DD204925A5 - Verfahren zur herstellung eines 4-aminoimidazolo (4,5-c)rifamycins sv oder s - Google Patents

Abstract

Die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Aminoimidazolo(4,5-c)rifamycins SV oder S mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antibiotischen und antibakteriellen Eigenschaften zur Bekaempfung von Infektionskrankheiten. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger hochwirksamer Antibiotika mit breitem Einsatzspektrum. Erfindungsgemaess werden 4-Aminoimidazole(4,5-c)rifamycine SV oder S der Formel hergestellt, worin R Wasserstoff oder Acetyl und Am eine von einem sekundaeren Amin abgeleitete Aminogruppe bedeutet, sowie Salze von entsprechenden Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Description

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Berlin, den 30,3.1983 Ausscheidung aus AP C 07 D/233 440 (59 781/18) 61 589/18

Verfahren zur Herst;ellung eines 4-Aminoimidazolo Γ4>5-ο1 rifamycins SV oder S

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Aminoimidazolo [4,5-cjrifamycins SV oder S der nachfolgend genannten Formeln.»

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ea sind Iceine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Bekämpfung von durch Bakterien oder Kokken.hervor gerufene Infektion angewandt worden sind,

Bs sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoimidazolen bekannt»

der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist die Bereits teilung neuartiger hochwirksamer Antibiotika mit breitem Einsatzspektrum·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden,,

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino imidazolen, welche durch ihre Atome.. C-4 und

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C-5 mit Ring A.einer Rifamycin-Yerbindung in 3j4-Stellung anelliert sind, insbesondere von JJ,N-d.isubstituierten Derivaten-des 4-Aminoimidazolo [^4_} 5-cj -rifamycins S7 oder S der Formel I, d. hV · .

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R Wasserstoff odsr Acetyl .und Am eine von einem sekundären Amin abgeleitete Aininogruppe bedeutet, sowie von Salzen entsprechender Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften»

Infolge der sehr engen Beziehung zv/ischen der 1,4-Chinon- und Hydrochinon-Form (entsprechend Rifamycin-S und SV) und der Leichtigkeit, mit welcher die beiden Formen ineinander übergehen, sind überall, wo nicht spezifisch anders angegeben, beide Formen inbegriffen, wobei jedoch die SV-Porm IA) als die bevorzugte anzusehen ist.

Die von einem sekundären Amin abgeleitete Aminogruppe Am ist eine solche, deren Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene einwertige, gegebenenfalls substituierte Plydrocarbylreste trägt oder zusammen mit einem zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten Hydrocarbylrest einen stickstoffhaltigen nichtaromatischen heterocyclischen Rest bildet.

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Der Hydrocarbylrest (Kohlenwasserstoffrest) kann ein acyclische^ carbocyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Kohlenwasserstoff rest sein, der vorzugsweise höchstens 20 Kohlenstoffatome hat und gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert sein kann* Im Hydrocarbyl können ein, zwei oder mehrere C-Atome, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe nicht unmittelbar verbunden sind durch Heteroatome, wie insbesondere Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, aber auch Phosphor oder Silicium, ersetzt sein; ein cyclischer Hydrocarbylrest dieser Art wird dann spezifisch als ein heterocyclischer Rest (Heterocyclyl) bezeichnet.

Als ungesättigte Reste sind solche bezeichnet, die eine, zwei oder mehrere Mehrfachbindungen, wie Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten. Cyclische Reste, worin mindestens ein 6-gliedriger carbocyclischer oder 5- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring die maximale Anzahl nichtcumulierter Doppelbindungen enthält, werden als aromatisch bezeichnet. Carbocyclische Reste, worin mindestens ein Ring als ein 6-gliedriger aromatischer Ring (d. h· Benzolring) vorliegt, werden als Arylreste bezeichnet. - Als bi- und polycyclische Reste sind solche mehrkernige Reste bezeichnet, in welchen zwei oder mehrere Ringe mindestens ein gemeinsames Atom haben und somit ein anelliertes, verbrucktes oder spiro-gebundenes Ringsystem bilden.

Wenn nicht anders angegeben, enthalten in der vorliegenden Offenbarung mit "nieder" bezeichnete organische Reste höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome.

Bin ^cyclischer- Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein

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gerader oder verzweigter Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyi- oder Alkynylrest, vor allem ein IJiederalkyl-, IJiederalkenyl-, Niederalkadienyl- oder Niederalkynylrest· Niederalkyl ist 2. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobatyl, sek-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl, 3-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, oder n-Heptylj iJiederalkenyl ist ζ. Β. Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Metallyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl and 2,3-Diniethyl-2-butenyl; Iiiederalkynyl ist ζ, B. Propargyl oder 2-Butynyl.

Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl-, Gyeloalkenyl- oder Gycloalkadienylrest, oder ein entsprechender, aromatische Ringe enthaltender Arylrest, Bevorzugt sind Heste mit höchstens 12 Ringkohlenstoffatomen und 3- bis 8-, insbesondere 5- und/oder 6-gliedrigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere acyclische Reste, z. B. die oben genannten, und insbesondere die Miederalkylreste, oder v/eitere carbocyclische Reste tragen können_o Carbocyclusch-acyclisehe Reste sind solche, in welchen ein aeyclischer Rest, insbesondere einer mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen oder mehrere carbocyclische, gegebenenfalls aromatische Reste der obigen Definition trägt« Insbesondere sind Cycloalkyl-niederalkyl- und Arylniederalkylreste, sowie ihre im Ring und/oder Seitenkette ungesättigten Analogen, zu erwähnen, und darunter speziell diejenigen,.die höchstens 2 Ringe tragen.

Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl ,und Cyclooctyl, sowie 1- oder 2-3icyclo[2,2,2]octyl, 2-Bi-cyclo[2,2,ijheptyl 1- oder 2-

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Decahydronaphthyl und 1» oder 2-Adamantyl, ferner auch 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 4,4-Diraethylcyclohexyl, 2,4,6-Triniethylcychexyl und 2,4,4,6-Tetra-Giethyl cyclohexyl5.Cycloalkenyl ist ζ. B₉ einer der bereits genannten Cycloalkylreste, der eine Doppelbindung in 1-, 2- oder 3-Stellung trägt, wie 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl und 1-, 2- oder 3-Gyclohexenyl» Gycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist 2, B, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl, -1- oder -2-ethyl bzw, -vinyl, -1-, -2- oder -3-propyl bzw, -allyl, ferner auch Dicyclohexylmethyl und Tricyclohexylmethyl; Cycloalkenyl-nieder-alkyl oder -niederalkenyl ist z» B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-methyl, -1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, -1-, -2- oder -3-propyl bzw* -allyl.

Sin Arylrest iat in erster Linie ein Phenyl, ferner ein JSaphthyl, wie 1- oder 2-Haphthyl, ein^: teilweise hydriertes Uaphthyl, wie inabesondere 1-, 2-, 5- oder 6-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl.) ein Biphenylyl, wie insbesondere 4-Biphenylyl, weiter auch ein Anthryl, ffluorenyl und Azulenyl. Bevorzugte Aryl-niederalkyl- und -niederalkenyl-Reste sind z, 3. Phenylniederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, wie 3. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyls.Cd, h. Benzhydryl), Trityl und i- oder 2-Uaphthylmethyl, bzw. Styryl oder Cinnamyl,

Heterocyclische Reste, einschließlich der heterocyclischacyclischen Reste sind insbesondere monocyclische, aber auch bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaaa-, triaza- oder tetrazacyclische H.este die arociatisch. partiell gesättigt oder vollgesättigt sein können, Sie können auch in analoger Weise wie die oben genannten

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carbocyclischen oder Arylreste, weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen und mono-, di- oder polysubstituiert sein. Der acyclische Teil in heterocyclisch-acyclischen Resten hat z« B. die für die entsprechenden carbocyclisch-acyclischen Reste gegebene Bedeutung. In erster Linie sind es unsubstituierte oder substituierte monocyclische monoaza-, monothia- oder mono- . oxacyclische Reste, wie Aziridinyl, Oxiranyl und Thiiranyl, ferner auch Azepinyl und Azocinyl, und insbesondere heterocyclische Reste mit 5 oder 6 Ringgliedern, wie Pyrryl, z. B» 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, ζ. 3. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Thienyl, z. 3. 2- oder.3-Thienyl, oder Furyl, z, B. 2-Puryl? bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Ghinolinyl, z. B. 2- oder 4-Ghinolinyl, Isochinolinyl, z, B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z, B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3-Benzothienyl; monocyclische diaza-, triaza-, tetraaza-, ozaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imldazolyl, z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-ietrazolyl, Osazolyl, z. B. 2-Ozazolyl, Isoxazolyl-, z. 3, 3- oder 4-Isosazolyl, Thiazolyl, z.^eB„ 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, ζ. B, 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1 ^^-'Thiadiazolyl, z. B, 1,2, 4~Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylj oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiaazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B_e 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B_a 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, ζ. B. 2-3enzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Dihydrofuryl, wie 2,5-Dihydro-2-furyl, Tetrahydrofuryl, v/ie 2-Tetrahydro-

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furyl, 2-(1,3-Bioxolanyl)-, Tetrahydropyranyl, wie 2- und 4-Tetrahydropyranyl, Pyrrolidyl, wie 2-Pyrrolidyl, Tetrahydropyridyl, wie Δ -,Δ - oder Δ -Piperideinyl, oder Piperidyl, wie 2-, 3-^j oder 4-Piperidyl, welche am IT-Atom substituiert, wie nie'deralkyliert sein können, wie ζ. Β. Η-Methyl-4-piperidyl, ferner auch Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und I\r,5T'-Bis-niederalkylpiperazinyl, wie insbesondere Ι,ίΊ— Dimethylpiperazinyl, sowie Perhydroezepinyl und Perhydroazocinyl. Diese Reste können auch eine oder mehrere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste, insbesondere die oben genannte^ tragen» Heterocyclisch-acycli-* sehe Reste sind insbesondere von· acylischen Rest en mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z. B. von den oben genannten, abgeleitet und können einen, zwei oder mehrere heterocyclische· Reste, z, B, die oben genannten, tragen_e

Wie bereits erwähnt wurde, kann ein Hydrocarbylrest (einschließlich eines Heterocyclylrests) durch einen, zwei oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert seinj die folgenden Substituenten kommen insbesondere in Betracht: freie, veretherte und veresterte Kydros^L-gruppenj Mercapto- sowie Hideralkylthio- und«gegebenenfalls substituierte Phenylthiogruppeh; Halogenatoaie (wie Chlor und Pluor, aber auch Brom und Jod); formyl- (d, h. Aldehydo-) und Keto-gruppen, auch als Acetale bzw« Ketale; Azido- und nitrogruppen; primäre, sekundäre.und vorzugsweise tertiäre Aminogruppen, die auch in Form von Additionssalzen mit geeigneten anorganischen und organischen Säuren vorliegen können, durch konventionelle Schutzgruppen geschützte primäre oder, sekundäre,. Aminogruppen (wie geeignete Acylamino-

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gruppen und Diacylaminogruppen)j ferner freie und in SaIzj?orm (wie Alkalimetallsalz-Form) vorliegende SuIfaminogruppen;; freie und funktionell abgewandelte Carboxylgruppen (wie in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppen, gegebenenfalls einen oder zwei-Kohlenwasserstoffreste tragende Carbamoyl-, Ureidocarbonyl- oder Guanidinocarbonylgruppen, und Cyangruppen); sowie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen (wie Sulfamoyl- oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen) .und Trifluormethyl_e

Sine als Substituent im Hydrocarbyl vorliegende veretherte Hydroxylgruppe ist z. B...eine Niederalkoxygruppe, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und tert-But oxy gruppe,' welche auch, substituiert sein kann. So kann · eine solche Iiiederalkoxygruppe durch Hialogenatome, insbesondere in 2-Stellung (wie im 2,2,2-Trichlorethoxy-, 2-Chlorethoxy- oder 2-Jodethoxyrest) oder durch iiiederalkoxyreste, insbesondere in 1-Stellung (vvie im 1-Butoxyethoxyrest) oder in 2-Stellung (wie im 2-Methoxyethoxyresf), __oder aber durch eine Hydroxylgruppe, insbesondere in 2-Stellung (wie im 2-Hydroxyethoxyrest) substituiert sein. Ferner sind solche veretherte Hydroxylgruppen auch gegebenenfalls substituierte Phenoxyreste und Phenylniederalkoxyreste, wie. vor allem Benzyloxy-, Behzhydryloxy- und Triphenylmethoxy-(Trityloxy-)-Reste, sowie Heterocyclyloxyres-te, wie insbe-'sondere 2-Tetrahydrofuranyloxy- und 2-Tetrahydrop-yranyloxyresfee. Unter veretherten Hydroxylgruppen sind in diesem "Zusammenhang auch silylierte Hydroxylgruppen zu verstehen, wie sie z. B. in Triniederalkylsilyloxy-, wie Trimethylsilyl-' oxy- oder Dimethyl-tert-butylsilyloxy-, oder PhenyldinMeralkylsilyloxybaw. Niederalkyldiphenylsilyloxygruppen vorliegen, .

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Eine als Substituent im HydrocarbyI vorliegende veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, worin das Wasser st off atom der Hydroxylgruppe durch einen weiter unten definierten Acylrest A«e ersetzt ist. Ferner kann sie auch eine lactonisierte Hydroxylgruppe sein«;

Eine als Substituent im Hydrocarbyl vorliegende veresterte Carboxylgruppe ist eine solche," in welcher das Wasserstoffatom durch einen der oben charakterisierten Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise einen ITiederalkyl- oder Phenylniederalkylrest, ersetzt istj als Beispiel einer verestert en Carboxylgruppe sind insbesondere, die Methoxy-, Niederalkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxy- und tert-Butoxy-carbonylgruppe oder Phenylniederalkoxycarbonylgruppen, wie die Bensyloxycarbonylgruppe, sowie auch eine lactionisierte Carboxylgruppe zu nennen, Ferner ist eine veresterte Carboxylgruppe eine solche, die als Silylester vorliegt, .d, h* ein .Tri-^v hydrocarbylsilyl, wie Triniederalkylsilyl und insbesondere -Trimethylsilyl, trägt»

Eine primäre Aniinogruppe -SiH₂ ^a^^s Substituent des Hydrocarbyls kann auch in geschützter Form, vorliegen, vorzugsweise als eine entsprechende Acylaminogruppe der Formel -IiE-Ac,

öS.

worin Ac die nachstehend charakterisierte Bedeutung hat«, Bine sekundäre Aminogruppe trägt anstelle eines der beiden Wasserst off atome einen unsubstituierten iiohlenwasserstoffrest", wie oben definiert wurde; sie kann auch in einer geschützten Form vorliegen, .z. B. -als eine davon abgeleitete Acylaminogruppe, die -einen nachstehend charakterisierten monovalent en Acylrest Ac trägt. Sine als Substituent des HydrocarbyIs vorkommende tertiäre Aminogruppe ist eine, solche., -die anstelle beider Wa sä er st of fat othe gleiche oder verschiedene" Reste träsrt", die den oben charakterisierten unsubstituierten

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β 7 ~¹²~ 30.3.1933 * · 61 589/18

Hydrocarbylresten entsprechen» Die beiden Hydrocarbylreste können durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatorn untereinander.gebunden sein und zusammen mit dem Stickstoffatom der Äminogruppe einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bilden. Als Beispiel von besonders bevorzugten, als Substituent des Hydrocarbyls dienenden Aminogruppen sind die folgenden zu nennen: Diniederalkylamino (wie Dimethylamine und Diethylamino), Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine», Thiomorpholine und Piperazine oder 4-Methylpiperazino, gegebenenfalls durch Itfiederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituierte Diphenylamine und Dibenzylaminoi unter den geschützten auch insbesondere Halogeianiederalkoxycarbonylamino, wie .2,2,2~Trichlorethoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie' 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, sowie 2~(Trihydrocarbylsilyl)-ethoxycarbonylamino,. wie. 2-Triphenylsilylethoxycarbonylasiino, 2-(Dibutyl-methylsilyl)-ethoxycarbonylamino und 2-Trimethyl-' silylethoxycarbonylamino·

Der Acylrest Ac einer Garbonsäure ist der Rest eines Kohlen-' säurehalbestera, wie ein iliederalkoxycarbonyl oder Arylniederalkoxycarbonyl, oder das Formyl, oder der Rest einer gegebenenfalls substituierten acyclischen, carbocyclischen, carbocyclisch-acyclischen, heterocyclischen oder heterocyclischacyclischen Garbonsäure, welcher einer der oben definierten unsubstituierten oder substituierten Hydrocarbylreste sugrundeliegto Besonders bevorzugt sind Acylreste der folgenden Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen: acyclische Carbonsäuren, insbesondere Niederalkancarbonsäuren, wie die Propion-, Butter-m Isobutter-, Valerian-,

.4 7

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laovalerian, Capron-, Irimethylessig-, Genanth- und Methylessigsäure und vor allem die Essig- und Ameisensäure, aber auch entsprechende halogenierte, inabesondere chlorierte und bromierte, liiederalkancar bonsäuren, wie die Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Broniessig- oder # -Bromisovaleriansäurej carbocyclische oder carbocyclische-acyclische Monocarbonsäuren, z, B_e die Cyclopropan-, Gyclobutan-, Cyclopentan- und Cyelohexan-carbonsäure bzw.'die Cyclopropan-, Cyelobutan-, Cyclopentan- oder Cyclohexan-essigsäure oder -propionsäure; aromatische carbocyclische Carbonsäuren, z. B, Benzoesäure, die einfach oder mehrfach durch Halogene (wie Fluor, Chlor oder Brom) und/oder Hydroxy, Miederalkoxy, iiiederalkyl, Trifluormethyl und/oder Uitro substituiert sein kann; Aryl- oder Aryloxy-niederalkancarbonsäuren und deren in der Kette ungesättigte Analoga, z, B. gegebenenfalls , wie oben für die Benzoesäure angegeben,.substituierte Phenylessigbsw» Phenoxyessigsäuren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, z, B, E¹uran-2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Thiophen-2-carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotinsäure, 4-Pyridinpropionsäurei . und .gegebenenfalls .. durch liiederalkylreste „ substituierte Pyrroi-2- oder -3-carbonsäuren; ferner auch entspreche4-doV-ÖC-..;~*A'ialAP^:aäur.e'^:n-y-:.ins-^:bⁱ.e-sondereⁱ die in, -der Hatur vor^- kommenden Aminosäuren der L-Redhe, z. B. Glycin, Phenylglycin, Prolin, Leucin, Valin, Tyrosin,^: _:.-Histidin und Asparagin, vorzugsweise in einer Η-geschützten Form, d. h. in einer solchen, in welcher die Aminogruppe durch eine konventionelle, z, B. eine der oben genannten, Amlnoschutzgruppe substituiert ist_e Unter den Carbonsäuren kotamen auch solche insbesondere in Betracht j worin; da;s. EvdrQ.c;arbyl selbst noch durch ein weiteres.

£ Q I Z D O / -14- 30,3.1983

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gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl substituiert ist, d« Ja. Dicarbonsäuren, vorzugsweise solche mit höchstens 12 .Kohlenstoffatomen, welchen einer der oben charalcterisierten gegebenenfalls substituierten acyclischen, carbocyclischen,· carbocyclisch-acyclischen, heterocyclischen und heterocycleschacyclischen Hydrocarbylresten zugrundeliegt* Beispielsweise sind die folgenden Dicarbonsäuren zu nennsni Oxalsäure, Malonsäure, Mono- oder Di~niederalkylmalonsäuren, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Angelicasäure, 1,1-Cyclopentan- oder 1,I-Cyclohexandiearbonsäure, eine durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und/oder Uiederalkyl, Iiiederalkoxy und Hitro gegebenenfalls substituierte Phthal-, Chinolin- oder Phenylbernsteinsäure, sowie auch Tartronsäure, Mesoxalsäure, Oxalessigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, eine an den Hydroxylgruppen veresterte oder veretherte Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure, wobei die zwei letztgenannten Säuren vorzugsweise mit geschützten Aminogruppen vorliegen. Wie bereits gesagt~wurde, kann die zweite Carboxylgruppe nicht nur frei, sondern auch funktionell abgewandelt, Z₉ B. als ein Ester mit einem Alkohol, oder als ein Salz, vorzugsweise-.als ein physiologisch verträgliches Salz, mit einer salzbildenden basischen Komponente vorhanden sein. In Betracht kommen in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalz, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, s. 3, ITatrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, bzw. Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, Unter diesen kommen besonders tertiäre Monoamine und heterocyclische Basen in Frage, z. 3. Triethylamin, Tri-(2-hydroxyethyl)-amin, 1-Sthy!-piperidin, sowie Pyrindin, Collidin oder Chinolin, in Betracht.

