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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7ss- [D-2-Amino-2- (niederalkylsul- fonylamino-phenyl) -acetylamino ]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin R Niederalkoxy oder Chlor bedeutet, und worin Niederalkyl und Niederalkoxy bis zu 7 Koh- lenstoffatome enthalten, und ihrer Salze.
Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z. B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl, Nieder- alkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster
Linie die 3-Stellung ein.
Niederalkoxy R enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z. B. Äthoxy, n-Propyloxy-, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy und in erster Linie Methoxy, während Halogen für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch für Chlor steht.
Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Metall- oder
Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die
Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine,
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Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.
Die neuen Verbindungen der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoae und Neisseria meningitidis in einem Dosisbereich von 0, 05 bis 100 n. g/ml, gegen Enterobacterien, wie Escherichia coli, Salmonella species, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus mirabilis in einem Dosisbereich von 0, 8 bis 50 g/ml, sowie gegen andere pathogene Keime, wie Haemophilus influenzae und Pasteurella multocida, in einem Dosisbereich von 0, 4 bis 12, 5 ! J. g/ml, wirksam. Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind die gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B.
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0, 5 bis etwa 100 mg/kg s. c. oder p. o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 3, 0 bis etwa 200 mg/kg s. c. oder p. o.), insbesondere auch gegen Penicillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.
Gegenüber den aus den DE-OS 2331133 und 2408698 bekannten 3-substituierten 7ss-Phenylglycyl- amino-3-cephem-4-carbonsäuren, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppe enthalten, zeichnen sich die Verbindungen der Erfindung durch eine höhere in vitro Aktivität gegen viele der Enterobakterien-Stämme aus. In vivo, an der Maus, sind sie diesen bekannten Präparaten
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erhöhte in vitro und in vivo (Maus) Aktivität insbesondere gegen Enterobacterienstämme aus. Ausserdem besitzen sie eine hohe Wasser- und Urin-Löslichkeit, die die Möglichkeit einer Kristallurie als gering erscheinen lässt. Die neuen Verbindungen können z.
B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung der angegebenen Infektionen Verwendung finden.
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Chlor darstellt, und deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen und insbesondere ihren inneren Salzen.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die neuen Verbindungen (I) wurden erhalten, wenn man eine 7ss [D-2-Amino-2- (niederalkyl- sulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-R-2-cephem-4--carbonsäure
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worin 2-Amino und/oder Caroxyl gegebenenfalls in geschützter und/oder Niederalkylsulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen können, isomerisiert, indem man diese in der 1Stellung mit einer Persäure oder einer organischen Halogenitverbindung oxydiert und das erhaltene entsprechende 3-Cephem-l-oxyd mit einem Reduktionsmittel reduziert und, wenn notwendig oder erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte 2-Aminogruppe und/oder eine N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppe in die freie Aminogruppe bzw.
in die Niederalkylsulfonylaminogruppe, und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Im obigen Ausgangsmaterial ist die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe üblicherweise in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- oder Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.
Die Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl,
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und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z. B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B.
Benzhydryloxycarbonyl oder Di- (4-meth- oxyphenyD-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2, 2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z. B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, als Substituenten.
Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-
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butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z. B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Dinieder- alkyl-halogensilyl, z. B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere sol- che, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen ; d. h. in solchen Gruppen ist ein solches
Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.
Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z. B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Benzhydroyloxycarbonyl.
Eine geschützte 2-Aminogruppe kann z. B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamin-, verätherten Mercaptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe vorliegen.
In einer entsprechenden Acylaminogruppe, sowie in einer N-Acyl-niederalkylsulfonylaminogrup- pe, ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl,
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oxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte
Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z. B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B.
Benzhydryloxycarbonyl oder Di- (4-methoxyphenyl) -methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-nieder- alkoxycarbonyl, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z. B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe oder in einer N-Acyl-niederalkylsulfonylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen ; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl.
In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste ; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.
Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe ist z. B.
4-Nitrophenylthio.
In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie 1-Niederalkanoyl-2-propyliden, z. B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z. B. 1-Athoxycarbonyl- 2-propyliden.
Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/ oder Halogen, z. B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogensilyl, z. B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z. B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen ; d. h., in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.
