die Mischung 18 h bei 65⁰C, wobei sich ein schweres Präzipitat bildet. Man kühlt die Mischung, verdünnt mit 1 1 Wasser und einer Natriumsulfitlösung (gibt man so lange zu, bis die Farbe des Broms verschwindet) und filtriert, wobei man etwa 17 g eines weißen Feststoffs erhält. Man engt das Filtrat im Vakuum ein und erhält einen weißen Feststoff, den man mit 100 ml Wasser verreibt und filtriert, wobei man weitere 17 g des Materials erhält. Die vereinigten Feststoffe wäscht man mit Diethylether und trocknet im Vakuum bei 50⁰C. Man erhält N-[4-Brom-2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)-methyl]-phenyl]-acetamid (30,78 g, 9496), das man ohne weitere Reinigung in Stufe 3 verwendet. Eine durch Kristallisation aus Ethanol hergestellte, analytische Probe schmilzt bei 216-220⁰C.

Analyse: für C₁₂H₁₂ ^BrN3⁰3

ber.: C 44,1996 H 3,7156 N 12,8896 gef.: 44,30 3,79 12,84.

Stufe 3: 5-C(2-Amino-5-bromphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion

Eine Mischung aus 30,78 g (94 mMol) N-[4-Brom-2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)-methyl!-phenyl!-acetamid, 375 ml Ethanol und 190 ml 10biger Chlorwasserstoffsäurelösung wird 2,5 h am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Mischung auf 5°C und filtriert den Feststoff (18,58 g) ab. Man engt das Filtrat im Vakuum ein, neutralisiert mit Natriumbicarbonatlösung, filtriert das Präzipitat ab und vereinigt mit 15 ml Ethanol und 10 ml 1Obiger Chlorwasserstoff säurelösung. Nach 1,5stündigem Kochen am Rückfluß kühlt man die Mischung und filtriert, wobei man weitere

Μ/27 058 ^5- ^ö ' ' ^k ' ~ '^:

1,95 g !Material erhält, das man mit dem zuvor isolierten Material vereinigt. Man erhält 5-[(2-Amino-5-bromphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (20,53 g, 77%), Fp. >31O⁰C. Analyse: für C₁₀H₁₀BrN^O₂

ber.: C 42,28% H 3,55% N 14,79% gef.: 42,10 3,57 14,70.

Stufe 4: 7-Brom-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b jchinolin-2-on

Man gibt 8,93 g (0,35 mMol) Jod in einer Portion zu einer Lösung von 10,00 g (35 mMol) 5-[(2-Amino-5-bromphenyl) -methyl ]-2,4-imidazolidindion in 150 ml Dimethylformamid, das man am Rückfluß hält. Nach 5 min kühlt man die Mischung auf Raumtemperatur, verdünnt mit 300 ml Wasser und gibt Natriumsulfitlösung zu, bis die Lösung farblos wird. Dann gibt man Natriumcarbonatlösung (10%) bis pH s 9 zu, filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und Ethanol und trocknet im Vakuum bei 78°C über Nacht, wobei man 7-Brom-1,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on (8,45 g, 90%) erhält, Fp.> 310⁰C. Analyse: für C₁₀HgBrN^O
ber.: C 45,49% H 2,30% N 15,92% gef.: 45,69 2,42 15,85
NMR (DMSO-d₆): 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J»=2Hz, aromat. H), 7,62 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (IH, d, J=2Hz).

Beispiel 23

1,3-Dihydro-7-(i-methylethoxy)-2H-imidazo[4,5-b jchinolin-2-on

ORIGINAL INSPECTED

10

M/27 058 β&63 36 U

Diese Verbindung (zuvor beschrieben in Beispiel 15-6) erhält man nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise aus S-CCS-O-Methylethoxy^-nitroj-methylenJ- 2,4-imidazolidindion (39*), Fp. >320°C. Analyse: für C₁₃H₁₃N₃O₂ ber.: C 64,19* H 5,39* N 17,27* gef.: 64,31 5,40 17,11

NMR (DMS0-d₆): I.34 (6H, d, J»5.5Hz, _C' ^, 4.68 (IH, m, OCH), 7.16 (IH, d, J»9Hz, aromat.H ortho zu³ -0-), 7.35 (IH, s), 7.59 (IH, s, aromat. H ortho zu NCO), 7.76 (IH, d, J*9Hz, aromat.., H ortho zu-0-) , 11.04 (IH, bs, NH), 11.45 (IH, bs, NH).