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Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Rifamycin-Verbindungen der Formeln I und V, worin die Aminogruppe Am durch, die Partialformel

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charakterisiert ist, worin R und R unabhängig voneinander je ein Itfiederalkyl oder Mederalkenyl, das einfach oder mehrfach durch Hydroxyl, Mercapto, ITiederalkoxyl, EFiederalkoxycarbonyl, ein gegebenenfalls Η-mono- oder -di-substituiertes Carbamoyl, Forrnyl, Oxo, acetalisiertes, bzw. ketalisiertes Oxo und/oder eine disubstituierte-Aminogruppe substituiert sein kann, ein ITiederalkynyl, ein Cycloalkyl oder Cycloalkylniederalkyl, das gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann, ein unsubstituiertes oder durch Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl,—ein gegebenenfalls ϊΤ-πιοηο- oder -di-substituiertes Garbamoyl oder Mederalkoxycarbonyl einfach oder, mehrfach substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, oder ein höchstens bicyclisches Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit höchstens sv/ei Heteroatotnen ausgewahlt von Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel be-

' 1 2

deuten, wobei R und R durch eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung: oder über ein Sauerstoff-, Schwefel(II)- oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom miteinander verbunden sein können und zusammen mit dem Arainostickstoffatom einen 4- bis 8-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden können,

'Herrn nicht spezifisch anders definiert, haben alle Begriffe der . yoransj_se.henderi. .Definition, die eingangs angegebenen allgemeinen" und bevorzugten Bedeutungen«

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Ala Substituent eines gesättigten Restes ist eine Hydroxyl-, Mercapto- oder disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise' von der zentralen Aminogruppe durch mindestens zwei Kohlenstoff-, atome getrennt} als Substituent eines ungesättigten Restes befinden sich diese Gruppen vorzugsweise auf einem gesättigten Kohlenstoffatom₀

In ungesättigten nichtaromatischen Resten befindet sich die Mehrfachbindung vorzugsweise auf Kohlenstoffatomen, die mit der zentralen Aminogruppe nicht unmittelbar verbunden sind,

1 2

Als Phenylniederalkylreste in Bedeutung von R und R kommen insbesondere 1-Phenylethyl und Phenethyl, vor allem aber Benzyl in Betracht} sie können auch substituiert, wie oben angegeben, sein, wobei sich der Substituent vorzugsweise in p-Stellung befindet»

1 2

Als Heterocyclylreste in Bedeutung von R oder R kommen insbesondere monocyclisch^ Reste in Betracht, wie die eingangs genannten, darunter vor allem 2- und 4-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 3-Indolyl und 4-Chinolyl, als Heterocyclylniederalkylreste sind Furfuryl und Thenyl, und unter entsprechenden gesättigten Resten z, B« U-Methyl-4-piperidyl, 4-^ff etrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl-2-methyl, 1, 3-Mojco1-anyl-2-methyl, 2-(1,3-Dioxolanyl-2)-ethyl und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl-4-methyl hervorzuheben_e .

IJichtaromatische heterocyclische Reste in Bedeutung von Am,,

1 2 ^Λ welche durch die Verknüpfung der Reste R und R mittels einer einfachen G-G-Bindung gebildet sind, sind beispiels-

.1 .2 weise, die folgenden: für den Pail, daß beide Reste R und R liederalkylreste (oder die entsprechenden Cycloalkyl, Phenyl- bzw. Heterocyclyl-tragende Uiederalkylreste) sind, kommen die

2 5 8 * 7 ~¹⁷~ 30.3.1983

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folgenden Reste Am. insbesondere in Betracht: 1-Azetidinyl, 1-Perhydroazepinyl, 1-Perhydroazocinyl, und vor allem 1-Pyrrolidinyl und Piperidino, welche auch durch die oben genannten Substituenten substituiert sein und/oder entsprechend substituierte oder vorzugsweise unsubstituierte Mederalkyl, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Heterocyclyl und Heterocyclyl-niederaikyl-Reste tragen können, wobei vorzugsweise nur ein solcher Substituent und/oder Rest vorhanden ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome höchstens 15 ist; .im analogen Fall,

1 2

worin einer der Reste R und R ein cyclischer Rest ist, kommen die folgenden Reste Am. insbesondere in Betracht: 1-Indolinyl, 2-Isoindolinyl, 2-Perhydroisoindolyl und 4-azatricyclo |_5,2,2,0 '^DJnon-8-en-4~yl, weiche auch in analoger Weise, und vorzugsweise, mit analoger Beschränkung, substituiert sein und/oder die erwähnten kohlenstoffhaltigen Reste tragen können. Unter allen derartigen Resten sind die folgenden hervorzuheben: ein durch Hydroxyl oder Carboxyl substituiertes T-Pyrrolidinyl,- ein durch Formyl, Carboxyl, iliederalkoxycarbonyl, Carbamoyl (auch ΙΤ,ϊΙ-Diniederalkylcarbamoyl, wie" NjH-Diethylcarbamoyl) öder Oxo (auch als.ketalisiertes Oxo, wie Sthylendioxy) substituiertes Piperidino, wobei der Substituent sich vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung befindet, ein Hiederalkyl-, 1-Hydroxyniederalkyl- oder 2-Hydroxyniederalkyl-Piperidino, wobei der Rest sich vorzugsweise in der 4—Stellung befindet, ein 4-Diniederalkylaminopiperidino-(wie 4-Dim.ethylaniinopiperidino), 4-Piperidinopiperidino, sowie 8-Aza-1 ^-dioxa-spiroljijSldec-a-yl (d. h. 4-Piperidonoethylen-ketal),

lüchtaromatiache heterocyclische Reste in Bedeutung von Am,

1 2

welche durch die Verknüpfung der Reste R und R mittels eines Sauerstoff- oder Schwefel(U)-atoms gebildet sind, sind

472

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beispielsweise Morpholine), Thiomorpholine und 3-Thiazolidinyl, weiter auch. 3,5-Dimethylmorpholino und 2,6-Dim.ethylmorpholino. ^v

liichtaromatische heterocyclische Reste in Bedeutung von Am₁,,

12 ^Α

welche durch die Verknüpfung der Reste R und R mittels eines gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatoms gebildet sind, sind diejenigen, welche.sich von 2 ftiederalkylresten

12

R und R ableiten und worin das verbindende gegebenenfalls

substituierte Stickstoffatom einen als R^N unten definierten Substituenten trägt. Ein derartiger nichtaromatischer heterocyclischer Rest ist insbesondere ein solcher der Partialformel

(Am >

worin m und η unabhängig je eine ganze Zahl von 1 bis 5» vorzugsweise 2 oder 3, darstellen, wobei ein mindestens 5-güe-

JT

driger Ring gebildet wird, und R ein Wasserstoffatom, eine Pormylgruppe, eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten, höchstens 10 C-Atome aufweisenden Hydrocarbyl- oder Heterocyclyl-Rest

bedeutete - Die Reste C„H_Ovy, und CLEL sind bivalente Radi-Ei επί η dx±

kale, die sich von STiederalkanen mit 1-6 C-Atomen ableiten, wie, in erster linie Ethylen, Trimethylen und Propylen, aber auch Tetramethylen, 1,1-Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen, Bthylethylen, Propylethyl en, Butylethylen, 1,2-Diethylsthy1en und 2,2-Dimethyltrimethylen, sowie auch Methylen, Sthyliden, Propyliden, Isopropyliden etc., die aber jeweils

24/2 5 8 7 -¹9- 30,3.1983

3 61 589/18

nur als einer der beiden Reste stehen können. Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in der Bedeutung von V^ ist eine der oben definierten, insbesondere eine veresterte (wie insbesondere die in Form eines liederalkylesters) oder in der Amid-Form vorliegende Carboxylgruppe, wie insbesondere eine unsubstituierte oder durch 1 oder 2 Eiederalkylreste substituierte Carbamoylgruppe)a Ein Hydrocarbyl bzw, Heterocyclylrest in der Bedeutung von R ist einer der eingangs genannten, und dann die eingangs genannten Substituenten einzeln oder in Kombination tragen, beim Heterocyclylrest geht die freie Valenz jeweils von einem C-Atom aus. Unter cyclischen Resten sind monocycÜ3che Reste bevorzugt, unter heterocyclischen solche mit höchstens 2 nicht benachbarten Heteroatomen, unter substituierten Resten solche, die nur einen Substituenten (= funktioneile Gruppe) tragen.

Unter den Rifamycin-Verbindungen der Formeln IA bzw. IB, die den· Rest Am, tragen, sind ganz besonders diejenigen bevor-

^ 1 2

zugt, worin R und R je ein unsubstituiertes Alkyl mit 1-4

1 2

C-Atomen darstellen, oder worin beide Symbole R und. R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten, monocyc- ~ lischen, 5-8 Ringglieder enthaltenden Heterocyclylrest, welcher auch ein Sauerstoff- oder Schwefel(II)-Atom als Ringglied enthalten kann,, bilden, oder worin der Rest Am^ einer der oben definierten bevorzugten Bedeutungen von Am^ entspricht.

Vor allem steht als das Symbol Am^ die Dimethylamine-, Diethylamino-, · Methy!ethylamino-, Methylisopropylaminound' Methylbutylamino-Gruppe, ferner auch der 1-Pyrrolidyl-, Piperidino-,- 1-Perhydroazepinyl-, I-Perhydroazocinyl-, Morpholino- und Thiomorpholino-rest, sowie auch ein gegebenenfalls 4-substituierter 1-Piperaainylrest der Formel

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61 5.89/18

worm R^ für wasserstoff steht oder eine der individuellen

12

Bedeutungen von R oder R hat. Unter den Bedeutungen von R sind in erster Linie unsubstituierte geradkettige und einfach verzweigte liiederalkyl- und Fiederalkenylreste (wie vor allem Methyl, Propyl, Isobutyl oder Allyl) besonders bevorzugt, ferner sind auch unsubstituierte Niederalkyl- (wie Propargyl), Cycloalkyl- und Cycloalkyl-alkyl- (insbesondere Gycloalkyl-methyl)- mit 3-6 Ringgliedern, sowie Phenyl- und Benzylreste hervorzuheben. ' .

Besonders hervorzuheben sind die in den Beispielen gezeigten und ihnen nahe analogen Verbindungen, insbesondere Salze, davon.

Diejenigen der oben allgemein oder als -bevorzugt charakterisierten Rifamycin-Analogen der. Formeln I und V, v/elche eine genügende Basicität haben, können als Säureadditionssalze, insbesondere als physiologisch verträgliche Salze, mit üblichen pharmazeutisch anwendbaren' Säuren vorliegen; von den anorganischen Säuren sind die Halogenwasserstoffe.

Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie das Verfahren zur Herstellung der oben charakterisierten -Verbindungen der Formeln IA und IB, das dadurch charakterisiert ist, daß man ein U¹, H'-disubstituiertes 3-Aminomethylenaminorifamy-Srivat (3-Aminorifamyein-formamidin) der Formel

ff™

30,3.1983 61 589/18

CH

CH₃O

CH₃

CH

OH OH CH₀ OH 0

'X

CO

(ν)

• /V \^^. N=GH-Am

worin R und Am die oben genannt en allgemeinen und bevorzugten Bedeutungen haben oder ein Salz davon, mit Ammoniak behandelt und gewünsohtenfalls eine erhaltene. .Verbindung ^:des SV«Typs zu einer Verbindung des 8-Tvps oxidiert oder eine erhaltene Verbindung des S-'Ivps. zu einer Verbindung des SV-Typs reduziert und/oder eine erhaltene freie Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften in ein entsprechendes Salz oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Verbindung umwandelt. V/enn erwünscht ist, von einem SOrrnamidin der SV—Reihe anzugehen, „so wird^;:"dieses vorher -zur /entsprechenden Verbindung der S-Reihe oxidiert.

Die erfindungsgemäße Umsetzung mit Ammoniak erfolgt vornehmlich durch Einleiten von trockenem Ammoniakgas in eine Lösung der Rifamycin-Verbindung V in einem herkömmlichen aprotischen organischen Lösungsmittel, z, B. einem Ether (wie Dietiiylether., t,2-DiniQthpsvethan oder Dioxan und insbesondere-fetrahydrof uran) oder eihem halogeniert en liiederälkah (wie insbesondere Chloroform oder Methylenchlorid) bei

2472

-²²-

30.3.1983 61 589/18

Temperaturen im Bereich von etwa -10°'bis etwa +40 ⁰C,.vorzugsweise zwischen +5° bis +25 °C, vornehmlich leicht unterhalb der Zimmertemperatur.

Die Ausgangsstoffe der Formel V können in an sich bekannter Weise hergestellt γ/erden, z.'B, indem man eine 3-Aminorifamy. cin-S-Verbindung der Formel

R CH- CH_ CH.

I I ³ I ³ I ³

CH₃O

OH OH

OH . 0

ι i!

Il Il

CH

3SH

worin R die oben genannte Bedeutung hat, oder ein SaIa davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Hjlf-disubstituierten Formamide-oder Thioformamids der Formel

Am-CH=Y

(III)

worin Y Sauerstoff oder Schwefel ist und Am die eingangs de finierte Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung des SV-Typs zu einer Verbindung des S-'!vps oxidiert oder eine erhaltene Verbindung des S-Typs zu einer Verbindung des. SV-Typs reduziert und/oder eine er-

ö / -23- 30.3.1983

' ' * 61 589/18

haltene freie Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften in ein entsprechendes Salz oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Verbindung umwandelt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, d. h. das 3-Aminorifamycin-S-4-Jünin (X = UH) bzw* das 3-Aminorifamycin S (X = 0), sowie die entsprechenden 25-Desacetylderivate, sind bekannte Verbindungen» Sie können auch als entsprechende Säureadditionssalze eingesetzt werden» Auch typische Vertreter der Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt, oder, sofern sie unbekannt sind, können aus bekannten sekundären Aminen bzw. deren Strukturanalogen in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, - Die zur Umsetzung als Reagens verwendeten reaktionsfähigen' Derivate der Formamide bzw, Thioformamide der Formel III sind auch durch typische Vertreter bekannt oder durch an sich bekannte Arbeitsweisen zugänglich. In vielen Fällen ist es sogar nicht notwendig, diese reaktionsfähigen Formen als definierte chemische Individuren zu isolieren, - Unter den reaktionsfähigen Derivaten des Formamids bzw. Thioformamids kommen in erster Linie Säureamidacetale und Säureorthoamide, ferner auch Säureamidhalogenide, Säureamid-d.ialkylsuliat~ komplexe, sowie Säurethioamidalkylhalogenid-komplexe, in Betracht; die letzteren insbesondere dann, wenn sie zur Umsetzung des Ausgangsstoffes der Formel II direkt eingesetzt werden.

Entsprechende Ameisensäureamidacetale sind insbesondere solche abgeleitet von C,-C.-Alkanolen, die durch die Formel

AUi-CH(QR⁴U (III.)

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' 61 589/18

charakterisiert sind, worin Am die eingangs angegebene Bedeutung hat und R ein höchstens 4 C-Atome aufweisendes Alkyl, vor allem Methyl oder Ethyl, bedeutet. Sie sind insbesondere deshalb vorteilhaft, weil sie sich leicht in stabiler individueller Form herstellen lassen. Zur Herstellung erhitzt man z, B, ein sekundäres Amin Am-H mit N,U-Dimethy!formamid-' diniederalky!acetal (ζ, B,-dimethylacetal), wodurch der Austausch der Dimethylaminogruppe gegen die gewünschte Aminogruppe Am erfolgt, E¹Ur flüchtige sekundäre Amine Am-H ist eine alternative Methode besser geeignet, U£w. die Behandlung eines !!,If-disubstituierten Formamiddialkylsulfatkomplexes (siehe weiter unten) mit einem Alkalimetallalkoholat der Formel R OM, worin R^ "die oben genannte'Bedeutung hat und M ein Alkalimetall, insbesondere Hatrium,, darstellt.

Die als reaktionsfähige Formamidderivate verwendeten Ameisensäureort hoamide sind charakterisiert durch die Formel

Am

H-C-Am (III )

ι aa

- Am

worin Am die obgenannte Bedeutung hat. Sie können z, B. durch den Austausch von Uiederalkoxygruppen OR gegen die disubsti-. tuierte Aminogruppe Am beim Erhitzen eines H, II-Dime thy 1-formamid-diniederalkylacetals oder eines Formamidacetals der formel III mit dem entsorechenden sekundären Amin

a -

Am-H erhalten werden, I'ypische Vertreter dieser Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Hersteilung sind bekannt.

247 2 5 8 1 -²^- 30.3,1933

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Die verwendeten Ameisensäureamidhalogenide O'Iminoylhalogenide^i}) sind vorzugsweise durch die Formel

I Am⁺=CHxIx" (III*,)

charakterisiert, worin Am die eingangs genannte Bedeutung hat und X Brom oder vorzugsweise Chlor darstellt, (Die Doppelbindung geht dabei vom Aminostickstoff der Aminogruppe Am aus und erteilt ihr somit die positive. Ladung.) Diese Reagentien (d. h« "Iminoylchloride" und "Iminoylbromide") stellt man z. B, durch Behandlung der entsprechenden Formamide der Formel III mit herkömmlichen Halogenieruagsmitteln her. Vorzugsweise werden Halogenierungsmittel verwendet, die während.der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide. .oder Thionylhalogenide, jedoch können auch andere verwendet werden« Die Umsetzung kann in inerten trockenen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Ether oder Toluol durchgeführt werden, worin das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und aus dem es durch Abfiltrieren nach Beendigung der Reaktion isoliert werden kann» Die Säureamidhalogenide sind hygroskopisch und ziemlich instabil und werden deshalb vorzugsweise ohne Reinigung in der erf indüfigs ge mäßen Umsetzung verwendet»

Die verwendeten Formamid-dialkylsulfätkomplexe sind insbesondere diejenigen der Formel

[.Am⁺=CH-OR⁴J R⁴O-SO₂-O" (III_c) worin Am und-R"¹" die oben angegebenen Bedeutungen haben.

24 / L D ö 7 -²⁶- 30.3.1933

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Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können durch Behandlung der Amide der Formel III mit Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, unter bekannten Bedingungen, z. B, analog wie die Amidhalogenide IH^, hergestellt v/erden»

Wenn ein Ameisensäurethioamid als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann ein reaktionsfähiges.Derivat in Form eines Säurethioamidalkylhalogenids-Komplexes durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise C-,-C »-Alkyl j ο did, gebildet werden. Diese Reaktion ist aus der Fachliteratur bekannt·

Die Reaktionsbedingungen für diese Umsetzung mit dem reaktionsfähigem Amidderivat hängen vorwiegend von dieser Reaktionskomponente ab. Wenn für die Umsetzung einer Rifamycin-Verbindung Säureamidacetale vom Typ der Formel III,. verwendet werden, so liegt die Reaktionstemperatur bei etwa 0-40°, üblicherweise bei Raumtemperatur· Die Umsetzung wird in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Ether, Dichlormethan oder Chloroform, die vorzugsweise alkoholfrei sind, und vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Base, wie Triethylamin, ϊΤ,ΙΤ-Diisopropyl-ethylaniin, IT-Et hy lpiperidin, IT-Methylpiperidin, U-Methylmorpholin oder 2T,iT'-Dimethylpiperazin durchgeführt.

In analoger Weise setzt man auch mit den Orthoamiden der

Formel III _n um

aa

Wenn Säureamidhalogenide, Dialkylsulfatkomplexe oder Thioamidalkylhalogenid-lComplese verwendet werden, so wird die Umsetzung ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln, die trocken und frei von Spuren von Alkoholen sind, vorzugsweise in Dichlormethan oder Chloroform, durchgeführt,

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worin die Reaktionskomponenten löslich, sind, jedoch, können auch Lösungsmittel, worin die Ausgangsmaterialien unlöslich sind, verwendet werden, wie beispielsweise Ether» Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen etwa -70° bis etwa 20°, üblicherweise bei oder unter 0° und in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent eines tertiären Amins, beispielsweise eines der unmittelbar oben genannten, insbesondere Triethylamin durchgeführt. Wenn 1 Äquivalent des tertiären Amins für die Umsetzung mit einem Säureamidhalogenid vom Typ III, verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt der Formel I als ein Salz erhalten_s wenn dagegen mit 1 Äquivalent des tertiären Amins die Dialkylsulfatkomplexe und Thioaaiidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden, resultiert das Reaktionsprodukt der Formel I in freier Form_o Wenn zwei oder mehrere Äquivalente des tertiären Amins verwendet werden, resultiert immer die freie Form der Verbindung der Formel I, die gewünscht enf alls in ein Salz umgewandelt, werden kann.

Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den Lösungsmitteln ab, die bei dem Verfahren verwendet werden,, Wenn im Ausgangsstoff der Formel III ein freies Carboxyl, vorkommt, so wird, es vorzugsweise als ein Trimethylsilylester oder ein Dimethylsilyldiester vorübergehend geschützt' und nach der Umsetzung¹leicht ^wiederabge-. spalten. Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Säureamidacetalreagens durchgeführt. Die Herstellung der Silylester ist aus der Literatur bekannt. Die Silylester der Endstoffe der Formel 1 werden vorzugsweise durch eine Hydrolyse oder eine Alkoholyse unter milden Bedingungen gespalten,,

fj ^N β"" Λ jsKB

/ZOO / -²⁸- 30.3.1933

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Im primären Reaktionsgemisch des erfindungsgeniäßen Verfahren liegt der Endstoff praktisch nur in der-stabileren 1,4-Hydrochinonforrn. der SV-Reihe vor, in welcher er auch zweckmäßig isoliert wird. Falls jedoch die Chinon-Form erwünscht ist, behandelt man das rohe Reaktionsgemische beziehungsweise eine isolierte Verbindung der SV-Reihe, mit einem Oxidationsmittel, insbesondere einem solchen, das für die Oxidation bekannter Hydrochinone üblich ist, z. B. Ammoniumpersulfat, Wasserstoffperoxid, Luftsauerstoff oder vorzugsweise Kaliumferricyanidj die Oxidation erfolgt vornehmlich unter basischen Bedingungen» Wünscht man eine Verbindung der S-Reihe in die Hydrochinon-Form (als ein Rifamycin-SV-Derivat) umzuwandeln, behandelt man die erst ere mit einem üblichen Ohinon-Reduktionsmittel, wie Hydrosulfit, Dithionit, Ferrocyanid oder insbesondere Ascorbinsäure oder Zink-Eisessig*

Säureadditionssalze werden aus entsprechenden basischen Verbindungen in konventioneller Weise erhalten, z. B, durch eine vorsichtige Behandlung dieser mit einer äquivalenten oder überschüssigen Menge der gewünschten Säure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Auch Salze mit Basen werden in konventioneller V/eise durch die Behandlung von entsprechenden sauren Verbindungen mit den gewünschten Basen (insbesondere im Falle von Ammoniak und organischen Basen) oder mit den entsprechenden Metallhydroxiden oder vorzugsweise Carbonaten, oder Hydrocarbonaten erhalten. Innere Salze werden vorzugsweise durch übliches acidobasisches Titrieren zum rieutralpuiikt bzw, zum isoelektrischen Punkt gebildet.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen'Ausführungsformen des obigen Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Re-

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aktionsbedingungen gebildet oder in Form, eines Salzes eingesetzt wird, oder bei denen man -von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt.