Die 2-Aminogruppe im Ausgangsmaterial kann auch in protonierter Form geschützt werden ; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halo-
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genwasserstoffsäuren, z. B. das Chlor- oder Bromanion, in Frage.
Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.
Die oben genannte Isomerisierung von 2-Cephemverbindungen (VIII) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wobei Umlagerung der 2-Cephem-in eine 3-Cephemverbindung stattfindet, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen (VIII) kommen geeignete anorganische oder organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organischen Carbonsäuren mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure.
Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Petrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure. Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5, wie Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure durchgeführt werden.
Die obige Oxydation wird in an sich bekannter Weise, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, und unter milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 bis etwa +100 C, vorzugsweise von etwa -10 bis etwa +40 C durchgeführt.
Die Oxydation von 2-Cephemverbindungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbin-
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wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa +30 C verwendet, mit Perjodat-verbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z. B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässerigen Medium bei einem p-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa +30 C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässerigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z. B.
Pyridin, und unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa OOC, verwendet, oder mit irgendeinem andern Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet.
Ein gegebenenfalls erhaltenes Gemisch von isomeren -undss-l-Oxyden kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht : Katalytisch aktivierter Wasserstoff ; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z. B. als Zinn-II-chlorid, Kupfer-I-chlorid oder Mangan-ll-chlorid, oder als Komplexe, z.
B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrilotriessigsäure, verwendet werden ; reduzierende Dithionit-, Jod-oder Eisen-11- cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetalldithionit, -jodid oder -eisen-ll-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren verwendet werden ; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphor-Sauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie Niederalkyl oder Phenyl darstellen, z. B.
Triphenylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, usw. ; reduzierende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasser-
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stoffatom aufweisen und die ausser Halogen, z. B. Chlor, auch organische Reste, wie Niederalkyl oder Phenyl aufweisen können, wie Chlorsilan, Di- oder Trichlorsilan, Diphenylchlorsilan, usw. ; reduzierende quaternäre Chlormethyleniminiumhalogenide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie Niederalkylen oder Niederalkyl substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N, N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylenpyrrolidiniumchlorid ; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, z.
B. in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-lI-chlorid ; sowie Borandichlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel ver-
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Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid, 4-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 1, 3-Propansulton, 1, 4-Butansulton oder 1, 3-Hexansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon bei der katalytischen Reduktion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Niederalkancarbonsäureester oder-nitrile, z. B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, oder Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B. Aceton usw., wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten.
Dabei arbeitet man gewöhnlich bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa 100 C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
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Ausgangsstoffe (VIII)alkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl (gegebenenfalls mit geschütztem 2-Amino und N-acyliertem Niederalkylsulfonylamino) verschiedenen, abspaltbaren Acylrest darstellt, und Carboxyl und/oder im Acylrest vorhandene funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, zur entsprechenden 2-Cephemverbindung isomerisiert (z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Base), und in dieser den Acylrest, z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und gegebenenfalls von Wasser, abspaltet.
Die freie Aminogruppe wird dann durch Behandeln mit D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylaminophenyl)-essigsäure (VII), worin 2-Amino vorzugsweise in geschützte und/oder Niederalkylsulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat, Insbesondere einem, vorzugsweise gemischten Anhydrid davon, wie einem entsprechenden Säurechlorid oder Anhydrid mit einem Ameisensäureniederalkylester, mit dem D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylrest (vorzugsweise mit geschützter 2-Aminogruppe und/oder gegebenenfalls N-acylierter Niederalkylsul- fonylaminogruppe) acyliert.
Die Ausgangsstoffe (VIII), worin R für Niederalkoxy steht und worin Carboxyl und 2-Amino vorzugsweise in geschützter und Niederalkylsulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form
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säure (X), worin die Carboxylgruppe und die 2-Aminogruppe vorzugsweise in geschützter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen, entstehen.
In einem Ausgangsmaterial (X) kann die Niederalkoxygruppe R in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis-Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe stehen.
In einem Ausgangsmaterial (X), in welchem die Carboxyl- und Aminogruppe in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, geschützt und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gege-
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cyclischer Rest aromatischen Charakters, der mindestens ein Ringstickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel aufweist, und der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an den Thioschwefel gebunden ist. Solche Reste können gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie.
Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.
