DE2401109A1 - Thiopropanamide, ihre pharmakologisch vertraeglichen saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Thiopropanamide, ihre pharmakologisch vertraeglichen saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Description

"Thiopropanamide, ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren'zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität; 10» Januar 1973» V.St4A,., Nr, 322 572- - "
Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame 2-Alkoz.y-
(und 2-Amino)-3-s.mino-2-heterocyclische-thiopropananiide, Die
Verbindungen hemmen insbesondere die Magensäureabsonderung.
Gegenstand der Erfindung sind somit Thiopropanamide der allgemeinen Formel I
CIl0 S
ι "2 t:
h r» ρ
f ■
CD
in der R1 die 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Λ-Pyrimidyl-, 2-Pyraainyl-, 2-Pyrrolyl-', 2—Ghinolyl-, 2-Thiasolyl- oder 4--ThIaZoIyI-gruppe, R0 einen nieder-Alkoxy-, AlIyIoxy-, Cyclopropaninethoxy-»
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Di-nieder-alkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkyl~ piperazino- oder Morpholinorest, R, einen Di-nieder-Alkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oaei? Morpholinorest und R^, einen NH-(nieder-Alkyl)-, N-(niedor-Alkyl)p-, . NH-Phenyl- oder NH-(CH2)n-Cycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und η den Wert 0 oder 1 hat, oder einen Rest der Formel NH-R1- bedeutet und Rc- 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und einen gegebenenfalls methyl- oder äthylsubstituierten Allyl- oder Propargylrest bedeutet, und ihre phannakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die pharmakologisch v/irksamen erfindunf-;sger::äßen Verbindungen haben die durch die allgemeine Formel I wiodergegebene Grundstruktur. Es ist für den Fachmann jedoch klar, daß die heterocyclischen Reste bekannte Kernsubstituenten, wie nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyreste oder Halogenatome, enthalten können. Diese substituierten erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden wie die entsprechenden Stammverbindungen verwendet.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt, in denen R^ eine Korpholinogruppe bedeutet. Ferner bedeutet R-, vorzugsweise die 2-Pyridylgruppe \ Rg bedeutet vorzugsweise nieder-Alkoxyreste. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R^ die 2-Pyridylgruppe, R^ die Methoxygruppe, R, die Morpholinogruppe und R^ die KH-Methyl-^ NH-A"thyl- oder N-AlIyIgruppe oder einen NH-(GH2) -Cycloalkylrest bedeutet. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 2-Kethoxy-ii-methyl-3-sorpholino-2-( 2-pyridyl )-thiopropanarnid,
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Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und daher in Form optischer Isomerer vorliegen können. Die in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Formeln umfassen sämtliche Isomeren,die getrennten Isomeren und deren Gemische. Vorzugsweise werden zur Trennung der optischen Isomeren der Thiopropanamide optisch aktive, starke Säuren verwendet, wie Camphersulfonsäure, Dibenzoylv/einsäure oder Phenyläthylsulfaminsäure. -
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten die Begriffe "nieder-Alkyl-" und "nieder-Alkoxyrest" Reste mit-1 bis 4- Kohlenstoffatomen, und "Halogenatom" umfaßt Chlor-, Brom- oder Fluoratome.
Die"erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß den nachstehend angegebenen Verfahrensweisen hergestellt:
(a) . . ■ · K3
■ I ' ■ P f
R1-CH-C-R, + CH0O + H-Ri-T-R1—C—C-R, R2 R2
(ID (III)
In den vorstehenden Formeln haben die Reste R, bis R1, die vorstehend angegebene Bedeutung.
Gemäß der Verfahrensweise (a) wird ein 2-Alkoxy- (oder 2-Amino)-2-heterocyclisches-thioacetamid der allgemeinen Formel II mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Umsetzung des Thioamids erfolgt vorzugsweise mit einem geringen Überschuß an Formaldehyd und Amin in alkoholischer Lösung, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur., z.B. bei der Rückflußtemperatur.
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2A01109 OO ■ η " ■" ■ fa
/°\ H-R, CH2
21II—CH2 —^» R1-CH (VI) ..
(IV) (V) .. (IU) OH
R0
H Base fa (VH)
R0 13
R0
1 IT
(VIII)
In den vorstehenden Formeln haben die Reste R-, und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung; Rp' bedeutet einen nieder-Alkoxy-, Allyloxy- oder Cyclopropanmethoxyrest; R* bedeutet einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder (CHp) -Cycloalkylrest oder einen Rest R^; R^« bedeutet einen NH-(nieder-Alkyl)-, ΙΪΗ-Phenyl- oder NH-(CH2)n-. Cycloalkylrest oder einen Rest der Formel NH-Rt-: η und Rc haben die vorstehend, angegebene Bedeutung.
Nach der erfindungsgemäßen Verfahren sweise (b) v/ird die Vinylrgruppe eines Vinylheterocyclus der allgemeinen Formel IV zum Ä'thylenoxidring einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen ..Formel V oxidiert. Diese Verbindung wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III zum entsprechenden 2-heterocyclischen-2-Hydroxyäthylamin der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Die Hydroxylgruppe v/ird nach einem der bekannten Standardverfahren in einen Xther (Rp1) umgewandelt. Die erhaltene 2-Alkoxyverbindung der allgemeinen Formel VII v/ird mit einer starken Base, v/ie Phenyl- oder Butyllithium, und dann mit einem Isothiocyanat dex· allgemeinen Formel VIII zu einem erfindungsgemäßen N-substituierten 2-Alkoxy-3-amino-2-heterocyclischen-thiopropanamid umgesetzt.
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Die in der erfindungsgemäßen Verfahrensweise (a) als Ausgangsverbindungen eingesetzten Thioacetamide werden nach den nachstehend angegebenen Verfahrensweisen (1) bis (3) hergestellt:
Cl) Base π
1 J,
Kn - . Ro
(2) R1-CH0-C-O-R11-^R1-CH-C-O-R"—^R1-CH-C-
"■Ο ΙΛ.Λ
-.!■'■. I i
R1-CH-C-R, < IL-CH-C-KH2^-R1-CH-CN
R2
(3) R1-CHO + R9"-H + Rm-CIi-^R1-CR-CN
R1 -CH-C-R, < R1-CH-C-KH2.
