DE69530830T2 - Lactacystinderivate - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Lactacystin-Derivate, die sich von Lactacystin ableiten, das von einem Mikroorganismenstamm Streptomyces sp. OM-6519 der Gattung Streptomyces unter Induktion des Wachstums von Neuriten erzeugt worden ist. Die Verbindungen induzieren das Wachstum von Neuriten bei geringer Zytotoxizität und hochselektiver Toxizität und eignen sich für pharmazeutische Präparate.
  • Es ist bekannt, dass Lactacystin der Formel
    Figure 00010001
    mit neuritogenetischer Aktivität durch Züchtung eines die physiologisch aktive Substanz OM-6519 bildenden Mikroorganismus der Gattung Streptomyces und durch Isolierung der vorstehend genannten Verbindung hergestellt werden kann (J. Antibiotics, Bd. 19, 44, S. 113–116 und JP-A-3-98594).
  • Nagamitsu (J. Antibiotics, Bd. 48 (7) (1995), S. 747–748; Fenteany et al., Science, Bd. 268 (1995), S. 726–731; und Fenteany et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 91 (1994), S. 3358–3362, beschreiben alle Lactacystin oder Lactacystin-Derivate und die Aktivität dieser Verbindungen. Corey et al., Tetrahedron Letters, Bd. 34 (44) (1993), S. 6977–6980; Corey et al., Tetrahedron Letters, Bd. 34 (44) (1993), S. 6973–6976; und Corey et al., Tetrahedron Letters, Bd. 34 (44) (1993), S. 6969–6972, beschreiben die Synthese von Lactacystin.
  • Lactacystin weist die Eigenschaft auf, dass es spezifisch das Wachstum von Neuriten induziert, jedoch hochgradig zytotoxisch ist und keine selektive Toxizität aufweist. Demzufolge besteht ein Bedürfnis dahingehend, Lactacystin-Derivate mit einer stärkeren neuritogenetischen Aktivität und einer hohen selektiven Zytotoxizität aufzufinden.
  • Wir haben bei Bemühungen zur Lösung der vorstehenden Aufgaben festgestellt, dass Lactacystin-Derivate der nachstehenden Formel (1) im Vergleich zum bekannten Lactacystin eine höhere Induktionswirkung der Neuritogenese und eine hochselektive Toxizität aufweisen.
  • Erfindungsgemäß wird ein Lactacystin-Derivat der Formel
    Figure 00020001
    worin R verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl bedeutet und n einen Wert von 0 bis 4 hat, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon bereitgestellt.
  • Zu Beispielen für Alkyl gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl. Bevorzugte Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Ein Derivat der Formel (1) lässt sich durch Umsetzung eines ß-Lactons (2) der Formel (2)
    Figure 00020002
    mit einer Mercaptoverbindung der Formel HS-(CH2)nR worin n und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellen.
  • Zu Beispielen für bei der vorstehenden Umsetzung verwendete inerte organische Lösungsmittel gehören Dichlormethan, Chloroform und Tetrahydrofuran. Zu Beispielen für das bei der vorstehenden Umsetzung verwendete tertiäre organische Amin gehören bekannte tertiäre organische Amine. Bevorzugte Beispiele sind Trimethylamin und Triethylamin.
  • Bevorzugte Beispiele für die Mercaptoverbindung sind Ethanthiol, Propanthiol, Isopropanthiol, Butanthiol, 1-Methyl-1-propanthiol und 1-Pentanthiol.
  • Die vorstehende Umsetzung läuft vorzugsweise unter einem inerten Gas, wie Argon und Stickstoff, ab. Die Umsetzung läuft bei Raumtemperatur ab. Die Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie und Hochleistungs-Flüssigchromatographie verfolgt werden und wird unter maximaler Bildung des angestrebten Derivats zu Ende geführt.
  • Die Isolierung des Derivats lässt sich durchführen, indem man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt und den Rückstand säulenchromatographisch behandelt.