Beispiel 24

1,3-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazo[4,5-bjchinolin-

2-on

20

Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 12 aus 5-[4,5,6-Trimethoxy-(2-nitrophenyl) -methylen]-2,4-imidazolidindion (Ausbeute 61*) hergestellt, Fp.>320°C. Analyse: für C₁₅H₁₃N₃O^
ber.: C 56,73* H 4,76* N 15,27* gef.: 56,90 4,73 15,20

NMR (DMSO-dg): delta 3.83 (3H, s, OCH₃), 3.90 (3H, s, OCH₃), 3.95 (3H, s, OCH₃), 7.08 (IH, s, aromat. H ortho zu OCH₃). 7.51 UH, s, aromat, · H ortho zu NCO), 10.89 (IH, s, NH) 11.42 (IH, s, NH).

058 ^r -3314132

Beispiel 25

1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-bjchino-

lin-2-one

(a) 2-(Methylthio)-6-(trifluormethyl)-IH-imidazo[4,5-b]-chinolin

Man behandelt eine Suspension von 0,53 g (2 mMol) 1,3-Dihydro-6- (trif luormethyl) -2H-imidazo [4,5-b Jchinolin-2-thion in 5 ml Methanol mit 0,18 g 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid zur Herstellung einer Lösung, die man in einem Eisbad kühlt. Man gibt 0,3 g (0,13 ml, 2,1 mMol) Methyljodid zu, rührt die Mischung 90 min und filtriert sie dann. Der Feststoff wird mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2-(Methylthio)-6-(trifluormethyl)-1H-imidazo[4,5-b]chinolin (0,34 g, 6190), Fp.>270°C.

Analyse: für C₁₂H₈F₃N₃S

ber.: C 50,88% H 2,85% N 14,83% gef.: 50,50 2,83 15,01

NMR (DMS0-d₆): 2,81 (3H, s, S-CH₃), 7,70 (1H, dd, J= 8,5Hz, J«=2Hz, aromat.H ortho zu CF,), 8,29 (2H, m, aromat.H), 8,46 (1H, s, aromat.H ortho zu N-C-SMe), 1330 (1H, bs, NH).

(b) 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on

Eine Mischung aus 1,77 g (6 mMol) 2-(Methylthio)-6-(trifluormethyl)-1H-imidazo[4,5-b]chinolin, 25 ml Essigsäure und 25 ml 3N Chlorwasserstoffsäurelösung wird 4 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird mit 250 ml heißem Wasser verdünnt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird

PECTED

b$

Μ/27 058 5β 36 H132

ι eingeengt, wobei man eine zweite Charge erhält. Die Feststoffe werden mit 25 ml Essigsäure und 25 ml 3N Chlorwasserstoff säure-Lösung vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt, mit 250 ml heißem Wasser verdünnt, gekühlt und der Feststoff gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-bJchinolin-2-on (1,38 g, 83%), Fp. > 250⁰C.

Analyse: für C₁₁HgF₃N₃O
ber.: C 52,1850 H 2,3996 N 16,60% gef.: 52,04 2,43 16,64.

Beispiel 26

1.3-Dihvdro-1,8-dimethyl-2H-imidazor4.5-b1chinolin-2-on

Diese als teilweise hydratisiertes Hydrochloridsalz erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 7b aus 1-Methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion (Ausbeute 49%) erhalten, Fp.340-341⁰C (Zers.). Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O.HCl.0,1H₂O ber.: C 57,31% H 4,89% N 16,71% gefund. 57,11 4,75 16,57
NMR (DMSO-dg): 2,66 (3H, s, aromat.CH^), 3,41 (3H, s, N-CH₃), 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromat.H ortho .zu ^c%)> 7,45 (1H, t, J=7Hz, arom.H meta zu CH₃), 7,71 (1H, d, J=7Hz, arom.H para zu CH₃), 7,87 (1H, s, arom.H ortho zu NH.CO).

M/27 058 -d9 3 δ

Beispiel 27

1.5-Dihvdro-i ^-

3 δ H 1 2

1 2

Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 7b aus 1-Methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion (Ausbeute 4650) hergestellt, Fp. >320°C.

Analyse: für C₁₂H₁₁N^O.0,04H₂O

ber.: C 67,3696 H 5,2296 N 19,6396

gef.: 67,04 5,21 19,64

NMR (DMSO-dg): 2,46 (3H, s, arom.CHj), 3,35 (3H, s, N-CH,), 7,35 (1H, d, J=7Hz, arom.H ortho zu CH₃), 7,62 (1H, s, arom.H), 7,65 (1H, s, arom.H), 7,70 (1H, d, J=THz, arom.H meta zu CH,).

Beispiel 28

1,3-Dihydro-7-methoxy-1 -methyl-2H-imidazo [4,5-b ]chinolin-2-on

CL₃

Diese als teilweises Hydrat erhaltene Verbindung wird analog Beispiel 7b aus 5-[(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-methylenJ-1-methyl-2,4-imidazolidindion Ausbeute 54%) erhalten, Fp. >31O⁰C.