"So kann man z» B» die Ausgangsstoffe der Formel Y des erfindungsgemäßen Verfahrens in situ bilden, indem man z„ B. ein Gemisch einer 3-Aminorifamycin-Verbindung der Formel II und eines reaktionsfähigen Derivats eines H,2I-disubstituier~ ten Formarnids der oben charakterisierten Formel III in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z. B, einem der oben genannten, vermischt und anschließend mit Ammoniakgas sättigt,"

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeichnen sich vor, allem durch ihre wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aus: so besitzen sie gemäß den Resultaten in vitro antibiotische, insbesondere antibakterielle Eigenschaften, wie z. B. einerseits gegen grammpositive Kokken, wie Staphylococcus aureus, (im getesteten Konzentrationsbereich 0,005 bis 128 y^/ml), andererseits gegen grammnegative Stäbchenbakterien, wie Enterobacteriaceae, z, B, Bscher'iöhia.coli,:Pseudomonäs aeruginosa und Proteus morganii (im getesteten Konzentrationsbereich von 1 bis 64 /VmI), sowie gegen Mycobaterium tuberculosis (im getesteten Konzentrationsbereich von 0,48 bis 1,9 fo/ml). Besonders hervorzuheben als Wirkstoffe sind 4-Bimethylamino-, 4-(4-Methylpiperazinyl)-, 4-(4-Isobutyipiperazinyl)-,, 4-Morpholino- und 4-PyrrolidinyI-imidazoloJ4,5-cjrifamycin SY, die alle eine deiitliche Hemmv/irkung auf Staphylococcus aureus bereits bei oder unterhalb der genannten untersten Konzentrationsgrense aufweisen und auch die Snterobacterien im angegebenen

247

-30- 30,3.1983 61 589/18

Konzentrationsbereich wirksam hemmen. (Pur die Testresultate siehe auch Tabelle 1.)

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Pornieln I und V können auch als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Rifamycin-Derivate, insbesondere solcher mit therapeutischer Anwendung, Verwendung finden, und zwar allein oder in Kombination mit einem anderen Antibiotikum oder Gheniotherapeutikum, als ein Mittel zur Bekämpfung von Infektionen, insbesondere solchen, die durch Bakterien oder --Kokken, z. B, die genannten, hervorgerufen werden, und zwar sowohl als Heilmittel, wie auch als Desinfektionsmittel» Bei der Verwendung als Heilmittel wird der erfindungsgemäße Wirkstoff vorzugsweise in Form eines pharmazeutischen Präparats zusammen mit mindestens einem konventionellen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff einem Warmblüter, vor allem Menschen,- verabreicht. (Unter der Bezeichnung "Wirkstoff" oder "der erfindungsgemäße Wirkstoff'¹ ist vorangehend und nachfolgend ein Rifamycin-Derivat der oben.definierten jf'ormel IA bzw. IB, und VA bzw. VB, sowie biologisch verträgliche Salze davon, su verstehen.

Bine besonders wertvolle Anwendung finden diese erfindungsgemäßen Wirkstoffe als pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend einen der oben definierten Wirkstoffe, insbesondere zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial, sowie Verfahren zu deren Herstellung auf nicht-chemischem Wege. Zwecks Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen kann jede einzelne der erfindungsgemäßen Verbindungen, vor allem eine der besonders hervorgehobenen, mit einem für die topische, enterale oder parenterale Applikation geeigneten

9/7

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anorganischen oder organischen Trägermaterial vermischt werden» Für dasselbe kommen solche Stoffe in Betracht, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, oder andere Arzneimitcelträger. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zu pharmazeutischen Darreichungsformen, wie Tabeltten, Dragees, Pulver, Suppositorien, oder in flüssiger Form zu Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen oder Salben, verarbeitet werden. Gegebenenfalls sind diese sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungs-, Hetz- oder Emulgiermittel» Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Auch die Desinfektionsmittel können mit geeigneten 'Trägerstoffen, wie bekannt,, vermischt werden,,

Zur oralen Verabreichung verwendet man Tabletten, Steckkapseln oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Glucose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethyienglykol, aufweisen „ - Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z, B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weisen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hatriumcarboxymethy!cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, s. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Salze davon, wie Matriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Absorption.

247 2

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Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B₆ Konservier-, Stabilisier-, Hetz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, und/ oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Mischungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 %'- 100-%, insbesondere von etwa 1 % - etwa 50 %, Lyophilisate_bis zu 100 % des Wirkstoffes.

Besonders bevorzugt liegen die oben charakterisierten pharmazeutischen Präparate in Form von Dosierungseinheiten vor. Mit dem Ausdruck "Dosierungseinheit" ist eine einheitliche, d. h. einzige Dosis gemeint, die eine antimikrobiell wirksame Menge des Wirkstoffes enthält, welche an einen Patienten verabreicht wird« Sie kann leicht gehandhabt und verpackt v/erden, wobei sie als eine physikalisch stabile Einheit entweder das aktive Material als solches oder eine Mischung davon mit einem festen pharmazeutischen Träger enthält. Die Dosierung der Wirkstoffe, z. 3. der oben besonders hervorgehobenen, erfolgt im Prinzip analog derjenigen von anerkannten Antibiotika vom Rifamycin-Typ; sie hängt jedoch auch einerseits von Spezies, Körpergewicht, Alter und individuellem Zustand de3 Warmblüters, andererseits von der Applikationsweise und insbesondere von der jeweiligen Smpfindlich-, keit des Krankheitserregers ab, die man im Routine-Test in bekannter Weise feststellen, kann. Demnach ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen,, die verabreicht werden kann_} so daß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Ilebeneffekte erreicht wird. Die gemäß der Erfindung erhaltenen

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Verbindungen verwendet man besonders vorteilhaft für eine Methode zur Tötung oder Wachstumsbehinderung (d. h_e Inhibition) eines gegen mindestens einen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe empfindlichen Mikroorganismus, welche durch die Behandlung dieses Mikroorganismus oder eines durch einen Mikroorganismus infizierten Mediums mit einer antimikrobiell wirksamen Dosis eines der erfindungsgemäßen Wirk-' stoffe charakterisiert ist. Unter der Bezeichnung "eine antimikrobiell wirksame Dosis".ist eine solche Menge des Wirkstoffes zu verstehen, die"zu einer wirkungsvollen Inhibition des betreffenden zu behandelnden Mikroorganismus ausreicht.

Die Verbindungen werden zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger Substanz enthalten, als OmO25 bis 1 g des Wirkstoffes (als freie Base) und vorzugsweise 0,05 bis 0,5 g davon entspricht. Die Wirkstoffe können in Form'einer Dosierungseinheit einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht v/erden, was jedoch immer von dem Zustand des Patienten abhängt. Eine tägliche Dosis beträgt somit vorzugsweise 0_s2 bis 5,0 g der erfindungs^emäßen Wirkstoffe, berechnet als freie Base.

Äusfuhrungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Srfindujg; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken, Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben, Die Zusammensetzung von Lösungsmittelgemischen ist im Volumenverhältnis angegeben. Die Struktur der isolierten Verbindungen wird durch die'massenspektrometrische Bestimmung des Molekular ions, sowie durch die Bilem'entaranalyse routinemäßig kontrolliert»

/ £ 5 8 7 ~³⁴~ 30.3.1933

°" ' . "" 61 589/18

Beispiel 1; 4-Dimethylamino-imidazolo Ϊ4,5~c Irifamycin SV₈

Man versetzt eine Lösung von 1,5 g 3-Amino-4~iminorifamycin~S in 15 ml Tetrahydrofuran mit 2,0 g Dimethylforniamid-dimethylacetal und läßt bei Raumtemperatur solange stehen, bis das eingesetzte Refamycinderivat vollständig reagiert hat (Dünnschichtchromatographische Kontrolle an Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid-Aceton 9:1). Anschließend . wird das Reaictionsgemisch mit Essigsäureethylester aufgenommen, mit wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, !fach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den braungefärbten Rückstand an Kieselgel mit dera Laufmittel Methylenchlorid/Aceton 9 : 1j wobei raschwandernde, dunkelgefärbte Anteile entfernt werden. Man vereinigt die gelbgefärbten Fraktionen, dampft ein, und kristallisiert den Rückstand aus Diethylether/Aceton, Das Dimethylaminoimidazolcrifamycin-3V wird in. hellgelben Kristallen vom 3mp. 1S0-185 (Zersetzung) erhalten. Im Maasenspektrum erscheint das Molekülion bei m/s = 7o4. Berechnet für G

Beispiel 2; 4-Morpholino-imidazolo [_4,5-c.lrifamycin SY.

Sine Lösung von 1,42 g 3-Amino-4-iminorifamycin-S in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 0,5 ml ü-Formylmorpholindimethylacetal und 2 ml Triethylamin versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach nimmt man das Reaktionsgemisch in Essigsäureethylester auf, wäscht nacheinander mit wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung, und entfernt das Ethylacetat im Vakuum« Der Rückstand kristallisiert aus Ether/Aceton und liefert rüorpholinoimidazolorifamycin-SV als gelbe Kristalle, Smp, 192-193° (Zersetzung),

L O Ö / -35- 30.3.1983

61 589/18

Im Massenspektrum wird das Molekülion der Verbindung bei m/z = 806 gefunden (Berechnet für C₄₂H₅₄IiI₁₁O₁₂ = 8O6).

Beispiel 3i 4-(4-Methylpiperazin;yl)--imidazolo J4, 5-cJrifamycin SY,

Man setzt einer Lösung von 2,0 g 3-&mino-4-imiorifamycin-S in 25 ml Tetrahydrofuran 2,5 g i-iOrmyl^-Giethylpiperazin-dimethylacetal zu und läßt bis zum völligen Umsatz des eingesetzten Rifamycinderivates bei Raumtemperatur stehen«

Dann nimmt man das Reaktionsgemisch in Sthylacetat auf, wäscht mit wässriger Zitronensäurelösung sowie mit Kochsalzlösung und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 95 : 5 chromatographiert. ETach dem Entfernen raschlaufender dunkelgefärbter Stoffe werden die danach folgenden .gelbgefärbten Sluatö gesammelt und eingedampft. Durch Kristallisation aus Ether/Aceton erhält man das U-Methylpiperazinylimidazolo-rifamycin-SY in gelben Kristallen vom Smp. 185-187° (Zersetzung).

Das 100 ΙΐίϊΗζ-Protonenresonänzspektrum der Verbindung, in CDGIo zeigt neben den üblichen Rifamycinsignalen zusätzliche Signale ;^:beiv,3,5-4^:;,O-^:Ppm (CH^neben ..KF;¹ .M) sowie 'bei 2,40 ppm J S).

Beispiel 4: 4-(4-Isobutvlpiperazln:/l)-imidazolo L4,5-c] rifamycin SV.

Man läßt ein Reaktionsgemisch aus 2,5g 3-Aminorifamycin-S, 20 mf Tetrahydrofuran, 1,5 g 1-5^lormyl-4-isobutylpiperasindimethylacetal und 1,5 g Triethylamin 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand, welche rohes 3-(4-Isobutylpiperazinyl)

24/258 7 "³⁶~ 30.3.1983

* 61 589/18

methyleniininorifamycin S mit nur geringen Verunreinigungen enthält, wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. In die Lösung wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten Ammoniakgas zur Sättigung geleitet. Anschließend dampft man die Lösung ein und chromatographiert den gelbbraunen Rückstand an Polyamid (Woehn) mit Ether/Methylenchlorid 5:1 als Laufmittel. Es bilden sich 3 Zonen: Das Eluat der langsamsten, gelbgefärbten Zone enthält dann das gewünschte 4-(4-Isobutylpiperazinyl)-imidazolorifamycin-3V, das im Massenspektrum ein Molekülion bei m/z = 861 zeigt·

(Berechnet für C, < E_c -,N₁-O^ =

Beispiel 5: 4-(4~Cyclohe^ylmethyl-piperazinyl)-imidazolo \jL ₉5_ c] rif amy cin-SV

Man versetzt eine Lösung von 1,5 g' S-Amino^-i cin-8 in 15 ml Tetrahydrofuran mit 3,0 g 1-Pormyl-4-cyclohexylmethylpiperazindimethylacetal und läßt bei Raumtemperatur 8 Stunden stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Bthylacetat aufgenommen, die organische Lösung nacheinander mit wässriger Zitronensäurelösung sowie mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol 97:3 als Laufmittel das Cyclohesylmethylpiperazinyl -imidazolorifamycin-SY als Hauptprodukt. Die Verbindung zeigt im Massenspektrum ein Molekülion bei m/z = 901 (Berechnet für C₄QHg₇H₅O₁₁ = 901). UV-Spektrum : (0.01-N alkoholische Salzsäure) X _m^-(nm)/£ : 224/38400, 228/39200, 231/38600, 245 (Schulter), 304/26400, 420/11200.

Beispiel· 6: 4-Diethylamino-imidazolo [4_?5~cJ rifamycin SY(6) In die Lösung von 380 mg Diethylaminooiethylenamino-rifamycin

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61 589/18

8 in 15 ml Tetrahydrofuran wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur Ammoniakgas eingeleitete Die Lösung wird über Hacht stehengelassen und anschließend zur Trockne eingedampft. Der gelbbraune Rückstand wird an Silicagel chromatographiert; durch Eluieren mit Gemischen von Chloroform mit ansteigendem (2-10 %) Anteil Methanol resultiert die Titelverbindung (S^e2-^^es> amorphes Pulver₀

Die Herstellung des Ausgangsstoffes wird im. Beispiel 79 beschrieben,

Beispiel 7: 4-Dipropylamino-iraidagolo l4,5-cjrifamycin SV (7)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml Tetrahydrofuran und 4,0 g i^H-Dipropylformamid-dimethylacetal das oben genannte Imidazolorifamycin-SV (7) (G₄₄Hg₀]J₄O₁₁, MG = 820) hergestellt. Orangefarbene Kristalle aus Ether/Methylenchlorid, die bei 175-185° (Zersetzung) schmelzen; MG gefunden: 820

Das als Reagens benötigte !!,H-Dipropylformamid-dimethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 81 aus 10 g Dipropylamin und 20 g iJjli-Di-aethylformamid-dimethylacetal erhalten.

Beispiel 8: 4-(^-Isopropyl-IT-methylamino)-imidazolo 14,5-cj rifamycin SV (S)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iniinorifamycin-3 in 50 ml Tetrahydrofuran und 4,0 g M-Isopropyl-ii-methylformaniid-diniethylacetal das

472

-38- 30.3.1983

61 589/18

4-(ffl-Isopropyl-N-methylamino)-imidazolo J4,5-cJ rifamycin-SV (8) (G₄₂H₅₆Ii₄O₁₁, MG = 792) hergestellt.

Der als Reagens benötigte li-Isopropyl-N-methylformarriid-dimethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 80 bzw, 81 aas 10 g 3tf-Isopropyl_B~meth.ylamin und 20 g N,lT-dimethylformamid-dimethylacetal erhalten»

Beispiel 9: 4-(H"-Sutyl~IT~oiethylamino)--itnidazolo [4,5-cl rifamycin SY (9)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aas 4,0 g 3-Amino-4-imiorifamycin S in 50 ml THP and 4,0 g B-Batyl-li-methylformamid-diniethylacetal 4-(iI-Butyl-N-methylamino)-imidazolo l4,5-c3rifamycin SY (9) (O^^s¹^}-⁰!!* HG = 80S) hergestellt. MG gefanden: 806.

Der als Reagens benötigte H-Butyl-li-niethylforniainid-diinethvlacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 80 bzw,' 81 aus 10 g Batylniethylainin und 20 g N,F-Dimethylformainid-di~ methylacetal erhalten.

Beispiel 10: 4-(iT--Gyclopentyl-I\i~methyla!iiino)~iinidazolo 4,5-c rifamycin SY (10)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Äinino-4-iminorifamycin S in 50 nil THP und 4_s0 g N-Cyclopenyl-iT-niethylforßiamid-dimethylacetal 4-(li-GyclopentyllT-methylamino)-imidazolo [4,5-cjrifamycin SY (10) (G₄^Hj-QN₄ O₁-, MG = 818) hergestellt

EG- gefunden: 318

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61 589/18

Das als Reagens benötigte H-Gyclopentylformamid-diniethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 80 bzv/_o 81 aus 10 g Cyclopentylnie.thylamin und 20 g Hjli-Dimethylformamid-dimethylaoetal erhalten«

Beispiel 11; 4-(^-Cyclopropylmethyl-lT-propylamino)-imidazole Γ4,5-οΊ-rifamycin SY (11)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iniinorifaniycin S in 50 ml THF und 4,0 g Ii-Cyclopropyl&ethyl-lT-propylformamid-dimethylacetal 4-(Ii-Gyclopropylmethyl-M-propylamino)-imidazolo t,4,5-cjrifamycin SV (11) (G₄₅Eg₀AT O₁₁, MG = 832) hergestellt»

Is bildet aus Ether gelbe Kristalle vom Smp, 223-224°. HG gefunden: 832 ο

Das als Reagens benötigte, IT-Cyclopropylinethyl-IT-propylformarniddimet hyla.ee t al wird in analoger Weise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10 g IT-Cyclopropylmethyl-Itf-propylamin und 20 g ITjiT-Dimethylforaiamid-dirnethylacetal erhalten.

Beispiel 12: 4-(H-Benzyl-lT-methylamino)-imxdäsolo |4,5-cJ

r If amy^rbi gV K 12) ^r

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 0,7 g 3-Amino-4-iniinorifamycin S in 10 ml THP und 0,425 g H-Benzyl-iT-methyl-formamid-dimethylacetal 0,155 g 4-UT-BenzyllT-uiethylamino)-irriidazolo J4,5-c]rifamycin SY (12) (Ο^γΗ^ίΤ^ O₁₁, MG = 852) hergestellt ο

-40- 30.3.1983

< 61 589/18

Die Herstellung des. Reagens ist im Beispiel..80 beschrieben,

Beispiel 13: 4- li-methyl-JI-d-methyl-4-piperidyl)-amino -imidazole»-Γ4, 5-c~]rifamycin SV (13)

In analoger Weise, wie in Beispiel Nr. 1 beschrieben, wird aus 4₃0 g 3-Amino-4-iniinorifamycin S in 50 ml THF und 4,0 g ii-Methyl-H-O-methyl^-piperidyl^formamid-dimethylacetal ' 4- H-Methyl~I-(1-methyl-4-piperidyl)-amino -imidazoloJ4»5-cJ rifamycin SY (13) (C₄₅Hg₁JJ₅O₁₁, MG = 847) hergestellt, MG gefunden: 847·

Das als Reagens benötigte iT-Methyl-IT-(1-methyl~4~piperidyl)-formamid-dimethylacetal wird in analoger Weise, wie im Beisp.iel 82 beschrieben aus 10 g I\i-Methyl-H-(1-methyl-4-piperidyl)~amin und 20 g lijH-Dimethylformamid-diniethylacetal erhalten.

Beispiel 14: 4- N-Ethyl-IT-(2-hydroxyethyl)-amino -imidazolo 1*4,5-el rifamycin SY (14)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschriebe^ wird aus 4_}0 g 3-Amino-4-iminorifamycin 3 in 50 ml THP und 4,0g N-Sthy 1-ϊΤ-(2-hydroxyethyl)-formamid-dimet hylacetal das gewunschte Imidasolorifamycin SY (14) (^C42^iH-^r-6^4°-i2⁾ ^^{G = 808}^ hergestellt. Gelbe Prismen aus Methylenchlorid/Sther, die bei 192-193° schmelzen (Zersetzung). HG gefunden: 808.

Das als Reagens benötigte iI-3thyl-H-(2-hydroxyethyl)-fdraacnid-diniethylacetal wird in analoger v/eise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10 g IT-Si: hyl ethanolamin und 20 g SfjSi-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten.

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Beispiel 15: 4-[&~(2,2-Dimethoxyethyl)-N-methylaciino.|- imidazoloL4>5-c]-rifamycin SV (15)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifaniycin S in 50 eil THE und 4,0 g U-Methyl-K-(2,2-dlmethoxyethyl)-formamid-dimethylacetal das gewünschte Imidazolorifamycin SV (15) (G^Ht-gELO.~> MG = 838) vom Smp. 162 ⁰C (Zersetzung)"hergestellt, MG gefunden (^m/2 von TMS.-derivat): 838,

Das als Reagens benötigte N-Methyl-H-(2,2-dimethoxyethyl) formamid-dimethylacetal wird in analoger Weise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10g Methylaminoacetaldehyddiniethylacetal und 20 g ϊϊ,iJ-Dimethylformamid-diniethylacetal erhalten.