  • Das auf diese Weise erhaltene Derivat (1) kann durch herkömmliche Maßnahmen zur Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch eine Kombination von Extraktion, Kristallisation und Chromatographie.
  • Pharmakologisch verträgliche Salze des Derivats (1) lassen sich nach herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Salzen herstellen.
  • Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemäße Derivate oder Vergleichsverbindungen aufgeführt:
    3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinethanthiocarboxylat R: CH3, n = 1 (1)
    3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropanthiocarboxylat R: CH3, n = 2 (2)
    3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinisopropanthiocarboxylat R: -CH(CH3)2, n = 0 (3)
    3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinbutanthiocarboxylat R: -(CH2)3CH3, n = 0 (4)
    3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-1-methyl-1-propanthiocarboxylat R: -CH2CH(CH3)2, n = 0 (5)
    3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-1-pentanthiocarboxylat R: CH3, n = 4 (6)
  • Nachstehend wird die pharmakologische Aktivität der Derivate (1) und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze erläutert.
  • (1) Neuritogenese-Aktivität und zytotoxische Wirkung
  • (1) Testverfahren
  • Die morphologischen Veränderungen von Neuro 2A-Zellen wird gemäß dem Verfahren von Baglioni et al. (J. Biol. Chem., Bd. 266 (1991), S. 18620) beobachtet.
  • Neuro 2A-Zellen wurden in einer Dichte von 1 × 104 Zellen/cm2 in einer Platte mit 24 Vertiefungen ausgestrichen und in MEM-H mit 10% FBS gezüchtet. Am nächsten Tag wurden Lactacystin oder Lactacystin-Derivate in einer Konzentration von 0,05–100 μM zugesetzt. Die morphologischen Veränderungen der Zellen im zeitlichen Verlauf wurden mit einem Phasenkonstrastmikroskop betrachtet.
  • Die minimale wirksame Dosis der Substanzen wurde als die Konzentration definiert, bei denen etwa 20% der vollständigen Zellen eine Induktion eines bipolaren Neuriten-Wachstums zeigten.
  • Die Zytotoxizität der Verbindungen ist als der Zustand definiert, bei dem keine anhaftenden Neuro 2A-Zellen bei mehr als 2/3 der Vertiefungen festgestellt wurden.
  • (2) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • 2. Selektive Toxizität
  • Es ist kein spezielles Verfahren zur Bestimmung der selektiven Toxizität der Verbindungen bekannt. Daher wird die selektive Toxizität als das Verhältnis der Zytotoxizität zur minimalen wirksamen Dosis definiert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00040001
  • Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Derivate (1) oder pharmakologisch verträgliche Salze davon im Vergleich zum bekannten Lactacystin eine überlegene Wirkung auf die Induktion des Neuritenwachstums bei einer höheren selektiven Toxizität gegenüber den Zellen. Somit werden neue wirksame Lactacystin-Derivate bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ebenso wie Lactacystin neurotrophe Faktoren dar und induzieren die Neuritogenese. Sie verursachen einen vorübergehenden Anstieg des intrazellulären cAMP-Spiegels in der Mäuse-Neuroblastom-Zelllinie Neuro 2A. Somit können die erfindungsgemäßen Lactacystin-Derivate und Salze davon bei der Behandlung von Demenz verwendet werden. Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen als neurotrophe Arzneistoffe eingesetzt werden. Die Dosis beträgt üblicherweise etwa 200 mg/Person bei intravenöser Verabreichung. Bei intraperitonealer Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäuse in Dosen von –100 mg/kg wurden keine Todesfälle beobachtet.
  • Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
  • Referenzbeispiel 1
  • In Ethanol (0,31 ml) gelöstes Lactacystin (45,5 mg) und 0,1 N Natriumhydroxid (0,93 ml) wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2 N HCl neutralisiert und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: THF/H2O = 10/1). Man erhielt 26,2 mg γ-Lactam (Ausbeute 94,0%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H, (CH3)2CH); 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H, (CH3)2CH); 0,98 (d, J = 7,6 Hz, 3H, HOCHCHCH3); 1,69 (m, 1H, (CH3)2CH); 2,86 (m, 1H, HOCHCHCH3); 3,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H, HOCH); 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 1H, HOCHCHCH3).
  • LRMS (FAB, Glycerin-Matrix) m/z 232 ((M + H)+; ber. für C10H18NO5: 232)
  • Referenzbeispiel 2
  • γ-Lactam (43,3 mg, 0,187 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dichlormethan (0,7 ml) gelöst. BOPCl (1,5 Äq., 0,305 mMol, 77,6 mg) und Triethylamin (3 Äq., 0,609 mMol, 85 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann auf 0°C abgekühlt und zum Stoppen der Reaktion mit Wasser versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter gegeben, mit Chloroform extrahiert und durch Zugabe von Na2SO4 getrocknet. Der Extrakt wurde unter Vakuum eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Extraktionslösungsmittel: CHCl3/MeOH = 50 : 1). Man erhielt 27,2 mg ß-Lacton (Ausbeute 68,0%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H, (CH3)2CH); 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H, (CH3)2CH); 1,27 (d, J = 7,6 Hz, 3H, CH3CHCHOH); 1,82 (m, 1H, (CH3)2CH); 2,69 (m, 1H, CH3CHCHOH); 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HOCHCH); 5,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H, CH3CHCHOH); 6,25 (s, 1H, NH).
  • 13C-NMR (67,5 MHz, CDCl3)δ 8,1; 16,3; 20,0; 29,6; 38,1; 64,0; 71,8; 76,0; 171,1; 176,8.
  • LRMS (FAB, NBA-Matrix) m/z 214 ((M + H)+; ber. für C10H16NO4: 214)
  • Beispiel 1
  • Das im Verfahren von Referenzbeispiel 2 erhaltene ß-Lacton (10 mg, 0,047 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dichlormethan (1,0 ml) gelöst. Triethylamin (6 Äq., 0,0282 mMol, 39,3 μl) und Ethanthiol (3 Äq., 0,141 mMol, 10,4 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 40°C gerührt, sodann unter Vakuum eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: CHCl3/MeOH = 10/1). Man erhielt 10,3 mg 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-ethanthiocarboxylat (Ausbeute: 80%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,98 (d, J = 7,6 Hz, 3H); 1,05 (t, J 0 = 8,5 Hz, 3H); 1,58 (m, 1H); 2,25 (q, J = 8,5 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
  • LRMS (FAB, NBA-Matrix) m/z 276 ((M + H)+; ber. für C12H22NO4S: 276).
  • Beispiel 2
  • Das in Referenzbeispiel 2 erhaltene ß-Lacton (10 mg, 0,047 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dichlormethan (1,0 ml) gelöst. Triethylamin (6 Äq., 0,0282 mMol, 39,3 μl) und Propanthiol (3 Äq., 0,14 mMol, 14,5 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 40 °C gerührt, sodann unter Vakuum eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: CHCl3/MeOH = 10/1). Man erhielt 10,6 mg 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-propanthiocarboxylat (Ausbeute 78%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,98 (d, J = 7,6 Hz, 3H); 1,05 (t, J = 8,5 Hz, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,58 (m, 1H); 2,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
  • LRMS (FAB, NBA-Matrix) m/z 290 ((M + H)+; ber. für C13H24NO4S: 290).