Analyse: für C₁^₁₁N₃O₂.0,02H₂O

ber.: C 62,77% H 4,85% N 18,30% H₂O 0,157% gef.: 62,43 4,85 18,14 0,094 NMR (DMSO-d₆): 3,34 (3H, s, NCH₃), 3,86 (3H, s, OCH₃), 7,18 (1H, d, J=9Hz,arom.H ortho zu OCH₃),

IMSPEGTtU

7,30 (1H, d, arom.H ortho zu OCH₃), 7,66 (1H, s, arom.H, s, ortho zu NHCO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, arom.H meta zu OCH,).

Beispiel 29

1,3-Dihydro-1,7,8-trimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-

on

10

Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 7b aus 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion erhalten; (Ausbeute 73%), Fp. >300°C (kristallisiert aus Dimethylacetamid)·
Analyse: für C₁₃H₁₃N₃O
ber.: C 68,70% H 5,77% N 18,49%
gef.: 68,36 5,78 18,46
NMR (DMSO-d₆): 2,42 (3H, s, CH₃), 2,55 (3H, s, CH₃), 3,39 (3H, s, N-CH₃), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz, arom. H ortho zu CH₃), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz, arom. H meta zu CH₃), 7,86 (1H, s, arom.H ortho zu NCO), 11,62 (IH, s, NH).

Beispiel 30

Methode D : Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel XIII, worin a und b zusammen

eine kovalente Bindung darstellen, durch Umsetzung substituierter 2-Nitrobenzaldehyde der Formel IX¹ (IX;4-R,,,5-R₂, 6-R₃) mit einem Hydantoin-5-phosphonat

35

XIII¹ (XIII; 6-R₁, 7-R₃, 8-R₃.

a + b = kovalente Bindung)

(a) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,3-imidazolidindion (R₁=R^=H, R₂=R₅=CH,)

Man löst 0,41 g (0,018 g-Atom) Natrium in 40 ml Ethanol und gibt 4,21 g (18 mMol) Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat zu. Nach 5 min gibt man 2,66 g (15 mMol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd in einer Portion zu und rührt die Mischung 90 min bei Raumtemperatur. Man verdünnt die Mischung mit Wasser, filtriert und wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet an der Luft. Man erhält 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion als einziges geometrisches Isomer (3»35 g, 86%). Eine durch Kristallisation aus Methanol hergestellte, analytische Probe besitzt einen Fp.von 293 bis 295⁰C.

Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O^
ber.: C 55,17% H 4,24% N 16,09%

gef.: 54,97 4,27 16,09

NMR (DMSO-d₆): 2,20 (3H, s, CH₃), 2,37 (3H, s, CH₃), 6,62 (1H, s, Vinyl H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, arom.H).

Nach Stehen über Nacht sammelt man eine zweite Charge aus der wäßrigen Schicht, die aus einer 1:1-Mischung der geometrischen Isomere besteht (0,5 g, 12%), Fp.267 bis 270⁰C (Zers.).
NMR (DMSO-d₆): 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H,s), 6,45 (1H, s, Vinyl H trans zu C=O), 6,62 (1H, s, Vinyl H eis zu C=O), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d,

J=8Hz).

RIGSWAL i^öFs-

ύ>9

μ/27 058 Gt 36U132

5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion (R₁=R₂=R₄=H, R₃=CH₃)

Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat nach dem Verfahren der Methode D liefert die Titelverbindung als einzelnes geometrisches Isomer (Ausbeute 81%), Fp.233-239°C(Zers.) Analyse: für C₁₁HqN₃O₄
ber.: C 53,45% H 3,67% N 17,00% gef.: 53,44 3,66 16,92.

(c) 5-[ (2,^-Dimethyl-o-nitrophenyl) -methylen]-1 -methyl-2,4-imidazolidindion (R₁=H, R₂=R₃=R₄=CH₃)

Umsetzung von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1 -methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäß dem Verfahren der Methode D liefert die Titelverbindung (teilweises Hydrat) als eine Mischung der geometrischen Isomere (Ausbeute 88%), Fp.195-198⁰C. Analyse: für C₁₃H₁₃N₃O₄^jIH₂O

ber.: C 56,36% H 4,81% N 15,17% H₂O 0,65% gef.: 56,38 4,87 14,54 0,16.

(d) 5-[ (5-Methoxy-2-nitrophenyl)-methylen]-1 -methyl-2,4-5 imidazolidindion (R₁=R ₃=H, R₂=OCH₃, R₄=CH₃ )

Umsetzung von 3-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat nach dem Verfahren der Methode D liefert die Titelverbindung als Mischung der geometrischen Isomere (Ausbeute 93%), Fp. 257-260⁰C.

Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O₅
ber.: C 51,99% H 4,00% N 15,16% gef.: 51,87 4,01 14,90.

M/27 058 Je?

