DE68904342T2

DE68904342T2 - Cyclische amide.

Info

Publication number: DE68904342T2
Application number: DE8989303624T
Authority: DE
Inventors: Victor Giulio Matassa
Original assignee: ICI Americas Inc
Current assignee: Zeneca Inc
Priority date: 1988-04-13
Filing date: 1989-04-12
Publication date: 1993-05-06
Anticipated expiration: 2009-04-13
Also published as: JP2740251B2; AU3273289A; IE891169L; NZ228721A; EP0337767B1; ES2045420T3; DE68904342D1; AU623897B2; IE63043B1; ATE84532T1; EP0337767A1; ZA892675B; CA1337202C; JPH02231485A; GR3006780T3

Description

Hintergrund und Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue cyclische Amid-Derivate und insbesondere auf gewisse Lactame und Thiolactame, welche die Wirkungen eines oder mehrerer der Arachidonsäure-Metaboliten antagonisieren, die als Leukotriene bekannt sind (in der Folge wird von "Leukotrienantagonisteigenschaften" gesprochen). Die neuen Derivate sind immer dann brauchbar, wenn ein solcher Antagonismus gewünscht wird. So können solche Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen von Wert sein, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, beispielsweise bei der Behandlung von allergischen Zuständen, z.B. Asthma, oder von entzündlichen Zuständen oder von endotoxischen oder traumatischen Schockbedingungen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, Behandlungen und Verfahren sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Derivate.
In der europäischen Patentveröffentlichung 0 179 619 A1 sind N-acylierte Derivate einer Reihe von Indolen, Indazolen und Indolinen beschrieben, die im benzoiden Ring eine Amino-Gruppe aufweisen und die Leukotrienantagonisteigenschaften besitzen. Es wurde nunmehr eine Reihe von Indolen und Indazolen gefunden, die im benzoiden Ring einen aliphatischen cyclischen Amid-Substituenten aufweisen und die unerwarteterweise die Eigenschaft besitzen, einen oder mehrere der Arachidonsäure-Metaboliten zu antagonisieren, die als Leukotriene bekannt sind. Dies ist die Basis für die vorliegende Erfindung.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (die Formel ist zusammen mit anderen durch römische Zahlen bezeichnete Formeln im Anschluß an die Beispiele gezeigt), worin
die Gruppe > Z-Y-X< ausgewählt ist aus
(a) > C=CRa-N< ,
(b) > N-CRa=C< ,
(c) > C=N-N< und
(d) > N-N=C< ;
"> " zwei gesonderte Bindungen bezeichnet;
Ra, sofern anwesend, und Rb jeweils ausgewählt sind aus
(i) Ra und Rb sind jeweils Wasserstoff,
(ii) Ra ist Chloro und Rb ist Wasserstoff,
(iii) Ra ist Bromo und Rb ist Wasserstoff und
(iv) Ra und Rb sind jeweils Chloro;
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht;
R1 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff (1-6C)Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl, (3- 6C)Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl und (3-6C)Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, wobei jede Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe oder jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Teil einer Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkyl-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 (1- 3C)Alkyl-Gruppen trägt;
R3 für Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl steht;
m und n jeweils unabhängig für 1, 2 oder 3 stehen;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (1-6C)Alkoxy, (1-2C)Alkyl und Hydroxy;
R12 ausgewählt ist aus (6-12C)Aryl, Heteroaryl, welches ein monocyclisches oder kondensiertes bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 11 Atomen und mit mindestens einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring ist, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome aufweist, wobei letztere unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und (6-12C)Aryl(1-4C)alkyl, wobei eine aromatische oder heteroarmatische Gruppierung derselben 1 bis 2 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Trifluoromethyl und Amino;
und Salze, insbesondere pharmazeutisch zulässige Salze, davon.
Es wird darauf hingewiesen, daß gewisse der Verbindungen I ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Außerdem wird darauf hingewiesen, daß gewissen Verbindungen der Formel I, wie z.B. diejenigen, die eine Doppelbindung enthalten, in gesonderten stereoisomeren Formen ("E" und "Z") an dieser Gruppe existieren und isoliert werden können. Einige Verbindungen können in merhr als einer tautomeren Form existieren. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, tautomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen oder Gemische davon umfaßt, welche Leukotrienantagonisteigenschaften zeigen. Es ist in der Technik allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und einzelne "E"- und "Z"-Stereoisomere (beispielsweise durch chromatographische Trennung eines Gemischs derselben) hergestellt werden können und wie die Leukotrienantagonisteigenschaften durch die weiter unten beschriebenen Standardtests bestimmt werden können.
In der Beschreibung stehen R¹, R² usw. für allgemeine Radikale und haben keine andere Bedeutung. Es wird darauf hingewiesen, daß der allgemeine Ausdruck "(1-6C)Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigte Alkylradikale bezeichnet, daß aber Bezugnahmen auf einzelne Alkylradikale, wie z.B. "Propyl", nur für das gerade ("normale") Radikal gelten, und daß verzweigte Isomere, wie z.B. "Isopropyl", speziell bezeichnet werden. Eine ähnliche Konvention gilt für die anderen Gruppen, wie z.B. "Alkylen", "Alkenylen" usw. "Heteroaryl" bezieht sich auf ein monocyclisches oder kondensiertes bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 11 Kohlenstoff-Atomen, das mindestens einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring enthält und aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. "Halogeno" steht Fluoro, Chloro, Bromo oder Jodo.
Spezielle Werte für R¹ oder R&sup9;, wenn sie für (1-6C)Alkyl stehen, sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, 3- Methylbutyl, Hexyl und 4-Methylpentyl; und wenn die Alkyl- Gruppe eine fakultative Doppel- oder Dreifachbindung enthält, dann sind spezielle Werte z.B. Allyl, 2-Methylprop-2- enyl, 3-Methylbut-3-enyl und 2-Propinyl.
Spezielle Werte für R¹ oder R&sup9;, wenn sie für (3- 6C)Cycloalkyl stehen, sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; und wenn die Cycloalkyl-Gruppe eine fakultative Doppelbindung oder einen fakultativen Alkylsubstituenten enthält, dann sind spezielle Werte, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Methylcyclobutyl.
Spezielle Werte für R¹ und R&sup9;, wenn sie für (3- 6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl stehen, sind z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl und 2- Cyclopentylethyl; und wenn der Cycloalkyl-Teil eine fakultative Doppelbindung oder einen fakultativen Alkylsubstituenten enthält, dann ist ein spezieller Wert z.B. Methylcyclopentylethyl.
Spezielle Werte für R³, wenn es für (1-3C)Alkyl steht, sind z.B. Methyl, Ethyl und Propyl.
Spezielle Werte für R¹¹, wenn es für (1-4C)Alkoxy steht, sind z.B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy; und wenn es für (1- 2C)Alkyl steht, dann sind spezielle Werte z.B. Methyl und Ethyl.
Spezielle Werte für R¹², wenn es für (6-12C)Aryl steht, sind z.B. Phenyl und Naphthyl; wenn R¹² für Heteroaryl steht, dann sind spezielle Werte z.B. Thienyl, Furyl und Pyridyl; und wenn R¹² für (6-12C)Aryl(1-4C)alkyl steht, dann sind spezielle Werte z.B. Phenylmethyl, 2-Phenylethyl und 3-Phenylpropyl. Spezielle Werte für fakultative Substituenten am aromatischen oder heteroaromatischen Teil von R¹² sind z.B. Fluoro, Chloro, Bromo, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluoromethyl und Amino.
Speziellere Werte für die Radikale einer Verbindung der Formel I können unabhängig aus den weiter unten aufgeführten ausgewählt werden.
Speziellere Werte und Bereiche für die Werte R¹ und R&sup9; können unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, (1- 4C)Alkyl, das gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, (3-5C)Cycloalkyl und (3-5C)Cycloalkyl(1-2C)alkyl.
Speziellere Werte für R³ sind z.B. Wasserstoff und Methyl.
Speziellere Werte und Bereiche für die Werte R¹¹ sind z.B. Wasserstoff und (1-2C)Alkoxy.
Speziellere Werte für R¹² sind z.B. Phenyl (das gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl, Chloro, Bromo, Fluoro oder Methoxy), Pyridyl und Thienyl.
Typische Werte für die Radikale und Gruppen einer Verbindung der Formel I können weiter aus den nachstehend aufgeführten ausgewählt werden.
Ein typischer Wert für Ra ist Wasserstoff oder Chloro, und ein typischer Wert für Rb ist Wasserstoff.
Ein typischer Wert für R¹ ist Methyl, Ethyl oder Propyl; ein typischer Wert für R³ ist Wasserstoff; und ein typischer Wert für R&sup9; ist Methyl oder Propyl.
Ein typischer Wert für m ist die Ganzzahl 1, und ein typischer Wert für n ist die Ganzzahl 1 oder 2.
Ein typischer Wert für R¹¹ ist Methoxy.
Ein typischer Wert für R¹² ist 2-Methylphenyl, 2- Chlorophenyl oder 2-Bromophenyl.
Wenn R¹² für ein substituiertes Phenyl steht, dann wird es bevorzugt, daß der Substituent sich in der 2-Stellung befindet.
Es wird darauf hingewiesen, daß innerhalb der obigen Definitionen eine Anzahl von Untergruppen von Verbindungen eingeschlossen ist, wie z.B.
(a) Indole der Formel Ia,
