HU206719B

HU206719B - Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU206719B
Application number: HU908397A
Authority: HU
Inventors: Ferenc Andrasi; Pal Berzsenyi; Peter Botka; Dr Horvath Katal Goldschmidtne; Tamas Hamori; Jenoe Koeroesi; Imre Moravcsik; Istvan Sziraki
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1992-12-28
Also published as: AU9122691A; EP0565557A1; KR930703324A; HUT59683A; JPH06506442A; CA2098291A1; WO1992011262A1; HU908397D0

Abstract

The invention relates to novel compounds of general formula (I), wherein R stands for hydrogen or a C1-4 alkyl group optionally substituted by a carboxyl or C2-5 alkoxycarbonyl group; and R<1> means an aliphatic C1-6 acyl, benzoyl or phenylacetyl group, and the stereoisomers as well as acid-addition salts of these compounds. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the above compounds as well as to a process for the preparation of the novel compounds of general formula (I). The compounds of the invention possess central nervous system effects, more particularly antidepressive and antiparkinsonian action. They are non-mutagenic in the Ames test. Thus, they can be useful for the treatment of depressive illnesses and parkinsonism.

Description

(57) KIVONAT(57) EXTRAS

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új l-(4-acilamino-fenil)-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - aholThe present invention relates to novel 1- (4-acylaminophenyl) -7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives of the formula I and their acid addition salts, wherein

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxil- vagy egy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, ésR is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl optionally substituted by a carboxyl or (C 2 -C 5) alkoxycarbonyl group, and

R¹ jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenilacetil-csoport.R ¹ is C 2 -C 6 alkanoyl, benzoyl or phenylacetyl.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes központi idegrendszeri, nevezetesen antidepresszáns és/vagy antiparkinzonhatással rendelkeznek,·The compounds of formula (I) produced by the process of the invention have valuable central nervous system effects, namely antidepressant and / or antiparkinsic activity.

CH, / ⁵CH,~CH s * 'ACH, / ⁵ CH, ~ CH s * 'A

C=hlC = hl

NH-R¹ NH-R ¹

HU 206 719 BHU 206 719 B

A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)Scope of the description: 10 pages (including 1 page figure)

HU 206 719 ΒHU 206 719 Β

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlettel jellemezhető új l-(4-acilamino-fenil)-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxil- vagy egy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, ésThis invention relates to novel 1- (4-acylaminophenyl) -7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives of the formula I and their acid addition salts and pharmaceutical compositions containing them. In the formula (I), R is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl optionally substituted by a carboxyl or (C 2 -C 5) -alkoxycarbonyl group, and

R' jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenil-acetil-csoport.R 'is C 2 -C 6 alkanoyl, benzoyl or phenylacetyl.

A találmány célja olyan új, 5H-2,3-benzodiazepinszármazékok előállítása, amelyek értékes központi idegrendszeri hatással, nevezetesen antidepresszáns és/vagy antiparkinzon-hatással rendelkeznek, tehát CNS-stimuláns-karakterűek, és amelyek e terápiás területen ismert egyetlen 5H-2,3-benzodiazepin-származéknál [l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, ld. a 198494 sz. magyar szabadalmi leírást] előnyösebbek.It is an object of the present invention to provide novel 5H-2,3-benzodiazepine derivatives which possess valuable central nervous system activity, namely antidepressant and / or antiparkinsonian activity, that is, CNS stimulant character and which are known in this therapeutic field to be the only 5H-2,3 benzodiazepine [1- (4-aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine, m.p. No. 198494; Hungarian Patent Specification].

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik ennek a kívánalomnak maradéktalanul eleget tesznek, mert hatékonyságuk eléri az ismert vegyület hatékonyságát, ugyanakkor a fenti vegyülettel ellentétben Ames-tesztben nem bizonyultak mutagénnek.It has now been found that the compounds of formula I and their acid addition salts obtained by the process of the present invention fully meet this requirement because their efficacy is comparable to that of the known compound but, unlike the above compound, has not been shown to be mutagenic.

Az új, (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy aj valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a bevezetőben megadott, egy szerves vagy szervetlen savval olyan (II) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R jelentése a bevezetőben megadott és X klorid, bromid-, hemiszulfát- vagy metánszulfonát-aniont jelent, majd e vegyületet adott esetben elkülönítés nélkül egy 2-6 szénatomos alkán-karbonsavval, benzoesavval vagy fenil-ecetsavval vagy e vegyületek valamely reakcióképes származékával acilezzük, vagy a₂) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a bevezetőben megadott és X klorid-, bromid-, hemiszulfát- vagy metán-szulfonát-aniont jelent, egy 2-6 szénatomos alkánkarbonsavval, benzoesavval vagy fenil-ecetsavval vagy e vegyületek valamely reakcióképes származékával acilezünk, vagyThe novel compounds of formula (I) according to the invention are prepared by converting a compound of formula (III) wherein R is as defined in the introduction to an compound of formula (II) with an organic or inorganic acid are as hereinbefore defined and X is chloride, bromide, hemisulfate or methanesulfonate anion does, then this compound, optionally a C2-6 alkanoic acid, benzoic or phenylacetic acid or a reactive derivative thereof is acylated without isolation, or the _two ) a compound of formula (II) wherein R is as defined in the introduction and X is a chloride, bromide, hemisulfate or methanesulfonate anion, a C 2 -C 6 alkane carboxylic acid, benzoic acid or phenylacetic acid or a reactive compound or a derivative thereof