( e ) 1 -Methyl-5- [ ( 5-methyl-2-nitrophenyl) -methylen ]-2,4-imidazolidindion (R₁=R₃=H, R₂=R₄=CH₃)

Durch Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat nach dem Verfahren der Methode D erhält man die Titelverbindung (teilweises Hydrat) als Mischung der geometrischen Isomere (Ausbeute 6696), Fp. 261 -262°C.
Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O₄^IH₂O

ber.: C 54,97% H 4,2996 N 15,97% H₂O 0,68%
gef.: 54,73 4,30 15,62 0,24.

(f) 5-[(4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)-methylenJ-2,4-imidazolidindion (R₁=R₂=R₃=OCH₃, R₄=H)

Durch Umsetzung von 2,3,4-Trimethoxy-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäß
dem Verfahren der Methode D erhält man die Titelverbindung als einzelnes geometrisches Isomer (Ausbeute 91%), Fp.206-208⁰C.

Analyse: für C₁₃H₁₃N₃O₇

ber.: C 48,30% H 4,05% N 13,00%

gef.: 48,38 4,02 13,00.

(g) 1 -Methyl-5- [(2-methyl-6-nitro phenyl) -methylen ]-2,4-imidazolidindion (R₁=R₂=H, R₃=R₄=CH₃)

Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäß dem Verfahren der Methode D liefert die Titelverbindung als Mischung der geometrischen Isomere (Ausbeute 80%), Fp.

194-197⁰C.

Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O₄

ber.: C 55,18% H 4,25% N 16,09%
gef.: 54,94 4,24 15,82.

^M/27058 -** ■ ■·■ 36K132

Beispiel 51

Methode E: Herstellung von Ialdazo[4,5-bJchlnolin-2-thionen der Formel XIY

CXIV)

(a) 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-bJ-chinolin-2-thion (XIV, R

Stufe 1; 1,1-Dimethylethyl- [2 t (S-

dinyliden) -methyl J-5- (trif luormethyl).-phenyl J-carbamat

Eine Mischung von 20 g (60 mMol) 1,1 -Dime thy le thyl- [ 2-formyl-5-(trifluormethyl)-phenylJ-carbamat und 8,02 g (60 mMol) 2-Thiohydantoin, 60 ml Ethanol, 60 ml Wasser und 6 ml Morpholin erhitzt man auf einem Dampfbad. Nach 90 min wird das Gemisch gekühlt, über Nacht stehengelassen, das Präzipitat abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,1-Dimethylethyl-[2[(5-oxo-2-thioxo-4=iinidazolidinyliden)-methylJ-5-(trifluormethyl)-phenylJ-carbamat (20,65 g, 7796), Fp.216⁰C (Zers.).

Analyse: für C₁ ^H₁ g^N^OjS

ber.: C 49,6096 H 4,1696 N 10,8596 S 8,2796 gef.: 49,56 4,10 10,92 7,96.

Stufe 2: 5-[ C2-Amino-4- (trifluormethyl) -phenyl J-methylen1-2-thioxo-4-imidazolidinon Man gibt 90 ml Trifluoressigsäure zu einer Mischung von 18 g (46 mMol) 1,1-Dimethylethyl-[2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imida zolidinyliden) -me thy 1 J-5 -(trif luorme thyl) -phenyl J-carbamat und 36 g (0,3 Mol) Anisol. Nach Auflösung der Bestandteile zieht man das Lösungsmittel ab und kristal-

M/27 058 -θ5 3 6 H 1 3

ι lisiert den Rückstand aus einer Mischung von 65 ml Ethanol und 135 ml Chloroform, wobei man 5-[[2-Amino-4-(trif luormethyl) -phenyl ]-methylen ]-2-thioxo-4-imidazolidinon erhält (9,85 g, 73%), Fp. 240⁰C.

Analyse: für C₁₁H₁₈FaN^OS

ber.: C 45,9996 H 2,81% N 14,63% gef.: 46,00 2,81 14,54.

Stufe 3: 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo-C4«5-b]chinolin-2-thion

Eine Mischung aus 3,63 g (12 mMol) 5-[[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl]-methylen]-2-thioxo-4-imidazolidinon, 1,8 g Pyridiniumtosylat und 5,4 g Diphenylether erhitzt man unter Argonatmosphäre auf 180⁰C. Nach 18 min kühlt man die Mischung, gibt 60 ml Chloroform zu und erhitzt die Mischung am Rückfluß. Nach 30 min filtriert man den Feststoff ab und löst ihn in einer Mischung aus 80 ml Wasser und 5 ml 1Obiger Natriumhydroxidlösung unter Erwärmen. Nach Zugabe von Essigsäure erhält man ein schweres Präzipitat, das man abfiltriert, mit Wasser wäscht und im Vakuum trocknet. Man erhält 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl )-2H-imidazo [4, 5-b ]chinolin-2-thion (1,79 g, 52%), Fp. >320°C.
Analyse: für C₁₁HgFaNaS

ber.: C 49,07% H 2,25% N 15,61%
gef.: 48,92 2,23 15,58.