L"
/ In den vorstehenden Formeln haben die Reste R-,, R2> E^,, Rf # und R^' die vorstehend angegebene Bedeutung; R" bedeutet einen nieder-Alkylrest, vorzugsv/eise eine Methyl- oder Sthylgruppe; " R1" bedeutet ein Alkalimetall; Rp" bedeutet einen Di-niederalkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-ni.eder-Alkylpiperazino- oder Morpholinorest.
Gemäß der Verfahrensweise (1) wird ein Alkoxymethyl- oder Aminomethylheterocyclus mit einer starken Base, v/ie Phenyl- oder Butyllithium, und anschließend mit einem geeigneten Isothio-
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cyanat zum entsprechenden N-substituierten 2-Alkoxy- (und 2-Amino)-2-heterocyclischen-tliioacetaiaid umgesetzt. Die Alkoxymethylheterocyclen v/erden durch Umsetzung eines Halogenraethylheterocyclus mit einem Alkoxid, v/ie Natriumalkoxid, oder durch Umsetzen einer heterocyclischen Methanolverbindung mit einer geeigneten Halogenverbindung, z.B. einem nieder-Alkyl-, Allyl- oder Cyclopropanmethylchlorid oder -bromid, in Gegenwart einer I3aso, wie Natriumhydrid, hergestellt.
Gemäß der Verfahrensweise (2) v/ird ein nieder-Alkyl-2-heterocyclisches-acetat durch Umsetzen axt Η-Brom- oder K-Chlorsuccinimid und weiteres Umsetzen der erhaltenen 2-Brom- oder 2-Chlorverbindung rait einem Natriumalkoxid in die entsprechende 2-Alkoxyverbindung umgewandelt. Das erhaltene nieder-Alkyl-2-alkoxy-2-heterocyclisehe-aeetat v/ird durch Umsetzen mit Ammoniak in das entsprechende Acetamid überführt. Das Acetamid wird zum entsprechenden Ritril dehydratisiert. Das Uitril v;ird durch Umsetzen mit Schwefelvasserstoff in Gegenwart einer Base, v/ie einem Amin, oder durch Umsetzen mit Amaoniumpolysulfid in ein 2-Alkoxy-2-heterocyclisehes-thioaeetamid überführt. Das Acetamid kann auch durch Umsetzen mit Phosphcrpentasulfid in das entsprechende Thioacetamid umgewandelt werden. Die N-substituierten Thioacetamide können durch Umsetzen der N-unsubstituierten Verbindungen mit geeigneten Aminen hergestellt werden.
Die nieder-Alkyl^-alkoxy^-heterocyclischen-acetat-Zv/ischenprodukte in der Verfahrensweise (2) können auch durch Umsetzen eines Alkoxymethylheterocyclus, welcher ein Zwischenprodukt in der Verfahrensweise (1) ist, mit einer starken Base, v/ie Phenyllithium,
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und einem Chlorameisensäure-nieder-alkylester hergestellt werden,
Die als Ausgangsmaterialien dienenden N-substituierten 2rAlkoxythioacetamide können auch gemäß den nachstehend angegebenen Verfahr en sv,Te is en hergestellt werden:
(α) Umsetzen eines nieder-Alkyl^-alkoxy^-heteröcyclischenacetats mit einem geeigneten substituierten Amin und Behandeln des erhaltenen N-substituierten 2-Alkoxy-2-heterocyclischen-acetamids mit Phosphorpentasulfid;
(ß) Umsetzen eines Alkoxymethylheterocyclus mit einer starken Base, wie Phenyllithium, und einem Ν,Ν-Di-nieder-alkylcarbamoylchlorid und Behandeln des erhaltenen N,N-Di-nieder- - alkyl-2-alkoxy-2—heterocyclischen-acetamids mit Phosphorpentasulfid;
(D Umsetzen eines Alkoxymethylheterocyclus mit einer starken Base, wie Phenyllithium, und einem Ν,ΙΤ-Di-nieder-alkylthiocarbamoylchlorid.
Gemäß der Verfahrensweise (5) werden ein heterocyclischer Carboxyaldehyd, ein Ainin und ein Alkalimetallcyanid, vorzugsweise in Gegenwart von Säure, umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird ein 2-Amino-2-heterocyclisches-acetonitril erhalten, das durch Umsetzen mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base, wie einem Amin, oder durch Umsetzen mit Ammoniumpolysulfid in ein 2-Amino-2-heterocyclisches-thioacetamid umgewandelt wird. Die entsprechenden M—substituierten Thioacetamide werden durch Umsetzen der N-unsubstituierten Verbindungen mit geeigneten Aminen hergestellt.
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Die erf indungsgemäßen pharmakologiscii verträglichen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit organischen und anorganischen Säuren hergestellt. So wird z.B. die Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, v/ie Aceton oder Äthanol, umgesetzt und das Salz durch Konzentrieren und Kühlen isoliert. Die Umsetzung kann auch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, durchgeführt v/erden, v/obei das erwünschte Salz direkt ausfällt. Spezielle Beispiele erfindungsgemäßer Säureadditionssalze sind Maleinate, Sxunarate, Succinate, Oxalate, Benzoate, Methansulfonate, A*thandisulfonate, Benzolsulfonate, Acetate, Propionate, Tartrate, Citrate, Camphersulfonate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Sulfamate, Phosphate und Nitrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Magensäureabsonderung. Diese Wirkung wird dadurch nachgewiesen, daß man Ratten, deren Pylorus abgebunden wurde, erfindungsgemäße Verbindungen in Dosen von etwa 10 mg/kg bis etwa 50 mg/kg oral verabreicht. Bei diesem Verfahren v/erden sowohl Verbindungen, die einen Anstieg des pH-Wertes im Magen verursachen, als auch Verbindungen, die das Volumen des Magensaftes verringern, als aktiv betrachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Ulzera. Dies zeigt sich z.B. bei der Methode, wonach durch Einsperren Stress hervorgerufen wird; hierbei hemmt eine orale Verabreichung erfindungsgemäßer Verbindungen die Entwicklung experimenteller Ulzera bei Ratten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden innerlich entweder
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parenteral, rektal oder vorzugsweise oral in solchen Mengen angewendet, um die erwünschte biologische Wirkung zu erzielen. Die erfxndungsgemaßen Verbindungen werden vorzugsweise in üblichen Dosierforinen verabreicht, die durch Kombinieren einer geeigneten Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Standardträgerstoffen hergestellt werden.