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése a bevezetőben megadott és R jelentése hidrogénatom, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R* jelentése a fenti, megfelelő oldószerben egy szervetlen vagy egy szervetlen-szerves komplex fémhidriddel redukálunk, és az aj, a₂) vagy b) eljárásokkal előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése a bevezetőben megadott és R jelentése hidrogénatom, kívánt esetben, egy megfelelő oldószerben savmegkötő jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel, amely adott esetben egy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy egy 2-8 szénatomos dialkil-szulfáttal alkilezzük és/vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése a bevezetőben és R jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, szappanosítással, majd savas kezeléssel R helyén karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá, illetve a sót bázissá alakítjuk.b) for the preparation of compounds of formula (I) wherein R ¹ is as defined in the introduction and R is hydrogen, reduction of a compound of formula (IV) wherein R * is in the appropriate solvent with an inorganic or an inorganic-complex metal hydride and a compound of formula (I) prepared by Methods j, ₂ or b wherein R 'is as defined in the introduction and R is hydrogen, optionally in the presence of an acid acceptor in a suitable solvent, with a C 1 -C 4 alkyl halide. optionally substituted with a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, or alkylated with a C 2 -C 8 dialkyl sulfate and / or, if desired, the resulting compound of formula I wherein R 1 is in the introduction and R is 2 to 5 C 1 -C 4 alkyl substituted by C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, followed by saponification and by acidic treatment to form a compound of formula I containing a C 1 -C 4 alkyl group substituted with a carboxyl group and / or, if desired, converting the resulting compound of formula I into an acid addition salt or a base.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy egy (III) általános képletű vegyületből, ahol R jelentése a bevezetőben megadott, egy szerves vagy szervetlen savval sót képezünk, majd az előállított (II) általános képletű sókat, ahol R jelentése a fenti és X jelentése valamely szervetlen- vagy szerves-anion, előnyösen klorid-, bromid-, hemiszulfát- vagy metánszulfonát-anion, adott esetben elkülönítés nélkül egy 2-6 szénatomos alkánkarbonsavval, benzoesavval vagy fenilecetsavval vagy e savak valamely reakcióképes származékával acilezzük.In a preferred embodiment of the process of the present invention, the compound of formula (III) wherein R is as defined in the introduction is converted into a salt with an organic or inorganic acid and the salts of formula (II) wherein R is the foregoing and X are acylated with an inorganic or organic anion, preferably a chloride, bromide, hemisulfate or methanesulfonate anion, optionally without isolation, with a C 2 -C 6 alkane carboxylic acid, benzoic acid or phenylacetic acid or a reactive derivative of these acids.

A (II) általános képletű sókban a kvatemer nitrogénatom a 7-tagú gyűrűben van, tehát az aromás primer-amino-csoport szabad, így ez viszonylag könnyen acilezhető. Az acilezést megfelelő oldószerben vagy az acilező szer feleslegében végezhetjük. Különösen előnyös az acilezést a karbonsavanhidrid feleslegében 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten kivitelezni. A reakció időtartama általában 1-5 óra.In the salts of the formula (II), the quaternary nitrogen atom is in the 7-membered ring, so that the aromatic primary amino group is free and thus relatively easy to acylate. The acylation may be carried out in a suitable solvent or in an excess of the acylating agent. It is particularly advantageous to carry out the acylation in excess of the carboxylic anhydride at a temperature of from 10 to 50 ° C. The reaction time is usually 1-5 hours.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése a bevezetőben megadott és R jelentése hidrogénatom, előnyösen úgy is eljárhatunk egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a fenti, megfelelő oldószerben egy szervetlen vagy szervetlen-szerves komplex fémhidriddel redukálunk, A szelektív redukcióhoz az alábbi komplex fémhidridek alkalmazhatók: lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bórhidrid, kálium-bórhidrid, nátrium-bórhidrid-alumínium-klorid, nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-dihidrobisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid vagy nátrium-bórhidrid-trietil-oxónium-fluroborát. A redukciót célszerűen az alábbi oldószerekben vagy azok keverékében hajtjuk végre: víz, éterek, alkoholok, aromás szénhidrogének és piridin. Az alkalmazható oldószerek vagy oldószerkeverékek körét az adott esetben alkalmazott redukálószer határozza meg, mert az oldószert úgy kell megválasztani, hogy az az alkalmazott redukálószerrel egyáltalán vagy csak igen lassan reagáljon.For the preparation of compounds of formula (I) wherein R ¹ is as defined in the introduction and R is hydrogen, it is preferable to process a compound of formula (IV) wherein R ¹ is in the appropriate solvent with an inorganic or inorganic-complex metal hydride The following complex metal hydrides may be used for selective reduction: lithium aluminum hydride, sodium borohydride, potassium borohydride, sodium borohydride aluminum chloride, sodium cyanoborohydride, sodium dihydroxy aluminate, lithium trimethoxy aluminum hydride, or sodium borohydride triethyloxonium fluroborate. The reduction is conveniently carried out in the following solvents or mixtures thereof: water, ethers, alcohols, aromatic hydrocarbons and pyridine. The range of solvents or solvent mixtures that can be used is determined by the reducing agent used, since the solvent must be chosen so that it reacts slowly or at all with the reducing agent used.

A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli módjában komplex fémhidridként nátrium-bórhidridet, oldószerként pedig piridint alkalmazunk, és a redukciót célszerűen 50 °C és 115 °C közötti hőmérsékleten végezzük.In a particularly preferred embodiment of the process of the invention, the complex metal hydride is sodium borohydride and the solvent is pyridine, and the reduction is conveniently carried out at a temperature of 50 ° C to 115 ° C.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R helyettesítetlen vagy egy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és R¹ jelentése a bevezetőben megadott, a találmány értelmében előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹jelentése a bevezetőben megadott és R jelentése hidrogénatom egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel - amely adott esetben egy 2-5 szénatomos alkoxi-kar2Compounds of formula (I) wherein R is unsubstituted or (C 1 -C 5) -alkyl substituted by C 2 -C 5 alkoxycarbonyl and R ¹ is as defined in the introduction may also advantageously be prepared according to the invention by ) wherein R ¹ is as defined in the introduction and R is hydrogen with a C 1 -C 4 alkyl halide optionally substituted with a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group.

HU 206 719 Β bonil-csoporttal helyettesítve van - vagy egy 2-8 szénatomos dialkil-szulfáttal megfelelő oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban savmegkötőszer (mint például vízmentes alkálifém-hidrogénkarbonát vagy -karbonát) jelenlétében alkilezünk.Or alkylated with a C 2 -C 8 dialkyl sulfate in a suitable solvent, preferably dimethylformamide or dimethylacetamide, in the presence of an acid scavenger (such as anhydrous alkali metal bicarbonate or carbonate).

Az észterekből a szabad karbonsavak elszappanosítással nyerhetők, amit előnyösen forró 50%-os etanolban alkálifém-hidroxiddal végzünk, majd az alkálisóból a karbonsavat valamilyen savval, előnyösen ecetsavval szabadítjuk fel.From the esters, the free carboxylic acids can be obtained by saponification, which is preferably carried out in hot 50% ethanol with alkali metal hydroxide, and the alkali salt is liberated with an acid, preferably acetic acid.