(b) umgekehrte Indole der Formel Ib,
(c) Indazole der Formel Ic und
(e) umgekehrte Indazole der Formel Id,
worin Q, Ra, Rb, R¹, R³, n, m, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die oben für eine Verbindung der Formel I definierten Werte haben, wobei auch die pharmazeutisch zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
Eine spezielle Untergruppe von Verbindungen der Formel I (oder der Formel Ia, Ib, Ic oder Id) ist eine solche, worin Q für Sauerstoff, Ra für Wasserstoff und Rb für Wasserstoff steht.
Eine bevorzugte Untergruppe ist diejenige der Verbindungen der Formel Ib. Bevorzugte Werte für Radikale und Gruppen von Verbindungen der Formel Ib sind z.B. diejenigen, die oben als typische Werte für eine Verbindung der Formel I aufgelistet wurden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-Methoxy-N- (2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-yl-methyl]benzamid, 3- Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid und 4-[5-(1-Ethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
Beispiele für geeignete pharmazeutische zulässige Salze sind Salze, die mit Basen gebildet werden, welche ein pharmazeutisch zulässiges Kation bilden, wie z.B. Alkalimetall- (insbesondere Natrium- oder Kalium-), Erdalkalimetall- (insbesondere Calcium- oder Magenesium-), Aluminium- oder Ammonium-Salze, wie auch Salze, die mit geeigneten organischen Basen gebildet werden, wie z.B. Triethylamin, Morpholin, Piperidin oder Triethanolamin. Für solche Verbindungen der Formel I, die ausreichend basisch sind, sind Beispiele für geeignete pharmazeutisch zulässige Salze Säureadditionssalze, welche mit einer starken Säure gebildet werden, wie z.B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise durch Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie für die Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind. Solche Verfahren für die Herstellung einer oben definierten Verbindung der Formel I stellen weitere Erscheinungsformen der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen der allgemeinen Radikale die oben definierten sind:
(A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R¹&sup0; für Carboxy steht, (welche Verbindung nachstehend als "Säure der Formel III bezeichnet wird") mit einem Sulfonamid-Derivat der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Säure der Formel III mit einem Sulfonamid der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; oder einem Salz davon.
So kann beispielsweise eine freie Säure der Formel III mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid, oder mit einem Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin, und mit einem Sulfonamid der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 50ºC, aber vorzugsweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur umgesetzt werden.
Alternativ kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel III, wie z.B. ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid), ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid (z.B. dasjenige, das aus N,N-Diphenylcarbaminsäure und der Säure der Formel I durch Umsetzung des Natrium-Salzes der letzteren Säure mit N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid erhalten wird), mit einem Alkalimetall-Salz (z.B. dem Lithium-, Natrium- oder Kalium- Salz) des entsprechenden Sulfonamids der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2;, zweckmäßig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur und in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchorid, umgesetzt werden.
Eine Säure der Formel III, worin R¹&sup0; für eine Carboxy- Gruppe steht, kann erhalten werden durch Zersetzung eines geeigneten Esters der Formel III, worin R¹&sup0; für COORh steht, worin Rh eine in geeigneter Weise entfernbare Säureschutzgruppe ist (welche Verbindung nachstehend als "Ester der Formel III" bezeichnet wird), wie z.B. Phenyl, Benzyl oder (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt. Ein spezieller Wert für Rh ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, -Butyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, 2- Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Phenyl oder Benzyl.
Die Ausgangssäuren der Formel III, worin R¹&sup0; für Carboxy steht, sind als Leukotrienantagonisten aktiv und fallen innerhalb des Bereichs der Erfindung. Weiterhin können gewisse der entsprechenden Ester der Formel III, worin R¹&sup0; für COORh steht, selbst als Leukotrienantagonisten aktiv sein (z.B. bei der in vivo-Umwandlung zur entsprechenden Carbonsäure), wie z.B. diejenigen, worin Rh für (1-6C)Alkyl steht. Sie fallen ebenfalls in den Bereich der Erfindung.
Es wird darauf hingewiesen, daß die Zersetzung eines Esters der Formel III unter Verwendung der verschiedensten Verfahren ausgeführt werden kann, die in der organischen Chemie bekannt sind. So kann sie beispielsweise durch übliche Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden, wobei nötigenfalls Einstellungen gemacht werden, um eine hydrolytische Entferung anderer funktioneller Gruppen im Molekül gering zu halten. Wenn Rh für Methyl steht, dann kann der Ester auch durch nucleophile Demethylierung mit beispielsweise Lithiumthioethoxid in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N'- Diemthylpropylenharnstoff, zersetzt werden. Alternativ kann es in gewissen Fällen möglich sein, beispielsweise wenn Rh für -Butyl steht, die Zersetzung durch thermische Maßnahmen auszuführen, beispielsweise durch Erhitzung des Esters der Formel III auf eine Temperatur von beispielsweise 100 bis 150ºC, und zwar alleine oder in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Diphenylether. Wenn außerdem Rh für -Butyl steht, dann kann die Zersetzung beispielsweise unter Verwendung von Trimethylsilyltriflat und dann Wasser in üblicher Weise ausgeführt werden. Außerdem ist es in gewissen Fällen möglich, beispielsweise wenn Rh für Benzyl steht, die Zersetzung durch reduktive Maßnahmen auszuführen, beispielsweise durch die Verwendung von Wasserstoff mit ungefähr Atmosphärendruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium oder Platin, das sich zweckmäßig auf Holzkohle als Träger befindet.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Zersetzung eines Esters der Formel III besteht darin, daß man den Ester mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat (z.B. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Caliumcarbonat) in einem geeigneten wäßrigen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einem wassermischbaren Alkanol, Glycol, Keton oder Ether (z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglycol, 2- Methoxyethanol, Aceton, Methyl-ethyl-keton, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan) bei einer Temperatur von beispielsweise 15 bis 100ºC und zweckmäßig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur umsetzt. Wenn ein solches Verfahren verwendet wird, dann wird die erhaltene Carbonsäure der Formel III, worin R¹&sup0; für eine Carboxy-Gruppe steht, zunächst als entsprechendes Salz der für die Hydrolyse verwendeten Base erhalten, und sie kann als Salz isoliert werden oder in die freie Säure umgesetzt werden, und zwar durch ein herkömmliches Ansäuerungsverfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit einer geeigneten starken Säure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure.
(B) Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ oder R&sup9; eine Doppelbindung enthält, um eine entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen, worin R¹ und R&sup9; keine Doppelbindung enthält, oder Reduktion einer Doppelbindung einer Verbindung, die der Verbindung der Formel I entspricht, wobei jedoch die Bindung zwischen dem cyclischen Amid und dem benzoiden-Ring eine Doppelbindung enthält, um eine entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen.
Bevorzugte Reduktionsbedingungen ergeben sich beispielsweise durch katalytische Hydrierung über Palladium-auf- Holzkohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur, wobei gegebenenfalls ein Equivalent einer Base zugesetzt wird, wie z.B. Caliumhydroxid oder Trietylamin.
(C) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin > Z-Y-X< den Wert (b) oder (d) hat und R&sup9; nicht für Wasserstoff steht, Umsetzung eines entsprechenden Imins der Formel I, worin > Z-Y-X< den Wert (b) oder (d) hat und R&sup9; für Wasserstoff steht, mit einem Reagenz der Formel R&sup9;.U, worin U für eine geeignete Austrittsgruppe steht, wie z.B. Chloro, Bromo, Jodo, Methansulfonyl oder - Toluolsufonyloxy.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2- Diemethoxyethan, N-Methylpyrrolidon oder N,N- Dimethylformamid ausgeführt. Alternativ kann die Verbindung der Formel I in Form seines vorher hergestellten wasserfreien Dialkalimetallsalzes verwendet werden, das beispielsweise durch vorhergehende Reaktion mit einer geeigneten Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliummethoxid, - - butoxid oder -hydrid oder Butyllithium, hergestellt wird, in welchem Fall eine größere Reihe von üblichen Lösungs- oder Verdünnungsmitteln für die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel verwendet werden kann. In jedem Fall wird die Alkylierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -10 bis 40ºC und zweckmäßig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur ausgeführt.