Der pharmakologisch verträgliche Trägerstoff kann z.B. ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Rohrzucker, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin und Akazien- oder Kakaobutter. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb weiter Bereiche variieren, beträgt jedoch vorzugsv/eise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Spezie3.1e Beispiele flüssiger Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, ' Propylenglyi-ol, Polyäthylengly'kol (Molekülargewicht 200 bis 400) und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können ein bekanntes Retardierungsmaterial enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmakologischer Dosierformen angewendet werden. Die Arzneimittel können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Pastillen, Sirups, Emulsionen, sterilen Injektionsflüssigkeiten oder flüssigen Suspensionen oder Lösungen vorliegen. Die Arzneimittel werden nach üblichen Methoden, z.B. durch Vermischen, Granulieren "und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile, hergestellt, wie es für das erwünschte Mittel geeignet ist.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
16»3 g (0,1 Mol) 2-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit 5 S (0,22 Mol. Natrium gelöst in 150 ml Methanol) frisch hergestelltem Natriummethoxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird. 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und mit Wasser und Äther versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen v/erden mit V/asser und gesättigter wäßriger Katriurnchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und destilliert, wobei 2-(!Tethoxymethyl)-pyridin erhalten wird.
2-(Methoxymethyi)-pyridin kann auch nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 0,1 Mol 2-(Chloriaethyl)-pyridin und 0,11 Mol ilatriumrnethoxid hergestellt werden.
Ferner wird 2-(Methoxymethyl)-pyriclin nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt: Ein Gemisch von 10,9 g 2-Pyridinmethanol und 2,4 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylsulfoxid wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird mit 14-,2 g MethylJodid versetzt und dann 1 Stunde auf 400G erwärmt, Sodann werden I50 ml V/asser zugegeben, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, konzentriert und destilliert, wobei 2-(Methoxymethyl)-pyridin erhalten wird.
4,4 g (0,036 Mol) 2-(Methoxymethyl)-pyridin v/erden in 25 ml was-
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serfreieia Benzol gelöst. Biese lösung wird t?*opleαν/eine in £ü ml 2 m Phenyllitliiuia (0,0% Hol) in Benzol/Xther unter Kühlen eingetragen. Die lösung wi3?d 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise unter Kühlen mit einer lösung von 2,6 g (0,03 Hol) Hethylisothio-
cyanat .in,40 ml passerfreiem Benzol versetzt. Die erhaltene lösung J±6 his 18 Stunden
wird / gerührt. Sodann wird dasselbe Volumen Wasser zugesetzt, und die lösung v;ird geicühlt
und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die Phasen v/erden getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden bis auf einen pH-V/ert von etwa 9 basisch gemacht und dann nit Chloroform extrahiex^t. Die Chloroformextrakte werden mit Hasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem !filtrieren und Abdestillieren des lösungs,— mittels wird ein Rückstand erhalten, der· aus Isopropyläther/iithanol umkristallisiert wird, wobei 2-Hethoxy-IJ-methyl-2-(2-pyridyl)~ thioacetamid, F. 104 bis 1O5°C5 erhalten v/ird. .
Eine lösung von 1,96 g (0,01 Hol) 2-Methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid in 20 ml Methanol wird mit 1,3 g (0,015 Mol) Morpholin und 0,45 g (0,015 Mol) Formaldehyd behandelt. Das Gemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die lösungsmittel v/erden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal aus 2—Propanol umkristallisiert, wobei 2—Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl) -thiopropanamid, Έ. 128 bis 132°C, erhalten wird.
Beispiel 2
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden anstelle -von Natriummethoxid die nachstehend aufgeführten Natriumalkoxide eingesetzt:
Natriumäthoxid
Natriumpropoxid
Natriumbutoxid
Natriumallyloxid
- Natriumcyclopropanmethoxid,
Hierbei werden die nachstehend aufgeführten ihioacetamide erhalten:
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2-A'thoxy-N-methyl~2-(2-pyridyl)-thioacetamid 9Λ D 1 1 DQ
N-Methyl-2-propoxy-2-(2~pyridyl)-thioacetamid 2-Butoxy-N-methyl-2- ( 2-pyridyl) -thi ο ac et amid 2-Allyloxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid 2-Cyclopropanmethoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid.
Beim Umsetzen der vorstehend hergestellten Thioacetamide mit Formaldehyd und Korpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/erden dia nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.:
2-Xthoxy-N-methyl-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N-Hethyl-3-morpholino-2-propoxy-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid 2-Butoxy-I7-rnethyl-3-siorpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid ' 2-Allyloxy-K-methyl-3-rnorpholino-2-(2-pyridyl )-thiopropanamid 2-Cyclopropanmethoxy-E-methyl-3-inorpholino-2- (2-pyridyl )-thiopropanamid.
Beispiel 3
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden anstelle von 2-(Chlormethyl)-pyridin die nachstehend aufgeführten Verbindungen eingesetzt: '■
2-(Ghlormethyl)-pyrazin
2-(Chlormethyl)-chinolin
2-(Chlormethyl)-thiazol
4-(Chlormethyl)-thiazol.
Hierbei werden die nachstehend aufgeführten Thioacetamide erhalten:
2-Methoxy-lT-meth7/l-2-(2-pyrazinyl)-thioacetamid
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2-Methoxy-N~methyl-2-(2-chinolyl)-thioacetamid o / η ι -ι η« 2-Methoxy-N-methyl-2-(2-thiazolyl)-thioacetamid
2-Methoxy-N-methyl-2-(4-thiazolyl)-thioacetamid.