Az (I) általános képletű bázisok - célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható - savaddíciós sóvá alakítását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist valamely alkalmas oldószerben feloldjuk szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk a megfelelő savat vagy annak alkalmas oldószerrel készült oldatát. A sókat közvetlenül szűréssel vagy az oldószer ledeszitillálása útján különítjük el, majd kívánt esetben szuszpendálást, átkristályosítást és/vagy vákuumszárítást is végzünk.The conversion of the bases of formula (I), preferably into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, is carried out in a manner known per se, for example by dissolving the base in a suitable solvent and then adding the corresponding acid or a solution thereof. The salts are isolated directly by filtration or by distillation of the solvent, followed by suspension, recrystallization and / or vacuum drying if desired.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (ΙΠ) képletű vegyületek (amelyekben R=H) előállítását a 198 494 számú magyar, illetve a 4835152 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tartalmazza, a (IV) általános képletű vegyületeket pedig ezzel a bejelentéssel egy időben benyújtott 8398/90. alapszámú, T/59 684 számon közzétett magyar találmányi bejelentésünk ismerteti,The preparation of the compounds of formula (II) and (ΙΠ) (in which R = H) used as starting materials in the process of the present invention is described in Hungarian Patent Specification No. 198,494 and U.S. Patent No. 4,835,152. U.S. Patent No. 4,198/90, and the compounds of Formula IV are incorporated herein by reference. U.S. Patent Application Serial No. T / 59,684,

Amint már a bevezetőben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek jelentős központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek. A vegyületek farmakológiai hatékonyságát főként az 1. példa szerinti vegyülettel végzett állatkísérletek során kapott eredményekkel szemléltetjük. Az összehasonlító vizsgálatok során referensként az l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint (198 494 sz. magyar szabadalmi leírás, továbbiakban: Referens) alkalmaztuk, amely hasonló hatásokkal rendlekezik, de Ames-pozitívnak mutatkozott aktiválás után a ΤΑ-98-as Salmonella-törzsön.As mentioned in the introduction, the novel compounds of formula (I) produced by the process of the invention have significant central nervous system effects. The pharmacological efficacy of the compounds is mainly illustrated by the results obtained in animal experiments with the compound of Example 1. 1- (4-Aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine was used as reference in the comparative studies. hereafter referred to as Referent), which exhibits similar effects but was found to be Ames positive upon activation in Salmonella strain ΤΑ-98.

1. A találmány szerint előállított vegyületek magatartási hatásait orális és intraperitoneális kezeléseket követően Irwin szerint (Psychopharmacologia, 13,222, 1968) értékeltük, hím, átlag 20 g súlyú CFLP egereken (1. táblázat).1. The behavioral effects of the compounds of the invention after oral and intraperitoneal treatments were evaluated according to Irwin (Psychopharmacologia, 13,222, 1968), in male CFLP mice weighing 20 g (Table 1).

1. táblázatTable 1

Magatartási hatások egerekenBehavioral effects in mice

Vegyület (a példa száma) Compound (example number) Dózis (mg/kg) Dose (mg / kg) 100 ip. 100 ip. 200 p.o. 200 p.o. Referens Referent SMAT SMAT SMA? SMA? sztereotípia stereotype szterotípia szterotípia 1. First smaT SMAT smaT SMAT sztereotípia stereotype sztereotípia stereotype

Vegyület (a példa száma) Compound (example number) Dózis (mg/kg) Dose (mg / kg) 100 ip. 100 ip. 200 p.o. 200 p.o. 2. Second múló SMAX passing SMAX 0 0 3. Third 0 0 0 0 4. 4th 0 0 0 0 5. 5th 0 0 0 0

Állatszám - 5-5/csoportNumber of animals - 5-5 / group

SMA » spontán motoros aktivitás; T - növekedés; 4. - csökkenés; 0 - nincs tünetSMA »spontaneous motor activity; T - growth; 4. - decrease; 0 - no symptoms

Az eredmények szerint a referenséhez hasonló magatartási hatások az 1. példa vegyületével válthatók ki.According to the results, behavioral effects similar to those of the reference can be induced by the compound of Example 1.

2. Az 1. példa vegyületének az egerek motilitásásra gyakorolt hatásának pontosabb elemzését kapacitív ellenállási elven működő motiméteren végeztük. A mérés a kezelést követően azonnal indult és 2 órán át tartott. A 2. táblázatban a 2 órás összbeütésszámból meghatározott, vehikulumos kontrolihoz viszonyított százalékos változásokat tüntettük fel. A minimális állatszám csoportonként: 12. Szignifikanciát a beütésszámokból a Duncan-teszt segítségével számoltuk.2. A more detailed analysis of the effect of the compound of Example 1 on the motility of mice was performed on a capacitance resistance motimeter. The measurement started immediately after treatment and lasted for 2 hours. Table 2 shows the percentage changes from vehicle 2-hour total counts relative to vehicle controls. Minimum number of animals per group: 12. Significance from counts was calculated using the Duncan test.

2. táblázatTable 2

Motilitásra gyakorolt hatás egerekenEffect on motility in mice

Kezelés Treatment Dózis (mg/kg) ip· Dose (mg / kg) ip · % változás % change Szignifikancia significance Referens Referent 3 3 +2,8 +2.8 N.S. N. S. 10 10 +90,6 +90.6 p<0,01 p <0.01 30 30 +318,7 +318.7 p<0,01 p <0.01 1. példa vegyülete Example 1 Compound 5 5 +8,0 +8.0 N.S. N. S. 10 10 +57,8 +57.8 p<0,05 p <0.05 20 20 +69,3 +69.3 p<0,05 p <0.05 30 30 +317,3 +317.3 p<0,02 p <0.02

N.S.=nem szignifikánsN.S. = not significant

Az adatokból látható, hogy a referens és az 1. példa vegyülete hasonlóképpen fokozza az egerek motilitását.From the data it can be seen that the reference compound and the compound of Example 1 likewise enhance the motility of the mice.