Beispiel 16: 4-IH-Di-(2-methoxyethyl)-aminoI -imidazolo liUS-c) rifamycin SV"(16)

In analoger ΐ/eise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g. 3-Amino-4-iminorifamycin 8 in 50 ml THF und 4,0 g H,N-Di-(2-methoxy-ethyl)-formamid-dimethylacetal 4- jpi-(2-methoxyethyD-aminoJ-imidazolo j_4,5-cjrifamycin SV (16) (C^^HgQlI^O^, MG = 852) hergestellte MG gefunden: 852»

Das als Reagens benötigte 'S₃ U-Di-(2-methosyethyl)-formamiddimethyl-acetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 80 aus 10 g Di-(2-methoxyethyl)-arüin und 20 g ΙΤ,ΙΤ-Dimethylformamid-diiüethylacetal erhaltene.

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Be ispiel 17: 4-pi-Met hyl-üJT- (2-digiet hylaminoet hyl )-amij imidazolo-[4,5-el rifamycin SV" (17)

In analoger tfeise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin 3 in 50 ml TED? und 4,0 g IT-Methyl-li-(2-dimethylaminoethyl)-formamid-dimethylacetal 4-LMethyl-(2-dimethylaminoethyl)-aminqj -imidazolo [4,5-c] rifamycin SV (17) (G₄₃H₅₉N O₁₁, MG =821) hergestellt. Aus Methylenchlorid dreieckige Kristallplättchen, die bei 187 - 188 ° schmelzen (Zersetzung) MG gefunden: 821.

Das als Reagens benötigte SI-Me t hy l-i>r-(2-dimethylaminoethyl)· formamid-diniethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g lijl^ü'-Trimethylethylendiamin und 20 g Ν,ΕΓ-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten,

Beispiel 18:' 4-IjT-Bt hyl-N-( 2-diet hylaminoet hyl)-amino] imidazoloÜ4_s_5-c rifamycin SV (18)

±n analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4}Q g 3~Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml THI' und 4,0 g IT-Ethyl-iT-diethylaminoethyl-formamid-dimethylacetal das gewünschte Iniidazolorifamycin SV (18) (G,^Hg₁-ELO₁₁, MG'= 863) vom Smp. 173-174 ⁰C (Zersetzung) hergestellt.

Das als Reagens benötigte ϊΓ-St hyl-üi-diet hylaminoet hy 1~ formamid-dimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g ϋ,Ν¹,N'-Triethylethylendiamin- und 20 g ϊΤ,ϊΤ-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten«

Beispiel 19: 4-Pyrrolidinyl-imidazolo f4,5-cjrifamycin SV (19)

Man erhitzt 20 g Dimethylforaianiiddimethylacetal mit 10 g

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61 589/18

Pyrrolidin während vier Stunden auf .100°* Danach setzt man ml Toluol zu und dampft im Waaserstrahlvakuum bei 50° ein. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung als rohes Reagens Dirnethoxypyrrölidinomethan verwendet. Sin Gemisch von 4 g Dimethoxypyrrolidinomethan, 50 ml Tetrahydrofuran und 4 g 3-Amino-4-iminorifanycin S werden sechs Stunden bei 25° stehen gelassen, wobei die anfangs tiefrote Farbe des Reaktionsgemisches allmählich nach gelbbraun umschlägt. Anschließend säuert man mit wässriger Zitronensäurelösung an und nimmt das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid auf. Das Reaktionsprodukt reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel, Mit einem Gemisch von Bthylacetat mit 10 % Methanol als Blutionsmittel läßt sich gereinigtes Pyrrolidinyl-imidazolo-rifamycin-SV (19) erhalten, welches aus Aceton/Sther gelbe Kristalle vom Smp. 200° bildet. MW/gefunden: 790 (MS als 'TMS.-Derivat m/2 1078) berechnet für G₁₂H₅₄N₄O₁₁ MW = 790),

Beispiel 20: 4-Indolinyl-imidazoloC4,5-cjrifamycin SV (20)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iminorifämycin S in 100 ml TH? und 3,26 g li-Pormylindolindimethylacetal 1,1 g 4-Indolinylimidazolo[4,5-c] rifamycin-SV (20) (G₄SH₅₃H₄O₁₁J MG = 837) hergestellte .

Das als Reagens benötigte il-Porrnylindolin-dimethylacetal wird gemäß Beispiel 82 hergestellt,

Beispiel .21; 4-Piperidino-imidazolo Γ4,5-οΊ rifamycin SV (21) In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus

__ . Do/ -44- 30.3.1933

61 589/18

4,0 g 3-Amino-4~Iminorifamycin S in 50 ml THF und 4,0 g H-Formylpiperidin-dimethylacetal 4-Piperidinyl-imidazolo [4,5-c]rifamycin-SV (21) (C₄₃H₅₆H₄O₁₁, MG = 802). Gelbe Kristalle vom Smp. 190°, (Zersetzung) MG gefunden: 802.

Das als Reagens benötigte H-Formylpiperidin-dimethylacetal wird gemäß Beispiel 83 hergestellt»

Beispiel 22: 4-(4-Eth.oxycarbonyl-1-piperidyl)-imidazolo [4, 5-c] rifamycin SY (22)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml THF und 4,0 g H-Forniyl-4-ethoxycarbonylpiperidin-dimethylacetal 4-(4-3thosycarbonylpiperidyl)-imidazolo L4,5-cJrifamycin SY (22) (C₆H₆₀H₄O₁₃, MG = 876) hergestellt».

Das als Reagens benötigte H-Pormyl-4-ethoxycarbonylpiperidindiniethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g 4-Bthoxycarbonylpiperidin und 20 g !,H-Diniethylformamid-dimethylacetal erhalten.

Beispiel 23: 4-(4-Di»ieth7/laniino-1-piperidyl)-iinidazolo

4,5-c]rifamycin"SY (23)

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml THF und 4,0 g M-Formyl-4-diinethyl-aminopiperidin-dimeth:ylacetal 4~(4-Di-Daethylaminopiperidyl)-imidazolo[_4,5-c]rifaniycin SY (23) (C^₁-Hr₁I₁-O₁₁, MG = 847) hergestellt. Aus B£ethanol-Ether gelbe Kristalle, die sich ab /^ 140 zersetzen,, MG gefunden (m/2 des THS^-derivats): 847»

L Ό Ό / ~⁴⁵" 30.3,1983

. « 61 589/18

Daa als Reagens benötigte I-Formyl^-dimethylaminopiperidindimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g 4-Dimethylaniinopiperidin und 20 g N,l\[-Dimethylforraaniid-dime thy !acetal erhalten.

Beispiel 24 i (4-?iperidino-l-piperidyl-)-im.idazolo J4,5-c| SY (24)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iniinorifaniycin S in 50 nil THP und 4,0 g S-Formyl-4-piperidino-piperidin-dimethy!acetal 4-(4-Piperidihopiperidyl-imidazolo [4,5-e] rifamycin SY (24) ^48³SS¹S⁰Il' ^{MG = 887}^ hergestellt» Aus Methanol-Methylenchlorid gelbe Kristalle, die sich ab 190° zersetzen,

Das als Reagens benötigte n-5^lormyl-4-piperidinopiperidindimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g 4-Piperidinopiperidin und 20 g ^,IT-Dimethylfornianiiddiraethylacetal erhalten«

Beispiel 25: 4-Ü8-Aza-1,4-dioxaspiro-(4,5)-8-decylJ-imidazoloC4^5-cl-rifamycin SY (25)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4jO g 3-Aniino-4-iminorifaniycin S in 50 nil THI¹ und 4,0 g U-Forrnyl-(4-piperidonethylen-ketal)-diniethylacetal die Titelverbindung (25) (O₄₅H₅₈N₄O₁₃, MG = 862) hergestellt. MG gefunden (MS des TMSc-derivats): 862,

Das als Reagens benötigte IT-Forinyl-(4-piperidonethylenlcetal)-dimethylacetal wird gemäß Beispiel 85 hergestellt.

DO / -46- 30.3.1.983

.- -. .....' 61 589/18

Beispiel 26: 4-(3-Piethylainino'arbonyl-1-piperidyl)-imidazolo Du5-el-rifamycin SV (26)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin 3 in 50 ml THP und 4,0 g H-Formyl-S-diethylaminocarbonylpiperidin-dimethylacetal 4-(3-Diethylaminocarbonylpip^ridyl)-imidazolo [4,5-cJ rifamycin SV (26) (^G48^H6₅ ^ir50₁2» ^MG = ^9O:3)> hergestellt.

Das als Reagens benötigte IJ-S¹Or myl-3-diet hylamino carbonylpiperidindimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g Piperidin-3-carbonsäurediethyIamid und 20 g Hjil-Diniethylformamiddimethylacetal erhalten,

Beispiel 27: 4-( 1-Perhydroazepinyl)-imidazolo [*4> 5-cjrifamycin SV (27)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml TH? und 4,0 g H-Pormyl-perhydroazepin-dimethylacetal das gewünschte Imidazolorifamycin-SV (27) G^H^Iff O₁₁,

Das als Reagens benötigte i-Pormyl-perhydroazepin-dimethylacetal wird in analoger V/eise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g Perhydroazepin und 20 g Ν,Η-Dimethylformaniid-diniethylacetal erhalten»

Beispiel 28: ^-d-PerhydroazocinyD-imidazolo [4,5-c Jrifamv cin SV (28)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4₅O g 3-Äüiino~4-iminorifamycin S in 50 ml TEF und 4,0 g IilOrmyl-perhydroazöcin-dimethylacetal' die ¹X it el verbindung (28) (G₄₅H₆₀^O₁₁, 'MG = 832) vom Sap. 180 ⁰C (Zersetzung)

4/ Zbö / -47- 30.3.1933

61 589/18

hergestellt, MG gefunden: 832.

Das als Reagens benötigte iJ-Pormyl-perhydroazocin-dimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g Perhydroazocin und 20 g Ν,Ν-Dimethylforciamid-dimethylacetal erhalten,

Beispiel 29t 4~(2,6-Dimethyl~morpholino)~imidazolo [4,5-c"} SY (29) "

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4~irüinorifamycin S in 50 ml THi¹ und 4,0 g 4-Formyl~2,6-dimethylmorpholin-dimethylacetal 4-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-i:riidazolo-j 4,5-c {rifamycin SY (29) (0,,H^o N₄O₁₂, MG = 834) hergestellt. Gelbe Kristalle, die"sich ab 240 allmählich zersetzen, ohne zu schmelzen» MG gefunden: 834·

Das als Reagens benötigte 4-Pormyl-2,6-dimethylmorpholindimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g 2,6-Dimethylniorpholin und 20 g N,1\T-Dimethylfortnaniiddimethylacetal erhalten«

Beispiel ... 3.0..;. 4~'Thiosiorpholino^:-imidazolp;]ϊ^j_-cj j;Ifamycin__:SV (30) -

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 1,4 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 100 ml THF und 1,06 g N-Pormylthiomorpholin-dimethylacetal 0,45 g 4-Thiomorpholinoimidazolo 4,5-c rifamycin SY (30) (G₄₂H₅₄N₄SO₁₁, MG = 822) hergestellt„

Die Herstellung von I-PörmVlt'hiöaörp^oiih-dlmethylaOetal Wird im BeisDiel 87 beschrieben»

4 7 2 5 8 7

~⁴⁸" 30.3.1983

Beispiel 31: 4-(4-5^hylpiperaginyl)--imiaazolo [4,5-c)rifainycin SY (31) -

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, v/erden aus 2,0 g 3-Amino-4-iniinorifainycin S in 100 ml IHP und 3,18 g i-Formyl^-ethylpiperazin-dimethylacetal 0,95 g 4-(4-Stjaylpiperazinyl)-imidazolo[4,5-c]rifani5'cin SV (31) G₄₄H₅₉Ii₅O₁₁, MG = 833) hergestellt. " . ;

Das als Reagens benötigte i-Formyl-4-ethylpiperazin-dimethylacetai (Sdp.: 98-100 °C/20 Torr) wird in analoger Weise wie im Beispiel 80 aus 11,4 B-i£thylpiperazin und 25 g Si,N-Dimethylformamid-diniethylacetal erhaltene

Beispiel 32: 4-(4-Propylpiperazinyl)-iaidazoloJ4,5-c)rifamycin SV (32)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Affiino-4-iminorifamycin S in 100 ml ¹THP und 3,42 g i-Porinyl-4-propylpiperazin-dimethylacetal 0,9 g 4-(4-Propylpiperazinyl)-imidazolo [4,5-cj rifamycin SV (32) (G₄J-Hg₁Hf-O₁₁, MG = 847) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-5Ormyl-4-propylpiperazin-diaieth:/lacetal v/ird in analoger ΐ/eise wie im Beispiel 82 aus 12,8 g iT-Propylpiperaain und 29,75 g Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal erhaltene

Beispiel 33: 4-(4-Butylpiperazinyl)-iaiidazolo J4, 5-clrifaaycin SV (33.1 "

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g:3-Amino-4-iminorifamycin-S in 50 ml TES¹ und 4,0 g 1-

Cg 7 ~⁴⁹~ 30.3.1983

* .. 61 589/18

IPorrnyl-^-btitylpiperazin-diniethylacetal die gewünschte Tit elverb indiong (33) (G₄₆Hg₃N₅O₁₁₅ MG = 861) erhalten, MG gefunden: 861 _#

Das als Reagens benötigte i-Formyl-4-butyl-piperazin-dimethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 82 aus 10 g M-Butylpiperazin und 20 g !,H-Diniethylformamid-dimethylacetal erhalten«,

Beispiel 34: 4-(4-Pentylpiperazinyl)-imidazolo J2,5-c] rifamycin SV (34)

In analoger "Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2 g 3-Amino-4-i&i-o.orifamycin S in 100 ml TEF und 3,5 g 1-Formyl-4-pentylpiperazin-dimethylacetal 1,4 g 4-(4-?entylpiperazinyl)-imidazolo [4,5-c]-rifamyc.in SV (34) ^at^s^^⁰-]-] j MG = 875) hergestellt. "

Das- als Reagens benötigte 1-5^lorniyl-4-pentylpiparazin-dimethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 82 aus 6,46 g U-Pentylpiperazin und 12,3 g BT,I\i-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten»

Beispiel 35; 4-C4^Hexylpiperazinyi')^:-imidazole» 12« 5-c] rifam7cin SY (35)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,o g 3-Amino-4-iminorifaniycin S in 100 ml THI¹ und 4,13 g 1-Formyl-4-hexylpiperazin-dimethylacetal 1,25 g 4-(4-Hexylpiperazinyl)-imidazolo-f*4,5-c] rifamycin SY (35) (^G4s^H67%°11' MG = 889) hergestellt.

247258 7 ~^5o~ 30.3.1933

· ""* 61 589/18

Das als Reagens benötigte 1-I?ormyl-4-hexylpiperazin-dimethyl~ acetal (Sdp.: 125-130 °C/0,3 Torr) wird in analoger Weise wie im Beispiel 80 aus 17 g IT-Hexylpiperazin und 29,75 g Ι,ϊί-Dimethylformamid-diinethylacetal erhalten.

Beispiel 36: 4-(4-Heptylpiperazinyl)-iinidazolo rifamycin SV (36)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino~4-iminorifamycin S in 100 ml TEF und 4,33 g 1-Formyl-4-heptylpiperazin-diGiethylacetar 1,2 g 4-(4-Heptylpiperazinyl)-i'niidazolo'[4,5-c] rifamycin SY (36) (C.gHggl^O^ , HG = 903) hergestellt. '

Das als Reagens benötigte 1-Formyl-4-heptylpiperazin-dimeth;ylacetal (Sdp.: 128-129 °G/Ö.15 Torr) wird in analoger Weise wie im Beispiel 80 aus 18,4 g. 1-Heptylpiperazin und 30 g ϊί,Η-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten.

Beispiel 37: 4-» |Λ-(1-Methylpropyl)-piperazine 1*1 -imidazolo r4,5-cl-rifamycin SV (37)

In analoger W_eise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4j'O ,g .3-im.ino--4-iminorifamycin.vS:-in,. 50 ml THP.: und 4,Ö g 1-Formyl-4-( 1-methyl-propyl)pipera2in-dimeth5?lacetal'die 2itelverbindung (37) ^λφ^^⁰^* ^MG = 861) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Pormy1-4-(1-methylpropyl)-piperazin-dimethylacetal wird in analoger Weise, wie im Beispiel 80 beschrieben, aus 10 g I-(1-Methylpropylpiperaain und.20 g NjiJ-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalt en_o-

-51- 30.3.1983

61 589/18

Beispiel 38: 4- r4-(2-Hethyl-butyl)piperazinylj -imidazolo Γ4,5-ο3rifamycin SV*(38)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iniinorifaßiycin S in 50 ml THF und 4,0 g 1-Formyl-4-(2-methylbutyl)-piperazin-dimethylacetal 4- Γ4-(2-Methylbutyl)-1-piperazinylJ-imidazolo[4,5-q3rifamycin SV (38) (G₄₇Hg₅U₅O₁₁, MG = 875) vom Smp_# 185 ⁰G (Zersetzung) hergestellt. MG gefunden: 875,

Das als Reagens benötigte 1-Formyl-4-(2-niethylbutyl)-piperazin-dicaethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g iJ-(2-Methylbutyl)-piperazin und 20 g Η,ΕΓ-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten«

Beispiel 39: 4-L4-(2-Methylpentyl)-piperazin:/l j-imidazolo 1*4,5-c]-rifamycin SV (39)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifainycin S in 50 nil ¹IHF und 4,0 g 1-Forniyl-4-(2-inethylpentyl)-piperazin-diniethylacetal 4-£l-(2-Methylpentyl)-1-piperazinylJ-imidazolo [4,5-c]rifamycin SV (39) (G₄₈Hg₇H₅O₁₁, MG = 889) vom Smp, 171-172 ⁰G (Zersetzung) hergestellt. MG gefunden: 889.

Das als Reagens benötigte 1-Forrnyl-4-(2-methylenpentyl)-piperazin-dimethylacetal wird in analoger Weise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus TO g H-(2-Methylenpentyl)-piperazin und 20 g !!,IT-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalt en„

Beispiel 40: 4-[4-(3-Hsth;ylbutyl)piperazinyl] -imidazolo L4»5-clrifämy-.cin SV "(40)

-52- 30.3.1983

61 589/18

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml THF- und 4,0 g 1- ?ormyl~4-(3~methylbutyi)~piperazin-dimethylacetal 4- j4-(3-Methylbutyl)-1~piperazinylj-imidazolo[4,5-cJrifamycin SY (40) (C₄₇H₆₅U₅O₁₁, MG = 875) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Formyl-4-(3H3iethylbutyl)-piperazin) -diinethylacetai wird.in analoger Weise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10 g H-(3-Methylbutyl)-piperazin und 20 g ' ITjN-Dimethylforoianiiddiuiethylacetal erhalten«

Beispiel 41 :.'..4-l4-(i-Bthylpropyi)-piperazinyl| -imidazolo

4,5-c]rifamycin SY (41)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifaniycin S in 50 ml THF und 4,0 g y-Formyl--4~(2-ethylpropyl)-piperäzin-diraethylacetal 4-f4-(2~ Sthylpropyl)~1-piperaainyl]-imidazolo|_4,5-cj rifamycin SV (41) (G₄₇Hg₅Ii₅O₁₁, MG = 875) hergestellt. KG gefunden: 875*

Das als Reagens benötigte 1-i^lormyl-4~(2~ethylpropyl)-piperazindimethyl:acetal..v/ird_.:in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g I-(2-Ethylpropylpiperazin und 20 g N,IT-DimethylhylacOt al; erhalt en,.;,

Beispiel 42i 4-f4~(3~Methylpentyl)-Oiperazinyll »imidazolo Γ4,5-el-rifamycin SY (42)

Tn analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4_}0 g 3-Ainino-4-iminorifamycin S in 50 ml I¹HF und 4,0 g 1-Forayl-4-(3-methylpentyl)-piperazin--dimethylacetal 4~t4-(3-Met-hylpentyl-)-l-pipera3inyl3:--iniida-solo.|4, 5^c] rifarnyein SY (42)

MG = 889)

O Ö / -53- 30_β3ο1933

61 589/18

hergestellt* HG gefunden: 889*

Das als Reagens benötigte 1-Pormyl-4-(3-methylpentyl)~pipera~ zin-dimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aas 10 g N-(3-Methylpentyl)-piperäzin und 20 g Ιί,Ι-Dimethylformaniid-dimethylacetal erhalten.

Beispiel 43: 4-f4-(1,3-Dimethylpropyl)-piperazin;yl]-irnidago- Io Γ4^ 5-o1 -rifamycin"SV (43)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Äniino-4-iminorifamycin S in 100 ml TKF¹ und 3,2 g 1-R>rinyl-4-(1,3-Dimethylpropyl)-piperazin-dinieth.ylacetal 1,7 g der Tit elverbindung (43) (G₄₇Hg₅N₅O₁₁, MG = 875) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-I'ormyl-4-(1,3-Dimethylpropyl)- piperazin-dimethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 82 aus 2,55 g N-(1,3-Dimethylpropyl)-piperazin und 4j87 g iijlT-Dimethylforsiamiddimethylacetal erhalten.

Beispiel 44: 4-(4-Allylpiperazinyl)-imidazolo[4,5-cj rifamycin S? (44)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Arnino-4-iniinorifamycin S in 100 nil THF und 3_S4 g i-PoriDyl-4-allylpiperazin-dimethylacetal. 1,2 g 4-(4-AlIyI-piperazinyl)-imidazolo-L4j5-c] rifamycin SV (44) (C^Xn^rO^ , MG =845) hergestellt.