(b) 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-thion (XIV, R₁^R₄=H, R₂=7-CH,, R₅=S-CH₃)

Hergestellt gemäß der Methode E, indem man 2-Amino-4-trifluorbenzaldehyd durch 2-Amino-5,6-dimethylbenzaldehyd ersetzt gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 31(a).

ι Beispiel 52

2.3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehvd Stufe 1; 2.5-Diinethvl-6-nitrobenzylamin Eine Lösung eines Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes(94,6 g, 1,1 Mol) in 1100 ml Tetrahydrofuran tropft man zu einer gerührten Lösung von 96 g (0,55 Mol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzonitril in 650 ml trockenem Tetrahydrofuran, wobei man die Lösung unter Argonatmosphäre hält. Nach Rühren über Nacht tropft man 1300 ml einer 1Obigen Chlorwasserstoffsäurelösung zu und erhitzt die Mischung am Rückfluß. Nach 30 min destilliert man das Tetrahydrofuran ab, filtriert den Rückstand, um unlösliches Material zu entfernen, und macht das Filtrat mit 350 ml konz.Ammoniumhydroxidlösung basisch. Man extrahiert die Mischung mit 2 χ 500 ml Diethylether, wäscht die vereinigten Extrakte mit 2 χ 400 ml Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und engt ein. Man erhält 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylamin (93_f85 g, 95%) als Öl, das man ohne weitere Reinigung verwendet.

Stufe 2: 2.5-Dimethvl-6-nitrobenzo!methanol 36,5 g (0,53 Mol) Natriumnitrit in 125 ml Wasser tropft man zu einer gerührten Mischung von 63,5 g (0,35 Mol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylamin, 165 ml Essigsäure und 165 ml Wasser, wobei man mit einem Eisbad kühlt. Nach beendeter Zugabe rührt man die Mischung 10 min, erwärmt auf Raumtemperatur und rührt weitere 10 min, bevor man mit 1000 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert die Mischung mit 3 x 500 ml Dichlormethan, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und engt ein, wobei man ein Öl erhält, das man in 400 ml Methanol löst. Man gibt 400 ml 1N Natriumhydroxidlösung während 20 min tropfenweise zu. Man entfernt das Methanol bei vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit 1200 ml Wasser und extrahiert mit 3 x 700 ml Dichlormethan. Man trocknet die

M/27 058

vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylalkohol (59,3 g, 9356) als braunen Feststoff erhält, den man in Stufe 3 ohne weitere Reinigung einsetzt. Eine durch Kristallisation aus Hexan/Diethylether hergestellte, analytische Probe schmilzt bei 48 bis 51⁰C. Analyse: für CqH₁₁NO*
ber.: C 59,6656 H 6,1256 N 7,7356
gef.: 59,72 6,14 7,67.

Stufe 3: 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd Eine Lösung von 34,88 g (0,192 Mol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzolmethanol in 150 ml Dichlormethan gibt man zu einer gerührten Mischung aus 62,2 g (o,288 Mol) Pyridiniumchlorchromat in 250 ml Dichlormethan. Die Mischung wird 4 h heftig gerührt, mit 500 ml Diethylether verdünnt und die organische Schicht dekantiert. Man wäscht den Rückstand mit 500 ml Diethylether und filtriert die vereinigte, organische Lösung durch einen Silikagelstopfen (6" χ 1-1/2"). Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd (32,08 g, 9356). Eine durch Kristallisieren aus Diisopropylether hergestellte, analytische Probe schmilzt bei 66-68°C. Analyse: für C₀H₀NO,

ber.: C 60,3356 H 5,0696 N 7,8256
gef.: 60,19 5,27 8,27.

Beispiel 33

5"[(6-Amino-2,3-dimethyl -phenyl) -methyl]-2,4-imidazolidindion

2,40 g (9,2 mMol) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion in 40 ml Dimethylformamid hydriert man über 0,24 g 1056 Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar) in einer Parr-Hydriervorrichtung.

Nach 18 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur

ORfQINAL INSPECTED

ι und zieht das Lösungsmittel bei 40⁰C im Vakuum ab, wobei man das zuvor beschriebene (Beispiel 19-7) 5-[(6-Amino-2,3-dimethylphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (teilweise hydratisiert) (2,04 g, 10096) als khakifarbenen Feststoff erhält, Fp.>36O⁰C.
Analyse: für C₁₂H₁CNzO₂.0,3H₂O
ber.: C 60,7696 H 6,6096 N 17,35% H₂O 2,8296 gef.: 60,39 6,59 17,61 2,26.