Die vorstehend hergestellten Thioacetamide werden mit Formaldehyd und Morpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten werden:
2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyrazinyl)-thiopropanamid 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid 2-Methoxy-N-raethyl-3-morpholino~2-(2~thiazolyl)-thiopropanamid 2-Methoxj-N-methyl-3-morpholino-2-(4-thiazolyl)-thiopropanamid.
Beispiel 4 ·
Ein Gemisch von 6,3 S 2~Pyrrolmethanol und 25 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, konzentriert und destilliert, wobei 2-(Chlormethyl)-pyrrol erhalten wird.
Unter Verwendung von 2-(Chlormethyl)-pyrrol anstelle von 2-(Ghlormethyl)-pyridin in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2~pyrrolyl)-thiopropanamid erhalten. ' .
In derselben Weine wird 2-Pyrimidinmethanol in 2-(Chlormethyl)-pyrimidin umgewandelt, und das 2-(Chlormethyl)-pyrimidin v/ird
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nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2--pyrimid yl} -thiopropanamid erhalten wird.
Beispiel 5
4—P-yrimidincarbonsäure wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Xther reduziert, wobei 4-Pyrimidinrnethanol erhalten wird.
4- PjTimidinmethanol wird in 4-(Chlormethyl)-pyrimidin gemäß dem in Beispiel 4- beschriebenen Verfahren umgewandelt.
4- (Chlormethyl)-pyriraidin wird gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei 2-Hethoxy-N-inethyl-3-morpholino-2-(4-pyrimidyl) -thiopropanamid erhalten wird.
Beispiel 6
Eine Lösung von 12,1 g (0,08 KoI) Methyl-2-(2-pyridyl)—acetet in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 14,8 g (0,084 Mol) N-Bromsuccinimid und 0,3 g Dibenzoylper-oxid versetzt. Die Lösung wird mit einer sonnenartigen Lichtquelle bestrahlt, bis praktisch der gesamte !Feststoff (Succinimid) nach oben gestiegen ist (etwa 10 bis 15 Minuten). Die Lösung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Methyl-2-brom-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.
Die vorstehend hergestellte 2-Bromverbindung wird in 100 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit 0,09 Mol frisch hergestelltem ITatriummethoxid in 100 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden
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bei Raumtemperatur gerührt. Bas Lösungsmittel wird· unter vermindertem Druck ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Kethyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.
Die vorstehend hergestellte 2-Methoxyverbindung wird in 65 ml konzentriertem Ammoniak * gelöst, und die Lösung wird 6 '2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann konzentriert, in Chloroform
gelöst und zweimal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten wird.
Ein Gemisch von 20 ml wasserfreiem 1,2-Dichloräthan und 2,0 g Natriumchlorid wird mit 3,32 g 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid versetzt. Nach lfjminütigem Rühren bei Raumtemperatur v/erden 1,7 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung abgekühlt, und mit lOprozentiger Natronlauge basisch gemacht. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck wird 2-Hethoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril, Kp. 72 bis 76°C/0,2 Torr, erhalten.
2,65 g (0,018 Mol) 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril werden in'· 125 ml wasserfreiem Pyridin, das 4- ml Triethylamin enthält, gelöst. Durch die Lösung wird während 5^2. Stunden Schwefelwasserstoff geleitet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
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eingedampft, und der Rückstand wird mit Chloroform versetzt, Das Gemisch wird 18 Stunden bei -200C stehengelassen. Der niederschlag itfird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid, S1. 157 "bis 1590C, erhalten wird.
Eine Lösung von 9il S 2~Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioaeetamid in einer 4-Oprozentigen wäßrigen Lösung von Cyclopropylamin wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt* Bas Gemisch wird abgekühlt und mit 30 ml.Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei nach dem Umkristallisieren des Rückstands N-Cyclopropyl~2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird. - -
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird das vorstehend hergestellte Thioacetamid mit !Formaldehyd und Morpholin umgesetzt, wobei li-Cyclopropyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten wird.
Nach demselben Verfahren, v/erden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Cycloalkylamine
Cyelobutylamin
Cyclopentylamin
Cyclohexylamin
folgende Verbindungen .erhalten:
N-Cyelobutyl^-methoxy^-morpholino^- (2-pyridyl )-thiopropanamid
N-Cyclopentyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid * ... .. . ..
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N-Cyclohexyl-2-methoxy-3-niorpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid,
Be. ispiel 7
Unter Verwendung von Cyclopropanmethylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
Beispiel 8
N-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid wird ferner gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:
Eine Lösung von 6,0 g Cyclopropanmet.hylamih-hydrochlorid und 4,7g Natriumbicarbonat in 75 ml Wasser wird zu 5^ g 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch "Trockensäulen-"Ghromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureäthylester als' Lösungsmittel gereinigt. Nach dem Umkristallisieren wird N-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten.
Bei der Umsetzung des vorstehend hergestellten Thioacetamids mit Formaldehyd und Morpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Cyclopropanmethyl-2~methoxy-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
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In ähnlicher V/eise werden unter Verwendung von
. Cyclobutanmethylamin-hydrοchlorid Cyclopentanmethylamin-hydrochlorid Cyclohexanmethylamin-hydrochlorid
anstelle von Cyclopropanmethylamin-hydrochlorid die nachstehend aufgeführten "Verbindungen erhalten:
N-Cyclobutanmethyl-2-methoxy-3-inorpholino-2-(2-pyridyl)-thioprdpanamid
N-Gyclopentaninethyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
N-Cyclohexanraethyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid,
Beispiel
Gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von
Methyl-2-(2-pyrrolyl)-acetat Äthyl-2-(2-chinolyl)-acetat
Xthyl-2-(4~thiazolyl)-acetat '
Xthyl-2-(^-methyl-2-thiazolyl)-acetat Xthyl-2-(3-methyl-2-pyrazinyl)-acetat
anstelle von Methyl-2-(2-pyridyl)-acetat die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:
N-Gyclopropyl-2-methoxy-3-niorpholino-2-( 2-pyrrolyl )-thiopropanamid
N-Cyclopropyl-2-methoxy-3-iaorpholino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid
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1i-Gyclopropyl~2-methoxy-3-morpliolino~2- (4-thiazolyl )-thiopropanamid
H~Cyclopropyl-2-met2ioxy-3-inorpliolino-2-(4-methyl-2-thiazolyl)~ thiopropanamid
IMJyclopropyl^-methoxy^-morpholino-^- ( 3-methyl-2-pyrazinyl )^
thiopropanamid. .