Das als Reagens benötigte i-Formyl-4-allylpiperazin-dimethylacetal wird in analoger v/eise wie im. Beispiel 82 aus 5 g JT-Allylpiperazin und 11,9 g iijiT-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten*

-54- " 30.3.1933

61 589/18

Beispiel 45; 4-l4-(3-Butenyl)-piperazinyll -imidazolo .4» 5- c.J rifamycin SV (45)

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iciinorifamycin S in 50 ml TH? und 4,0 g 1-FOrrnyl-4-(3-batenyl)-piperasin-dimethylacetal 4-£4~(3~ Butenyl)-1-pipera2iny]J-imidazolo-Γ4,5-ο1 rifamycin SV' (45) (G₄₆Hg₁I₅O₁₁, MG = 859) hergestellt. MG gefunden :'859.

Das als Reagens benötigte 1-3?ormyl-4-(3-butenyl)-piperasindiniethylacetal wird in analoger Weise "wie-im Beispiel 82 aus 10 g I-(3-Butenyl)-piperazin und 20 g ΪΓ,Ν-Dinietnylforsiaoiid-difliet hy !acetal ej3halten_o

Beispiel 46; 4-Ü4-(2-Methyl-2-.propenyl)-pipera,zin~/l| imldaz:oloL4_>5-cj -rifamycin. SV (46)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino~4-iniinorifamycin 3 in 100 ml TIiS¹ und 3,62 g 1-IFOrmyl-4-(2-!iiethyl-2-propenyl)-piperazin-dimethylacetal 1,15 g Titelverbindung (46) (G^gHg₁IT₅O₁₁, MG = 859) hergestellt. '

Das als Reagens benötigte 1-5Ormyl-4-(2-niethyl-2-propenyl)~ piperazindiniethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 82 aus 21,13 g li-(2-iaethyl-2-propenyl)-piperasin und 45 g Hjlf-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten«

Beispiel 47: 4- ]*4-(2-Bth:/l-2-butenyl)-piperazin:/lj -isida-SoIo 4,5-cl-rifamycin SV (4?)

In analoger V/eise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iniinorifaniycin S in 50 ml THP und 4,0 g 1-Forsiyl-4-(2-etiiyl-2-butenyl)-pipera3in-diniethylacetal die

LOO I ~⁵⁵~ 30.3.1983

' 61 589/18

Titelverbindung (47) (°Α8^Εβ5^Έ5°1Ι^{3 MG = S87}' hergestellt, MG- gefunden: 887«

Die Herstellung des Formamid-Reagens wird im Beispiel 89 beschrieben.

Beispiel 48? 4-C4-(2_?3-Dimethyl-2-butenyl)-piperazinylfimldäzolo~L4»5~cTrifam;ycin SV (48)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-i£&inorifainycin S in 100 ml TKF und 4,0 g 1-Formyl-4-(2,3-äimethyl-2-butenyl)-piperazin-dimethylacetal 0,42 g 4-J4-(2,3~Dimethyl-2-butenyl)-piperasiny34-iniidaso-Io[4,5-c] rifamycin· SY (48) (G.gHg^I^O^, MG = 887) hergestellt« ' .

Das als Reagens benötigte 1-I?ormyl-4-(2,3-aimeth;yl-2-butenyl) —piperazindimethylacetal wird in analoger Weise wie im Beispiel 82 aus 30 g lT-(2j3-Di!2iethyl-2-butenyl)-piperasin und 53 g NjH-Dimethylformamiddiinethylacetal erhalten.

Beispiel 49: 4~(4-Propärgylplpera2in?/I)-imidazolo'U₁ 5-c.J rifamycin SY (49)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 100 ml THP und 3,7 g 1-Pormyl-4-propargylpipera3in-dimethylacetal 1,05 g 4-(4-Propargylpiperazinyl)-imidazolo-{4,5-c3 rifamycin SY (49) (G₄₅H₅₇N₅O₁₁, MG = 843) hergestellt.

Das als Reagens benötigte i-Pormyl-4-propargylpiperasin-dimetiiy!acetal ¹KIrd...in analoger Weise wie. irp. Beispiel 82 aus 7,65 g Propargylpiperazin und 15,6 g !,-ir-biBieti' dimethylacetal erhalten»

/£'7258 7 ~^5δ" 30.3.1983

« 61 589/18

Beispiel 50: 4-(4-Gyclopentylpiperazin:;l)-iniidazolor4,5-cl rifamycin SY (50)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben,wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml THP und 4,0 g 1-Pormyl^-cyclopentylpiperazin-diniethylacetal 4-(4-Gyclopentyl-1-piperazinyl)-iniidazolo{[4,5-c]rifamycin SV (50) (G₄₇Hg₃U₅O₁₁, MG = 873) hergestellt. MG gefunden: 873."

Das als Reagens benötigte i-Formyl-4-cyclopentylpiperazindimethylacetal wird in analoger Weise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10 g N-Cyclopentylpiperazin und 20 g rijH-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten«

Beispiel 51: 4-(4-Gyclohexylpiperazinyl)-imidazoloE4,5-cl

rifamycin SV (51) · . ·

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml THP und 4,0 g 1-Pormyl^-cyclohexylpiperazin-dimethylacetal 4-(4-Cyclohexyl-1-piperazinyl)-imidazolo-[4,5-cjrifamycin SV (51) (G₄₈Hg₅IT₅O₁₁, MG = 887) hergestellt.

Das als Reagens benötigte i-Pormyl-4-cyclohexylpiperazin-dimethylactal wird in analoger Weise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10 g H-Gyclohexylpiperaain und 20 g ϊί,ϊϊ-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten.

Beispiel 52: 4-(4-Phenylpiperazinyl)-imidazolol4,5-cl rifamycin SV (52)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iniinorifamycin 3 in 100 ml TKP Lind 3,32 g i-Formyl-4-phenylpiperazin-diinethylacetal 0,79 g 4-(4-Phenyl-

/ 7

α /

-57- 30,3.1983

61 589/18

piperazinyl)-iniidazolo-[4,5-ci rifamycLn SV (52) (Ο,οΗ,-οΠ-Ο.-. MG = 881) hergestellt.

Die Herstellung des Acetal-Reagens wird in Beispiel 91 beschrieben»

Beispiel 53: 4-r4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazinyi]-imidazole L4,5-cTrifamycin SV (53)

In- analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 100 ml ¹THP und 5,14 g 1-5Orniyl-4-(3-trifl normet hylphenyD-piperazin-dimethylacet al 0,73 g 4-J4-(3~Trifluormethylphenyl)-pipera2inyl| -imidazolo [4,5-cJrifaaiycin SV (53) (G₄₉H₅₈If₅O₁₁F₃, HG = 949) hergestellte

Das als Reagens benötigte 1-Formyl-4-(3-trifluormeth.ylphenyl)-piperazin-dimethylacetal (3dp.„: 158-160 ⁰G / 0,2 -Torr) wirdjin analoger Weise, wie in Beispiel 80 beschrieben, aus 25 g ST-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 32,4 g Ιϊ,Ν-Dimethylformamid-diniet hy !acetal erhalten«

Beispiel 54: 4-(4-Gyclopropylniethylpiperazinyl)-iiüidazolo f4,5-c]rifamycin SV (54)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 nil TaF und 4,0 g i-F'ormyl^-cyclopropylmethylpiperazin-dimethylacetal 4-(4-Gyclopropylmethyl-piperazinyl)-imidasolo[4,5-cJ rifamycin SV (54) (G₄₆Hg₁N₅O₁₁, HG = 859) hergestellt, MG gefunden: 859·

Das "als Reagens benötigte i-Formyl^-cyclopropylciethylpiperazin-dimethylacetal wird in analoger V/eise, wie in Bei-

-58- 30.3.1983

61 539/18

spielen 80-82 beschrieben, aus 10 g Ii-Cyclopropyloiethylpiperazin und 20 g itfjH-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten.

Beispiel 55: 4~(4-C?/clopentylmethylpiperazin;yl)-imidazolo •f4»5-cT|-rifamycin SY (55)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 1,0 g 3-AmInO^-iminorifamyein S in 50 ml THF und 1,26 g i-Porinyl^-cyclopentylmethylpiperazin-dimethylacetal 0,275 g 4-(4-Cyclopentylmethylpiperazinyl)-imidazolo [4,5-cJ rifamycin SV (55) (C₄₈Hg₅H₅O₁₁, MG = 887) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Porniyl-4-cyciopentylmethylpiperazin-dirnetnylacetal wird in analoger Weise, wie im Beispiel 82 beschrieben, aus 4,71 g Cyclopentylmethylpiperazin und 9,5 g NjN-Dimetfrylformamid-dimethylacetal erhalten,

Beispiel /56; 4-(4-C7/cloheptylmethylpiperazinyl)-irnidazolo -C4.5-J rifamycin SY (56)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifa.Qycin S in 50 ml THi¹ und 4,0 g 1-J?ormyl-4-cycloh.epty !methyl ρ iperazin-dimet hy !acetal die •Tit el verbindung (56) (C₅₀Hg₉N₅O₁₁, MG = 915) vom Smp.. 179-180 ⁰C (Zersetzung) hergestellt. MG gefunden: 915.

Das als Reagens benötigte i-Pormyl-4-cycloheptylmethylpiperazin-diniethylacetal wird in analoger Weise, wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10 g H-Cycloheptylaiethylpiperazin und 20 g ^,N-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten.

Ho / ~⁵³~ 30.3.1933

61 589/18

Beispiel 57: 4-(4-Benzylpiperazinyl)-iKiidazolo Γ4»5-οΊ rifamycin SV (57)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino~4-iminorifamycin S in 50 ml THP und 4,0 g 1-Formyl~4-benzyl-pipera3in-dimethylacetal 4~(4-benzylpiperazinyl)-imidazolo^4,5~c]rifamycin SV (57) (G₄QHg₁H₅O₁₁, MG = 885) hergestellt.

Das ala Reagens benötigte i-Forinyl-4-benzylpiperazin-dimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g B-Benzylpiperazin. und 20 g H,H-Disiethylformamid-dimethylacetal erhalt en,

Beispiel 58: 4~C4-(2~Methyl-3-phenyl-propyl)-piperazinylj|- imidazoloC4_>5~c!rifamycin SV (58)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, -,wird aus 4 g 3-Amino-4-iniinorifamycin 3 in 50 ml THF und 4 g 1-Formyl-4-(2-methyl-3-phenyl-propyl)-piperazin-dimethylacetal die Titelverbindang (58) (C₅₂Hg₇H₅O₁₁» ^{MG = 93?}^ hergestellt. . MG gefunden: 937· "

Das. als Reagens benötigte 1-Forrnyl-4-(2-niethyl-3-phenyl- . - propylj-piperazin-diniethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispiel 82 beschrieben aus 10 g M-(2-Methyl-3-phenylpropyl)-piperazin und 20 g Ή,ϊΤ-Diniethylforniamld-dinieth.ylacetal erhalten,

BeisOJel 59: 4-r4~(2-Pyridyl)~piperazinyil -imidazolo14,5-cj rifamycin SV (59)

In analoger Weise,- v/ie in Beispiel 1 beschriebeny werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin 3 in 100 ml THF und 4,01 g

^35» V

4 / L D d / -⁶°- 30.3,1983

61 589/1.8

1-Formyl-4-(2-pyridyl)-piperazin-diniethylacetal 1,28 g 4-[4-(2-?yridyl)-piperazinyl]~imidazolo[4j5-cjrifamycin SV (59) (C₄₇H₅₈U₆O₁₁, MG = 882) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-j?ormyl-4-(2-pyridyl)-piOerazIndiinethylacetal (Sdp·: 154-156 °C/0,7 Torr) wird in analoger Weise, wie im Beispiel 80 beschrieben, aus 25 g li-(2-Pyridyl) -piperazin und 45 g NjIJ-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten«

Beispiel 60: 4-f4-(2~P:/ridylmethyl)--piperazinyll -imidazolo JiA ,.5-clrifaniycin SY (60)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Am ino-4-iniino rifamycin S in 100 ml THT¹ und 4,26 g 1-Pormyl-4-(2-pyridylmethyl)-piperazin-dimethylacetal 0,97 g 4-L4-(2-?yridylmethyl)-piperazinylj-imidazolo[4,5-cfjrifamycin SV (60) (G₄₈H₆₀U₆O₁₁, MG = 896) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-5^lormyl-4-(2-pyridylmethyl)-piperazin-dirnethylacetal (Sdp.: 150 -"I60 °C/0,1 Torr) wird ' in analoger Weise,.wie in."Beispiel 80 beschrieben.aus 15,85. g li-(2^!-Pyridylcaethyl)-piperasin und 29,8 g U,il-Dimethylforinamid-diniethylacetal erhalten.

Beispiel. 61 ;. 4-l%-/_y2-TeJrahydrofurylmethyl)-piperaz₁in77lj -__ OaS-clrifamyci.n. SV (61)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, v/ird aus 4,0 g 3-Aciino-4-iminorifaniycin 3 in 50 ml THF und 4,0 g 1-I?orinyl-4-(2-tetrahydroiurylsethyl)-piperazin-diaiethylacetal die TitelYerbindung (6i) (C₄₇H₆₃IT₅O₁₂, MG =639) hergestellt» " β ~? V- ^- ο θρ χ 3 3

£ L D © / -61- 30.3.1983

61 589/18

Das als Reagens benötigte 1-Forayl-4-(2-tetrahydrof urylinethyl) -piperasin-dinieth.ylacte.l wird in analoger Weise₅ wie in Beispielen 80-82 beschrieben, aus 10 g lM-(2-Tetrahydrofurylniethyl)-piperazin und 20 g N,£F-DimetJaylforma&id-dimetliylacetal erhalten_o

Beispiel 62: 4- A-fe-O,3-Dioxolan-2-:y-l)-eth7/ll-.piperazlnylj-imidäzolo fi, 5--cj'rifamycin SV (62)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iininorifaniycin-S in 50 ml THi¹ und 4,0 g 1-J?orciyl-4- [2-(T, 3-dioxolan-2-yl )-et hylj -piperazin-diniethylacetal die. Titelverbindung (62) (G „H. N₅O₁₃, MG = 905) hergestellt. MG gefunden (SiS): 905.

Das benötigte SOrciainidacetal-Reagens wird analog dem Beispiel 82 aus 10 g Jüf-^2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethylT-piperazin und 20 g iJjN-Dimethylforciamid-diaaethylacetal erhalten.

Beispiel 63: 4- C4-(2-Met'h,oxyethyl)-piperazin?/l] -imidazolo £4_r5-c]rifamycin. SY_(β3.)

In analoger 7/eise_} wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aua-2,O g-;3~AQiino-4-iniinorifaaiycin S. in .100 nil THF und 3,19 g 1-Porniyl-4-(2-Qetho2:yetb.yl)-pipera2in-dimethylacetal 0,43 g der Titelverbindung (63) (C₄₅Hg₁XT₅O₁₂, IvIG = 863) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1 -Pormy 1-4-(2-ra.ethox:yethyl)-piperaain-dimethylacetal (Sdp.: 101-103 °C/0,2 Torr) wird in analoger Weise, wie im Beispiel.80 beschrieben^ aus'19 g IJ-(2-M3th6iye^;fhyl)-piperasin und 40 g iT,d-DiniethylformaiJiiddimethylacetal erhalten,,

.-62- 30.3.1983

61 589/18

Eeiapiel 64: 4- C4-(2-iütfaoxyethyl)-piperazinylj -imidazol 14,5-clrifamycin SV (64)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4~iminorifamycin 3 in 50 ml TKP und 4,0 g 1-Formyl-4-(2-ethoxyethyl)-piperazin-dimethylacetal die Titelverbindung (64) (G₄₆H₆₃N₅O₁₂, MG = 877) vom Smp. 166 C (Zersetzung) hergestellt, "

Das als Reagens benötigte 1-Pormy1-4-(2-ethoxyethyl)-piperaain-dimethylacetal wird in analoger Weise wie in Beispielen 80-82 aus 10 g H-(2-Ethoxyethyl)-piperazin und 20 g Μ,ΪΓ-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten»

Beispiel 65; 4-L4-(2,2-'.Dimethoxveth:/l)-piOerazin:/l| -iaida-· zolo- 14,5-clrifamycin SV (65)

in analoger Weise, wie- in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifainycin 8 in 50 nil THP und 4,0 g 1-SOrmyl-4-(2,2-diaiethoxyethyl)-pipera3in-dimethylacetal 4- [4-(2,2-Dimethoxyethyl)-piperazinylj -imidazolo [4,5-cj rifaniyein SY (65) (O₄₆H₆₃U₅O₁₃, MG = 893) hergestellt, MG gefunden:

893. ' "

Das als Reagens benötigte 1-Porrayl-4-(2,2-dimethoxyethyl)-piperazin-diniethylacetal wird in analoger Weise, wie'in Beispiel 82 beschrieben, aus 10 g iI-(2,2-dimethoxyethyl)-piperazin und 20 g iT,ii-Dimethylformamid~dimethylacetal er- '. halten»

Beispiel 66: 4-[4-(2,2-D'iethox:/ethyl)-piperazinyll-imiciazolo Ü4»5^c]- rifamycin.3V (66)

'-63- 30.3.1983

61 589/18

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin 3 in 100 ml THI? und

acetal 2,0 g der Titelverbindung (66.) (C₄₈Hg₇II O₁ ^, HG = 921) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Pormyl-4-(2,2-diethoxyethyl)-piperasin-dimethylacetal wird in analoger Weise, wie im Beispiel 82 beschrieben, aus 6,19 g S-(2,2-Diethoxyethyl)-piperazin und 8,60 g ii,!~Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten,

Beispiel 67: 4-(4-Sthoxycarbonylpiperazinyl)-irfiidasolo 14.5-Clrifamycin SY (67)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml TEF und 4,0 g H-Pormyl-II'-ethcxycarbonylpiperazin-dimethylacetal die Tit elVerbindung (67) (C₄₅H-QlI₅O₁₃, MG = 877) hergestellt.

Die Herstellung des Pormamidacetal-Reagens ist im Beispiel 90 beschrieben,

Beispiel 68; 4-(4-Iaopropyloxycarbonylpiperazinyl)-imidaaolo r4s5-c] -rifamycin SV (68)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 100 ml THP und 4,16 g 1-Pormyl-4-isoprop5^rlcsycarbonylpiperazin-diT_iethylacetal 1,17 g 4-(4-Isopropylozycarbon;ylpiperazinyl)~imidazoIo 4,5-c rifamycin SV (68) (C₁A₁^O₁ -, MG = 891) hergestellt.

247 2 5 8 7 -⁶⁴~ - 30.3.1933

61 539/18

Das ala Reagens benötigte 1-Pormyl~4-isopropyloxycarbonylpiperazindiinethylacetal (Sdp.: 113-119 °0/0,15 Torr)-wird In analoger Weise, wie im Beispiel 80 beschrieben, aus 8,5 g Ef-Isopropyloxycarbonylpiperazin und 1.4,8 g JCJ₉IT-Diniethylforniainid-diiüethylacetal erhalten.

Beispiel 69: 4-L4-(2-Diruethylarninoethyl)-piperazinyl]'--itnidazolo]"4,5-ol-rifaiiiycin SV (69)

In analoger V/eise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iDiinorifamycin S in 100 ml THP und 3j9 g 1-Formyl-4-(2-diiiiethylaminoethyl)-piperazin-dimethylacetal 1,05 g der T it el verbindung (69) (C,gHg JJgO^₁, MG- = 876) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Pormyl-4-(2-dimethylarainoethyl)-piperazin-dioiethylacetal (Sdp.: 110-111 °C/0,1 Torr) wird analog Beispiel 80 aus 21,26 g 2-Dinaethylaminoethylpiperazin und 40,28 g !',li-Diniethylfornianiid-dimethylacetal erhalten,

Beispiel 70: 4-(4-Isobutyrylpiperazinyl)-imidazolo C4,5~c] rifamycin SV (70)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3-Amino-4-iininorifaniycin 3 in 100 ml THP und 3,9 g 1-Pormyl-4-isobutyrylpiperazin-dimethylacetal 0,6 g 4-(4-Isobutyrylpiperazinyl)-imidazolo 4,5-c rifamycin 3V (70) (C₄₆Hg₁H₅O₁₂, MG = 875) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Pormyl-4-isobutyryl-pipera3indimethylacetal (Sdp.: 145-150 °G/0,5 Torr) wird in analoger Weise, wie in Beispiel 80 beschrieben, aus 25 g H-Isobutyrylpiperazin und 47,4 g ITjH-Diciethylforniamid-diüiethylacetal erhalten, .

2A? 25 8- 7 -⁶⁵- 3O.3.19S3

61 589/18

Beispiel 7.1.r..4--(4-Metfaoxyc£

SV (71)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aas 2,0 g 3~Amino-4-iminorifaniycin S in 100 ml THI? and 3,85 g i-iOrmyl^-metiiosycarbonylinethylpiperaain-dinietiiylacetal 0,75 g 4-(4-Methoxy-carbonylmethylpiperazinyl)-in:idazolo [4,5-c] rifamycin SV (71) (C₄₅H₅₉IT₅O₁₃, MG = 877) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Forniyl-4-ßieth.oxycärbonylineth.ylpiperaain-diraethylacetal (Sdp.: 114-115 °C/1 Torr) wird._in analoger Weise, wie in Beispiel 80 beschrieben, aas 10 g iT-Methoxycarbonylmethylpiperazin and 75 g H,N-Dimethylforrnaniid-dinie thy !acetal erhalten.