Beispiel 34

1-Methyl-5-[(2-amino-6-methylphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion

Hergestellt aus 1-Methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.

Beispiel 35

7,8-Dimethyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on

CH

Eine Mischung von 2,52 g (10 mMol) 5-[(6-Amino-2,3-dimethylphenyl) -methyl]-2,4-imidazolidindion, 0,25 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Methanol erhitzt man 1 h unter einer Argonatmosphäre am Rückfluß. Man kühlt die Mischung und filtriert einen grauen Feststoff ab, den man unter Erwärmen in 1096 Chlorwasserstoff in Methanol löst. Nach Zugabe von Ether erhält man das zuvor beschriebene 7,8-Dimethyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on (Beispiel 20-7) als Hydrochlorid (1,68 g, 8796), Fp. > 230⁰C.

M/27 058 59" 3 ': 4 ! ο

Analyse: für C₁₂H₁₃N₃

ber.: C 57,2696 H 5,6196 N 16,7096
gef.: 56,92 5,48 16,44.

NMR (DMS0-d₆): 2,20 (3H, s, CH₃), 2,27 (3H, s, CH₃), 2,80 (1H, t, J=14Hz, benzyl.H), 3,34 (1H, dd,J= 14Hz, J»=8Hz, benzyl.H), 4,84 (1H, dd, J=i4Hz,J·= 8Hz, CH.CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, arom.H), 7,31 (1H, d, J=8Hz, arom.H), 9,22 (2H, s, NH).

Beispiel 36

1,3,9,9a-Tetrahydro-1,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on "

15

Hergestellt aus 1-Methyl-5-[(2~amino-6-methylphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidin nach der Arbeitsweise des Beispiels 20, Fp.340-345⁰C (Zers.).

Analyse: für C₁₂H₁₃N₃O-HCl

ber.: C 57,27% H 5,6196 N 16,7096

gef.: 57,47 5,55 16,64.
25

Beispiel 37

1,3~Dihvdro-7t8-dimethyl-2H"imidazor4.5-b ]chinolin-2-on

30

Man hydriert 19,95 g (76 mMol) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion in 350 ml Dime-

[NSPECTED

ι thylformamid über 3 g 1096 Palladium-auf-Kohle bei 60 psi (4,14 bar) in einer Parr-Hydriervorrichtung. Nachdem die Wasserstoffauf nähme nachgelassen hat, filtriert man die Mischung durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man einen Feststoff erhält, den man in 1 1 am Rückfluß kochendem Methanol suspendiert. Man gibt 19,4 g (76 mMol) Jod portionsweise während 5 min zu und erhitzt die Mischung 15 min am Rückfluß. Dann engt man im Vakuum auf etwa 100 ml ein. Unter heftigem Rühren gibt man eine Lösung von 21 g Natriumthiosulfat und 11 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser zu, wobei man ein beigefarbenes Präzipitat erhält, das gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Man erhält 15,7 g. Dieses Material vereinigt man mit dem Rohmaterial,das man aus Experimenten erhält, die man mit 40 g und 4,16 g des Ausgangsmaterials durchgeführt hat. Man suspendiert in 8O⁰C heißem Wasser, filtriert, suspendiert in am Rückfluß kochendem Methanol und filtriert. Nach Kristallisation aus Dimethy!acetamid erhält man 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (53,4 g, 6596), Fp. >300°C.

Analyse: für C₁₂H₁₁N₃O
ber.: C 67,59% H 5,20% N 19,71%
gef.: 67,28 5,20 19,51

NMR (DMS0-d₆): 2,41 (3H, s, CH₅), 2,48 (3H, s, CH₃),

7,31 (1H, d, J=8Hz, arom.H), 7,55 (1H, d, J=8Hz, arom.H), 7,61 (1H, s, arom.H).

Beispiel 38

5-[(5-Ethoxy-2-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion

Umsetzung von 2-Nitro-5-ethoxybenzaldehyd mit Imidazolidin-2-dion gemäß dem Verfahren der Methode C (Beispiel 18) liefert die Titelverbindung als einzelnes geometrisches Isomer (Ausbeute 51%), Fp.243-245⁰C.

ι Analyse: für ^C12^H11^N3°5

ber.: C 51,9996 H 4,0096 N 15,1696 gef.: 51,78 4,05 14,91.

5 Beispiel 39

5- [ [5- (1 -Methylethoxy) -2-nitro ]-methylen J-2,4-imidazo-

lidindion

Umsetzung von 2-Nitro-5-(1 -methylethoxy) -2-benzaldehyd nach dem Verfahren der Methode C (Beispiel 18) liefert die Titelverbindung als einzelnes geometrisches Isomer (Ausbeute 6996), Fp.223-230⁰C.