In ähnlicher Veise werden die entsprechenden N-Cyelobutyl-, N-Cyclopentyl- und N-Cyclohexylverbindungen hergestellt.
Beispiel 10
Gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der entsprechenden 2-Alkoxy-2-heterocyelischen-thioaeet-•amide, die aus den entsprechenden nieder-Alkyl-heterocyclischenacetaten gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten*.
N-Cyclopropanmethyl—2—Iαethoxy-3-morpholino-2-(2—pyrrolyl)-thiopropanamid
N-Cycl opr op anmethyl^-methoxy^-morpholino-^- (2-chinolyl) thiopropanamid
ii-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(^-thiazolyl)-thiopropanamid.
Beispielll
Eine gekühlte Lösung von Phenyllithium (8,1 ml einer 2,1 m Lösung, 0,017 Mol) in 15 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit 1585 g (0,01$ Mol) 2~(Methoxymethyl)-pyridin in 15 ml wasserfrei-, em Benzol versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0°C gerührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit 2,03 g (0,015 Hol) Phenylisothiocyanat in 15 ml wasserfreiem Ben-
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zol versetzt. Das Gemisch wird nach und nach auf Raumtemperatur
16 bis 18 Stunde?-, 'erwärmen gelassen und dann / gerührt. Das Gemisch wird mit 50 nil V/asser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Schichten v/erden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge basisch gemacht und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte vicrö.en vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung 'gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wird. Dieses Öl wird auf eine Kieselgel-"'Trockensäule" aufgebracht und mit Essigsäureäthylester eluiert, wobei nach dem Kühlen und Umkristallisieren aus 'Essigsäureäthylester/Hexan 2-Kethoxy-itf-phenyl-2-(2-pyridyl)-thioacetaraid, i1. 97 bis 98,5°C, erhalten wird.
Bei der Umsetzung des vorstehend hergestellten Thioacetamids nit Formaldehyd und Morpholin wird 2-Methoxy-3-morpholino-N-phenyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
Beispiell2
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von
Äthylisothiocyanat
Propylisothiocyanat
Butylisothiocyanat
anstelle von Methylisothiocyanat die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:
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N-lthyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropan&mid 2-Methoxy-3-morpholino-N-propyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N-Butyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid,.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 18,1 g Methyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-acetat und 10 g Dimethylamin in Äthanol wird 26 Stunden bei Räumtemporstur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in Chloroform gelöst und mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Fhase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird untex* vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-Methoxy-K,N-dimethyl-2-(2-pyi"idyl)—acetamid erhalten wird.
2-Methoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyI)-acetamid v/ird ferner nach dem nächstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
22 g 2-Kethoxy-2-(2-pyridyl)-acetylchlorid-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzen von 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-essigsäure in Benzol mit Thionylchlorid) in 100 ml Chloroform werden tropfenweise unter Kühlen in 50 g Dimethylamin in 100 ml Chloroform eingetragen. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und dann mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge versetzt. Die Chloroformlösung wird getrocknet und konzentriert, wobei 2-Methoxy-iT,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten v/ird.
9,7 g 2-Kethoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-acetamid in 25 ml Pyridin v/erden mit 4 g Phosphorpentasulfid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann mit 250 ml Wasser und 10 ml 5prozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte v/erden getrocknet
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und konzentriert, und der1 Rückstand wird umkristallisiert, v/obei '2-Hethoxy-K,N-dineth(7l-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v;ird beim Um-setzen des vorstehend hergestellten Thioacetamids mit Formaldehyd und Morpholin 2-I-Iethoxy-N,N-dimetbyl-3-mcrpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanaiiiid erhalten.
Beispiel 14
2-riethoxy-f.r 1;i-dirnethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetaniid wird ferner nach den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt,
O1IO Mol Phenyllithium in 100 ml Benzol/Xther werden bei O0G tropfenweise mit einer Lösung von 10,6 g (0,084 Mol) 2-(Methoxymethyl)-py.ridin in 75 ml Benzol versetzt. Dieses Gemisch v/ird tropfenweise mit 10,0 g (0,081 Mol) !!,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid in 100 ml Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird IS 3:>is 18 / bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen lind angesäuert. Die organische Phase wird einmal mit verdünnter wäßriger Säure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen v/erden zweimal mit Sther extrahiert, dann bis zu einem pH-¥ert von etwa 10 basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert und dann unter vermindertem Druck destilliert, v/obei 2-Methoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.
Ferner v;ird unter Verwendung von ^,IT-Dimethylcarbainoylchlorid im
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vorstehenden Verfahren 2-Methoxy-N,N-diraethyl-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten, das durch Umsetzen mit Pliosphorpentasulf id gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren in das Thioacetamid umgewandelt wird.
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid mit Formaldehyd und Morpholin umgesetzt, wobei 2-Methoxy-H,Kj-dimethyl-^-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten wird.
Beispiel 15
Gemäß dem in Beispiel 14- beschriebenen Verfahren v/erden unter · Verwendung der nachstehend aufgeführten K,K-Di-nieder-alkylthiocarbampylchloride
N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid
N, N-DipropylthiocarbaiTioyl chlorid
N, N-DibutylthiocarbaiQoylchlorid
die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:
N,N-Mäthyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
2-Methoxy-N,N-dipropyl-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
N,N-Dibutyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid < ■ - .