3. Antidepresszáns hatás vizsgálata rágcsálókon3. Investigation of the antidepressant effect in rodents

3.1. Reszerpin-hipotermia antagonizálása egereken3.1. Antagonization of reserpine hypothermia in mice

A vizsgálatokat Askew módszerét követve (Life Sci., 2, 725, 1963) végeztük, hím CFLP egereken, Ellab termométer segítségével (végbélhőmérséklet mérése).Assays were performed following the Askew method (Life Sci., 2, 725, 1963) on male CFLP mice using an Ellab thermometer (rectal temperature measurement).

A 3. táblázatban a referens és az 1. példa vegyületének effektusát mutatjuk be, a mérés a tesztanyagokkal történt kezelés után indult.Table 3 shows the effect of the reference compound and that of Example 1, the measurement being started after treatment with the test substances.

HU 206 719 ΒHU 206 719 Β

3. táblázatTable 3

Reszerpin-hipotermia antagonizálása egerekenAntagonization of reserpine hypothermia in mice

Kezelés Treatment Dózis Dose Testhőmérséklet-különbség a reszerpines kontrolihoz képest (°C) Difference in body temperature compared to reserpine control (° C) (mg/kg) p.o. (mg / kg) p.o. 0. 0th 1. First 2. Second 3. Third 4. 4th 5. 5th 6. 6th óra hour Vehikulum Referens excipient Referent - - +5,0 +5.0 +7,7 +7.7 +6,7 +6.7 +5,9 +5.9 +4,9 +4.9 +4,6 +4.6 +4,7 +4.7 25 25 -0,3 -0.3 +3,5** + 3.5 ** +3,7** + 3.7 ** +3,1** + 3.1 ** +2,2** + 2.2 ** +1,7** + 1.7 ** +1,4** + 1.4 ** 50 50 -0,2 -0.2 +5,5** + 5.5 ** +4,9** + 4.9 ** +4,0** + 4.0 ** +2,9** + 2.9 ** +2,6** + 2.6 ** +2,3** + 2.3 ** Vehikulum 1. példa vegyülete Vehicle Compound Example 1 - - +5,4 +5.4 +5,3 +5.3 +3,5 +3.5 +2,9 +2.9 +3,0 +3.0 +2,5 +2.5 +1,9 +1.9 25 25 -0,3 -0.3 +0,9 +0.9 +1,3 +1.3 +2,0** + 2.0 ** +1,7** + 1.7 ** +0,9 +0.9 +0,8 +0.8 50 50 -1,5* -1.5 * 0 0 +1,1 +1.1 +2,5** + 2.5 ** +1,8** + 1.8 ** +1,5** + 1.5 ** +0,5 +0.5 100 100 -1,8* -1.8 * +0,5 +0.5 +2,6** + 2.6 ** +4,0** + 4.0 ** +4,1** + 4.1 ** +2,3** + 2.3 ** +1,2 +1.2

* p<0,05 ** p<0,01* p <0.05 ** p <0.01

Mindkét molekula szignifikáns módon antagonizálja a reszerpin hőcsökkentó' hatást.Both molecules significantly antagonize the heat-lowering effect of reserpine.

3.2. Porsolt-teszt patkányokon A referens molekula és az 1. példa vegyületének 25 küzdésfokozó hatását kiúttalan szituációban Porsolt szerint (Eur. J. Pharmacol. 47, 379, 1978) vizsgáltuk, hím OFA patkányokon. A vegyületekkel az elószelektált állatokat háromszor (a mérés előtt 24,5 és 2 órával) kezeltük orálisan (4. táblázat). 303.2. Porsolt Test in Rats The antioxidant effect of the reference molecule and the compound of Example 1 was tested in Porsolt's case (Eur. J. Pharmacol. 47, 379, 1978) in male OFA rats. Pre-selected animals were treated orally with the compounds three times (24.5 and 2 hours before measurement) (Table 4). 30

4. táblázatTable 4

Kezelés Treatment Dózis (mg/kg) po. Dose (mg / kg) after. Küzdésidő-fo- kozódás Küzdésidő-forint gation Szignifikancia* * significance Vehikulum Referens excipient Referent - - - - - - 10 10 61,6% 61.6% p<0,05 p <0.05 30 30 159,5% 159.5% p<0,01 p <0.01 Vehikulum 1. példa vegyyülete excipient Example 1 Compound - - - - - - 3 3 40,3% 40.3% p<0,05 p <0.05 10 10 66,8% 66.8% p<0,05 p <0.05 30 30 110,2% 110.2% p<0,01 p <0.01

* a küzdésidőből Duncan-tesztiel számolva 50* 50 times the fight time calculated by Duncan test

Az 1. példa vegyülete a referenshez hasonló antidepresszáns effektust mutatott e teszten, már 3 mg/kg orális adagban szignifikáns küzdésfokozó hatást eredményezett. 55The compound of Example 1 exhibited an antidepressant effect similar to that of the reference in this test, producing a significant anti-depressant effect at an oral dose of 3 mg / kg. 55

4, Antiparkinzon-hatás egereken (MPTP-, azaz Nmetil-4-fenil-tetrahidropiridin-neurotoxicitás gátlása)4, Antiparkinson activity in mice (inhibition of MPTP, i.e. Nmethyl-4-phenyl-tetrahydropyridine neurotoxicity)

Méréseinket Mayer és mtsai módszerét követve (J. Neuro-chem. 47, 1073, 1986.) végeztük, hím, átlag 25 g-os, C57 törzsű egereken. 60Measurements were made according to the method of Mayer et al., (J. Neurochem. 47, 1073, 1986), in male mice with a mean weight of 25 g, strain C57. 60

A mérés alapja, hogy az MPTP, pontosabban a belőle enzimatikus úton, a MAO-B által keletkező MPP⁺-ion - mely a „dopamin-uptake” rendszer segítségével jut be az idegsejtbe - a dopaminerg sejtek pusztulásához vezet. így kísérletesen egy, a Parkinzonkórhoz hasonló állapot hozható létre. Antipakrinzonhatású molekulákkal e folyamat megakadályozható.It is based on the assumption that MPTP, or more precisely the enzyme MPP ⁺ ion produced by MAO-B, which enters the nerve via the "dopamine-uptake" system, leads to the death of dopaminergic cells. Thus, a condition similar to Parkinson's disease can be experimentally created. Antipacrinzone molecules can prevent this process.

A referens és az 1. példa vegyületének hatását az 5. táblázat tartalmazza.The activity of the reference and the compound of Example 1 is shown in Table 5.