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oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der hterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in solchen Resten ein substituierbares Ringstickstoffatom gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen sind 1-Methyl-2-imidazolyl, 2-Thiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl, 1, 3, 4, 5-Thiatriazol-2-yl, 2-0xazolyl,
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aromatischer oder heterocyclischer Acyl- oder Thioacylrest sein.
Solche Reste sind unter anderem Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z. B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkylcarbonyl, z. B. Cyclohexylcarbonyl, Cycloalkylthiocarbonyl, z. B. Cyclohexylthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzyol, Naphthoyl, Naphthylthiocarbonyl, Pyridoyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridoyl, Thenoyl, z. B. 2-oder 3-Thenoyl, Furoyl, z. B. 2-oder 3-Furoyl, oder Pyridylthiocarbonyl, z. B.
2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, oder entsprechende substituierte, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, oder Aryl-
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Methoxy, Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, z. B. Phenyl, oder Aryloxy, z. B. Phenyloxy, mono- oder polysubstituiertes Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Butyl, Al-
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oder polysubstituiertes Naphthyl oder insbesondere Phenyl, wie Phenyl, 2-, 3- oder bevorzugt 4-Tolyl, 2-, 3- oder bevorzugt 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 4-Biphenylyl, 4-Phenyloxyphenyl, 4-Nitrophenyl oder l-oder 2-Naphthyl.
Für die Ringschlussreaktion geeignete Basen sind insbesondere starke organische oder anor-
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substituierte, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, mehrfach substituierte Guanidine, wie Tetramethylguanidin, ferner Metallbasen, wie Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydride, - amide oder-alkoholate, insbesondere niederalkanolate, z. B. Natriumhydrid, Lithiumdiniederalkylamide, wie Lithiumdiisopropylamid, oder Kalium-niederalkanolate, wie Kallum-tert.-butylat, Ausgangsstoffe (X), worin die Carboxylgruppe in Form einer Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, können auch durch Behandeln mit einer tertiären organischen Stickstoffbase, z. B. einem Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, cyclisiert werden, wobei in Gegenwart eines Alkohols, wie eines geeigneten Niederalkanols z.
B. tert.-Butanol, der entsprechende Ester einer Verbindung (I) erhalten werden kann.
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Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise in einem gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid, einem Äther, wie einem Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, einem Diniederalkoxyniederalkan, wie Dimethoxy- äthan, oder einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch einem Niederalkanol, z. B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, bei Raumtemperatur oder, wenn notwendig, unter leichtem Erwärmen, z. B. bis auf etwa 50 C, und gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
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(X), worin R eine Gruppe -S-Ra, z. B.die. Ausbeute erhöht werden.
In der Ringschlussreaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen eine einheitliche 3-Cephemverbindung oder ein Gemisch davon mit der entsprechenden 2-Cephemverbindung erhalten. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Trennverfahren, z. B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inklusive Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden. Die Ausgangsstoffe (X) können z.
B. erhalten werden, indem man eine 6-Acylamino-2, 2-dimethyl- penam-3-carbonsäure (XI), worin Acyl einen D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylamino)-acetylrest, wobei die 2-Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt und die Niederalkylsulfonyl- aminogruppe N-acyliert sein kann, oder irgendeinen andern abspaltbaren Acylrest einer organi- schen Carbonsäure darstellt, wobei in einem solchen gegebenenfalls vorhandene funktionelle Grup- pen vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und worin die Carboxylgruppe in geschützter
Form vorhanden ist, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Percarbonsäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, in das entsprechende 1-Oxyd umwandelt. Durch Umsetzen mit einem
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(XIII)Schwermetallthiosulfinat umsetzt, worin als Schwermetalle z.
B. ein-oder zweiwertige Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber oder Zinn bevorzugt sind. Diese Schwermetallsalzreagentien können gegebenenfalls in situ aus der entsprechenden Sulfin- bzw. Thiosulfonsäure oder leichtlöslichen Salzen davon durch Umsetzen mit einem geeigneten Schwermetallsalz, wie Kupfer-II-sulfat, Quecksil- ber-II-diacetat, Silbernitrat oder Zinn-II-chlorid gebildet werden.