Beispiel 16 . '
Eine gekühlte Lösung von 40 ml (0,084- Mol) Phenyllithium in 80ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,95 g
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(0,081 Mol) 2-(Methoxyme.thyl)-pyridin in 80 nil wasserfreiem Benzol versetzt. Nach, vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0 C gerührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit 8,02 g Allylisothiocyanat in 50 ral Benzol versetzt und nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch v/ird anschließend mit 500 ml Wasser verdünnt und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird r.Ghr^alo mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit lOprozentiger Katronlauge neutralisiert, mit 5p^ozentiger wäßriger Katriumbicarbonatlösung auf pH 9 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Ghloroformextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel v/ird abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Kieselgel säule unter Verwendung von Essigsäureäthylester· als EIutionsmittel chromatographiert. Die das Reaktionsprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert, wobei K-Allyl-2-methoxy-2-(2~pyridyl)-thioacetamid, F. 59,5 bis 60°C, erhalten v/ird.
Beim Umsetzen von N-Allyl-2-methoxy~2-(2-pyridyl)-thioacetamid, mit Formaldehyd und Morpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Allyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)~ thiopropanamid erhalten.
Beispiell7
Eine Lösung von 12,1 g (0,08 Mol) Methyl-2-(2-pyridyl)-acetat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 14,8 g (0,084 Mol) N-Bron-
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succinimid und 0,3 g Dibenzoylperoxid versetzt. Die Lösung wird •mit einer sonnenartigen Lichtquelle bestrahlt, bis praktisch der gesamte !feststoff (Succinimid) nach oben gestiegen ist (etwa 10 bis 15 Minuten). Die Lösung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Methyl--2-brom-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.
Die vorstehend hergestellte 2-Bromverbindung wird in 300 ml v-as-
frisch hergestelltem serfreiem Methanol aufgelöst und tropfenweise mit 0,09 MoTViCatriummethoxid in 100 ml wasserfreiem Methanol vex^setzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Methyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.
Die vorstehend hergestellte 2-Kethoxyverbindung wird in 65 ml konzentriertem Ammoniak gelöst, und die Lösung wird S /2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann konzentriert, in Chloroform
gelöst und zweimal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organi- ,· sehe Phase v/ird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten wird.
20ml wasserfreies 1,2-Dichloräthan, das 2,0gNatriumchlorid enthält, wird mit" 3,32 g 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 1,7 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und mit lOprozentiger Natronlauge basisch gemacht. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden dreimal mit V/asser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und
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über Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird ■filtriex^t, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. IJaeh der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck v/ird 2-Kethoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril, Kp. 72 bis 76°C/0,2 Torr, erhalten.
2,65 g (0,018 Mol) 2-Hethoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril v/erden in 125 nil v/asoerfreieia Pyridin, das 4 ml Triethylamin enthält, gelöst. Lurch die Lösung v/ird v/ährend 5\'2 Stunden ir3chv;efelv/asser-Btoff geleitet. Das Lösungsmittel v/ird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand v/ird mit Chloroform versetzt. Das Gemisch v;ird 18 Stunden bei —20°C stehen gelassen. Der ITieder*- schlag v/ird abfiltriert und aus- Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-Methoxy~2-(2-pyridyl)-thioacetamid, Έ. 157 bis 159°C, erhalten wird.
-'1A S (0,026 Hol) 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetainid in 20 ml 7/asser bei 0°C v/erden unter Rühren mit 2,9 g (0,053 Hol) Propar-
16 bis 18 Stunden g.ylamin versetzt. Die erhaltene Suspension v/ird / bei 5°C stehen, gelassen. Dann wird das Gemisch mit 5 ml Äthanol versetzt und 5 »Stunden gerührt. Anschließend v/ird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte werden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand v/ird auf einer Kieselgel-"Trockensäule" unter Verv/endung von Essigsäureäthylester/lther (1 : 10) als Elutionsmittel chroiaatographiert. Die das Reaktionsprodukt enthaltende Fraktion v/ird mit Aktivkohle behandelt, filtriert v und konzentriert. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther ucikristallisiert,* wobei 2-Kethoxy-N-propargyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten v/ird.
Das vorstehend hergestellte Thioacetamid wird mit Formaldehyd
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und Morpholin gernäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt , wobei 2-Hethoxy-3-morpholino-N-propargyl-2-(2-pyridyl)~ thiopropanamid' erhalten wird.
Nach demselben Verfahren v/erden unter- Verwendung von
1-Methylallylamin 2-Xthylallylarain 2-But enylarnin
4~Methyl-2~pentenylamin 2-Butinylanin
2-Pent inylarain l-Xthyl-l-methyl-2-propinylamin
anstelle von Propargylamin die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten: ' '
2-Methoxy-!T-(l-methylallyl)-3-inorpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamld
, N- (2-Xthylallyl)-2-iaethoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl )-' thiopropanamid
N-(2-Butenyl)-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
2-Methoxy-N-(^-methyl-2-pentenyl)-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thi oprop anaraid
N- ( 2-But inyl) ^-methoxy^-niorpholino^- ( 2-pyr idy I)-thiopropanamid
2-Methoxy-3-morpholiiio-N-(2-pentin'yl)-2-(2-pyridyl)- \ thiopropanamid
N-(l-lthyl-r-methyl-2-propinyl)-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid»
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Beispiel 18
Unter Verwendung von Piperidin anstelle von Korpholin in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methoxy-N-methyl-3-piperidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
In ähnlicher Weise .wird unter Verv/endung von Pyrrolidin 2-Methoxy-N-methyl-3-pyrrolidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung von 1-Methylpiperazin 2-Methoxy-N-methyl-3-(4-methylpiperazino)-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
Beispiel 19
Unter Verwendung von Diäthylamin -anstelle von Morpholin in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 3-Diäthylamino-2-methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
In ähnlicher Weise v/erden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Amine
Dimethylamin
Dipropylamin
Dibutylamin
die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:
J-Dimethylamino^-inethoxy-N-methyl^- ( 2-pyridyl )-thiopropanamid 3-Dipropylamino-2-methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid 3-Dibutylamino-2-methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid·
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Beispiel 20
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/ird unter Verwendung von 2-(Chlormethyl)-chinolin anstelle von 2-(Chlormethyl)-pyridin 2-Methoxy-N-methyl-2-(2-chinolyl)-thioacetamid erhalten. Bei der Umsetzung dieses Thioacetamids mit Formaldehyd und Diäthylaiain v/ird ^-Diäthylamino^-rnethoxy-N-methyl^-(2-chinolyl)-thiopropanamid erhalten.