Analyse: für 0-13H₁₃N₃Oc

ber.: C 53,6196 H 4,5096 N 14,4396

gef.: 53,55 4,43 14,25.
15

Beispiel 40

1.3-Dihydro-7-ethoxy-2H-imidazo Γ4.5-b]chinolin-2-on

C₂H₅O

Diese Verbindung (zuvor in Beispiel 15-7 beschrieben) stellt man gemäß Beispiel 12 aus 5-[(5-Ethoxy-2-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion her; (4396), Fp. >320°C.

Analyse: für ^C ₁2^H11^N3°2
ber.: C 62,8896 H 4,8496 N 18,3396 gef.: 62,68 4,92 18,16

NMR (DMSO-d₆): 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCH₂CH₃), 4,04 (2H, q, OCH₂CH₃), 6,97 (1H, dd, J=9Kz, J»=:2,6Hz, arom. H ortho zu OEt), 7,08 (1H, d, J=2,6Hz, arom.H ortho zu OEt), 7,26 (1H, s, arom.H ortho zu NCO), 7,64 (1H, d, J=9H7, arom.H meta zu OEt). 35

Μ/27 058 T . ..

'"' " 36U132 ι Beispiel 41

1, 1-Dimethylethyl-[2-formyl-5-(trif luormethyl)-phenyl J-carbamat

(a) 1,1-Dimethylethyl-[5-(trifluormethyl)-phenyl]-car bamat

Eine Mischung aus 16 g (0,1 Mol) 3-Amlnobenzotrifluorid und 32 g (0,15 Mol) Di-tert.-butyldicarbonat und 25 ml Tetrahydrofuran (THF) rührt man 90 min bei Raumtemperatur und erhitzt dann 90 min am Rückfluß. Man verdünnt die Mischung mit 10 ml Wasser, läßt über Nacht stehen und engt im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 100 ml Hexan, wobei man am Rückfluß erhitzt, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und kühlt 16 h auf O⁰C. Nach Filtrieren erhält man 1,1-Dimethylethyl-[5-(trifluormethyl)-phenyl ]-carbamat (75-8096 Ausbeute bei verschiedenen Versuchsdurchführungen), Fp. 75-76⁰C.

Analyse: für ^C<J2^H14^F3^NO2

ber.: C 55,1756 H 5,4096 N 5,36#

gef.: 55,13 5,45 5,33.

(b) 1,1-Dimethylethyl-[2-formyl-5-(trifluormethyl)-phenvl1-carbamat

15 ml einer 1,45 M s-Butyllithiumlösung in THF (22 mMol) tropft man zu einer gerührten Lösung von 2,61 g (10 mMol) 1,1 -Dimethylethyl- [5- (trif luormethyl) -phenyl ]-carbamat in 40 ml trockenem THF, wobei man unter einer Argonatmosphäre die Temperatur bei -40⁰C hält. Nach 40 min gibt man 1,15 ml (15 mMol) N,N-Dimethylformamid zu und rührt die Mischung 10 min bei -40⁰C. Dann verdünnt man mit 30 ml Diethylether. Man wäscht die Mischung mit 30 ml einer 10xigen Essigsäurelösung und 30 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Silikasäule unter Verwendung einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (95/5) als Eluitionsmittel. Man

M/27 058 35 3 6 H 1 3

erhält 1,1-Dimethylethyl-[2-formyl-5-(trifluormethyl)-phenyl]-carbamat (Ausbeute 70-84#).

Analyse: für C^H^F^NO,

ber.: C 53,98# H 4,8756 N 4,84#
gef.: 53,67 4,87 4,85.

Beispiel 42 Diethyl-1 -methyl-2.4-dioxo imidazo lidin-5-phosphonat

Eine Mischung aus 202,5 g (1,8 M) 1-Methylimidazolidin-2,4-dion und 1 1 Eisessig erhitzt man auf einem Ölbad auf 90⁰C. Einen Tropftrichter belädt man mit 311,5 g (100 ml, 1,95 M) Brom und gibt eine kleine Menge des Broms zur Reaktionsmischung· Nach Verschwinden der orangenen Farbe tropft man das restliche Brom so schnell zu, daß eine sofortige Entfärbung eintritt. Nach beendeter Zugabe rührt man 60 min bei 90⁰C, kühlt auf Raumtemperatur und rührt über Nacht. Man dekantiert die Essigsäure von einem weißen Präzipitat, engt im Vakuum ein und vereinigt dann den Rückstand mit dem Präzipitat und suspendiert in etwa 2 1 Diethylether. Man gibt 295 g (320 ml, 1,8 M) Trie thy lphosphit portionsweise unter Rühren zu. Dabei findet eine exotherme Reaktion statt, die man durch Kühlen des Reaktionsgefäßes mit Leitungswasser unter Kontrolle hält. Die erhaltene Lösung ergibt bei ständigem Rühren ein weißes Präzipitat. Nach öOminütigem Stehenlassen gießt man die Mischung in 4 1 Diethylether und läßt über Nacht stehen. Nach Filtrieren erhält man Diethyl^-methyl^^-dioxoimidazolidin^- phosphonat (331,7 g, 75%), Fp. 95-96⁰C. Eine aus MeOH/ Et₂O kristallisierte, analytische Probe schmilzt bei 96 bis 96⁰C.
Analyse: für Cgf^-NgO-P
ber.: C 38,4190 H 6,04# N 11,20# gef.: 38,22 6,07 11,04.