5. táblázatTable 5

MPTP-neurotoxicitás gátlása egérenInhibition of MPTP neurotoxicity in mice

Anyagadás időpontja az MPTP adásához képest óra The time of material transfer is hours compared to MPTP Referens Relatív hatás (%) X+S.E. Referent Relative effect (%) X + S.E.. N N 1. példa vegyülete Relatív hatás (%) X+S.E. Example 1 Compound Relative effect (%) X + S.E. N N -4 -4 -8±2,6 -8 ± 2.6 9 9 1±4,2 1 ± 4.2 6 6 -2 -2 18+16 18 + 16 4 4 8±3,5 8 ± 3.5 6 6 -1 -1 18+12 18 + 12 3 3 20±4* 20 ± 4 * 6 6 -0,5 -0.5 31±6* 31 ± 6 * 12 12 37±2,8* 37 ± 2.8 * 12 12 +0,5 +0.5 61+4* 61 + 4 * 11 11 55+6* 55 ± 6 * 6 6 + 1 +1 61 ±4* 61 ± 4 * 11 11 42±4,2* 42 ± 4.2 * 10 10 +2 +2 43+5* 43 + 5 * 12 12 25±5,2* 25 ± 5.2 * 4 4 +4 +4 19±4* 19 ± 4 * 17 17 11±3,4 11 ± 3.4 11 11 +6 +6 6±1,8 6 ± 1.8 12 12 1±1,3 1 ± 1.3 6 6

* Szignifikánskülönbség az MPTP-s kontrolihoz képest N-állatszám* Significant difference from MPTP control in N-animals

HU 206 719 ΒHU 206 719 Β

Dózisok: 2x30 mg/kg ip.Doses: 2x30 mg / kg ip.

DA szint - DA δζΐη^Μργρ+^^β —DA szintfl^pTp)Level DA - DA δζΐη ^ Μργρ + ^^ β —DA Levelfl ^ pTp)

Relatív hatás (%) - =xl00Relative effect (%) - = x100

100 — DA szint(MPTP)Level 100 - DA (MPTP)

DA=dopaminDA = dopamine

Az 5. táblázat adatai szerint mind a referens, mind az 1. példa vegyülete szignifikáns módon csökkenti az MPTP-kezelés következtében kialakuló dopamin-szint 10 csökkenését. Mindkét vegyület ezen hatása mind az MPTP adása előtti, mind az ezután végzett kezelés mellett is megnyilvánul.Table 5 shows that both the reference compound and the compound of Example 1 significantly reduce the reduction in dopamine levels resulting from MPTP treatment. This effect of both compounds is manifested both before and after MPTP administration.

Biokémiai vizsgálatokat végeztünk annak tisztázására, hogy az 1. példa vegyületének a farmakológiai 15 kísérletekben megnyilvánuló antidepresszáns és antiparkinzon-hatása, valamint stimuláns effektusa milyen hatásmechanizmussal jön létre.Biochemical studies were conducted to determine the mechanism by which the compound of Example 1 exhibited its antidepressant and antiparkinsonian activity and its stimulant effect in pharmacological experiments.

A direkt dopamin-receptorkötési vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak. 20Direct dopamine receptor binding assays were negative. 20

5. Dopamin és MPP*-felvétel gátlása5. Inhibition of dopamine and MPP * uptake

A vizsgálatokat patkányagy-striatumból készített durva szinaptoszóma-preparátumon végeztük Schacht és Hepter (Biochem. Pharmacol. 12,3412,1974.), illet- 25 ve Javitch és Snyder (Eur. J. Pharmacol. 106, 455, 1985.) módszereivel (6. táblázat).Assays were performed on a coarse synaptosome preparation of rat striatum using the methods of Schacht and Hepter (Biochem. Pharmacol. 12, 3412, 1974) and Javitch and Snyder (Eur. J. Pharmacol. 106, 455, 1985). Table 6).

6. táblázat 30Table 6 30

Dopamin- és MPP⁺-felvétel gátlása in vitroInhibition of dopamine and MPP ⁺ uptake in vitro

Vegyület Compound IC_SO(M)IC _SO (M) Dopamin dopamine MPP* MPP * Referens Referent 7,6x10'⁶ 7.6 x 10 ' ⁶ 2,8x10⁶ 2.8x10 ⁶ 1. példa vegyülete Example 1 Compound 8,3xl0⁶ 8.3x10 ⁶ 8.8Χ10-⁶ ⁶ 8.8Χ10-

A referens és az 1. példa vegyülete azonos hatékonysággal gátolják a dopamin- és MPP^-felvételt az idegsejtbe, a farmakológiai hatékonyság e biokémiai hatással magyarázható. 45The compounds of the reference and Example 1 are equally effective in inhibiting the uptake of dopamine and MPP4 into the neuron, and the pharmacological efficacy can be explained by this biochemical effect. 45

6. Egyéb központi idegrendszeri hatások6. Other central nervous system effects

A méréseket átlag 20 g súlyú hím CFLP egereken végeztük. A narkózis-potencírozó hatás vizsgálatánál az állatok a tesztanyagokkal történt orális kezelés 50 után félórával intravénásán 50 mg/kg dózisban hexobarbitált kaptak, mely narkózist indukált. A vehikulumos kontrollcsoporthoz viszonyítva mértük a narkózis idejének megnyúlását. A görcsgátló effektus tesztelésénél 1 órás per os előkezelés után elektromos 55 árammal (10 mA, 2 s, 0,4 ms) váltottuk ki a tónusosklónusos görcsöt. Gátló hatásként a hátsó végtagok tónusos extrenziójának elmaradását értékeltük (Swinyard, J. Pharm. Exp. Ther. 106, 319, 1952.) (7. táblázat). 60Measurements were made on average 20 g male CFLP mice. To test for the narcotic-potentiating effect, the animals were given 50 mg / kg of hexobarbital intravenously at 50 mg / kg half an hour after oral administration of test substances, which induced anesthesia. Prolongation of narcosis was measured relative to vehicle control. In testing the anticonvulsant effect, tonic-clonic convulsions were induced with an electric current of 55 m (10 mA, 2 s, 0.4 ms) after 1 hour of pretreatment. Inhibition of tonic extraction of hind limbs (Swinyard, J. Pharm. Exp. Ther. 106, 319, 1952) was evaluated as an inhibitory effect (Table 7). 60