Es kann erwünscht sein, gegebenenfalls eine Schutzgruppe während allen oder während eines Teils der obigen Verfahren (A) bis (C) zu verwenden, wobei die Schutzgruppe dann entfernt wird, wenn die endgültige Verbindung hergestellt werden soll.
Pharmazeutisch zulässige Salze können unter Verwendung von in der Technik allgemein bekannten Standardverfahren erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch zulässiges Kation liefert, oder durch Umsetzung einer ausreichend basischen Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch zulässiges Anion liefert.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, dann können die nötigen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren durch Verfahren hergestellt werden, die aus Standardtechniken der heterocyclischen Chemie, Techniken, die den Sythesen von bekannten strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, oder Techniken, die den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind, ausgewählt sind.
Im allgemeinen kann die Herstellung eines Ausgangsmaterials der Formel III mit einem entsprechenden Heterocyclus beginnen, der in der Stellung einen einfachen Substituenten enthält, an welche die die cyclische Amid-Gruppe enthaltende Seitenkette angeknüpft werden soll. Ein Beispiel hierfür ist 5-Cyanoindol. Durch die Einführung der erforderlichen Substituenten bei X und Z am heterocyclischen Ring und durch nachfolgende Umwandlung der an den benzoiden Ring gebundenen Seitenkette kann das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten werden. Es ist Fachleuten auf diesem Gebiet klar, daß die Reihenfolge der Stufen der Einführung der verschiedenen Gruppen X und Z in den heterocyclischen Ring und die anschließende Umwandlung der das cyclische Amid enthaltenden Seitenkette verändert werden kann, wobei Betrachtungen hinsichtlich der Zweckmäßigkeit, der Schutzgruppen, der Anwesenheit reaktiver Gruppen usw. eine Rolle spielen. Die Einführung einer jeden Gruppe wird deshalb unabhängig beschrieben.
Routen zur Einführung von Substituenten in den Stellungen X und Z des heterocyclischen Rings (worin Ra, sofern anwesend, und Rb jeweils für Wasserstoff stehen) sind in den Schemata Ia bis Id erläutert. In diesen Schemata kann Rc die die cyclische Amid-Gruppe enthaltende Seitenkette oder vorzugsweise ein Zwischenprodukt oder einen Vorläufer dieser Gruppe repräsentieren, wie z.B. Cyano, Formyl oder Carboxy, wie dies weiter unten beschrieben ist, kann U eine Austrittsgruppe repräsentieren, insbesondere Bromo, und kann V eine Halogeno-Gruppe repräsentieren.
Zwischenprodukte, die Indole sind, können hergetellt werden unter Verwendung der im Schema Ia erläuterten Reaktionsabfolgen. So kann ein Indol der Formel 20 formyliert werden, wobei ein 3-Formylindol der Formel 21 entsteht, das weiter durch Alkylierung mit einer substituierten Benzyl- Verbindung der Formel 23 in ein benzyliertes Derivat der Formel 22 überführt werden kann. Durch weitere Umwandlung der 3-Formyl-Gruppe in eine Gruppe der Formel R&sup9; unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, kann eine Verbindung der Formel 22 in eine entsprechende Verbindung der Formel Va umgewandelt werden. Alternativ kann ein Indol der Formel 20 an der 3-Stellung alkyliert werden, wobei beispielsweise Silbercarbonat und ein ausreichend reaktives Alkylierungsmittel der Formel R&sup9;.V verwendet wird, worin V insbesondere für Bromo oder Chloro steht, um ein Indol der Formel 25 herzustellen. Ein Indol der Formel 25 kann mit einer Verbindung der Formel 23 alkyliert werden, wobei ein Zwischenprodukt der Formel Va entsteht.
Zwischenprodukte, die "umgekehrte"Indole sind, können unter Verwendung einer im Schema Ib erläuterten Reaktionsabfolge hergestellt werden. So kann ein Indol der Formel 26 unter Verwendung von beispielsweise Silbercarbonat und einer Verbindung der Formel 23 alkyliert werden, wobei in Indol der Formel 27 entsteht. Durch Einführung der Gruppe R&sup9; unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wie z.B. eines dem Verfahren (C) ähnlichen Verfahrens, kann ein Indol der Formel 27 in ein entsprechendes Indol der Formel Vb überführt werden.
Zwischenprodukte, die Indazole sind, können unter Verwendung einer Reaktionsabfolge hergestellt werden, die im Schema Ic erläutert ist. So kann ein Indazol der Formel 29 halogeniert werden, um ein Indazol der Formel 30 herzustellen, insbesondere eines solchen, worin V für Chloro oder Bromo steht. Ein Indazol der Formel 30, zweckmäßig als Natriumsalz, kann mit einem Alkylierungsmittel der Formel 23 behandelt werden, wobei ein Indazol der Formel 31 entsteht. Zur Hertellung eines Indazols der Formel Vc, worin R&sup9; für Wasserstoff steht, kann die V-Gruppe eines Indazols der Formel 31 reduktiv entfernt werden. Schließlich kann ein Indazol der Formel 31 an der 3-Stellung durch eine mit einem Übergangsmetall katalysierte Kreuzkupplungsreaktion substituiert werden, worauf sich nötigenfalls eine Umwandlung der eingeführten Gruppe unter Verwendung bekannter Methoden anschließt, um R&sup9; zu bilden.
Zwischenprodukte, die "umgekehrte Indazole" sind, können unter Verwendung einer im Schema Id angegebenen Reaktionsfolge hergestellt werden. So kann ein Indazol der Formel 33 halogeniert werden, um ein Indazol der Formel 34 herzustellen, insbesondere ein solches, worin V für Bromo steht. Ein Indazol der Formel 34, zweckmäßig als Natriumsalz, kann mit einem Reagenz der Formel U.R&sup9; alkyliert werden, um ein entsprechendes Indazol der Formel 35 zu bilden. Durch die Verwendung einer Kreuzkupplungsreaktion und die Verwendung eines Übergansmetallkatalysators, wie z.B. Dichloro[1,1'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II), und einer Verbindung der Formel 23, worin U beispielsweise für Bromo steht, kann ein Indazol der Formel 34 in ein Indazol der Formel Vd überführt werden.
Ein Zwischenprodukt der Formel V, worin Ra, sofern anwesend, und Rb jeweils für Wasserstoff stehen (das ist ein ausgewähltes Zwischenprodukt der Formel Va, Vb, Vc oder Vd) kann in ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel III durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden, wie sie beispielsweise in den Beispielen und weiter unten beschrieben sind. Eine Verbindung der Formel V, worin Rc für Cyano steht, kann zur entsprechenden Verbindung der Formel V reduziert werden, worin Rc für Formyl steht, wobei beispielsweise ein ähnliches Verfahren verwendet wird, wie es in Beispiel 1b beschrieben ist, welche Verbindung als allgemeines Zwischenprodukt für die Einführung der Seitenkette dient, welche die cyclische Amid-Gruppe enthält. Beispiele für Routen zur entsprechenden Verbindung der Formel III, worin Q für Sauerstoff und R¹&sup0; für COORh steht, sind im Schema II angegeben. Zwischenprodukte der Formel III, worin Ra, sofern anwesend, und Rb für Wasserstoff stehen, Q für Sauerstoff steht und R¹&sup0; für COORh steht, können in entsprechende Zwischenprodukte der Formel III umgewandelt werden, worin Q für Sauerstoff und R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra für Chloro und Rb für Wasserstoff steht, worin Ra für Bromo und Rb für Wasserstoff steht und worin Ra, sofern anwesend, und Rb jeweils für Chloro stehen. So kann ein Ester der Formel III, worin Q für Sauerstoff und R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra anwesend ist und Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen, mit einem molaren Equivalent N- Chlorosuccinimid bzw. N-Bromosuccinimid in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, beispielsweise so, wie es in Beispiel 6a beschrieben ist, um einen entsprechenden Ester der Formel III herzustellen, worin Q für Sauerstoff und R¹&sup0; für COORh steht, worin Ra für Chloro und Rb für Wasserstoff oder worin Ra für Bromo und Rb für Wasserstoff steht. In ähnlicher Weise kann ein Ester der Formel III, worin > Z-Y-X< für > N-CRa=C< steht, Q für Sauerstoff steht und R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen, mit mindestens zwei molaren Equivalenten N-Chlorosuccinimid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei ein entsprechender Ester der Formel III erhalten wird, worin Q für Sauerstoff und R¹&sup0; für COORh steht und worin Ra und Rb beide für Chloro stehen. Ein Lactamester der Formel III, worin Q für Sauerstoff steht und R¹&sup0; für COORh steht, kann in einen entsprechenden Thiolactamester der Formel III umgewandelt werden, worin Q für Schwefel und R¹&sup0; für COORh steht, und zwar durch Behandlung mit Lawessonschem Reagenz, wie es beispielsweise in Beispiel 12a beschrieben ist.
Wie bereits festgetellt, besitzen die Verbindungen der Formel I Leukotrienantagonisteigenschaften. So antagonisieren sie mindestens eine der Wirkungen eines oder mehrerer der Arachidonsäure-Metaboliten, die als Leukotriene bekannt sind, wie z.B. C&sub4;, D&sub4; und/oder E&sub4;, welche bekanntermaßen kräftige Spasmogene (insbesondere in der Lunge sind), um die Gefäßdurchlässigkeit zu steigern, und welche bei der Pathogenese von Asthma und Entzündungen (siehe J. L. Marx, Sience, 1982, 215, 1380 bis 1383) wie auch bei endotoxischem Schock (siehe J. A. Cook et al. J. Pharma col. Exp. Ther., 1985, 235, 470) und traumatischem Schock (siehe C. Denzlinger et. al., Science 1985, 230, 330) eine Rolle spielen. So können die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Erkrankungen brauchbar sein, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen und bei denen ein Antagonismus ihrer Wirkung erwünscht ist. Solche Erkrankungen sind z.B. allergische Lungenzustände, wie z.B. Asthma, Heufieber und allergische Rhinitis sowie gewisse entzündliche Erkrankungen, wie z.B. Bronchitis, ectopisches und atopisches Ekzem, Psoriasis wie auch vasospastische Cardiovascularerkrankungen und endotoxische und traumatische Schockbedingungen.