In einer 3-Butensäure-Verbindung (XVI), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, wird die endständige Vinylengruppierung oxydativ, vorzugsweise durch Behandeln mit Ozon in das entsprechende Ozonid übergeführt, und dieses gleichzeitig oder nachträglich durch
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gegebene Bedeutung hat. Die Hydroxygruppe kann nun in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, beispielsweise durch Behandeln mit einem Diazoniederalkan, einem geeigneten reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols ; wie einem entsprechenden Sulfat, Halogensulfat oder Sulfonat, mit einem Triniederalkyl-oxonium-, Diniederalkylcarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalz, wie
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Falls notwendig, kann auf irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung eines Ausgangsma- terials (X) eine von D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl verschiedene Acylgruppe, z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und gegebenenfalls von Wasser, abgespalten und die freie Aminogruppe eines so erhältlichen Zwi- schenprodukts durch Behandeln mit der entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem vorzugsweise gemischten Anhydrid, z. B. dem Chlorid, davon mit dem D-2-Amino-2- (nieder- alkylsulfonylamino-phenyl)-acetylrest, worin 2-Amino vorzugsweise in geschützter und Niederalkyl- sulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegt, acyliert werden.
Ferner kann man auf den geeigneten Stufen einen Rest Ro in einen andern Rest Ro umwandeln und/oder eine in freier oder geschützter Form vorliegende Gruppe in eine geschützte bzw. freie oder andere ge- schützte Form überführen.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden geschützte Carboxyl- und/oder
Aminogruppen und/oder N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inklusive Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inklusive Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt.
So kann man z. B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl-oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z. B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z. B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z. B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z. B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B.
ChromlI-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.
B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z. B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxycarbonylaminogruppe oder z. B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z. B.
Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycarbonylamino-oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z. B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z. B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z. B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z. B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenaminogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z. B. durch Behandeln mit wässeriger Mineralsäure, und eine mit einer
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organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.
B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Eine in Form einer Azidogruppe geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise durch Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie Platinoxyd, Palladium, oder auch RaneyNickel, oder auch durch Zink und Säure, wie Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20 bis 25OC, oder auch bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Eine N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppe wird ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. solvolytisch oder reduktiv, in eine Niederalkylsulfonylaminogruppe übergeführt. Zur Abspaltung dieser N-Acylgruppen können die gleichen Methoden benutzt werden, die für die Abspaltung von Acylgruppen, beispielsweise von 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, Acylmethoxycarbonyl, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, tert.-Niederalkoxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder auch Arylsulfonyl, aus entsprechenden Acylaminogruppen angegeben sind.
Salze der neuen Verbindungen (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So kann man Salze z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz dera-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in
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B.Ionenaustauschern gebildet werden.
Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die neuen Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/ oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärke, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. 13. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B.
Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate kön-
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nen sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0, 1 und 0, 75 g, die Tagesdosis zwischen 0, 2 und 1, 0 g.
Im Zusammenhang mit der Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich anders definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispieie dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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:cyclo 5. 4. 0] undec-5-en während 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Äthylacetat versetzt und mit Wasser und 2N Chlorwasserstoffsäure bis zur sauren und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aceton 4 : 1 als Laufmittel chromatographiert.
Man erhält den 7ss- [D-2-tert.-Butyl-
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Spektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3400,1780, 1730,1700, 1620,1490, 1335,1160 cm"' ; und den 7 ss- [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)- acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 127 bis 1320C (Zersetzung) ; DUnnschichtchromatogramm : Rf-Wert-0, 22 (Silikagel ; Toluol/Aeeton 3 : 1) ; UV-Spektrum (in Äthanol)x =265 nm (s =7000) ; IR-Spektrum (in Methylenchlorid) : 3420 (breit), 1785,1725, 1705,1492, 1340 und 1160 cri 1.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : b) Eine auf-15 C gekühlte Lösung von 41, 33 g (0, 12 Mol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino- -2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 16, 7 ml (0,12 mMol) Triäthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 16, 5 ml (0, 12 Mol) Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und 30 min beize gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 21, 6 g (0, 10 Mol) 6-Amino-penicillansäure und 15, 4 ml (0, 11 Mol) Triäthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran/Wasser 2 : 1 zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei der p-Wert durch Zugabe von Triäthylamin bei zirka 6, 9 konstant gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird bei 5 C mit Phosphorsäure auf PH 2, 0 eingestellt, mit Natriumchlroid gesättigt und dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die in Form eines hellgelben Schaumes erhaltene rohe 6 ss- [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino] - 2, 2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure hat im Dünnschichtchromatogramm den Rf-Wert 0, 60.