7. táblázatTable 7

Egyéb központi idegrendszeri hatások egerekenOther central nervous system effects in mice

Vegyület Compound Görcsgátló hatás (ES) ED₅₀ (mg/kg) p.o *Anticonvulsant effect (ES) ED ₅₀ (mg / kg) po * Narkózis-po- tencírozás 50 mg/kg po, dózisban Narcosis hypo tencírozás At a dose of 50 mg / kg po Referens Referent 52 (39,7-68,1) 52 (39.7 to 68.1) 479% 479% 1. First 195 (159,8-237,9) 195 (159.8 to 237.9) 68% 68% 2. Second 98 (77,8-123,5) 98 (77.8 to 123.5) 159% 159% 3. Third >100 > 100 232% 232% 4. 4th >100 > 100 159% 159% 5. 5th >100 > 100 152% 152%

*: probitos analízissel számolva ES - elektrosokk*: calculated by probit ES - electroshock

A tesztelt molekulák közül egyik vegyület sem éri el a referens görcsgátló és narkózis-potencírozó hatását, de számottevő aktivitású az 1. és 2. példa vegyülete a görcsgátlás-teszten.None of the tested compounds exhibits the anticonvulsant and narcotic potentiating effect of the reference compounds, but the compounds of Examples 1 and 2 exhibit considerable activity in the anticonvulsant assay.

7. Akut toxicitás egereken7. Acute toxicity in mice

Az 1. példa vegyületének approximatív LD₅₀ értékei a következőek (egyszeri kezelés, 14 napos utómegfigyeléssel):The compound of Example 1 has an approximate LD ₅₀ value (single treatment with 14 days follow-up):

LD₅₀ > 500 mg/kg p.o.LD ₅₀ > 500 mg / kg after

~ 150 mg/kg i.p.~ 150 mg / kg i.p.

Összefoglalva megállapítható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek közül a referensével nagyságrendileg azonos antidepresszáns és antiparkinzon-hatású rágcsálókon az 1, példa vegyülete. A két molekula hatásmechanizmusa azonos: szelektív gátlói a „dopamin-uptake” (egyúttal az MPP+) rendszernek.In summary, the compounds of the present invention are compounds of Example 1 in antidepressant and antiparkinsonian rodents of the same order of magnitude as their reference compounds. The two molecules have the same mechanism of action: they are selective inhibitors of the 'dopamine-uptake' system (also known as MPP +).

Tekintettel arra, hogy az agyi dopaminerg-szisztémák tényleges és alapvető szerepet játszanak a motivált viselkedésben, az erre a rendszerre ható molekuláktól számottevő antidepresszáns hatás remélhető embereken. Ezt a feltételezést alátámasztja néhány, emberen pozitív hatású, hasonló biokémiai hatásmechanizmusú gyógyszer-jelölt, így a bupropion [(±)2-(tercbutilamino)-3’-klór-propiofenon, HCl] vagy az amineptin (7-[( 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohentén-5-il]-hepténsav-HCl).Given that brain dopaminergic systems play a real and essential role in motivated behavior, the molecules acting on this system are expected to have significant antidepressant effects in humans. This hypothesis is supported by some drug candidates with a similar biochemical mechanism of action in humans, such as bupropion [(±) 2- (tert-butylamino) -3'-chloropropiophenone, HCl] or amineptin (7 - [(10.1) l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] ciklohentén-5-yl] -heptenoic-HCl).

Másrészt az 1. példa vegyületének a referenséhez hasonló kedvező hatása az MPTP-modellben (az MPTP emberen is Parkinzon-kórt vált ki) humán-antiparkinzon-hatékonyság lehetőségére is utal.On the other hand, similar beneficial effects of the compound of Example 1 in the MPTP model (MPTP induces Parkinzone disease in humans) also suggest the potential for human antiparkinone efficacy.

HU 206 719 ΒHU 206 719 Β

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonosítását elemanalízissel végeztük, tisztaságukat és szerkezetüket rétegkromatográfiásan, IR-, ¹ H-NMR és tömegspektroszkópiás mérésekkel bizonyítotuk.The compounds of the present invention were identified by elemental analysis, their purity and structure were confirmed by layer chromatography, IR, ¹ H-NMR and mass spectroscopy.

A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

1. példa l-(4-acetilamino-feniI)-4-meti]-7,8-metiléndioxi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin aj) módszer:Example 1 1- (4-Acetylaminophenyl) -4-methyl] -7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine (a) Method:

6,0 g (20 mmól) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint 30 ml etil-acetátban feloldunk és hozzáadunk 1,38 ml (21 mmól) metánszulfonsavat. A kivált kristályokat szűrjük, és 5x5 ml etil-acetáttal mossuk. Száraz tömege 7,37 g. Op.-ja: 190 ’C-tól zsugorodik, 210-212 ’Con gyengén bomlik. Ezen kiindulási vegyület fenti módon kapott metánszulfonsavas sóját a következőképpen acetilezhetjük: a porított 7,37 g sót szuszpendáljuk 110 ml ecetsavanhidridben, a szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetve, a kristályokat szűrve, 5x10 ml etil-acetáttal mosva és szárítva 6,54 g célvegyület-metánszulfonátot kapunk, amelynek bomláspontja 240-241 ’C.1- (4-Aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine (6.0 g, 20 mmol) was dissolved in ethyl acetate (30 mL) and 1.38 was added. ml (21 mmol) of methanesulfonic acid. The precipitated crystals were filtered and washed with ethyl acetate (5 x 5 mL). Its dry weight is 7.37 g. M.p. 190 ° C, 210-212 ° Con weakly decomposed. The methanesulfonic acid salt of this starting material thus obtained may be acetylated as follows: The powdered salt (7.37 g) is suspended in 110 ml of acetic anhydride, the suspension is stirred for 2 hours at room temperature, the crystals are filtered, washed with 5 x 10 ml of ethyl acetate and dried. methanesulfonate having a melting point of 240-241 ° C is obtained.