M/27 058 ?*Γ 36 U132

Die folgenden 5-Phosphonat-hydantoin-Zwischenverbindungen kann man auf analoge Weise herstellen, indem man 1-Methylimidazolidin-2,4-dion bei der oben beschriebenen Arbeitsweise durch das geeignete Imidazolidin-2,4-dion ersetzt:

Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, Fp· 161-163⁰C, kristallisiert aus Ethanol;

Diethyl-1-ethyl-2^-dioxoimidazolidin-S-phosphonat,

Diethyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-isobutyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-tert.-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat.

Claims (12)

M/27 058 Patentansprüche

1. 1,3-Dihydro-2H-imidazo [4,5-b ]chinolin-2-on-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I)

(D

worin

R₁ ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet;

R-z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet; und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

^{14/27058 2} 36 H132

ι worin

R-j ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet; und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich

8-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on ; 7-Fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on; 8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on;

7-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-bJchinolin-2-on;

7-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b jchinolin-2-on;

1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b ]chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo[4,5-b ]-chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-imidazo[4,5-b]chinolin- " 2-on;

1,3-Dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazo[4,5-b ]-chinolin-2-on;

7-Chlor-1 ^-dihydro-OjS-dimethyi^H-imidazo [4,5-b]chinolin-2-on und

7-Methoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b Jchinolin-2-on,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

M/27 058 3 .

36U132 i

4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich ^%

1,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2H-imidazo[4,5-b]- *

chinolin-2-on;

7-Brom-1,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b ]-chinolin-2-on;

7-Brom-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on; 1,3-Dihydro-7-(1-methylethoxy)-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5- _x

b]chinolin-2-on; t

1,3-Dihydro-i,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chino- ^

lin-2-on;

1,3-Dihydro-i,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-7-methoxy-1-methyl-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on;

1,3-Dihydro-i,7,8-trimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on und

1,3-Dihydro-7-ethoxy-2H-imidazo[4,5-b Jchinolin-2-on.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel (XIIIB) .,

worin

R^ ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrig alkoxy- oder Trofluormethylgruppe bedeutet; R« ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet;

M/27 058 4 36 H

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet; und R, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, nämlich 8-Methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-bJ-

chinolin-2-on;

7,8-Dimethyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on und

1,3,9,9a-Tetrahydro-1,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-

b ]chinolin-2-on.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)

¹⁵ ^

(XIV)

20 worin

R₁ ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet; R-z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet; und

R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;

und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. 30

8. Verfahron zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

M/27 058 5 36 H132

(a) ein substituiertes Hydantoin der allgemeinen Formel XIII

worin a und b ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine kovalente Bindung darstellen und

FL

R-* und

R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert; und

(b) die reduzierte Verbindung erforderlichenfalls mit einem Oxidationsmittel behandelt; oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIIB

(XIIIB)

H B

worin R₁, Rp, R* und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydriert; oder

(d) eine Thioverbindung der allgemeinen Formel XIV

(XIV)

worin

R₂, R3 und

die oben genannten Bedeutungen

besitzen, mit R^X, worin Rc eine Niedrigalkylgruppe und X eine austretende Gruppe,wie eine Mesylat-, Tosylat-, Phosphat-, Sulfat- oder Halogengruppe bedeutet, zu einer alkylierten Thioverbindung der allgemeinen Formel XV

M/27 058 1 R

36H132

(XV)

alkyliert, worin R₁, R₂* R*, R^ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und dann

(e) die Verbindung der allgemeinen Formel XV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt,

oder gewünsentenfalls

(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydantoin der allgemeinen Formel XIII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIIA

CXIIIA)

reduziert, worin a und b ein Wasserstoffatom bedeuten

25 und R

R₂

R* und

die im Zusammenhang mit der allge

meinen Formel XIII angegebenen Bedeutungen besitzen, und dann die Verbindung der allgemeinen Formel XIIIA zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIIB

(XIIIB)

cyclisiert, worin R₁, R₂, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen·

M/27 058 7 36 H132

10. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel. 5

11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säugetieren (Mensch und Tier).

12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Steigerung der inotropen Aktivität des Herzens bei Warmblütern.