In ähnlicher Weise'werden unter Verwendung von
Piperidin
Pyrrolidin
1-Kethylpiperazin
anstelle von Diäthylamin die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:
2-Methoxy-iS-methyl-3-piperidino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid 2-^lethoxy-K-methyl-3-pyrrolidino-2- ( 2-chinolyl) -thiopropanamid, 2-Methoxy-M-methyl-3-(4-methylpiperazino)-2-(2-chinolyl)-thio-
propanamid,
Beispiel 21
1 g 2-Methoxy-M-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid in Sther wird in eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther eingetragen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Xthanol/Xther umkristallisiert, wobei 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid-hydrochlorid.erhalten v/ird.
Das Hydrochlorid des 2-Hethoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-chinolyl )-thiopropan.amids v/ird nach demselben Verfahren hergestellt. v
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Beispi'el 2 2.
2 g 2-Methoxy-N~methyl-3~morpholino-2-(2-pyridyl)-thioprDpanamid in Äthanol werden mit einer äquir^olaren Menge an Maleinsäure in Äthanol behandelt, wobei nach dem Destillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 2-Ketlioxy-N-rnethyl-3-morpholinD-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid-Hialeinat erhalten wird.
Das Citrat des 2-iiethox5r-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyi'idyl)-thiopropanamids wird nach demselben Verfahren unter Yerv/endung von Citronensäure hergestellt.
Beispiel 23
21,4 g (0,2 Mol) kalter 2-Pyridincarboxaldehyd wird mit 22,5 g einer 40prozentigen wäßrigen Diniethylaminlösung (0,2 Hol) versetzt. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wird unter Rühren mit 14,4- g (0,22 Mol)
3 6 bis IS Stunden Kaliumcyanid versetzt. Das Gemisch wird / gerührt, dann mit V/asser verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit V/asser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel .wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei -20°C stehen gelassen und dann filtriert. Das FiItrat v/ird konzentriert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-aeetonit- ril erhalten wird. .
11,4 g (0,07 KoI) 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl) -acetonitril
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werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin, das 5 ml wasserfreies Triäthylamin enthält, gelöst. In die Lösung wird unter Rühren während 7 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wird dann 17 Stunden gerührt. Dieses Verfahren wird während 5 Ea-. gen wiederholt. Anschließend wird das Geraisch weitere 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Dimethylamino-2-(2^pyridyl)-thioacetamid, F. 130 bis 133°G (Zersetzung), erhalten wird. ·
Ein Gemisch von 7j5 S 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid und 15 ml 30prozentigem wäßrigem Methylamin wird 30 Minuten er- · hitzt, anschließend abgekühlt und mit 25 ml 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand v/ird umkristallisiert, wobei 2-Dimethylamino-N- . methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.
Ein Gemisch von 19j5 g 2-Dimethylarnino-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid in 200 ml Methanol, 13 g Morpholin und 4,5 g Formaldehyd wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 2-Dimethylamino-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten v/ird.
Beispiel 24
Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von 2-Dimethylamino-2-(2-chinolyl)-acetonitril anstelle von 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-acetonitril 2-Dimethylamino-N-
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methyl-3-morph.olino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid erhalten.
Beispiel 25 ■
Gemäß dem in Beispiel 2J beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten substituierten Acetonitrile
2-Piäthylaniino-2-(2--pyridyl)~acetonitril 2-Pyrrolidino-2-(2-pyridyl)-acetonitril 2-Piperidino-2-(2-pyridyl)-ncetonitril 2-Dimethylamino-2-(6-ine thyl-2-pyr idyl)-acetonitril
anstelle von 2-Diraethylaraino-2-(2~pyridyl^acetonitril die nachstehend, aufgeführten Verbindungen erhalten:
2-niäthylamino-N-methyl-3-niorpholino-?-(2-pyridy]. )~thiopropanamid ■ ■
N-He thyl-3-rnorphol in o-2-pyrrolidino-2-(2-pyr idyl) -thiopropanamid
K-I'-lethyl-3-i-r"orpholino-2-pipex'id'ino-2-(2-pyridyl)-thiopropariamid
2-Dimethylamino-N-methyl-3-raorpholino-2-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropanamid.
Beispie 126
Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wird 2-Pyridincarboxaldehyd mit N-Iiethylpiperazin und Kaliumcyanid umgesetzt, wobei 2-(4-I-lethylpiperazino)-2-(2-pyridyl^acetonitril erhalten wird.
In eine Lösung, von 12,0 g 2-('+-Hethylpiperazino)-2-(2-pyridyl)-acetonitril in 200 ml v/asserfreiem Pyridin und 5 nil wasserfreien
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Triäthylainin v/ird unter Rühren während 7 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Das Geraisch wird dann 17 Stunden gerührt. Dieses Verfahren wird während 5 Tagen wiederholt, und das Gemisch .wird wie in Beispiel 23 aufgearbeitet, wobei 2-(4—Methylpiperazlno)-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.
Das vorstehend hergestellte Thioacetamid wird mit Methylamin umgesetzt. Die so erhaltene N-methylsubstituiorte Verbindung wird mit formaldehyd und Korpholin gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen. Verfahren umgesetzt, wobei ?;-Methyl-2-(4—methylpiperazino)-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten wird.
In ähnlicher V/eise werden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten nieder-Alkylpiperazine
N-lithyIp ip e r az in
3^-Propylpiperazin
K-Butylpiperazin
anstelle von N-Methylpiperazin die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:
2-(4-Äthylp iperazino)-Π-methy1-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-. thiopropanamid
N-Hethyl-3-morpholino-2-(^—propylpiperazino)-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid
2-(4-Butylpiperazino)-N-methyl-3-marpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid«
Beispiel 27
Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren v/ird unter Verwendung τοπ Dipropylamin anstelle von Dimethylamin 2-Dipropyl-
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amino-N-methyl-3-morpholino-(2-pyridyl)-khiopropanainid erhalten.