Beispiel 72: .4.--(4--l3opropy-lcar'Qanioyl'Ei8thylplperaziny;.!)»

imidazolo~C4,5--c]rifaoiycin SV (72)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, v/erden aas 2,0 g 2-Amino-4-iminorifaßiycin S in 100 ail TUP and 4,38 g 1-i^lorinyl-4-isopropylcarbamoyliiiethyl-piperazin-dim.ethylacetal Oj62 g der 0?itelverbindung (72) (O₄^H₆₄UgO₁₂, MG =904) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1-Pormyl-4-isopropylcarbainoylniethylpiperazin-dimethylacetal (Sdp.: I6I-I63 °G/0,2 Torr) v/ird in analoger Weise wie in Beispiel SO beschrieben, aas 15g N-Isopropyl-l-piperazin-acetamld and 24,1 g ϊΙ,ίί-Dimethylforrnaniid-dimethylacetal erhalten,

LlI

-66- ^L30_e3.1383

61 589/18

Beispiel 73: 4~(4-Morpholinocarbonylmetfaylpiperazinyl)~ imidazole-[4,5-αΙrifamycin SV (73)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden aus 2,0 g 3~Amino-4-iniinorifamycin 3 in 100 ml THP und 4,85 g i-Formyl^-ciorpholincarbonylmethylpiperazin-diinetii^lacetal 1,03 g der Titelverbindung (73) (^G4₈ ^H64-^T6°13> ^MG = 932) hergestellt.

Das als Reagens benötigte 1~]?ormyl-4-morpholinocarbonylmet.hylpiperazindimethylacetal wird analog Beispiel 82 aus 25 g 4-Piperazinylacet5'lniorpholin und 35 g lijiT-Dioiethylformaoiid-diniethylacetal erhalten,

Beispiel 74; 4- l4-(1-Methyl-2-dimethylaminoethyl)-pioerasinylj-imidazole E4,5-α3rifamycin SV (74)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, v/erden aus 2,0 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 100 ml THP und 4,15 g 1-Pormyl-4-(1-niethyl-2-dimethylaniinoeth:7l)-piperasin-dimethylacetal 0,84 g der Titelverbindung (74) (G^HggNgO^^, MG = 890) hergestellt. . '

Das benötigte Pormainidacetal-Reagens (3dp.: 115-117 °C/ 0,2 Torr) wird in analoger Weise, wie "im Beispiel 80 beschrieben, aus 17j1 g ii-(i-Methyl-2-dimethylaminoethyl)-piperazin und 30 g li,I\f-Dimethylformarüiddimethylacetal erhalten,

Beispiel 75: 4-(4-Isöbutyl-2-niethyl-pipera3__inilJ-imidazolo y.4V5-c1 rifamycin· 3V (75) ·

In analoger vVeise, wie in Beispiel .1. beschrieben,' wird aus ^J.',0 g 3-Aaino-4-iminorifamycin S in 50 ml THF und 4,0 g 1-

-67- 30.3.1983

61 589/18

3?orciyl-4-isobutyl-2-inethyl-piperazin-dimetiiy!acetal die 'Titelverbindung (75) (C₄₇Hg₅N₅O₁₁J MG = 875) vom Snip, 175 - 180° (Zersetzung) hergestellt« MG gefunden: 875·

Das als Reagens benötigte 1-Formyl-4~isobut;yl-2-methylpiperasin-dimethylacetal wird analog Beispiel 82 aas 10 g 1-Isobutyl~3-rnethylpiperazin und 20 g iijiJ-Diniethylforniamid-diaiethylacetal erhalten,

Beispiel 76? 4-(4-Isobutyl-2,5-dimethyl-piperazinyl^imidazole Γ4, 5-c] rifamycin SV (76)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g 3-Amino-4-irninorifa£aycin S in 50 ml TEI' und 4,0 g 1-I?ormyl-4-isobutyl-2,5~dimet&ylpiperazin-dimethylacetal 4-(4~Isobutyl--2, 5-dimetliylpiperazinyl)-iaiidasolo £4, 5-cJ rifamycin 37 (76) (C^gHg^Si^O^ j:MG = 889) hergestellt _a MG gefunden 889. ·-

Das als Reagens benötigte 1-]?ormyl-4-isobutyl-2,5-dimethylpiperazin-disiethylacetal wird in analoger Weise, wie im Beispiel 82 beschrieben, aus 10 g 1-Isobutyl-2,5-diniethylpiperazin und 20 g U, H-Diniethylforniainid-diiiiet hy !acetal erhalt'en« :

Beo-gp iel :£[ΪΛ; ·4-( 4-isÖb ut yl-perhy drb-1,4-dias ep invl) -iniidazo-Io C4> 5-cJ -rifamycin 3Y (77).

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4,0 g" 3-Aniinc-4-iminorifaniycin S in 50 ml TH? und 4,0 g 1-PorGiyl-4-isobutyl-perhydro-1,4-diasepin-dimethylacetal 4-(4-Isobutyl-perhyärp-i ,4-diazeplnyl)-iaiidaz.olo ]4, 5-cjrifamycin SY '(77) (G₄₇H₆^n₅O₁ ^3^: m =^Λ875 hergestellt. I£G gefunden:

-68- ' . . ' 30.3.1983

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Das-als Reagens benötigte 1-Formyl-4~isobutyl-perhydro-1,4-diazepin-dimethylacetal wird in"analoger «7e±s'e, wie in Beispielen. 80-82 beschrieben, aus, 10 g N-I-sobutyl-perhydro-1,4-diasepin und 20 g' Itf,ii~Dimethylformamid-dimethylacetal er-.-halt en« " . " . ' ·

Beispiel 78; 'S-Dimethylaminomethylamino-Rifaiy/cin S (78)

"1 g. 3-Aminorifamycin S wird in-50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, mit 425 mg Triethylamin (3 Äquivalente) und 1,28 g Ν,ΙΊ-Dimethyl-formamid-dimethylacetal (5 Äquivalente) versetzt, und die Reaktionslösung 45 Minuten'bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser ver- setzt, die organische Phase abgetrennt und die. wässrige zweimal mit'Methylenchlorid extrahiert. Die-vereinigten organischen Extrakte .werden über Natriumsulfat-getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der tiefblau, gefärbte ölige Rückstand wird auf eine Säule von 30 g Silicagel;in Chloroform aufgetragen und mit Chloroform mit steigenden Mengen Methanol (2 5 Vol,-$) eluiert. Durch Eindampfen wird rohes 3-Dimethyl- -aminomethylenamino-Rifamycin.S erhalten, -daß man aus Ether/ Hexan kristallisiert und als blauschwarzes Pulver, Smp. 150 - 155 ⁰C, erhält.

C it raj bildung- ' ' ' · ^:

400 mg-_3~Dißiethylaminomethylenamino-Rifamycin S. werden .in 5 ml Dioxan gelöst, mit T ml 0,5-M Zitronensäurelösung versetzt, und.die Lösung lyophilisiert, wodurch 500 mg 3-Di-methylaminomethylenamino-Rifamycin S-Citrat als blau-schwarzes Pulver resultiert, - -

LlI

-69- 30.3.1933

- - 61 589/18

Beispiel , 78A: 3-Bimethyläminoniet_ih:/Ienam^o' _i ~Rifagiyc.in SY (durch Reduktion des entsprechenden Rifamycin S-Derivate).

Eine Lösung von 0,5 g 3-Dimethylam;moGiethylenamino-Rifaniy-"cin S in 5 ml Methanol wird mit 2 ml einer 10 % (G/V) wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 5 ml einer'10 % (G/V) Lösung von -K. [i¹e(CI'T)r][Kaliumferrocyanid) in Wasser versetzt, die Lösung 3 Minuten intensiv.gerührt und-mit je 20 edlL Wasser und Chloroform verdünnt. Die Chloroformphase wird abgetrennt u&d._die .wässerige. Phase noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-.extrakte werden getrocknet und eingedampft, wodurch 3-Dimethylaminomethylenamino-Rifamycin 8Y als gelbes Pulver resultiert. Beim Stehen in einer Lösung wird das letztere sehr schnell wieder zum Chinon durch Luftsauerstoffoxida- -tion umgewandelte ' .

Beispiel 79? S-Diethylaminomethr/lenamino-'Rifamycin S (79) '

Eine Lösung von 1 g 3-Aminprifamycin 3 in 50 ml alkoholfreiem 'Meihylenchlorid wird auf -70 ⁰C gekühlt und mit 285 mg . · Triethylamin (2 Äquivalente) und 46Ο mg Iminoylchlorid (2,1 Äquivalente) behandelt, 5.Minuten bei -70 ⁰C gerührt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit liiethylenchiorid extrahiert, die vereinigten organischen Sxtrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum .eingedampfte Der tiefblau gefärbte ölige Rückstand wird auf einer Säure von 100g Silicagel in Sthylacetat-Hexan .(1:1) aufgetragen und mit Gemischen von Hexan mit steigenden Mengen (50 75 YoI,%) Bthylacetat eluiertj durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Kristallisation ai*s Sther-Hexan resultiert 3-Diethylaaiinomethylenaniino-Rifamycin S als blau-schwarzes Pulver, Smp. 133 - 135. C.

14 / L

-70- 30.3.1983

61 589/18

Das als Reagens verwendete Iminochlorid kann folgendermaßen hergestellt v/erden; ' .

Eine Lösung von 10,1 g Diethylformamid in 50 ml absolutem Ether wird in St ickstoffat Biosphäre unter Rühren bei 0 ⁰C tropfenweise mit 12,7 g Oxalylchlorid versetzt und weitere 3 Stunden bei +50 C gerührt. Der weiße niederschlag des IminoylChlorids wird in einer Drucknutsche abgenutscht, mit Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das stark hygroskopische Iminochlorid wird ohne weitere Reinigung für -die--Umsetzung von 3-Aminorifamycin S eingesetzt.

Beispiel 80: 3~(H-Benzyl-ffHnethylamino)methylenamino-Rifamycin S (80)

Sine Lösung von 1,5 g 3-Aminorifamycin'8 in '50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird mit 637 mg Triethylamin (3 Äquivalente) und 4,1 g IT-Benzyl-iT-methylformamid-dimethylacetal (10 Äquivalente) behandelt, 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit 75 ml V/asser versetzt» Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige zweimal mit Methylen« chlorid extrahiert» Die vereinigten organischen Extrakte werden über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der tiefblau gefärbte ölige Rückstand wird auf eine Säule von 200 g Silicagel in Chloroform aufgetragen und mit Gemischen von Chloroform mit steigenden Mengen (1-5 Vol. %) Methanol eluiert. Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Kristallisation aus Ether-Hexan resultiert da3 3-(Ii~BenzyllT-methylamino)-methylenamino-Rifamycin S als blau-schwarzes Pulver, Smp. 138 - 140 ⁰C.

Das als Reagens verwendete N-Benzyl-H-metiiyiformamid-dimethylacetal kann folgendermaßen erhalten werden:

Q 7 '

Ο / -71- 30.3.1983

61 539/18

Sin Gemisch, von. 7,27 g H-Benzyl-Ii-methylariiin und 20 g FjH-Dimethylformamid-dimethylacetal wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt₃ überschüssiges Reaktionsmittel im Wasserstrahl vakuum bei 50° Ölbadtemperatur und 20 Torr abdestilliert $ um das eingeengte Reaktionsgemisch fraktionierter Destillation unterworfen, H-Benzyl-lv-methylformamid-dimethylacetal destilliert bei 104 - 106 °C/20 Torr»

Beispiel 81; 3~Pyrrolidinylmethylenamino-Rifamycin S (81J ₁

Eine Lösung von 1,4 g 3-Aminorifamycin S in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird mit 298 mg Triethylamin (2 Äquivalente) und 1,43 g N-Formylpyrrolidin-dimethylacetal (5 Äquivalente) behandelt, 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, im Wasserstrahlvakuum schonend zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum getrocknet· Der tiefblau gefärbte ölige Rückstand wird auf eine Säule von 150 g Silicagel in Chloroform aufgebracht und mit Gemischen von Chloroform mit steigenden Mengen (1-5 VoI, %) Methanol eluiert. Mach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Kristallisation aus Methanol-Wasser resultiert 3-Pyrrolidinyl-methylenamino-Rifamycin 8 als blauschwarzes Pulver, Smp. 165 - 170 ⁰G,

Das als Reagens benötigte if-Forsiylpyrrolidin-dimethylacetal kann folgendermaßen hergestellt werden:

Bin Gemisch von 10 g Pyrrolidin und 42 g ΪΤ,Η-Dimethylformamiddimethylacetal wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Reaktionsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 C Ölbadtemperatur und 20 Torr abdestilliert, und die restliche flüssigkeit fraktionierter Destillation unterworfen,, IT-Formylpyrrolidin-diaiethylacetal destilliert bei 65 °C/20 Torr,

/KR 7 -^?2- 30.3.1933

ο1 589/18

Beispiel 82; 3-Indolinylmethylenaniino-'Rifaniycin S (82)

Eine lösung von 1,5 g 3~Aminorifamycin 3 in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird mit 640 mg Triethylamin (2 Äquivalente) und 2,5 g N-Formylindolin-dimethrylacetal (5 Äquivalente) behandelt, 1 1/2 Stunden tfei Raumtemperatur stehen gelassen, im Wasserstrahlvakuum schonend eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Der tiefblau gefärbte ölige Rückstand wird auf eine Säule von 200 g Silicagel in Chloroform aufgebracht und mit Gemischen von Chloroform mit steigenden Mengen (0,5 - 5 Vol.$) Methanol eluiert. Die entsprechenden Frak~ tionen werden über Sephadex^ LH-20 nochmals chromatographiert, wobei mit Methanol eluiert wird. Nach Eindampfen des Eluata und Kristallisation aus Ether-Hexan resultiert 3-(Indolinyl)methylenamino-Rifamy'cin 3 als blau-schwarzer amorphes Pulver ohne definierten Schmelzpunkt.

¹³C-MdR (in

(148,8; 141,6; 131,8; 127,8; 125,5» 124,2; 109,9» 46,7; 27,0 ppm.)

Das als Reagens benötigte IT-Formylindolin-dimethylacetal kann folgendermaßen erhalten werden:

3in Gemisch von 6,8 g Indolin und 20 g iJ,IT-Dimethylformamiddimethylacetal wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, und das überschüssige Reaktionsmittel im "Wasserstrahlvakuum bei 50 ⁰C Ölbadtemperatur und 20 Torr abdestiliiert. Der Destillationsrückstand, bestehend hauptsächlich aus rohem IT-Formyl-indolin-diaiethylacetal, wird mit mehreren Portionen Toluol extrahiert und die vereinigten Lösungen im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die obige umsetzung verwendet.

2 5 8 7 ~⁷³~ " 30.3.1983

⁶^ ". . 61 589/18

Beispiel 83: 3-PiperidinomethylenamJ.no-Rifamycin S (83)

Sine Lösung von 1 g 3-Aminorifamycin S in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird mit 425 mg. Triethylamin (3 Äquivalente) und 2,24 g IT-Formylpiperidin-dimethylacetal behandelt» 2 Stunden bei 0 stehen gelassen, und mit 50 ml Wasser versetzt· Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampt. Der tiefblau gefärbte ölige Rückstand wird auf einer Säule von 100 g Silicagel in Chloroform mit steigenden Mengen (2-5 Vol.%) Methanol eluiert» iJach Eindampfen entsprechender Fraktionen und Kristallisation aus Sther-Hexan wird 3-Piperidinomethylenamino)-Rifamycin S als blauschwarses Pulver, Smp. 162 - 165 ⁰C, erhalten*

Das als Reagens benötigte iJ-Formylpiperidin-dimethylacetal kann folgendermaßen hergestellt werden: Sin Gemisch von 6,3 g Piperidin und' 20" g itf,B-DimethylformarniddiEiethylacetal wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Reaktionsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 ⁰G ÖlbadtempBratur und 20 Torr 'abdestilliert"-und; die restliche Flüssigkeit fraktionierter Destillation unterworfen_ei/S-Pol:^^ ,destilliert bei

74 ^S°C/2Ö Torr. '

Beispiel 84; 3-(4-Methylpiperidinyl)methylenamino-Rifamycin

Sine Lösung von 1,5 g 3-Aminorifaniycin S in 50 ml alkoholfreiem Metiiylenchlorid wird mit 637 g" Triethylamin (3 Äquivalente) ιϊήχί 3,6 g ri-Fbraiyl-4-&e^:triylpiperidih-dinietl:iyl»"' acetal (10 Äquivalente) behandelt, 2 1/2 Stunden bei Rauintemaeratur stehen selasaen, und mit 50 ml Wasser versetzt«

LlI

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Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässerige zweimal mit Methylenchlorid extrahiert« Die vereinigten.organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und über eine Säule von 200 g Silicagel in Chloroform chromatographierto Durch Eluieren mit Chloroform mit steigenden Mengen (0 - 50 Vol«%) Aceton und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wird'"ein Rückstand erhalten, der nach Kristallisation aus Ether-Hexan das 3-(4-Methylpiperihdinyl)-methylenamino-Rifamycin S als blau-schwarzes Pulver, Smp. 88 --90°, ergibt. '

Das als Reagens benötigte IT-Formyl-4-methylpiperidin-dimethyl« acetal kann folgendermaßen erhalten werden: Ein Gemisch von 5 g 4-Methylpiperidin und 14,9 g U,&-Dimethylformamid-dimethylacetal wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Reaktionsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 ⁰C Ölbadtemperatur und 20 Torr abdestilliert, und die restliche Flüssigkeit fraktionierter Destillation unterworfene N-Pormyl-4-methylpiperidin<-dimethylacetal destilliert bei 78 °C/20 Torr,

Beispiel 85: 3-(8-Aza-1»4-dioxa-spiroC4_<5ldec~8-yl)methylen~ amino-Rifamycin'S (85)

Sine Lösung von 2 g 3-Aminorifamycin S in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird mit 575 mg Triethylamin (2 Äquivalente) und 3,6 g U-Formyl-4-piperidon-ethylenketal-dimethylacetal (6 Äquivalente) behandelt, 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, und mit 50 ml Wasser versetzt« Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige zweimal mit Methylenchlorid extrahiert« Die vereinigten organischen Ex-

^M s j & ^fAt. ¹W/ te

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trakte werden über Natriumsulfat getrocknet $ im Yakuum eingedampft j und der tiefblau gefärbte ölige Rückstand über eine Säule von 200 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Durch Eluieren'mit Toluol mit steigenden Mengen (10 - 75 VoI♦%) Ethylacetat erhaltene entsprechende Fraktionen werden an Sephadex^ LH-20 nochmals chromatogräphiert, wobei mit Methanol eluiert wird« Kach Kristallisation der eingedampften Fraktionen aus Methanol-Wasser wird 3-(8-Aza-1,4-dioxa-spiro [4,53<iec-8-yl)-methylenamino-Rifamycin'S als blau-schwarzes Pulver, Smp» 178 - 180 °0, erhalten,,

Das als Reagens benötigte N-Formyi-4-piperidon-ethylenketaldimethylacetal kann folgendermaßen erhalten werden: Bin Gemisch von 20 g 4-Piperidon-ethylenketal und 42 g JST₉S-Dimethylformamid-dimethy!acetal wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitztj überschüssiges Reaktionsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 ⁰C Ölbadtemperatur und 20 Torr abdestilliert, und die restliche Flüssigkeit fraktionierter Destillation unterworfen« £«-Formyl-4-piperidon-ethylenketal-dimethylacetal destilliert bei 111 - 114 °C/Q,5 Torr;

Beispiel 86; 3-Morpholinvlmethylenamino-Rifämvcin S (86)

Eine auf -70 ⁰C gekühlte Lösungivon 3-Aminorifamycin S in.·;,.· 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird mit 1,6 g..Triethylamin- (7,5-Äquivalente) und 3,36 g Morpholiniminoylchlorid (10 Äquivalente) versetzt,.1 Stunde bei -40° gerührt, und mit 50 ml Wasser behandelt« Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch zweimal-mit Methylenchlorid extrahierte Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat, getrocknet, und im Yakuüm eingedampft* Der Rück-

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stand wird in einer minimalen Methanol gelöst und mit.einer 10 % (G/7) wässerigen Kaliumferricyanid-Lösung in Anwesenheit von Kaliumcarbonat behandelt« Das Oxidationsgemisch wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Extrakte getrocknet, eingedampft und über eine Säule von 100 g Silicagel in Chloroform chromatographiert« Durch Eluieren mit Chloroform mit steigenden Mengen (1 - 50 ¥ol*%) Aceton und,Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wird ein Rückstand erhalten, der nach Kristallisation aus Methanol-Wasser das 3-Morpholinylmethylenamino-Rifamycin S als blau« schwarzes amorphes Pulver ergibt:

C-SMR-Spektrum (in CDCl-): 16O,9J 67$2j 49,1 ppm»

Das als Reagens benötigte, vom Morpholin abgeleitete Iminoylchlorid kann folgendermaßen erhalten werden: Eine Lösung von 5 g H-Formylmorpholin in 50 ml absolutem Ether wird unter Stickstoff und mit Rühren bei 0° tropfenweise mit 5,52 g Oxalylchlorid versetzt, und die Reaktionslösung weitere 3 Stunden bei +50 ⁰C gerührt* Der weiße Niederschlag des IminoylChlorids wird in einer Drucknutsche abgenutscht, mit Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet» Das stark hygroskopische Iminoylchlorid wird ohne weitere Reinigung in der obigen Umsetzung eingesetzt»

Beispiel 87: 3-Thiomorpholinylmethylenamino-Rifamycin S (87)

Eine Lösung von 1,5 g 3-Aminorifamycin S in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird mit 637 mg Triethylamin (3 Äquivalente) und 5,6 g I-Formyl-thiomorpholin-dimethylacetäl (15 Äquivalente) versetzt, 60 Minuten bei Raumtemperatur stehen

L· J Q / -77- 30*3.1983

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gelassen und mit 50 ml Wasser behandelt« Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige zweimal mit Methylen-Chlorid extrahiert« Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft, und der tiefblau gefärbte ölige Rückstand über eine Säule mit 250 g Silicagel in Chloroform chromatographiert· Durch Eluieren mit Chloroform mit steigenden Mengen (1-5 VoI %) Methanol und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen resultiert ein Rückstand, der nach Kristallisation aus Ether-Hexan 3-Thiomorpholinylmethylenamino-Rifamycin S als blauschwarzes Pulver» Smp_e 177 - 182 ⁰C, ergibt·

Das als Reagens benötigte IJ-Formylthiomorpholin-dimethylacetal kann folgendermaßen erhalten werden: Bin Gemisch von 5*45 g Thiomorpholin und 15»7 g ίΙ,ίΓ-Difflethylformamid-dimethyiacetal wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Reaktionsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 ⁰C Ölbadtemperatur und 20 Torr abdestilliert, und die restliche Flüssigkeit fraktionierter Destillation unterworfen. N-Formylthiomorpholin-dimethylacetal destilliert bei 110 113 °C/20 Torr.