A célvegyület-metánszulfonátjából a bázis felszabadítását például a következőképpen végezhetjük:The release of the base from the target compound methanesulfonate can be carried out, for example, as follows:

6.54 g sót 90 ml vízben feloldunk, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd a tiszta oldathoz részletekben6.54 g of the salt are dissolved in 90 ml of water, the solution is clarified with charcoal and then added to the clear solution in portions

3,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. A kivált csapadékot szűrve, 5x10 ml vízzel mosva és szárítva3.6 g of sodium bicarbonate are added. The precipitate was filtered off, washed with water (5 x 10 ml) and dried

5.54 g nyersterméket kapunk. Az átkristályosítást 130 ml izopropanolból végezve 3,11 g (46%) 221223 ’C-on gyengén bomló termék keletkezik, amelynek olvadáspontja 15 ml forró benzollal való digerálás után 223-225 ’C-ra emelkedik.5.54 g of crude product are obtained. Recrystallization from 130 ml of isopropanol gave 3.11 g (46%) of a poorly decomposed product, m.p. 223-225 ° C after digestion with 15 ml of hot benzene.

MS (C₁₉H_I9N₃O₃) = 337,385MS (C ₁₉ H _I9 N ₃ O ₃₎ = 337.385

Hidrogénklorid sójának bomláspontja: 262-264 ’C. b) módszer;Melting point of the hydrochloride salt: 262-264 'C. b) method;

15,0 g (44,7 mmól) l-(4-acetilamino-fenil)-4-metil7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepint enyhe melegítés közben 150 ml piridinben oldunk, majd hozzáadunk 10,2 g (0,269 mól) nátrium-borhidridet és 5 órán keresztül 100 ’C-os olajfürdőn kevertetjük. Ezután a reakció_ elegyet kb. 25 ’C-ra visszahűtve további keverés közben 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 150 ml vizet, majd jeges-vizes hűtés közben 180 ml tömény sósav és 265 ml víz elegyét: sárgás szuszpenzió válik ki. Szűrés, majd 5x20 ml vízzel való mosás és szárítás után 15,2 g sót kapunk, amelynek olvadáspontja 250 ’C felett van. A bázis felszabadítása céljából a sót 150 ml 50%-os etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 5,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk hozzá, majd a szuszpenziót 30 perc után szűrve, 3x10 ml 50%-os etanollal, 50x20 ml vízzel, végül 20 ml 50%-os etanollal mosva és szárítva 10,95 g nyersterméket kapunk, amely gyenge bomlás közben 218-220 ’C-on olvad. Ez a nyerstennék 50 ml forró izopropanollal, majd 100 ml forró 99,5%-os etanollal digerálva 8,63 g (57,2%) célvegyületet eredményez.1- (4-Acetylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine (15.0 g, 44.7 mmol) was dissolved in 150 ml of pyridine with gentle heating and 10.2 g ( 0.269 mol) of sodium borohydride and stirred for 5 hours in a 100 ° C oil bath. The reaction mixture was then stirred for ca. After cooling to 25 ° C, 150 ml of water are added dropwise with stirring over a period of 20 minutes, followed by cooling with ice-water to a mixture of 180 ml of concentrated hydrochloric acid and 265 ml of water: a yellowish suspension. Filtration followed by washing with 5 x 20 mL water and drying gave 15.2 g of salt, m.p. 250 ° C. To liberate the base, the salt was suspended in 150 mL of 50% ethanol and 5.7 g of sodium bicarbonate was added with stirring, and the suspension was filtered after 30 minutes, with 3 x 10 mL of 50% ethanol, 50 x 20 mL of water, and finally. Wash with 20 ml of 50% ethanol and dry to give 10.95 g of crude product, m.p. 218-220 ° C with poor decomposition. This crude product was digested with 50 mL of hot isopropanol followed by 100 mL of hot 99.5% ethanol to afford 8.63 g (57.2%) of the target compound.

Op.: 220-222’C (gy.b.)Mp: 220-222'C (gyb.)

2. példa l-(4-propioniIamino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-l,3-benzodiazepin a₂) módszer ml propionsavanhidridhez 1,70 g (4,3 mmól) porított l-(4~amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi3.4- dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-metánszulfonátot adunk és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 20 ’C-on kevertetjük. A kivált sót 4x5 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Tömege: 1,86 g, bomláspontja: 246-248 ’C. A bázis felszabadítását az la) példa szerint végezve 1,36 g 226-233 ’C-on gyengén bomló terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 40 ml 99,5%-os etanolból való átkristályosítással 237-239 ’C-ra emelkedik. Tömege: 1,8 g (71,5%). MS (C₂₀H₂₁N₃O₃) = 351,412.EXAMPLE 2 1- (4-Propionylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-1,3-benzodiazepine a ₂ ) To ml of propionic anhydride, 1.70 g (4.3) powdered 1- (4-aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine methanesulfonate was added and the reaction mixture was stirred for 2.5 hours at 20 ° C. stirred. The precipitated salt was washed with ethyl acetate (4 x 5 mL) and dried. Weight: 1.86 g, melting point: 246-248 ° C. The base was liberated as described in Example 1a) to give 1.36 g of a slightly decomposed product having a melting point of 237-239 ° C by recrystallization from 40 ml of 99.5% ethanol. Weight: 1.8 g (71.5%). MS (C ₂₀ H ₂₁ N ₃ O ₃ ) = 351.412.

Ugyanezt a terméket nyerjük 65%-os hozammal, hogyha a propionsavanhidridhez 2,15 mmól tömény kénsavat, majd 4,3 mmól l-(4-amino-fenil)-4-metil7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinbázist adunk és a továbbiakban az előbb leírt módon dolgozunk.The same product is obtained in a yield of 65%, if 2.15 mmol of concentrated sulfuric acid is added to the propionic anhydride followed by 4.3 mmol of 1- (4-aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H The -2,3-benzodiazepine base is added and further worked up as described above.

b) módszerMethod b

1,65 g (4,72 mmól) l-(4-propionilamino-fenil)-4metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepinbó'l kiindulva és a továbbiakban az 1. példa b) módszere szerint eljárva (de a lúgosítást 40%-os vizes nátrium-hidroxioldattal végezve, benzolos extrakciót alkalmazva), majd a nyersterméket etanolból átkristályosítva 1,2 g (72,3%) célvegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 235-236 ’C (gy.b.)Starting with 1.65 g (4.72 mmol) of 1- (4-propionylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine and following the procedure of Example 1 (b). (but basified with 40% aqueous sodium hydroxide solution using benzene extraction) and then recrystallized from ethanol to give 1.2 g (72.3%) of the target compound, m.p. 235-236 ° C (b.p.).