Die Verbindungen der Formel I sind kräftige Leukotrienantagonisten und immer dann brauchbar, wenn eine solche Aktivität erwünscht ist. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel I brauchbar als pharmakologische Standards für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle und Assays für die Verwendung bei der Entwicklung therapeutischer Mittel zur Behandlung der Erkrankungen, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen.
Wenn sie zur Behandlung von einer oder mehreren der oben erwähnten Erkrankungen verwendet wird, dann wird eine Verbindung der Formel I im allgemeinen in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung für die jeweilige Verabreichungsroute angepaßt wird. Solche Zusammensetzungen stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar. Sie können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und Exzipienzien sowie Binder erhalten werden und können die verschiedensten Dosierungsformen besitzen. Beispielsweise können sie die Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für orale Verabreichung, die Form von Suppositorien für rektale Verabreichung, die Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, die Form von Aerosolen oder Vernebelungslösungen oder -suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation und die Form von Pulvern zur Verabreichung durch Schnupfen aufweisen, wobei die letzteren pharmazeutisch zulässige inerte feste Verdünnungsmittel enthalten.
Zur oralen Verabreichung kann zweckmäßig eine Tablette oder Kapsel, die bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I enthält, verwendet werden. In ähnlicher Weise kann für intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension verwendet werden, die bis zu 10 Gew.% (und typischerweise 0,05 bis 5 Gew.%) einer Verbindung der Formel I enthält.
Die zu verabreichende Dosis der Verbindung der Formel I ist notwendigerweise unterschiedlich, und zwar entsprechend den in der Medizin allgemein bekannten Prizipien, wobei der Verabreichungsweg und die Schwere des Zustands und die Größe und das Alter des zu behandelnden Patienten zu berücksichtigen sind. Jedoch wird im allgemeinen eine Verbindung der Formel I an einen Warmblüter (wie z.B. einen Menschen) so verabreicht, daß er eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 25 mg/kg (und üblicherweise 0,5 bis 10 mg/kg) erhält.
Die Leukotrienantagonisteigenschaften einer Verbindung der Formel I können unter Verwendung von Standardtests demonstriert werden. So können Sie beispielsweise in vitro unter Verwendung des Standard-Meerschweinchen-Trachealstreifenpräparats demonstriert werden, das von Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436) und auch in der europäischen Patentanmeldung 0 179 619 A1 beschrieben ist.
Die Selektivität der Wirkung dieser Verbindungen als Leukotrienantagonisten im Gegensatz zu nichtspezifischen Depressiva für die glatte Muskulatur kann dadurch gezeigt werden, daß man das obige in vitro-Verfahren unter Verwendung des nichtspezifischen Spasmogens Bariumchlorid in einer Konzentration von 1,5x10&supmin;³ M ausführt, und zwar wiederum in Gegenwart von Indomethacin mit 8x10&supmin;&sup6;M.
Alternativ können die Antagonisteigenschaften einer Verbindung der Formel I in vitro durch einen Rezeptor/Liganden-Bindungsassay bestimmt werden, der von Aharony (Fed. Proc. 46, 691, (1987)) beschrieben wurde. Bei diesem Verfahren werden Membranfraktionen, welche die LTD&sub4;/E&sub4;-Rezeptoren enthalten, aus dem Lungenparenchym von Meerschweinchen präpariert und 30 min bei 22ºC mit 1nM ³H-LTD&sub4; in Abwesenheit oder Anwesenheit des getesteten Antagonisten inkubiert. Die spezifische Bindung, welche unter Bedingungen bestimmt wird, welche einen enzymatischen Metabolismus von ³H-LTD&sub4; verhindern, ist das Nettoresultat der gesamten ³H-LTD&sub4;-Bindung minus der nichtspezifischen Bindung, die in Gegenwart eines 1 bis 2000fachen Überschusses von unmarkiertem LTD&sub4; bestimmt wird. Jeder Assay wird doppelt gefahren, und die Resultate (Ki-Werte) sind typischerweise ein Mittelwert von mehreren solchen Bestimmungen an individuellen Rezeptorchargen.
Die prozentuale Inhibierung durch einen getesteten Antagonisten relativ zur Vergleichsbindung (Träger alleine) wird ausgedrückt als Bruch aus log[Antagonist] Konzentration (in molaren Einheiten) und aus der halben maximalen Inhibierung (IC&sub5;&sub0;), welche durch computerisierte nichtlineare Kleinstquadratanalyse bestimmt wird. Die Bindungskonstante Ki wird dann aus IC&sub5;&sub0; durch die Cheng- Prusoff-Gleichung
bestimmt, worin [L] für die ³H-LTD&sub4;-Konzentration und Kd für die Affinitätskonstante LTD&sub4; zu diesem Receptor steht, die für jede Charge gesondert bestimmt wird (Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Im allgemeinen zeigten die getesteten Verbindungen der Formel I eine statistisch wesentliche Aktivität als LTC&sub4;-, LTD&sub4;- und/oder LTE&sub4;-Antagonisten in einem der obigen Tests in einer Konzentration von ungefähr 10&supmin;&sup7;M oder viel weniger. Beispielweise wurde beim oben beschriebenen Test ein Ki-Wert von 10&supmin;&sup9;M für die Verbindung von Beispiel 1 bestimmt.
Die Aktivität als Leukotrienantagonist kann auch in vivo an Labortieren bestimmt werden, beispielsweise in einem Meerschweinchen-Routine-Aerosoltest, wobei an die Meerschweinchen die Testverbindung verabreicht wird, (im allgemeinen zwischen 15 min bis 1 h) bevor eine Aerosol- Reizung mit Leukotrien LTD&sub4; erfolgt (beginnend mit 2 ml einer 30ug/ml-Lösung). Die Wirkung der Testverbindung auf die Durchschnittszeit der durch Leukotrien induzierten Änderung im Atmungsverhalten (Einsetzen einer Dyspnöe) wird ermittelt und mit Werten von Vergleichs-Meerschweinchen verglichen. Im allgemeinen zeigten die getesteten Verbindungen der Formel I eine wesentliche Zunahme der Zeit bis zum Eisetzen von durch Leukotrien injizierten Atmungsänderungen im Anschluß an entweder eine orale oder intravenöse Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation mit einer Dosis von 100 mg/kg oder viel weniger, ohne daß Anzeichen von unerwünschten Nebeneffekten bei mehreren Vielfachen der maximal wirksamen Dosis auftraten.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin, sofern nichts anderes angegeben ist, Folgendes gilt:
i) Die Temperaturen sind in ºC angegeben. Die Arbeiten wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur ausgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25ºC.
ii) Das Abdampfen des Lösungsmittels erfolgte unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600 bis 4000 Pa; 4,5 bis 30 mm Hg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60ºC.
iii) Die Blitzchromatographie wurde auf Merck-Kieselgel (Art. 9385) ausgeführt, und die Kolonnenchromatographie erfolgte auf Merck-Kieselgel 60 (Art. 7734). (Diese Materialien wurden von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland erhalten.) Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtech-Silicagel- GHLF-Platten mit 0,25 mm Durchmesser (Art. 21521), welche von Analtech, Newark, DE, USA erhalten wurden, ausgeführt.
iv) Im allgemeinen wurde der Verlauf der Reaktionnen durch TLC verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Erläuterung angegeben.
v) Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. (d) bedeutet Zersetzung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, wie sie mit den hergestellten Materialien erhalten wurden. Bei der Isolation von Materialien mit verschiedenen Schmelzpunkten wurde bei einigen Herstellungen ein Polymorphismus festgestellt.
vi) Alle Endprodukte waren gemäß TLC im wesentlichen rein und hatten zufriedenstellende magnetische Kernresonanzspektren (NMR) und mikroanalytische Daten.
vii) Die Ausbeuten sind nur zur Erläuterung angegeben.
viii)Sofern angegeben, besitzen die NMR-Daten die Form von delta-Werten für die hauptsächlichen diagnostischen Protonen, welche in Teilen je Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard angegeben sind, und zwar bestimmt bei 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6; oder CD&sub3;OD als Lösungsmittel. Es werden die üblichen Abkürzungen für die Signalformen verwendet, wie z.B. s = Singlett, d = Dublett, m = Mulitplett, br = breit usw.; außerdem bezeichnet "Ar" eine aromatische Gruppe oder ein aromatisches Signal.
ix) Die reduzierten Drücke sind als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben. Andere Drücke sind als Überdrücke in Bar angegeben.
x) Die chemischen Symbole besitzen ihre übliche Bedeutung. Die folgenden Abkürzungen wurden ebenfalls verwendet: V (Volumen), G (Gewicht), Fp (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), min (Minute), h (Stunde).
xi) Die Lösungsmittelverhältnisse sind in Volumen: Volumen (V/V) ausgedrückt.