Beispiel 88? 3-(4-Methylpiperazinvl)-methylenamino-Rifämycin S (88) '

Ein Gemisch von 1 g 3-Aminorifamycin S, 425 mg (3 Äquivalente) Triethylamin und 2,4 g (10 Äquivalente) I-Methyl-li^?- formylpiperazin-dimethylacetal in 50 ml alkoholfreiem Hethylenchlorid wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und analog, wie im Beispiel 10 beschrieben, verarbeitet« Durch Chromatographie über eine Säule von 120 g

-78- 30.3.1983

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Silicagel in Chloroform, Eluieren mit-Chloroform mit steigendem Anteil (2 - 20 Vol.%) Aceton, und Kristallisation aus Ether-Hexän wird die Titelverbindung als blauschwarzes Pulver, Smp. 148 - 151 °» erhalten.

Das als Reagens benötigte N-Methyl-^'-formylpiperazin-dimethylacetal kann folgendermaßen erhalten werden: Ein Gemisch von 5 g H-Methylpiperazin und H»9 g NjN-Dimethyl- -. formamid-dimethylacetal wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Uach Verarbeitung analog Beispielen 3-8 und 10 destilliert das gewünschte ST-Methyl-li'-formylpiperazin-dimethylacetal bei 84 - 85 °C/20 Torr.

Beispiel 89 i 3-i4-(2-Sth:yl-2-butenyl)-piperazin?7li-methylene amino-Rifamycin S (89)

Ein Gemisch von 2 g. 3-Aminorifamycin S, 575 mg (2 Äquivalente) Triethylamin, 3,4 g (5 Äquivalente) I¹-Pormyl-lT-(2-ethyl-2-butenyl)-piperazin-dimethylacetal in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und analog, wie in Beispiel 4 beschrieben, verarbeitet. Durch Chromatographie über eine Säule von 250 g Siligagel in Chloroform und Eluieren mit Chloroform mit steigendem Anteil (0,5 - 10 Vol. %) Methanol wird ein rohes Produkt erhalten, das durch Chromatographie an Sephadex^ LH-20 (Elution mit Methanol) weiter gereinigt wird» Durch Kristallisation aus Ether-Hexan wird die.Titelverbindung als blau-schwarzes Pulver, Smp. 140 - 142 ⁰C, erhalten.

Das als Reagens benötigte H'-Pormyl-H-(2-ethyl-2-butenyl)-piperazin-dimethy!acetal kann folgendermaßen erhalten werden?

-79» 30.3.1983

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Eia Gemisch von 10 g U-(2-Sthyl-2-butenyl)-piperazin und 16,7 g HjH-Dimethylformämid-dimethylacetal wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt* Nach Verarbeitung analog Beispielen 3-8 und 10 destilliert das gewünschte H'-Foriayl-IJ-^-ethyl- -2-butenyl)-piperazin-dimethylacetal bei 12t °C/0,5 Torr*

Beispiel 9Oi 3»(4-Etho:svcarbonylpiperazinyl)methylenamino-Rifamycih S(90)

Ein Gemisch von 2g 3-AmInOrIfBOiJcin S, 575 mg (2 Äquivalen te) Triethylamin und 3»27 g (5 Äquivalente) N-Formyl-pipera zia-N-carbonsäureethylester-dimethylacetal'in 50 ml alkohol freiem Methylenchlorid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur . stehen gelassen und analog_$ wie im Beispiel 4 beschrieben, verarbeitet* Durch Chromatographie über eine Säule von 250 g Silicagel in Chloroform.und Sluieren mit Chloroform mit steigendem ,Anteil (0,5 -=· 10 YoI _β %) Methanol wird ein rohes Produkt erhalten, das durch Chromatographie an Sephadex^LH-20 (Elation mit Methanol) weiter gereinigt wird« Durch Kristallisation aus Ether-Hesan wird die Titelverbindung als blau-schwarzes Pulver- Smp« 160 - 165 ⁰C, erhalten« -'

Das als Reagens; benSt igt e , II¹ ethylester-dimethy!acetal kann folgendermaßen erhalten werden j

Ein Gemisch von 10₉87 g Piperazin-S-carbonyäureethylester und 20,44 g ΪΙ,Η-Dimethylformamid-dimethy!acetal wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt» Nach Verarbeitung analog Beispielen 3 8 und 10 destilliert das gewünschte BT'-Formyl-piperazin-H-

"•80- 30· 3· 1983

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carbonsäureethylester-dimethylacetal bei 128 - 130 ⁰G/ 0,75 Torr«

Beispiel 91: 3-(4-Phenylpiperazinyl)meth;ylenamino-Rifam;ycin S (91) -'

Ein Gemisch von 1,5 g 3-Aminorifamycin S, 425 mg (2 Äquiva« lente) Triethylamin and 3*5 g (7 Äquivalente -I'Pormyl-H» phenyl-piperazin-dimethylacetal in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird 6 1/4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassenund analog, wie im Beispiel 10 beschrieben, verarbeitet» Durch Chromatographie über eine Säule von 250 g Silicagel in Chloroform und Bluieren mit Chloroform mit steigendem Anteil (O₅,5 » 5 VoI* %) Methanol wird ein rohes Produkt erhalten, das durch Chromatographie an Sephadex^ LH«20 (Slution mit Methanol) weiter gereinigt wirdo Durch Kristallisation aus Ethsr-Hesan wird die !Eitelverbindung als blau-schwarzes Pulver ohne definierten Schmelzpunkt erhalten,» .

Das als Reagens benötigte ft'-Formyl-JT-phenylpiperazin-dimethylacetal kann folgendermaßen erhalten werdenj

Ein Gemisch von 10 g N-Phenylpiperazin und 18,3 g U₄H-Dimethylforsiamid-dimethylacetal wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt ο Hach Verarbeitung analog Beispielen 3-8 und 10 destilliert das gewünschte H¹-Formyl-U-phenylpiperazindimethylacetal bei 165 - 167 °C/0,5 Torr,

Beispiel 92: 3-(4"Aza-tricyclor.5*2_<2_<0^2>6Jundec-8-en-4-yl) methylenamino-RIfamycin S (92)

Sin Gemisch von 1 g 3-Aminorifamycin S, 283 mg (2 Äquivalen-

47 2

-31- 30.3.1983

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te) Triethylamin und 1₉26 g (4-Äqu.ivalente) 4-Formyl-4~azatricyclo~[5₉2₉2₉0²⁹jundec-S-en-dimethylacetal "in 50 ml alkoholfreiem Methylenchlorid wird 6 Stunden bei.Raumtemperatur stehen gelassen and analog, wie im Beispiel 10 beschriebe^ .verarbeitet * Durch Chromatographie über eine Säule von 100 g Silicagel in Chloroform₉ Eluieren mit Chloroform mit steigendem Anteil (0 - 10 VoI ♦ %) Methanol und Kristallisation aus Methanol-Wasser wird die Titelverbindung als blauschwarzes Pulver- Smp· 173 - 176 ⁰C, erhalten*

Beispiel 93s 3-Dipropylaminomethvlenamino-Rifamycin S durch die Reaktion mit Dimethylsulfat-Komplex

2,0 Ν,Ν-Dipropylformämid und 2_s0 g Dimethylsulfat werden 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das entstandene Öl zunächst mit Benzol, dann zweimal mit Ether gewaschen and von Resten des Ethers im Vakuum befreit« Das Öl₉ enthaltend den N₉H-Dipropyiformamid-Dimethylsulfat-Komplex wird in 50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und unter Rühren mit 500 mg Triethylamin und 2,25 g 3-Aminorifamycin S versetzte Die Reaktionslösung wird so lange bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis das eingesetzte 3-Aminorifamycin S vollständig reagiert hat» Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser···versetzt,'die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert· Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft» Der blau gefärbte Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei Chloroform mit steigenden Mengen (2-10 %) Methanol als Eluens verwendet.'wird_e· Das in Form eines blauschwarzen PuI-vera;- resultierende ₉ -praktisch' feine 3~Dipropylaminmethylen-

2 5 8 7 ~⁸²- 30,3.1983 .'·.

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-Rifamycin S kann analog Beispiel 6 mit Ammoniakgas in Tetrahydrofuran direkt zu 4~Dipropylamino-»imidazoio [4,5-gJ rifamycin SV (7)', umgewandelt werden, .welches mit dem Produkt des Beispiels'7 völlig identisch ist«

Beispiel 94: 4-ODimethylamino-imidazolo {4,5-c] rifamycin SY (1) -

In analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, ^wird eine Lösung von 1,0 g 3-DimethylamiJiomethylenamino-Rifamycin.S (78) in 50 ml tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt« Durch die übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung .(1) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist» ,

Beispiel 95: 4-Morpholino-imidazolo Du5-clrifamycin SY (2)

In analoger Weise, wie im Beispiel .6 beschrieben, wird einö Lösung von 0,5 g 3-Morpholinomethylenamino-Rifamycin S (86) in 30 ml Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt« Durch die übliche Verarbeitung wird die»Titelverbindung (2) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch ist« -

Beispiel 96s 4»(4-»Methylpiperazinyl)«»imidazolo ).4»5-cl rifamycin SY (3)

In analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, wird eine Lösung von 0,5 g 3-(4-Methylpiperazinyl)-methylenamino-Rifamycin S (88) in 25 ml Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelte'Durch die übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung (3) erhalten, die mit dem. Produkt des Beispiels identisch ist« . .

ZDÖ / -83- 30,3.1983

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Beispiel 97: 4-(g-Benzyl-H-aethylamino)«»imidazoio'l4_t5-3 rifamycin-SV (123

2,0 g 3-(I»B_en3yl%I-methylamino)-methylamino-Rifamycin S.

(80) in 100'ml-Tetrahydrofuran mit Ammonialgas behandelt» Durch die übliche Verarbeitung wird die T it el verbindung (12) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 12 identisch' ist»

Beispiel 98: 4-»Pyrrolidinyl-imidazolo [4t5-c.jrifaniyoin SY (19)

In analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, wird eine Lösung von Op45 g. 3-Pyrrolidinylmethylenamino-Rifamycin.S

(81) in 25 ml Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt» Durch die übliche Verarbeitung wird die T it elverbindung (19) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 19 identisch

Beispiel 99? 4-Indolinyl-imidägolo Γ4«5-ο I rifamycin SY (20)

In analoger Weise, wie im Beispiel β beschrieben,-wird eine Lösung von 0,25 g 3-Indolinylmethylenamino-Eifamyein S (82) in 15 £äl Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt« Durch die übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung(20) er-, halteii^^die :?ait d|^ ;Pr^

Beispiel 100? 4-»Piperidino-imidazolo 14^5-cl rifamycin SY (21)

In analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, wird eine Lösung von 0,5 g 3-Piperidinomethylenamino-Rifamycin S (83) in 25 .ml Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt» Durch Yerarbeitung wird die Titelverbindung (21)

bo / -⁸4- . Ι0.3...19Θ3

61 589/18

erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 21 identisch ist« Beispiel 101: 4-(8-Aza«-U4-»dioxa-spiro )4« 51 dec-8-yl)imidazolo-

4,5-c rifamycin SV (25)

In analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, wirS. eine Lösung von 0,2 g 3-(8-Aza~1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yl)«· methylenamiho-Rifamycin S (85) in 15 ml Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt* Durch die übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung (25) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 25 identisch ist, . '

Beispiel 102: 4"(4-Thiomorpholinyl)imid'azolo l4 >5'-c]rifamycin SV (30) - ' .

In analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, wird eine Lösung von 0,5 g 3-Thiomorpholinomethylenaminö-Rifamycin-S {87) in 30 ml Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt· Durch die übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung (30) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 30 identisch ist. « · ' ..'-.

Beispiel 103: 4«-r4-(2-Ethyl-»2-butenyl)-pipera2ihyll«»imidazolo

4*5"c1rifamycin SV (47)

In analoger Weise, wie im Beispier β beschrieben, wird eine Lösung von 0,5 g 3-[4-(2-Ethyl-2-butenyl)-piperazinyl]-aminomethylenamino-Rifamycih (89) in 25 ml) Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt» Durch die übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung (47) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 47 identisch ist*

Λ / / *Λ r% # -85- 30.3.1983

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Beispiel 104: 4-(4-Bthozycarbonyl-.pipera2inyl)~imida2olo .4.5-clrifamycin SY (67)

In"analoger Weiae, wie im Beispiel 6 beschrieben, wird-eine Lösung«von 0,3 g 3-(4-Bthoxycarbonylpipera2;Lnyl)-methylenämino-Rifamycin S (90) in 20 ml Tetrahydrofuran mit Ammoniak-. gas behandelt* Durch die.übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung (67)"erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 67 identisch ist»

Beispiel 105: 4-(4-?henylpiperazinyl)->imidazolo U»5-cl Rifamycin SY (52) „

In analoger Weise_s wie im Beispiel 6 beschrieben, wird eine Lösung von 0,5 g 3-(4-Phenylpiperazinyl)-methylenamino-Rifamycin.S (91) in 30 ml Tetrahydrofuran mit Ammoniakgas behandelt« Durch die übliche Verarbeitung wird die Titelverbindung (52) erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 52 Identisch ist»

Beispiel 106; 4-Morpholino-imida2oloL4_<5-cl rifamycin SV (2)

In analoger Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, wird4,0 g 3-Amino-4-imino-rifamycin^ß in 50 ml Tetrahydrofuran mit 4*0 g Tris-morpholino-aiethan umgesetzt« Durch die Aufarbeitung gemäS Beispiel 2 wird die Titelverb indang (2) als gelbe Xristallblättchen, Smp« 192-193° (aus Ether) "erhaltenv

Das als Reagens verwendete Tris-morpholino-mefhan wird folgendermaßen erhalten: ' .

Bin Gemisch von 15^:g Morpholin und 15 g Η,Ι-Dimethylformamiddimethylacetal wird 12 Stunden am Rückfluß unter Peuchtig-

-86- 30,3.1983

61*589/18-

keitsausSchluß erhitzt« Danach werden alle im Wasserstrahl-Vakuum bis 130° flüchtigen Anteile durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der verbleibende braune, ölige Rückstand, der rasch zu kristallisieren einsetzt, mit einem Gemisch von Ether mit einem kleinen Anteil Petrolether.verrührt und-gewaschen* Die; erhaltenen weißen Kristalle (18 g) von Ris-morpholinomethan schmelzen nach Umkristallisieren

aus Chloroform/lther.bei 241-243°* Für ^Ε^Έ-Ο^ Ä 271,36) berechnet; 57,54 % O₉ 9,29' % H, 15,49 Hj gefunden 57,5 % C, 9,2 % H, 15,4^!% U. ·

Beispiel 107: 4"Dimethylaminb-imidazoloL4^5-c)rifamycin SV (1)

Analog Beispiel 1 wird 4,0 g 3-Amino-4-iminorifaiaycin S in 40 ml Tetrahydrofuran mit Sris-dimethylamino-methan (4₉O g) umgesetzt undι weiterverarbeitet« Das resultierende Produkt, Smp« 180-185°, ist mit 4-Dimethylamino-imidazolo f4j5«c"] rifamycin SV (1) gemäi3 Beispiel 1 identisch« In analoger Weise wird unter'Anwendung von Tris-diethylamiao-methan das 4-Diethylamino-imidazolo|4,5-c] rifamycin SV (S)₉ indentisch mit des Produkt des Beispiels 6, erhalten.

Beispiel 108* ,4-(4-Aza-trlcyclo[5_!i2^2,0 * Jundec-e-en^-yl)-' imidazole-Γ4»5-οΊrifamycin SV (93)

In analoger Weise, wie in.Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4 g 3-Amino-4-iminorifamycin S in 50 ml THP und 4 g 4-Pormyl-5,2,2,0 * J-undec-4-yl)-dimethylacetal die ¹Ditelverbindung (93) CC₄₈H₆₀H₄O₁₁, MG = 868) hergestellte '

Die Herstellung des als Reagens benötigten 4~5Orayl-4~(aza-

Ja» «- *

-37.« 30·3*1983

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tricycle jjj _$ 2_s2_?0 ^f J=undec-8~en«4-yl)-dimethylacetals wird in Beispiel 92 beschrieben« ·

Beispiel 109: 4- 4-(2-H;ydrosy-2-meth;ylprop:v^rl)«»piOerazin;yl -imidazolor4*5-c'] rifamycin SY (94)

In analoger Weise, wie in Beispiel V,beschrieben,- werden aus 2,0 g 3-Amino-4^iniinorifaEiycin S in 100 ml THP und 5₉2 g 1-Formyl-4-( 2-hy droxy-2-sietiiylprqpyl .J-piperazin-dimetiiylacetal 0,5 g der"Titelverbindung (94) CC₄₆Hg₃I₅O₁₂, MG = 877) hergestellte " -

Das als Reagens benötigte 1«Porayl-4-(2-hydrözy-2-methylpropyl)~piperazin-dimethylacetal (Sdp« 86-90°/1 Torr) wird in analoger Weise, wie" im Beispiel 80 ,beschrieben, aus 30 g U-(2-Trimethylsilylozy-2~inethylpropyl).-piperazin und 50 g !,I-Mmethylformamid-dimethylacetar erhalten«

Beispiel 110s 4» 4°»(2«2-»Disieth;yl-1,3°dioxolan~4-?lmeth?l)° imidaaolo 4*5-α rifamycin Sl (95)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, ^, wird aus 4 g 3-.Amino-4-isinorrifamycin S in 50 ml TEF und 4 g 1-]?qrayl-4-C2,2-dime^:thyl»4^? _$ 3-€iosolan--4«ylmethyl )-piperazindimethylacetal die Titelverbindung (95) (C₄₈H₆₅I₅O₁₃₉ MG - 919) hergestelltV MG gefunden? 919©

Das als Reagens benötigte 1-Formyl-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylQiethyl)-piperazin-dimethylacetal wird in analoger We^fise,.wie in Beispiel 82 beschrieben, aus 10 g I„4„(2j 2«DimetJay 1-4₉3-diö±olan-4-vlmeth^l)-piperazin .

anf 20 i^: iv^Siöitt^ e

-88- 30*3.1983

" 61 589/18

Beispiel 111t 4-(4-Cvclobutylnieth:yl-piperazinyl)-imidazolo 14,5-cVrifamycin SY (96)

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 4 g 3-Amino-4-iminorifaniycin S in 50 ml THP und 4 g 1-Formyl· 4-cyclobutyl-methylpiperazin-dimethylaeetal die Titelverbindung (96) (C₄₇H₆₃IT O₁₁₉ MG = 873) hergestellt«

Das als Reagens benötigte 1-5^lormyl-4-cyclobutylmethylpiperazin-dimethylacetal wird in analoger Weise₉ wie in Beispiel 82 beschrieben, aus 10 g I-Cyclobutylmethyl-piperazin und 20 g Ι,Ι-Dimethylformamid-dimethylacetal erhalten₀

Beispiel 112; Bildung von Salzen mit Basen

Eine unter Stickstoff gerührte Suspension von 15_}5O g 4-Dimethylamino-imidazolo£4,5-q3rifamycin SY (1) in 150 ml Wasser wird tropfenweise mit 2O₉O ml einer 1-N-wassrigen latriumhydroxid-Lösung (0,987 Äquivalent) versetzt. Die resultierende gelbgefärbte Lösung wird filtriert und das FiItrat der Gefriertrocknung unterworfen* Bas zurückbleibende 4-Dimethylamino-imidazolo[_4,5-cJrifamycin SV-latriumsalz ist ein amorphes, in Wasser klar lösliches Pulver j die Lösung weist einen pH von etwa 7,3 auf» Pur C^H^ (MW 786,85) berechnet 2,92 % Ia; gefunden 2,87 % Ia,

In analoger Weise wird mit. einer entsprechenden Kaliumhydroxid-Lösung das Kaliumsalz der Verbindung (1) erhalten₀

In analoger Weise können allgemein sauer reagierende Imidaaolorifamyeine der SV-Reihe (Pormel IA) zu entsprechenden Salzen verarbeitet werden«

4 7 2 5 8 7 -89- 3Ο·3.1983

61 589/18

Beispiel 113: Bildung; von Säureadditionssalaen

Eine gerührte Suspension von 8,75 g 4-(4-Isobutylpiperazinyl)-imidazolo [.4,5-c] rifamycin SY (4) in 165 ml Wasser wird mit 10,0 ml 1-normaler wässriger Salzsäure (0,985 Äquivalent) versetzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen« Das erhaltene 4-(4-Isobutylpiperazinyl)-imidazol© '4,5-c rifamycin SY-Hydrochlorid bildet ein wasserlöslichesj gelbes amorphes Pulver*» Für C^gHg-H₁-O.. .j « HCl (898,49) berechnet: 3,95 % Cl, gefunden: 4,08 % Cl,

In analoger Weise können.allgemein Hydrochloride basisch reagierender Imidazoloj_4»5-cj rifamycin hergestellt v/erden» Das Yerfahren ist in analoger V/eise auch für die Herstellung von Additionssalζen anderer wasserlöslicher Säuren anwendbar,

Beispiel 114: Kapseln, enthaltend 0,25 g des Wirkstoffes, werden wie folgt hergestellt: ___

Zusammensetζung (für 1000 Kapseln)

Wirkstoff 25O₉O g

Maisstärke .. 5O₉O g

Polyvinylpyrrolidon 15₉0 g

Magnesiumstearat 5,0 g

Ethanol q»s_e

Der Wirkstoff und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 50 g Ethanol befeuchtet* Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm. gedruckt und bei 45^ getrocknet» Das

24 / 2 5 8 7 -90» 30.3.1983

61 589/18

trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt und mit 5 g Magnesiumsterat vermischt« Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Größe 0 abgefüllte

Beispiel 115: Tabletten«, enthaltend 250 mg des Wirkstoffes, werden wie folgt hergestellt: .