In ähnlicher V/oise wird unter Verwendung von Dibutylayiin 2-Dibutylamino-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thj opropanarad erhalten.
Beispiel 28
Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren werden uriLoi* "Verwendung der nachstehend aufgeführten Gar-boxaldehycle
2-Pyrimidincarboxaldehyd
2-Fyrrolcarboxaldehyd
2—Pyrazincarboxaldehyd
%/!—Pyrimidine arboxaldehyd
2-Thiasolcarboxaldeh7/d
^—Thiazolearboxaldehyd
anstelle von 2-Pyridincarboxaldehyd die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:
2-DiEethylarnino-K-methyl-3-niorpholino-2-(2-pyrinidyl)-thdopropanamid
2-Dimethylamino-iI-methyl-3-morpholino-2-(2-pyriOlyl)-thio·- propanaraid
2-Biffiethylamino-N-methyl-3-raorpholino-2-(2-pyrazinyl)-thiopropanaraid
2-Dimethylamino-N-methyl-3-morpholino-2-(4—pyrimidyl )-t-hiopropanamid
2-Dimethylanino-H-methyl-3-morpholino-2-(2-thiazolyl)-thiopropanamid
2-DiIIlethylaπino-'N-methyl-3-Inorpholino-2-(^f-thiazolyl )-thiopropanamid»
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Beispiel 29
Ein Gemisch von 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thiöacetamid und einer 4-Oprozentigen wäßrigen Cyclopropylaminlösung itfird Λ5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit V/asser versetzt. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird umkristallisiert , v/ob ei N-Gyclopropyl-2-dimethyla:nino-2-(2~pyriayl)-thioacetaruid erhalten wird.
Das vorstehend hergestellte Thioacctaraid wird mit Formaldehyd und Morpholin umgesetzt, wobei N-Gyclopropyl-2-dinethylamino-3-niorpholino-2-(2-pyridyl)-thioproprjinamid erhalten wird.
Nach demselben Verfahren wird unter Vcrv/endunn; von 2-Piperidino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid l:-Cyclopropyl-3-morpholino-2--piperidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erholten.
B e i £3 ρ i e 1 3 O
5,65 S 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-triioacetamid werden mit
-hydrochlorid 6,02 g Cyclopropanmethylamin/und mit einer Lösung von 4,71 S Natriumbicarbonat in 75 ml V/asser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4- Stunden auf einem Dampfbad gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert und umkristallisiert, wobei H-Cyclopropanmethyl-2-diraethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.
cm f Ue ir: ü
Bei der Umsetzung des/VorstehendcvherGestellten Thioacetaraids mit
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2*01109
Formaldehyd und Piperidin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Cyclopropanmethjri^-dimothylaraino-J-piperidirio-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung von Gyclopentanmethylamin-hydrochlorid N-Cyclo]"jentanmethyl-2-dimethylamino-5-piperidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid· erhalten.
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Claims (1)

  1. 2*01109
    Patentansprüche
    Thiopropanamide dor allgemeinen liOrmel I
    R3
    CH S (I)
    in der Ii^ die 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrrolyl-, 2-Chinolyl-, 2-Thiazolyl- oder ^-Thiazolylgruppe, R2 ©inen nieder-Alkoxy-, Allyloxy-, Gyclopropanmethoxy-, Di-nieder-Alkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oder Horpholinorest, R, einen Di-nie-• der-Allcylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oder Morpholinorest und R/, einen IIB-(nieder-Alkyj]l·-} N-(nieder-Alkyl)2-» NH-Phenyl- oder SiH-(CH2) -Cycloallcylieot, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und η den Wert 0 oder 1 hat, oder einen Rest der 5'ormel NH-Rnbedeutet und Rr 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und einen gegebenenfalls methyl- oder äthylsubstituierten Allyl- oder Propargylrest bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R, die 2-Pyridylgruppe ist.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R-, die Morpholinogruppe ist.
    4-O Verbindungen nach-Anspruch I5 in denen Rp ein nieder-Alkoxy-
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    2^01109
    rest ist.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R1 die 2-Pyridylgruppc·, R2 die Hethoxygruppe, R7 die Korpholinorruppe und R^ ein NH-Methyl-, NH-Äfchyl-, NH-(CII2 ^-Cycloalkyl- oder IT-Allylrost ist.
    bestehend aus 6." Verbindung nach Anspruch 1, / P-Hethoxy-^'-incthy]-^-
    morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid. °
    7· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 biü 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein Thioacetamid der allgemeinen Formel II '
    R1-CH-C-R4
    R2
    in der R-, , R2 und R2, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III
    H-R3 (III)
    in der R5, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
    (b) eine Vinylverbindung der- allgemeinen Formel IV
    R1CH=CH2 (IV)
    in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur entsprechenden Xthylenoxidverbindung der allgemeinen Formel V
    R1-CH CH9
    0 9 8 2 9/1111
    _ 39 —
    2^01109
    in der R-. die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oxidiert, diese Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    H-R,
    in der R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur entsprechenden 2-IIydroxyäthylaminverbindung der allgemeinen Formel VI
    CH2
    -CH
    )H
    OI
    in der R-, und' R7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, diese Verbindung in einen Xther der allgemeinen Formel VII
    CH2 (VII)
    R1-CH
    in der R-, und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rp1 einen nieder-Alkoxy-, Allyloxy- oder Cyclopropanmeth oxyrest bedeutet, überführt und diese Verbindung mit einer starken Base und anschließend mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII
    R'NCS (VIII)
    umsetzt, in der R1 einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder n Cycloalkylrest oder den Rest R1- bedeutet, wobei Rt- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die gemäß Verfahrensweise (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter V/eise in ihre pharmakologisch verträglichen
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    Säureadditionssalze überführt.
    8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung naeli An-spruch 1 bis 6 und gegebenenfalls mindestens einen üblichen, pharniakologisch verträglichen Trägerstoff und/oder mindestens ein übliches Verdunnungsnittel.
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