(Silikagel ; Äthylacetat [n-Butanol] Pyridin/Essigsäure/Wasser 42 : 21 : 21 : 6 : 10). c) Eine Lösung von 67, 84 g roher 6ss [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonyl- aminophenyl-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4α-carbonsäure in 100 ml Eisessig wird innerhalb 10 min mit 21, 6 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd (0, 25 Mol) versetzt und 2, 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 2 l Eiswasser gegossen, das in Form eines
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schen und im Vakuum getrocknet. Durch Extraktion des Filtrates mit Äthylacetat können weitere Mengen rohes 6 ss [ D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino- 2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamini- no]-2,2-dimethyl-penam-4α-carbonsäure-1-oxyd erhalten werden.
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel : Äthylacetat/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42 : 21 : 21 : 6 : 10) Rf-Wert-0, 30.
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d) Eine Mischung von 87 g (zirka 0, 12 Mol) rohem 6ss-[ [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2, 2-dimethyl-pneam-4a-carbonsäure-l-oxyd in 380 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 32, 9 g (0, 18 Mol) Diphenyldiazomethan in 130 ml Dioxan versetzt und 2, 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Eisessig wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert, der Petrolätherextrakt verworfen und der Rückstand, 6 ss- [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2, 2-di- methyl-penam-4 a-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxyd, als amorphes Pulver isoliert ; IR-Spektrum (Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3450,3430, 1798,1750, 1725,1697, 1510,1390 und 1155 cnr-' ; Dünnschichtchromatogramm :
Rf-Wert-0, 22 (Silikagel ; Toluol/Essigester 3 : 1). e) Eine Mischung von 12, 8 g (17, 7 Mol) 6ss- [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfo- nyl-aminophenyl)-acetylamino ]-2,2-dimethyl-pnean-4α-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd und 3, 26 g (19,5 Mol) Mercaptobenzthiazol in 170 ml Toluol wird 3 h in einer Rückflussapparatur mit Wasserabscheider gekocht und anschliessend eingedampft.
Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol/Äthylacetat 3 : 1 als Eluiermittel chromatographiert und ergibt den amorphen 2- {4- (Benz- thiazol-2-yldithio)-3- [a-tert.-butyloxycarbonylamino-a- (3-methylsulfonylaminophenyD-acetylami-
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-2-oxoazetidin-1-yl}-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm :Rf-Wert-0, 38 (Silikagel ; Toluol/Essigester 3 : 1). f) Eine Lösung von 2, 62 g (3, 0 mMol) 2- {4- (Benzthiazol-2-yldithio)-3- [2-tert.-butyloxycar- bonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-1-yl)-3-methylen-buttersäure- (diphenylmethylester In 30 ml Aceton/Wasser 9 :
1 wird bei OOC mit 0, 868 g (3,46 mMol) Silbertoluol- sulfinat versetzt und 1 h im Eisbad gerührt, Vom ausgefallenen Niederschlag wird abfiltriert.
Das Filtrat wird in Toluol aufgenommen und mit gesättigten wässeriger Natriumchloridlösung ausge- schüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Ein-
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2- {4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfo-rid) : charakteristische Banden bei 3440, 3430, 1785, 1752, 1722, 1620, 1510, 1390 und 1160 cm-l. g) In eine auf-70 C gekühlte Lösung von 2, 59 g (3, 0 mMol) 2- {4- (p-Toluolsulfonylthio)- - 3- [2-tert.-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}- i-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester in 230 ml Methylenchlorid wird während 7 min ein
Ozon/Sauerstoff-Strom (0,5 mMol Ozon pro min) eingeleitet.
Nach Zugabe von 1 ml Dimethylsulfid wird die Lösung 1 h ohne Kühlung weitergerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand,
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4- (p-Toluolsulfonylthio)-3- [2-tert.-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl-an ; IR-Spektrum (Methylenchlorid, charakteristische Banden bei 3430,1785, 1720,1680, 1665 (Schulter), 1620,1385 und 1160 cm-1; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert -0,56 (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1 : 1). h) Eine Lösung von 6, 06 g (0,7 mMol) 2-{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)acetylamino]-2-oxo-azetidin-1-yl}-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 20 ml Methylenchlorid/Methanol 1 : 1 wird bei 0 C mit einem Überschuss einer ätherischen Diazomethanlösung während 15 min gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft.