Beispiel 1

3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-(1- propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzamid

a) 4-(5-Cyanoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester

Ein Gemisch aus 5-Cyanoindol (10 g) und frisch hergestelltem Silbercarbonat auf Diatomeenerde (40,66 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h in Toluol (100 ml) gerührt und erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 4-Bromomethyl-3- methoxybenzoesäure-methylester (22,7 g) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 4 h fortgesetzt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Das erhaltene dunkle Öl wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei mit 45:45:10 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat eluiert wurde. Es wurde ein Schaum erhalten, der aus Toluol kristallisiert wurde. Dabei wurde 4-(5-Cyanoindol-3-ylmethyl)-3- methoxy-benzoesäure-methylester (11,8 g, 53 %) in Form weißer Kristalle erhalten; Fp 148 bis 149º; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,08(s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 8,00(s, 1H, H&sup4;-Indol), 11,49(br s, 1H, H¹-Indol).

b) 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester

Eine Lösung von Natriumhypophosphit-monohydrat (24,8 g) in Wasser (40 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(5- Cyanoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure-methylester (11,33 g) in Essigsäure (40 ml) und Pyridin (80 ml) zugegeben. Raney-Nickel (annähernd 2,5 g) wurde als wäßrige Aufschlemmung zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h auf 50 bis 55ºC erhitzt (Achtung: Entwicklung von Wasserstoff!). Ethylacetat (200 ml) wurde zur abgekühlten Lösung zugegeben, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden mit 1M Salzsäure (4 x 200 ml, bis die wäßrigen Waschflüssigkeiten sauer waren), Wasser (2 x 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie unter Elution mit 3:6:1 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat gereinigt wurde, wobei ein Schaum entstand, der aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert wurde. Es wurde 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester (9,85 g, 86 %) in Form weißer Kistalle erhalten; Fp 117 bis 120º; Teil-NMR (250 MHz, DSMO-d&sub6;): 3,83(s, 3H, OCH&sub3;); 3,94(s, 3H, OCH&sub3;), 4,12(s, 2H, ArC &sub2;Ar'); 8,10(s, 1H, H&sup4;-Indol), 9,94(s, 1H, CHO), 11,45 (br s, 1H, H¹-Indol).

c) 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester

Natriumhydrid (2,96 g einer 60 %igen G/G Dispersion in Mineralöl) wurde zu trockenem Dimethylformamid (DMF 100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und gerührt, und eine Lösung 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester (20 g) in DMF (75 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 1 h wurde 1-Bromopropan (9,13 g) langsam zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch sorgfältig mit 2M Salzsäure (100 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert, und der Extrakt wurde mit 1M Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und durch ein Silicagel-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und das Produkt wurde aus Ether kristallisiert, wobei 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester (19,2 g, 85 %) in Form weißer Nadeln erhalten wurde; Fp 98 bis 99º; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82(t, 3H, CH&sub3;), 1,75(m, 2H, CH&sub2;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,92(s, 3H, OCH&sub3;), 4,1(m, 4H, ArC &sub2;Ar' und NCH&sub2;), 9,95(s, 1H, CHO).

d) 4-[5-[(Hydroxy)(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]- 1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Eine Lösung von 1-Propyl-2-pyrrolidinon (0,834 g) in trockenem Tetrahydrofruran (THF) (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid [hergestellt aus n-Butyllithium (6,57 mmol) und Diisopropylamin (7,02 mmol)] in THF (15 ml) mit -78º unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei -78º gerührt. Die erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 4-(5-Formyl-1- propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester (2,0 g) in THF (15 ml) mit -78º unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 15 min bei dieser Temperatur wurde das Gemisch während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann in 1M Salzsäure (50 ml) geschüttet und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Elution mit 3:2 Methylenchlorid:Ethylacetat gereinigt, wobei 4-[5-[(Hydroxy)(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (1,38 g, 51 %, als trennbares Gemisch von Diastereoisomeren) als Öl erhalten wurde; Isomer A: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,67(t, 3H, CH&sub3;), 0,80(t, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,93(s, 3H, OCH&sub3;), 4,92(d, 1H, C OH), 5,48(br s, ungefähr 1H, CHO ); Isomer B: Teil-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80(m, 6H, 2xCH&sub3;), 3,82(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 5,13(br s, 1H, C OH), 5,25(br s, 1H, CHO ).

e) 4-[5-[(Acetoxy) (1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]- 1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Essigsäureanhydrid (2,6 g) und Triethylamin (0,26 g) wurden zu einer Lösung von 4-[5-[(Hydroxy)(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (0,64 g) in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Tage gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Elution mit 35:35:30 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat gereinigt, wobei 4- [5-[(Acetoxy)-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (1,27 g, 90 %, als trennbares Gemisch von Diastereoisomeren) als Öl erhalten; Isomer A: Teil-NMR (400 MHz, DSMO-d&sub6;): 0,65(t, 3H, CH&sub3;), 0,80(t, 3H, CH&sub3;), 2,02(s, 3H, OCOCH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,92(s, 3H, OCH&sub3;), 6,06(d, 2H C OCOCH&sub3;); Isomer B: Teil-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 6H, 2xCH&sub3;), 1,98(s, 3H, OCOCH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,90(s, 3H, OCH&sub3;), 6,12(d, 1H, C OCOCH&sub3;).

f) 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure-methylester

Palladium-auf-Holzkohle (10 % G/G, 0,8 g) und Ammoniumformiat (1,23 g) wurden zu einer entgasten (mit Stickstoff) Lösung von 4-[5-[(Acetoxy)-(1-propyl-2- oxopyrrolindin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäure-methylester (1,23 g) in Methanol (30 ml)zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und auf 55º erhitzt. Ethylacetat (50 ml) wurde zum kalten Gemisch zugegeben, das durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan gereinigt, wobei 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure- methylester (0,9 g, 82 %) als Öl erhalten wurde; Teil- NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80(m, 6H, 2xCH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;).

g) 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure

Eine Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (0,044 g) in Wasser (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3- Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure-methylester unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 18 h wurde das organische Lösungsmittel abgedampft, worauf die erhaltene wäßrige Lösung mit 1M Salzsäure angesäuert wurde. Die Ausfällung wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure (0,78 g, 89 %) als nahezu weißer Feststoff erhalten wurde; Fp 75 bis 86º. Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.O,25 H&sub2;O:
Berechnet: C, 72.00; H, 7.44; N, 5.99
Gefunden: C, 72.03; H, 7.33; N, 5.96

h) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-(1- propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzamid

Ein Gemisch aus 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl-benzoesäure (0,3 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,095 g), 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,149 g) und 2-Methylbenzolsulfonamid (0,122 g) wurde in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde in 1M Salzsäure geschüttet und mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert, und der Extrakt wurde mit 1M Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) Lösung wurde eingedampft, und der Rücktand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und 1M Salzsäure ausgefällt, wobei 3-Methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzamid (0,38 g, 95 %) als nahezu weißer Feststoff erhalten wurde; Fp 98 bis 115º. Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S:
Berechnet: C, 68.26; H, 6.71; N, 6.82
Gefunden: C, 67.89, H, 6.72; N, 6.65
Der in Teil a oben verwendete 4-Bromomethyl-3- methoxybenzoesäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:

i) 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure-methylester

Eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (6,0 g) in Methanol (120 ml) wurde mit Acetylchlorid (6 ml) behandelt und 36 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde eingedampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei 3-Methoxy-4- methylbenzoesäure-methylester (6,34 g, 98 %) als farbloses Öl erhalten wurde; NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,2(s, 3H, CH&sub3;), 3,9(2s, 6H, 2 x OCH&sub3;), 7,1(d, 1H), 7,5(m, 2H).

j) 4-Bromomethyl-3-methoxybenzoesäure-methylester

Eine gerührte Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure- methylester (121,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (1,4 l) wurde unter einem mäßigen Rückfluß mit einer 350 Watt- Wolframlampe erhitzt und mittels eines T-Rohrs, das an einer Wasserstrahlpumpe angeschlossen war, einer Spülung mit Luft unterzogen. Eine Lösung von Brom (107,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (500 ml) wurde tropfenweise während 4 h zugegeben. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der mit 500 ml 1:9 Ether:Hexan trituriert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei 4-Bromomethyl- 3-methoxybenzoesäure-methylester (111,7 g, 64 %) als blaßgelbes Öl erhalten wurde; Fp 87 bis 90º; NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,9(2s, 6H, 2 x OCH&sub3;); 4,5(s, 2H, BrCH&sub2;); 7,4(m, 3H).
Das in Teil b oben verwendete 1-Propyl-2-pyrrolidinon wurde wie folgt hergestellt:

k) 1-Propyl-2-pyrrolidinon

2-Pyrrolidinon (2,0 g) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,94 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, mit Hexan vom Öl freigewaschen) in trockenem N,N-Diemthylformamid (20 ml), die unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei der Eisbadtemperatur und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 1-Bromopropan (2,88 g) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat (100 ml), verdünnt, mit Wasser (4x50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Destillation (98º 10 mm Hg, von Kolben zu Kolben) gereinigt, wobei N-Propyl-2- pyrrolidinon (1,2 g, 41 %) als farbloses Öl erhalten wurde; NMR (250 MHz, DSMO-d&sub6;): 0,81(t, 3H, Me), 1,45(m, 2H, CH&sub2;), 1,91(m, 2H, CH&sub2;), 2,22(t, 2H, CH&sub2;), 3,11(t, 2H, CH&sub2;), 3,30(T, 2H, CH&sub2;).

Beispiele 2 und 3

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 1 h, außer daß von den entsprechenden Sulfonamiden der Formel R¹².SO&sub2;NH&sub2; ausgegangen wurde, wurden die folgenden Verbindungen der Formel Ib, Q=O, n=1, m=1, R³=H, R¹=R&sup9;=n-CH&sub3;H&sub7;, R¹¹=OCH&sub3;, hergestellt, welche alle als Feststoff erhalten wurden: Beispiel Analyse Ausbeute 2-Bromophenyl 2-Chlorophenyl

Beispiel 4

3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid

a) 4-(5-Formyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure-methylester

Natriumhydrid (1,23 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) wurde zu trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, eine Lösung von 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester (9,0 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Methyljodid (4,34 g) wurde langsam zugegeben und das Rühren wurde 2,5 h fortgesetzt, und dann wurde das Gemisch sorgfältig mit Salzsäure (100 ml) angesäuert, wobei eine nahezu weiße Ausfällung erhalten wurde, die durch Blitzchromatographie unter Elution mit 45:50:5 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat eluiert wurde. Dabei wurde ein gelbes Öl erhalten, das aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert wurde. Es wurde 4-(5-Formyl-1-methylindol-3-ylmethyl)- 3-methoxybenzoesäure-methlester (81 %) als nahezu weißes Pulver erhalten; Fp 116 bis 118ºC; Teil-NMR (250 MHz, DMSO-&sub6;): 3,80(s, 3H, OCH&sub3;), 3,83(s, 3H, NCH&sub3;), 3,93(s, 3H, OCH&sub3;), 4,11(s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 8,12(s, 1H, H&sup4;-Indol), 9,96 (s, 1H, CHO).

b) 4-[5-[(Hydroxy)(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-Methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil d, außer daß von 4-(5-Formyl-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester und N-Methylpyrrolidon ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Hydroxy)(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl)methyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (40 %) als Schaum erhalten; NMR (300 MHz, DSMO-d&sub6;): 1,43-1,65(m, 1,5H), 1,95(m, 0,5H), 2,40-2,60(m, 2,5H), 2,65-2,80(m, 2H), 2,90-3,25 (m, 1,5H), 3,70 (s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,85- 4,08(m, 5H), 4,92 (d, 0,5H), 5,17(s, 0,5H), 7,0-7,55(m, 7H).

c) 4-[5[(Acetoxy)(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil e, außer von 4-[5-[(Hydroxy)(1-methyl- 2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Acetoxy)(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl)methyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (95 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz; DSMO-d&sub6;): 1,50-2,10(m, 5H), 2,5- 3,3(m, 6H), 3,71 (s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,85- 4,10(m, 5H).

d) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-benzoesäure-methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil f, außer daß von 4-[5-[(Acetoxy)(1- methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-methyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure- methylester (65 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,50-1,65(m, 1H), 1,78-1,92(m, 1H), 2,51- 2,70(m, 5H), 2,95-3,20(m, 3H), 3,69(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,92(s, 3H, OCH&sub3;), 4,00(s, 2H).

e) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil g, außer daß von 3-Methoxy-4-[1- methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-methyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure (72 %) als weißer Fetstoff erhalten; Fp 232 bis 233ºC.

f) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil h, außer daß von 3-Methoxy-4-[1-methyl-5- (1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl)benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (79 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 115 bis 135ºC.
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;S:
Berechnet: C,66,53; H, 5,94; N, 7,51
Gefunden: C,66,46; H, 6,02; N, 7,58

Beispiel 5

N-(2-Chlorophenylsulfonyl)-3-methoxy-4-[1-methyl-5-(1- methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzamid

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 4, Teil f, außer daß von 2-Chlorophenylsulfonamid anstelle von 2-Methylphenylsulfonamid ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (82 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 128 bis 135ºC.
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub5;S:
Berechnet: C, 62,12; H, 5,21; N, 7,24
Gefunden: C, 61,95; H, 5,29; N, 7,24

Beispiel 6

4-[2-Chloro-1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

a) 4-[2-Chloro-1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

N-Chlorosuccinimid (0,282 mg) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung von 4-[1-Methyl-5-(1-methyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (0,9 g) in trockenem Dichloromethan (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 15 min wurde das Lösungsmittel abgedampft, worauf das Produkt durch Blitzchromatograhie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt wurde. Dabei wurde 4-[2-Chloro-1-methyl-5-(1-methyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (65 %) als gelbes Öl erhalten; NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,45-1,61(m, 1H), 1,75-1,90(m, 1H), 2,50-2,70(m, 5H), 2,90-3,18(m, 3H), 3,72(s, 3H, CH&sub3;), 3,82(s, 3H, CH&sub3;), 3,92 (s, 3H, CH&sub3;), 4,02(s, 2H), 6,99-7,10(m, 2H), 7,20(s, 1), 7,38(d, 1H), 7,40-7,50(m, 2H).

b) 4-[2-Chloro-1-methyl-5-(methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil g, außer daß von 4-[2-Chloro-1-methyl-5- (1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[2-Chloro-1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylmethyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (83 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 204-205ºC.

c) 4-[2-Chloro-1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil h, außer daß von 4-[2-Chloro-1-methyl- 5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (92 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 129 bis 133ºC.
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;ClN O&sub5;S:
Berechnet: C, 62,11; H, 5,48; N, 7,01
Gefunden: C, 62,16; H, 5,48; N, 6,90

Beispiel 7

4-[2-Chloro-1-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-chlorophenylsulfonyl)- 3-methoxybenzamid

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 6, Teil c, außer daß von 2-Chlorophenylsulfonamid anstelle von 2-Methylphenylsulfonamid ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (89 %) als weißer Feststoff erhalten; Fp 126 bis 134ºC.
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5;S.O,5 H&sub2;O
Berechnet: C, 57,79; H, 4,85; N, 6,74
Gefunden: C, 57,73; H, 4,75; N, 6,62