  • Beispiel 3
  • Das im Verfahren von Referenzbeispiel 2 erhaltene ß-Lacton (10 mg, 0,047 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dichlormethan (1,0 ml) gelöst. Triethylamin (6 Äq., 0,0282 mMol, 39,3 μl) und Isopropanthiol (3 ,Äq., 0,141 mMol, 14,5 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 60 °C gerührt, sodann unter Vakuum eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: CHCl3/MeOH = 10/1). Man erhielt 8,8 mg 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-isopropanthiocarboxylat (Ausbeute 65%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,98 (d, J = 7,6 Hz, 3H); 1,50 (d, J = 8,5 Hz, 6H); 1,58 (m, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
  • LRMS (FAB, NBA-Matrix) m/z 290 ((M + H)+; ber. für C13H24NO4S: 290).
  • Beispiel 4
  • Das im Verfahren von Referenzbeispiel 2 erhaltene ß-Lacton (10 mg, 0,047 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dichlormethan (1,0 ml) gelöst. Triethylamin (6 Äq., 0,0282 mMol, 39,3 μl) und Butanthiol (3 Äq., 0,14 mMol, 15,1 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt, sodann unter Vakuum eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: CHCl3/MeOH = 10/1). Man erhielt 8,5 mg 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-butanthiocarboxylat (Ausbeute 62%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,90 (t, J = 8,5 Hz, 3H); 0,98 (d, J = 7,6 Hz, 3H); 1,20–1,30 (m, 4H); 1,30 (m; 2H); 1,58 (m, 1H); 2,25 (q, J = 8,5 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
  • LRMS (FAB, NBA-Matrix) m/z 304 ((M + H)+; ber. für C14H26NO4S: 304).
  • Beispiel 5
  • Das im Verfahren von Referenzbeispiel 2 erhaltene ß-Lacton (10 mg, 0,047 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dichlormethan (1,0 ml) gelöst. Triethylamin (6 Äq., 0,0282 mMol, 39,3 μl) und 1-Methyl-1propanthiol (3 Äq., 0,141 mMol, 10,4 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 60°C gerührt, sodann unter Vakuum eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: CHCl3/MeOH = 20/1). Man erhielt 7,8 mg 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-1-methyl-1propanthiocarboxylat (Ausbeute 55%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,98 (d, J = 7,6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 8,5 Hz; 6H); 1,40 (m, 1H); 1,58 (m, 1H); 2,25 (q, J = 8,5 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
  • LRMS (FAB, NBA-Matrix) m/z 304 ((M + H)+; ber. für C14H26NO4S: 304).
  • Beispiel 6
  • Gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 2 erhaltenes ß-Lacton (10 mg, 0,047 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dichlormethan (1,0 ml) gelöst. Triethylamin (6 Äq., 0,0282 mMol, 39,3 μl) und 1-Pentanthiol (6 Äq., 0,282 mMol, 35,0 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 40°C gerührt, sodann unter Vakuum eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: CHCl3/MeOH = 20/1). Man erhielt 10,4 mg 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-1-pentanthiocarboxylat (Ausbeute 70%).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,80 (q, J = 8,5 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,98 (d, J = 7,6 Hz, 3H); 1,20–1,40 (m, 6H); 1,58 (m, 1H); 2,25 (q, J = 8,5 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
  • LRMS (FAB, NBA-Matrix) m/z 318 ((M + H)+; ber. für C15H28NO4S: 318).

Claims (7)

  1. Verbindung, nämlich ein Lactacystinderivat der Formel (I)
    Figure 00090001
    worin R verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl bedeutet und n einen Wert von 0 bis 4 hat, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinethanthiocarboxylat, 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropanthiocarboxylat, 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinisopropanthiocarboxylat, 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinbutanthiocarboxylat, 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-1-methyl-1-propanthiocarboxylat, 3-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-1-pentanthiocarboxylat, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Induktion des Herauswachsens von Neuriten.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion des Herauswachsens von Neuriten.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend das Umsetzen des ß-Lactons der Formel (2)
    Figure 00100001
    mit einer Mercaptoverbindung der Formel HS-(CH2)nR, in der n und R die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Exzipiens.
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