Präparative Schichtchromatographie des Rückstandes an Silikagel mit Toluol/Äthylacetat 1 : 1 als Laufmittel und Elution der im UV-Licht sichtbaren Zone liefert den 2- {4- (p-Toluolsulfonylthio)-
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3- [2-tert.-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino] -2-oxoazetidin-1-yl}-Toluol-Äthylacetat 1 : 1).
Beispiel 2 : Eine auf 0 C gekühlte Lösung von 0, 723 g (1 mMol) 7ss- -[ D-2-tert. -Butyloxycarbonyl-
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lenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt
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spektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3420,1780, 1700,1490, 1333,1160 und 1050 cm-'.
Beispiel 3 : Eine auf-10 C gekühlte Lösung von 1, 48 g (2. mMol) 7 ss- D-2-tert.-Butyloxycarbo- nylamino-2- (3-methylsulfonylamonophenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl- methylester-1-oxyd in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2, 80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach 15minütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässerigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen ; das wässerige Gemisch wird
2mal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättig- ten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert ; man eluiert mit Toluol : Aceton 3 : 1 den amorphen
7 ss- [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als dünnschichtchromatographisch reine Substanz, Rf - 0, 22 (Silikagel ; Toluol-Aceton 3 : 1, Entwicklung mit Joddampf) ; Ultraviolettabsoptionsspektrum
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Beispiel 4 : a) Ein Gemisch von 0, 557 g 7ss- [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfo- nylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 2,5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure und 2, 5 ml Methylenchlorid wird während 30 min bei 0 unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 25 ml eines l : l-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0 versetzt.
Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7ss- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylami- nophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Wasser gelöst, 2mal mit je 3 ml Essigsäureäthylester extrahiert, und die saure wässerige Phase (PH 1, 8) durch tropfenweise Zugabe einer 2N wässerigen Natriumhydroxydlösung auf den PH-Wert 5, 2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 h bei etwa-18 stehen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und
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drat, das sich ab 1700 zersetzt ; Dünnschichtchromatogramm : (Silikagel ; Identifikation mit Ninhydrin): Rf - 0,22, (System: sek.-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) Ultraviolettabsorptionsspektrum
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Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden : ai) Eine auf 0 C gekühlte Lösung von 8, 0 g (14, 4 mMol) 7ss- [D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-
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unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 500 ml eines l : l-Gemisches von Petrol- äther und Diäthyläther bei 0 C versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyl- äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Das so erhaltene TrifluoressigsäureSalz der 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 70 ml Eiswasser gelöst und 3mal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässerige Phase (pH- 2,0) wird durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den pH-Wert 5, 2 gestellt und bei 0 C mit 160 ml Isopropanol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Isopropanol-Wasser 2 : 1 umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch 1/2 h in 50%iger wässeriger Lösung bei 400 dige-
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[D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem--3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit 4,5 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol in 10 ml Methylenchlorid die Aminogruppe und die geschützte 4-Carboxylgruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäure-Salz durch Behandeln mit 20%iger Triäthylamin-Lösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7ss -[ D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) - -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln;
Smp. ab 1720 (Zersetzung). ai) Ein Gemisch von 10, 12 g (14 mMol) 7ss-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfo-
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Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das
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ester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5, 6, wobei sich nach Zugabe von 160 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während 1 h im Eisbad. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig Isopropanol resp.
Diäthyläther enthält, wird dieses noch 1/2 h in 50%iger wässeriger Lösung bei 40 C digeriert, auf 00 gekühlt, filtriert und nochmals getrocknet. Man erhält so in
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vorliegt, Smp. ab 175 C (unter Zersetzen) ; [a] =+144 (c= 1, 035 in 0, 1N Salzsäure) ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel ; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf -0,19 (System: sek.Butanol-Essigsäure-
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: 1trolle bei einem p-Wert kleiner als 7, 6 langsam mit insgesamt zirka 5 ml 2N Natronlauge in Lösung gebracht.
Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4, 9 g 7ss-(D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.