Beispiel 8

3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

a) 4-[5-[(Hydroxy)(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]- 1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil d, außer daß von N-Methylpyrrolidon anstelle von N-Propylpyrrolidon ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Hydroxy)-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (32 %) als trennbares Diastereoisomerenpaar in Form eines Schaums erhalten; lsomer A: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80(t, 3H, CH&sub3;), 1,50-1,75(m, 4H), 2,53(s, 3H, CH&sub3;), 3,82(s, 3H, OCH&sub3;), 3,92(s, 3H, OCH&sub3;), 4,90(d, 1H, C OH); Isomer B: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80(t, 3H, CH&sub3;), 2,73 (s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 5,13(br d, 1H, C OH).

b) 4-[5-[(Acetoxy)(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]- 1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiels 1, Teil e, außer daß von 4-[5-[(Hydroxy)(1- methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Acetoxy)(1-methyl-2-oxopyrrolidin- 3-yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (76 %) als trennbares Diastereomerengemisch in Form eines Schaums erhalten; Isomer A: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;):0,80(t, 3H, CH&sub3;), 2,02(s, 3H, COCH&sub3;), 2,53(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,92(s, 3H, OCH&sub3;), 6,04 (d, 1H, C OCOCH&sub3;); Isomer B: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 3H, CH&sub3;), 1,99(s, 3H, COCH&sub3;), 2,73(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,90(s, 3H, OCH&sub3;), 6,10(d, 1H, C OCOCH&sub3;).

c) 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure-methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil f, außer daß von 4-[5-[(Acetoxy)(1- methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure- methylester (75 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 3H, CH&sub3;), 2,67(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,0-4,10(m, 4H).

d) 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil g, außer daß von 3-Methoxy-4-[5-(1- methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]benzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-benzoesäure (83 %) als Feststoff erhalten; Fp 98 bis 107ºC.

e) 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil h, wurde die Titelverbindung (91 %) als Feststoff erhalten; Fp 103 bis 115ºC.
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;S.0,25 H&sub2;O:
Berechnet: C, 66,93; H, 6,38; N, 7,09
Gefunden: C, 66,97, H, 6,36, N, 6,99

Beispiel 9

3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)-benzamid

a) 4-[5-[(Hydroxy)(1-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)methyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil d, außer daß von N-Methylpiperidon anstelle von N-Propylpyrrolidon ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Hydroxy)(1-methyl-2-oxopiperidin-3- yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (40 %) als trennbares Diastereoisomerengemisch in Form eines Schaums erhalten; Isomer A: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82(t, 3H, CH&sub3;), 2,78(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,94(d, 1H, CHOH); Isomer B, Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(t, 3H, CH&sub3;), 2,83(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 5,44(d, 1H, CHOH).

b) 4-[5-[(Acetoxy)(1-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)methyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Beispiel 1, Teil e, außer daß von 4-[5-[(Hydroxy)(1- methyl-2-oxopiperidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Acetoxy)(1-methyl-2-oxopiperidin-3- yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (72 %) als trennbares Diastereoisomerengemisch in Form eines Öls erhalten; Isomer A: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82(t, 3H, CH&sub3;), 2,02(s, 3H, COCH&sub3;), 2,67(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 6,44(d, 1H, C OCOCH&sub3;); Isomer B: Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;):0,82(t, 3H, CH&sub3;), 1,98(s, 3H, COCH&sub3;), 2,84(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,90(s, 3H, OCH&sub3;), 6,46 (d, 1H, C OCOCH&sub3;).

c) 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure-methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil f, außer daß von 4-[5-[(Acetoxy)(1- methyl-2-oxopiperidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopiperidin-3- ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure- methylester (77 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82(t, 3H, CH&sub3;), 2,80(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,0(m, 4H).

d) 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]bezoesäure.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil g, außer daß von 3-Methoxy-4-[5-(1- methyl-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]benzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopiperidin-3- ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure (95 %) als Feststoff erhalten. Fp 105 bis 115ºC.

e) 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil h, außer daß von 3-Methoxy-4-[5-(1- methyl-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3- ylmethyl)benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (88 %) als Feststoff erhalten; Fp 120 bis 128ºC.
Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S:
Berechnet: C, 67,86; H, 6,53; N, 6,98
Gefunden: C, 67,73; H, 6,61; N, 6,83

Beispiel 10

4-[5-(1-Ethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-benzamid

a) 4-[5-[(Hydroxy)(1-ethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil d, außer daß von N-Ethylpyrrolidon anstelle von N-Propylpyrrolidon ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Hydroxy)-(1-ethyl-2-oxopyrrolidin-3- yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (63 %) als untrennbares Diastereoisomerengemisch in Form eines Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,75-1,04(m, 6H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 1,5H, OCH&sub3;), 3,92(s, 1,5H, OCH&sub3;), 4,91(d, 0,5H, C OH), 5,13(br s, 0,5H, C OH).

b) 4-[5-[(Acetoxy)(1-ethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil e, außer daß von 4-[5-[(Hydroxy)(1- ethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Acetoxy)(1-ethyl-2-oxopyrrolidin-3- yl)methyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (quantitative Ausbeute) als untrennbares Diasteroisomerengemisch in Form eines Öls erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,75-1,03(m, 6H, CH&sub3;), 1,99 (s, 1,5H, COCH&sub3;), 2,02(s, 1,5H, COCH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,90(s, 1,5H, OCH&sub3;),3,92 (s, 1,5H, OCH&sub3;), 6,05(d, 0,5H, C OCOCH&sub3;), 6,11(d, 0,5H, C OCOCH&sub3;).

c) 4-[5-(1-Ethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil f, außer daß von 4-[5-[(Acetoxy)(1- ethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-(1-Ethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)- 1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester (81 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80(t, 3H, CH&sub3;), 0,95(t, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 4,00-4,05(m, 4H).

d) 4-[5-(1-Ethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil g, außer daß von 4-[5-(1-Ethyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-(1-Ethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (88 %) als Fetstoff erhalten; Fp 94 bis 99ºC.

e) 4-[5-(1-Ethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil h, außer daß von 4-[5-(1-Ethyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (91 %) als Feststoff erhalten; Fp 107 bis 115ºC.
Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O
Berechnet: C, 67,46; H, 6,55; N, 6,94
Gefunden: C, 67,43, H, 6,50; N. 6,86

Beispiel 11

3-Methoxy-N-(2-methylphenylsufonyl)-4-[1-methyl-5-(1- propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzamid

a) 4-[5-[(Hydroxy)(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]- 1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil d, außer daß von 4-(5-Formyl-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure- methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Hydroxy)(1- propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-methyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester (37 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,69(t, 1,5H, CH&sub3;), 0,82(t, 3H, CH&sub3;), 3,70(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 1,5H, OCH&sub3;), 3,92(s, 1,5H, OCH&sub3;).

b) 4-[5-[(Acetoxy)(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]- 1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure- methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil e, außer daß von 4-[5-[(Hydroxy)(1- propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[(Acetoxy)(1-propyl-2-oxopyrrolidin- 3-yl)methyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-methylester (quantitative Ausbeute) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,67(t, 1,5H, CH&sub3;), 0,82(t, 1,5H, CH&sub3;), 1,99(s, 1,5H, COCH&sub3;), 2,08(s, 1,5H, COCH&sub3;), 3,71(s, 3H, CH&sub3;), 3,81 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 1,5H, OCH&sub3;), 3,93(s, 1,5H, OCH&sub3;), 6,09(d, 0,5H C OCOCH&sub3;), 6,13 (d, 0,5H, C OCOCH&sub3;).

c) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure-methylester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil f, außer daß von 4-[5-[(Acetoxy)(1- propyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure- methylester (66 %) als Öl erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,78(t, 3H, CH&sub3;), 1,40(m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 3,69(s, 3H, CH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;) 3,99(5, 2H).

d) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil g, außer daß von 3-Methoxy-4-[1- methyl-5-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(1-propyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-indol-3-ylmethyl]benzoesäure (86 %) als Feststoff erhalten; Fp 202 bis 212ºC.

e) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-methyl-5-(1- propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzamid

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil h, außer daß von 3-Methoxy-4-[1- methyl-5-(1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-indol-3- ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (92 %) als Öl erhalten; Fp 112 bis 122ºC.
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;S:
Berechnet: C, 67,44; H, 6,35; N, 7,15
Gefunden: C, 67,24; H, 6,36; N, 7,05

Beispiel 12

3-Methoxy-N-(2-methylphenylulfonyl)-4-[1-propyl-5-(1- propyl-2-thiopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzamid.