Zusammensetzung (für 1 Tablette):

Wirkstoff" 250 mg

Mikrokristalline Cellulose 80 mg

Hatrium-carboxymethyl-stärke 10 mg

Magnesiumstearat ^v 3 mg

Talk 7 mg

350 mg

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen homogen vermischt und zu. Tabeltten gepreßt«

Zur Herstellung vom Filmdragees werden die Tabletten je mit 1 mg wässrigem Lack überzogen«

Anstelle von ilatrium-carboxymethyl-stärke kann auch Hatriumcarboxymethylcellulose eingesetzt werden«

Beispiel 116: Steckkapaeln« enthaltend 100 mg des Wirkstoffes_s werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):

Wirkstoff 10O₉OO g

Lactose ' 5O₉OO g

Ethylcellulose 1_s50 g

L 1 2 b Ο / -91- 30,3.1983

61 589/18

Stearinsäure j₉50 ^

153₉OO g

Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt, die entstandene Mischung mit einer Lösung Ton Ethylcellulose in einer 10-fachen Gewichtsmenge Methylenchlorid befeuehtet, durch ein Sieb mit 3^ mm Maschenweite geschlagen und bei einer nicht übersteigenden Temperatur getrocknet« Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 0,5 cua Maschenweite geschlagen und mit der pulverförtnigen Stearinsäure vermischt♦ Die Mischung wird sodann in Portionen von je O₉153 g in Steckkapseln der Größe 2 abgefüllt«

Als Wirkstoff in den Beispielen 114-116 kann ^ede der Verbindungen (1) - (77), (93 - 96)₉ sowie (78) - (92) eingesetzt werden« Besonders bevorzugt als Wirksto'ff sind die.Yer-Bindungen (1), (2), (3), (4),/ (10), (12), (19),-(21) und (57), sowie (82). ' ' ' ' "'"".'

Beispiel 117? Trockenampollen oder Vials« enthaltend 500 mg des WirkstoffSj können wie folgt hergestellt werdens

Zusammensetzung? (für 1 Ampulle oder Yial):

Wirkstoff- o₉5 g-

Mannit 0,05 g

Wasser

Bine sterile wässrige Lösung des Wirkstoffes und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5ml-Ampullen oder 5 ml-Viais verschlossen und geprüft«

-92- / 30.3.1983

61. 589/18

Als„Wirkstoff wird vorzugsweise, ein Alkalimetallsalz_$ z* B. ein solches von Beispiel 112, verwendet.

Beispiel 118: Versuchsbericht.

1. Getestete Verbindungen werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 durch dieselben Nummern gekennzeichnet, unter welchen ihre Herstellung in den vorangehenden Beispielen angegeben wird«

2y TestOrganismen werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und '2 in"einer folgendermaßen gekürzten Form angegeben:

"Staphylococcus aureus loB Staph. 1OB

Staphylococcus aureus 2999 Staph. 2999

Escherichia coli 205 Esch. 205 Sscherichia coli 2018 · Esch» 2018

Salmonella Typhimurium 277 Salm. 277 ;

Proteus morganii 2359 Prot·. 2359

Proteus morganii 1518 Prot. 1518

Pseudoaionas aeruginosa K 799/61 Pseu. 799

Mycobacterium tuberculosis Myc.tub_o

3. Methodik

Die antibiotische Aktivität der Testverbindungen in vitro wurde durch die Agarverdünnungsmethode nach.Ericsson, H. M«, und SherriSj S. G», 1971« Acta Path« Microb. Scand. Section B, Suppl. Uo. 217» Bd. 1-90, in DST Agara ermittelt." Die gefundenen, das Wachstum der TestOrganismen noch hemmenden Minimalkonzentrationen (MIC = minimum inhibiting concen* trations) werden in Mikrogramm pro Milliliter (^ig/ml) für die geprüften Verbindungen in der Tabelle 1 angegeben.

30*3.1983 61 589/18

Tabelle 1

Antibiotische Aktivität der Imidagolo 4j5-c rifamycine

Verb«, StapiuStaph« Bach« Eseh. Salm. Prot« Prot« Pseu* Myc. g 1QB 2999 205 2018 277 2359 1518 799

1	0*005	0o005	8	4	16	8	4	2	0*97
2	0*01	0*005	16	16	3.2	4	4	8	1.9
3	0.0T	0.0.1	16	16	32	16	16	4	0*97
4	0*005	0β005	4	4	8	4	4	8	0.97
5	0*005	Oo 005	4	4	8	16	8	16	1*9
6	- *	-	128	128	128	128	* 128	128	-
7	0.005	0.005	8	*8	16	8	8	8
8	0*01	0β01	8	8	32	8	8	8	-
9	-	-	8	8	32 -	8	1	8	- *
10	0*005	0*005	4	4	16	4	4	8	-
11	,0.01	0.01	8	8	32	8.	2	'8
12	0.001	0*001	8 .	8	32	8	1	8	-
13	0.Ö5	0*05	8	8	32..	16	16	8	-
14	Ό.05	0.0.1	8	16	32	16	16	16	-
15	0*005	0*005	8	8	32	'4	8	16	«a
16	0*01	0o01	8	8	32	" 4	2	" 8	-
17	0.005	0.005	32	64	64	.32	64 .	64	-
18	0.005	0,005	2	4	16	2	4	8	0,48
19	0.005	0.005	2	4	8	4	4	8'	0,48
20		-	8	8	32	8	4	16	-..
21	0*005	0o005	4	4	16	4	4	16
22	0*005	0*005	16	8	32	4	4	16	-
23	0.1	0.1	16	8	16	16	16	16	-
24	0.05	0.01	8	4	16	4	8	16	-
25	0.005	0*005	8	16	16	8	8	16	. θ#91
26	0*05	0*01	16	32	84	16	16	16	-
27	0*001	0.001	.8...	8.	32	,8:..	2,	8	-

-94-

30.3*1983 61 589/18

Verb.Stapiu Er. 10B

Stapia, Esche Ssen«, Salm« Prot_e Prot_e Peen. 2999 205 2018 277 2359 1518 799

28	0,005	0.005	4 -	8	32	4	16	.2	2	8
29	MB	-	"32	8	32	128	8	8	8
30	- "		8	32	8	32	8	8	32
31	0.002	0.001	8	8	8	32	8	8	- 8
32	0.001	0.001	8	8	8	-32	8	8	8
33	0*001	0.001	8	8	2	32	4	4	32
34	-	- ·	8	32	2	32	8	8	32
35	-	-	8	.8	8	32	8	8	8
36		-.	2	8 .	8	32	8	8	8
38	0.005	0.005	4	8	2	16	2	4	16.
39	-.	-.	8	8	8	32	8	8	32
40	0.005	0.005	8	8	8	32	8	8	16
41	0.005	-	8	16	2	-	8	8	32
42	0.005		8	8	"32	8	. 8	32
43	0.01	0.005	8	4 "	32	8	8	16
44	-		8	8	32	8	8	32
45"	-0.01	00005	1	32	8	8	32
46	-..	_-.	8	32	8	8	32
47	00005	0.005	4	16	4	4	32
48	0.001	0.001	8	32	8	8	32
49	-0.001	0.001	32	32	8	8	8
50	0.01	0.01	8	32	8	8	8
51	0.01	-	32	32	8	8	8
52	-		8	32	8	8	32
53	0*01	0001	8	32	8	2	32
54	0.005	0.005	8	32	8	8	16
55	0.01	00001	1	32	2	2	32
56	0.005	'- .	8	32	8	8"	32
57	0.005	0.005	4	16	4:	4	16
58	0.005	0.005	3 V	32	16	16	16

0.97

30.3.1983 61 589/18

Yerb*	Stapiu	Stapiu	Esch«	8	S s ch*	Salm«	» Proto	Prot»	Pseu* Myc«
Ho»	1OB	2999	205	2018	277	. 2359	1518	799 tab*
59	0.01	0.01	8	8	32	8	2	8
60	0.02	0.02	32	32	128	32	32	64
61	0.005'	0.005	16	4	32	4	4	32
62	0.02	0.02	32	32	128	8	8	32
63 .	0.01	0.01	16	8	32	8	8	32
64	0*01	0.005	16	16	64	16	16	16 -
65	0*05	0.01	32	32	128	32	32	32
66	0.01	0.01	16	16	128	16	16	32 ~ "
67	0.005	0,005	16	16	64	16	16	32
68	.0.01	-.	32	32	32	32	8	8 - '
69	0.05	0.05	32	32	128	32	32	128
70	0o02	0*02	32	32	128	32	32	128
71	0.02	0.02	32	32	128	32	32	128 -
72	0.05	0.05	32	32	128	32	32	64 -
73	0.05	0.05	128	128	128	32	32	128
74	0.5	0.5	128	32	128	32	32	128
75	0.01		8	8	32	8	2 .	32 -
76	0.01	0.01	32	8	32	8	8	32 -
77	o.oi	0.01	8	32	8	8	8

- s nicht getestet«

1 r

24 7 2 O 8 7 -96- 30.3*1983

61 589/18

Tabelle 2 Antibiotische Aktivität der Rifamycin-formaniidine __

Verb» Stapii* Staph. Esch« Bach* Salm. Prot. Prot. Pseu. Myc. No·'· loB. 2999 205 2018 277 2354 1518 799 tab.

78	0o05	0.05	16	16	16	16	4	4	0.00045
79	0*05 .	0.05	32	64	32	16	16	.16	0*0037
80	-.	0.005	64	64	64	16	32	64	0.0075
81	0.005	0.005	16	16	' 8	4	4	16	0,00022
82	0.005	0.01	16	16	16	8	4	16	0.0037
84	128	0.05	64	. 32	64	16	16	64	mm
85	-.	0.005	64	128	32	16	32	64	-
86	0*05	0.05	4'	4	4	16	- 4	4 .	mm
87	/0.005	0.005	64	64	64	16	32	32
88	0.005 "	0.005	16	16	16	64	4 ·	8	0.015
89	0.05	0.1	64 .	64	64	64	16	16	0.03
90	0.01	0.05	128	64	128	16	16	16	-
91	0.005	0.05	16	32	16	16	16	16	O.OOO45
92	128	0.005	64	16	64	16	16	64	0.0018

Claims (3)

1. 247

   30*3*1983 61 589/18

   Erfindungaansprucn

   1· Verfaiiren zur Herstellung eines 4-Aminoimidazolo f4,5-c] rifamycins S? oder S der Formel .

   R CHo CH,

   H, OH OH

   1J !

   CO HU-C

   Am

   (IA) bzw*

   24 7

   30.3*1983 61 589/18

   R GH- CH, CH,

   (IB),

   Am

   worin H Wasserstoff oder Acetyl und Am eine von einem sekundären Amin abgeleitete Aminogruppe bedeutet, die zwei gleiche oder verschiedene einwertige HydrocarbyΙο der Heterocyclylreste mit höchstens 20 C-Atomen₃ oder einen entsprechenden zweiwertigen Rest5 welcher mit der Aminogruppe einen nichtaromatischen stickstoffhaltigen Heterqcyclylrest bildet, trägt, wobei alle diese Reste einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxyl,-.Mercapto, JSiederalkosylj Mederalkozycarbonyl, ein unsubstituiertes oder I-mono- oder diniederalkyliertes Carbamoyl, Formyl₉ O20, acetalisiertes bzw₀ ketalisiertes Οζο und/oder eine diniederalkylierte Aminogruppe substituiert sein können, sowie von Salzen von entsprechenden Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, gekennzeichnet dadurch, daß man ein U*, I'-disubstituiertes 3-Aminomethylenamino- .. rifamycin-Derivat der Formel

   30*3*1983 61 589/18

   R GH,, GH, C

   ο .*- ♦

   νν\^ΛΛ

   ν\^ΛΛ

   I I

   OH OH'

   CO GH

   CH- OH O
   ELC i !! SH

   Il I

   O ^Λ I j! U=CH-Am — CO O

   worin R und Am die oben genannten Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, mit Ammoniak behandelt und gewünscht enf al Is eine erhaltene Verbindung des SV-Typs zu einer Verbindung des S-Typs oxydiert oder eine erhaltene Verbindung des S-Typs zu einer Verbindung des SV-Typs reduziert und/oder eine erhaltene freie Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften in ein entsprechendes Salz oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Verbindung umwandelt· ^e

   Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 3-Aminomethylenaminorifamycin S-Derivat der Formel V, worin R für Acetyl steht und Am durch die Partialformel

   (Am-)

   . A

   -100- 30.3.1983

   61 589/18

   1 2 charakterisiert ist, worin R und R unabhängig vonein-' ander je ein Hiederalkyl oder Uiederalkenyl, das einfach oder mehrfach durch Hydroxyl, Mercapto, Sfiederalkoxyl, liederalkoxycarbonyl, ein unsubstituiertes oder U-mono- oder diniederalkyliertes Carbamoyl, Portnyl, Oxo, acetalisiertes bzw. ketalisiertes Oxo und/oder eine diniederalkylierte Aminogruppe substituiert sein kann; ein liederalkinylj ein Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl, das gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann; ein unsubstituiertes oder durch Halogen, Hydroxy_s Trifluormethyl, ein unsubstituiertes oder I-mono- oder -diniederalkyliertes Carbamoyl oder JJiederalkoxycarbonyl substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, wobei "nieder" einen Rest mit höchstens 7_S vorzugsweise höchstens 4"C-Atomen bezeichnet, oder ein höchstens bicyclisches Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit höchstens zwei Heteroatomen ausgewählt von Sauerstoff, Stickstoff

   12 und/oder Schwefel bedeuten, wobei R und R durch eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel(II)- oder Stickstoff-atom_t das gegebenenfalls durch den oben definierten Rest R substituiert sein kann, miteinander verbunden sein können und zusammen mit dem Aminostickstoff einen 4- bis 8glie«= drigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring bilden können, mit Ammoniak umsetzt«

   3, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch_s daß man ein 3-Aminomethylaminorifamycin S-Derivat der Formel V₉ worin R für Acetyl steht und das Symbol Am einen Rest der Partialformel

   4 / 2 D 8 / -¹⁰¹- 30.3-1933

   61 589/18

   -IT \Η-Η" (Am_B)

   bedeutet, worin m und η unabhängig je eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen, wobei ein mindestens 5gliedriger Ring gebildet wird, und R ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder einen unsübst ituierten oder einen in der im Punkt 1 definierten Weise substituierten, höchstens 10 C-Atomen' aufweisenden Hydrocarbyl- oder Heterocyclyl-Rest bedeutet, wobei beim Heterocyclrest die freie Valenz jeweils von einem C-Atom ausgeht*

   4· Yerfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch₉ daß man ein ^-Aminomethylehaminorifamycin-S-Derivat der Formel Y, worin R für Acetyl steht und das Symbol Am ein 1-Piperazinyl-Rest der Formel

   3 ..-.. ..
   bedeutet j worin R ein Hiederalkyloder H"iederalkenyl_s das einfach oder mehrfach durch Hydrosyl, Mercapto, liederalkozy, liiederalkosycarbonylj ein gegebenenfalls H-. mono- oder -diniederalkyliertes Carbamoyl, Formyl, Οζο, acetalisiertes bzw, ketalisiertes Oxo und/oder eine diniederalkylierte Aminogruppe substituiert sein kann₉ ein Fiederalkenyl, ein Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkylj das gegebenenfalls eine oder, zwei Doppelbindungen aufweisen kann_a ein unsubst.ituiertes oder durch Halogen,

   -102- 30.3-1983

   61 589/18

   Trifluormethyl, ein gegebenenfalls Η-mono- oder -diniederalkyliertes Carbamoyl oder Niederalkoxycarbonyl einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, oder ein höchstens bicyclisches Heterocyclyl oder Eeterocyclylalkyl mit höchstens zwei Heteroatomen ausgewählt von Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel bedeutet, wobei "nieder" einen Rest mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 C-Atomen bezeichnet, mit Ammoniak umsetzt«

   5· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 3-Äminomethylenaminorifamycin S-Berivat der Formel Y, worin E für Acetyl steht und Am die im Punkt 4 angegebene Bedeutung von Am_n hat, worin das Symbol R ein gerad=- kettiges oder einfach verzweigtes lüTiederalkyl, Mieder alkenyl oder Uiederalkinyl ist, wobei "nieder" einen Rest mit höchstens 7_S vorzugsweise höchstens 4 C-Atomen bezeichnet, mit Ammoniak umsetzt,

   6» Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch^ daß man ein 3-Äminomethylenaminorifamycin S-Berivat der Formel V_s worin R für Acetyl steht und Am die im Punkt 4 angegebene

   3 Bedeutung von Am. hat, worin das Symbol R Cycloalkyl oder Cycloalky!methyl mit 3-6 Ringgliedern ist, oder ein Phenyl oder Benzyl bedeutet, welches durch Trifluormethyl, Carbamoyl oder STiederalkoxycarbonyl substituiert sein kann, wobei "nieder" einen Rest mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 C-Atomen bezeichnet, mit Ammoniak umsetzte

   ί* / 4 y Ό / -103- 30,3.1983

   61 589/18

   7» Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,, daß man. ein 3-Aminomethylenaminorifamycin S-Derivat der Formel V₉ worin R für Acetyl steht und Am die im Punkt 2 angegebene

   1 2

   Bedeutung von Ai^ hat, worin die Symbole R und R $e . ein unsubstituiertes Alkyl mit 1-4 G-Atomen darstellen, oder eines davon ein.Cycloalkyl oder ein Cycloalkylrnethyl mit 3-5 Ringgliedern, oder Benzyl bedeutet, mit Ammoniak umsetzt«
2. 8.· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch^ daß man ein 3-Aminomethylenaminorifamycin S-Derivat der "Formel V, worin R für Acetyl steht und Am die im Punkt 2 angegebe-

   1 2 ne Bedeutung von Am hat, worin die Symbole R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten, monocyclischen, 5-8 Ringgliedern enthaltenden Heterocyclylrest bedeuten, welcher auch ein Sauerstoff- oder Schwefel-(II)-Atom als Ringglied enthalten kann, wobei die Heteroatome vom Stickstoffatom durch mindestens 1 C-Atom getrennt sind, mit Ammoniak umsetzto

   9, Ein Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man den Endstoff in Form des Hydrochinons der SV-Reihe herstellt*

   10* Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 4-Dimethylamino-imidazoloJ4₉5-cQrifamycin SV herstellt ₉ indem man 3-Dimethylaminomethylenamino-rifamycin-S mit Ammoniak umsetzt*

   4 / I D O / ~¹°4- 30.3.1983

   " 61 589/18
3. 11. Verfahren. gemäß Punkt 1j gekennzeichnet dadurch,, daß man 4-Morpholino-imidazolo J4,5»cjrifamycin SY herstellt^ indem man 3-Morpholinomethylenamino-rifamycin S mit Ammoniak umsetzt»

   12o Verfahren gemäß Punkt 1₉ gekennzeichnet dadurch₉ daß man 4-(4-Methylpiperazinyl)-imidazoloJ4,5-cJ rifamycin SV herstellt, indem man 3-(4-Methylpiperazinyl)-methylenaEiinorifamycin S mit Ammoniak umsetzt©

   13· Sin Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch^ daß man 4-(4-*Isobutylpiperazinyl)-imidazolo [4,5-c]rifamycin SV herstellt, indem man 3-(4-Isobutylpiperazinyl)-methylenamino-rifamycin S mit Ammoniak umsetzt*

   14* Sin Verfahren gemäß Punkt 1₉ gekennzeichnet dadurch^ daß man 4-Pyrrolidinyl-imidazc«lo>]4,5-c]3-rifamycin SV herstellt, indem man ^-Pyrrolidinylmethylenamino-rifamycin S mit Ammoniak umsetzt«