a) 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2-thiopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure-methylester

2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid (Lawessonsches Reagenz; 0,085 g), das in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) suspendiert war, wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5- (1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzoesäure-methylester (0,2 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Sticktoffatmosphäre zugegeben. Nach 3 h wurde das Lösungsmittel abgedampft, und das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexane gereinigt, wobei 3- Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2-thiopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure-methylester (97 %) als Öl erhalten wurde; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81(m, 6H, 2xCH&sub3;), 3,83(s, 3H, OCH&sub3;), 3,91(s, 3H, OCH&sub3;), 3,99-4,06(m, 4H).

b) 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2-thiopyrrolidin-3- ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil g, außer daß von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5- (1-propyl-2-thiopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzoesäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(1-propyl-2- thiopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure (92 %) als Schaum erhalten; Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82(m, 6H, CH&sub3;), 3,90(s, 3H, OCH&sub3;), 3,99- 4,06(m, 4H).

c) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-(1- propyl-2-thiopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzamid.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Teil h, außer daß von 3-Methoxy-4-[1- propyl-5-(1-propyl-2-thiopyrrolidin-3-ylmethyl)indol-3- ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung (98 %) als Feststoff erhalten; Fp 95 bis 105ºC.
Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S&sub2;:
Berechnet: C, 66,53; H, 6,54; N. 6,65
Gefunden: C, 66,31, H, 6,58, N. 6,46

Beispiel 13

Nachstehend werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen erläutert, die für die therapeutische oder prophylaktische Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon (in der Folge als Verbindung "X" bezeichnet) verwendet werden können: (i) Tablette 1 Verbindung "X" Lactose Croscarmellose-Natrium Stärke Magnesiumstearat (ii) Tablette 2 Verbindung "X" mibrocristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon Stärke Magnesiumstearat (iii) Kapsel Verbindung "X" Lactose Magnesiumsterat (iv) Injektionsmittel 1 Verbindung "X" (freie Säureform) Natriumphosphat 0,1M Natriumhydroxid-Lösung Wasser für Injektion auf 100% (v) Injektionsmittel 2 (auf pH 6 gepuffert) Verbindung "X" (freie Säureform) Natriumphosphat Zitronensäure Polyethylenglycol 400 Wasser für Injektion auf 100% (vi) Aerosol Verbindung "X" Sorbitan Trioleat Tricholorofuoromethan Dichlorodifluoromethan Dichlorodifluoroethan
Es wird darauf hingewiesen, daß die obigen phamazeutischen Zusammensetzungen entsprechend den allgemein bekannten pharmazeutischen Techniken verändert werden können, um verschiedene Mengen und Typen des aktiven Bestandteils "Verbindung X" zu berücksichtigen. Das Aerosol (vi) kann gemeinsam mit einem gemessene Dosen abgebenden Standardaerosoldispenser verwendet werden. Schema 1a Schema 1b Schema 1c Schema 1d
Schema 2: Beispiele für Routen von einer Verbindung der Formel V, worin Rc für Formyl steht (V, Rc=CHO), zu einer Verbindung der Formel III, worin Q für Sauerstoff und R¹&sup0; für COORh steht (III, Q=0, R¹&sup0;=COORh): ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 2. saure Hydrolyse ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1d Dehydratisierung Reduktion Schema 2, Fortsetzung 2. saure Hydrolyse 3. Reduktion ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1d Dehydratisierung Reduktion

Claims

1. Verbindungen der Formel I,

Worin

die Gruppe > Z-Y-X< ausgewählt ist aus

(a) > C=CRa-N< ,

(b) > N-CRa=C< ,

(c) > C=N-N< und

(d) > N-N=C< ;

"> " zwei gesonderte Bindungen bezeichnet;

Ra, sofern anwesend, und Rb jeweils ausgewählt sind aus

(i) Ra und Rb sind jeweils Wasserstoff,

(ii) Ra ist Chloro und Rb ist Wasserstoff,

(iii) Ra ist Bromo und Rb ist Wasserstoff und

(iv) Ra und Rb sind jeweils Chloro;

Q für Sauerstoff oder Schwefel steht;

R1 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff (1-6C)Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl, (3- 6C)Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl und (3-6C)Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, wobei jede Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe oder jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Teil einer Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkyl-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 (1- 3C)Alkyl-Gruppen trägt;

R3 für Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl steht;

m und n jeweils unabhängig für 1, 2 oder 3 stehen;

R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (1-4C)Alkoxy, (1-2C)Alkyl und Hydroxy;

R12 ausgewählt ist aus (6-12C)Aryl, Heteroaryl, welches ein monocyclisches oder kondensiertes bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 11 Atomen und mit mindestens einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring ist, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome aufweist, wobei letztere unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und (6-12C)Aryl(1-4C)alkyl, wobei eine aromatische oder heteroarmatische Gruppierung derselben 1 bis 2 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Trifluoromethyl und Amino;

und Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R1 oder R9 unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, 4-Methylpentyl, Allyl, 2-Methylprop-2-enyl, 3- Methylbut-3-enyl, 2-Propinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Methylcyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1- Cyclopentylethyl, 2-Cyclopentylethyl oder Methylcyclopentylethyl steht;

R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl steht;

R11 für Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl oder Ethyl steht; und

R12 für Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Phenylmethyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropyl steht, wobei der aromatische oder heteroarmoatische Teil einen Fluoro-, Chloro-, Bromo-, Methyl-, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluoromethyl- oder Amino-Substituenten tragen kann.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

R1 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, das gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, (3-5C)Cycloalkyl und (3- 5C)Cycloalkyl(1-2C)alkyl;

R3 für Wasserstoff oder Methyl steht;

R11 für Wasserstoff oder (1-2C)Alkoxy steht;

R12 für Phenyl steht, das Methyl, Chloro, Bromo, Fluoro, Methoxy, Pyridyl oder Thienyl tragen kann.

4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, worin

Ra für Wasserstoff oder Chloro steht;

Rb für Wasserstoff steht;

R1 für Methyl, Ethyl oder Propyl steht;

R3 für Wasserstoff steht;

R9 für Methyl oder Propyl steht;

m für die Ganzzahl 1 steht;

n für die Ganzzahl 1 oder 2 steht;

R11 für Methoxy steht; und

R12 für 2-Methylphenyl, 2-Chlorophenyl oder 2-Bromophenyl steht.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q für Sauerstoff, Ra für Wasserstoff und Rb für Wasserstoff steht.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, welche ausgewählt sind aus 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5- (1-propyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-indol-3-ylmethyl]benzamid, 3-Methoxy-4-[5-(1-methyl-2- oxopiperidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-N- (2-methylphenylsulfonyl)benzamid und 4-[5-[(1-Ethyl-2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide sowie den pharmazeutisch zulässigen Salzen davon.

7. Salz nach Anspruch 1, welches ein Salz ist, das mit einer ein physiologisch zulässiges Kation liefernden Base gebildet ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht werden, dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) eine Verbindung der Formel III,

worin R¹&sup0; für Carboxy steht, mit einem Sulfonamid- Derivat der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt oder ein reaktives Derivat einer Säure der Formel III mit einem Sulfonamid der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; oder einem Salz davon umsetzt;

(B) die Doppelbindung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ oder R&sup9; eine Doppelbindung enthält, reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen, worin R¹ oder R&sup9; keine Doppelbindung enthält, oder eine Doppelbindung einer Verbindung, die der Verbindung der Formel I entspricht, wobei jedoch die Gruppierung zwischen dem cyclischen Amid und dem benzoiden Ring eine Doppelbindung enthält, reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen; oder

(C) für eine Verbindung der Formel I, worin > Z-Y-X< für > N-CRa=C< oder > N-N=C< steht und R&sup9; nicht für Wasserstoff steht, ein entsprechendes Imin der Formel I, worin > Z-Y-X< für > N-CRa=C< oder > N-N=C< steht und R&sup9; für Wasserstoff steht, mit einem Reagenz der Formel R&sup9;.U, worin U für Chloro, Bromo, Jodo, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, umsetzt;

wobei > Z-Y-X-< , n, m, Q, Ra, Rb, R¹, R³, R&sup9;, R¹¹ und R¹² die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist;

worauf, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz gewünscht wird, man eine Säureform der Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch zulässiges Kation liefert, umsetzt oder man eine geeignete basische Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch zulässiges Anion liefert, umsetzt.

9. Verbindungen der Formel III,

worin R¹&sup0; für Carboxy oder eine Gruppe der Formel COORh steht, wobei Rh ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl und (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1- 4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, und > Z-Y-Z< n, m, Q, M. Ra, Rb, R¹, R³, R&sup9; und R¹¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Salze davon.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Leukotrien antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.