3-5. példa3-5. example

Az 1. vagy a 2. példa b) módszerében ismertetett módon állítottuk elő a 3-5. példa szerinti vegyületeket is.Prepared in the same manner as in Method 1 (b) or Example 2 (b). and the compounds of Example III.

3. példa l-(4-benzoilamino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi3.4- dihidro-5H-2,3-benzodiazepinExample 3 1- (4-Benzoylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

MS (C₂₄H_2]N₃O₃) = 399,456, bomláspont: 247248 ’C.MS (C ₂₄ H ₂₎ N ₃ O ₃ = 399.456, dec.

4. példa l-(4-fenilacetilamino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinExample 4 1- (4-Phenylacetylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

MS(C₂₅H₂₃N₃O₃) = 413,483, bomláspont: 213— 215 ’CMS (C ₂₅ H ₂₃ N ₃ O ₃ ) = 413.483, decomposition 213-215 ° C.

5. példa l-(4-pivaloilamino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinExample 5 1- (4-Pivaloylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

MS(C₂₂H₂₅N₃O₃) = 379,466, bomláspont: 134— 136’C.MS (C ₂₂ H ₂₅ N ₃ O ₃ ) = 379.466, m.p. 134-136 ° C.

6. példa l-(4-acetilamino-fenil)-3-(etoxikarbonil-metil)-4metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinExample 6 1- (4-Acetylaminophenyl) -3- (ethoxycarbonylmethyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

Az 1. példa vegyületéből 1,26 g-ot (3,7 mmól) 5 ml tiszta dimétilformamidban oldunk, hozzáadunk 0,51 g (3,7 mmól) hevítéssel víztelenített kálium-karbonátotA solution of 1.26 g (3.7 mmol) of the compound of Example 1 in 5 ml of pure dimethylformamide is treated with 0.51 g (3.7 mmol) of anhydrous potassium carbonate.

HU 206 719 Β és keverés közben 0,42 ml (3,7 mmól) brómecetsavetilésztert. A reakcióelegyet ezután 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd másnap 50 ml vízzel kicsapjuk a nyersterméket, amelynek tömege szűrés, 5x4 ml vízzel való mosás és szárítás után 1,36 g. E terméket oszlopkromatografálással [Kieselgel GO, etil-acetát-benzol (4:1)] tisztítva, majd 10 ml 50%-os etanolból átkristályosítva 1,05 g (67%) 156— 157 °C-on olvadó címvegyületet kapunk. MS^H^Njöj)-423,477.And stirring with 0.42 ml (3.7 mmol) of ethyl bromoacetate. After stirring for 6 hours at room temperature, the crude product was precipitated the next day with 50 ml of water, which was 1.36 g after filtration, washing with 5 x 4 ml of water and drying. This product was purified by column chromatography (Kieselgel GO, ethyl acetate-benzene (4: 1)) and recrystallized from 10% 50% ethanol to give 1.05 g (67%) of the title compound, m.p. 156-157 ° C. MS ^ H ^ Njöj) -423.477.

7. példa l-(4-acetilamino-fenil)-3,4-dimetil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-l,3-benzodiazepinExample 7 1- (4-Acetylaminophenyl) -3,4-dimethyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-1,3-benzodiazepine

A 6. példa szerint eljárva, de a brómecetsav-etilészter helyett metil-jodidot alkalmazva, az oszlopkromatografálást elhagyva és a nyersterméket előbb 50%-os, majd 99,5%-os etanolból átkristályosítva, 207-209 °C-on olvadó tiszta címvegyületet kapunk. MS(C₂₀H_2IN₃O₃) = 351,412.In the same manner as in Example 6, but using methyl iodide instead of ethyl bromoacetate, column chromatography was omitted and the crude product was recrystallized from 50% and then 99.5% ethanol, m.p. 207-209 ° C. we get. MS (C ₂₀ H ₂₁ N ₃ O ₃ ) = 351.412.

8. példa l-(4-acetilamino-fenil)-3-etil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinExample 8 1- (4-Acetylaminophenyl) -3-ethyl-4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

Mindenben a 7. példa szerint járunk el, de metil-jodid helyett etil-jodidot alkalmazunk és az átkristályosítást 50%-os etanolból végezzük.All proceed as in Example 7 but using ethyl iodide instead of methyl iodide and recrystallizing from 50% ethanol.

MS(C₂₁H₂₃N₃O₃₎ =365,439. Op.: 185-187 ’C.MS (C ₂₁ H ₂₃ N ₃ O ₃₎ = 365,439. Mp: 185-187 ° C.

9. példa l-(4-acetilamino-fenil)-3-(karboxi-metil)-4-metil7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinExample 9 1- (4-Acetylaminophenyl) -3- (carboxymethyl) -4-methyl7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

A 6. példa szerinti vegyület 0,59 g-ját (1,4 mmól), 15 ml 50%-os etanol és 0,10 g (1,8 mmól) kálium-hidroxid elegyét 30-40 percen keresztül visszafolyató hűtés közben forraljuk. Lehűlés után az élesre szűrt oldatból 0,15 ml (2,5 mmól) ecetsav hatására kiválik a szabad karbonsav, amelyet hűtés után szűréssel különítünk el. Mosását 4x2 ml 50%-os etanollal, majd 3x3 ml vízzel végezzük.A mixture of 0.59 g (1.4 mmol) of the compound of Example 6, 15 mL of 50% ethanol and 0.10 g (1.8 mmol) of potassium hydroxide was heated under reflux for 30-40 minutes. . After cooling, 0.15 mL (2.5 mmol) of acetic acid precipitated from the sharp filtered solution, which was isolated by filtration after cooling. Wash with 4 x 2 mL of 50% ethanol followed by 3 x 3 mL of water.

Szárítás után 0,45 g (81,3%) címvegyületet kapunk. Op.: 162 ’C-tól zsugorodik, 164-166 ’C-on gyengén bomlik.After drying, 0.45 g (81.3%) of the title compound is obtained. M.p .: 162 DEG C., decomposition at 164 DEG-166 DEG.

MS (C_2ÍH₂₁N₃O₅) = 395,423.MS (C _2I H ₂₁ N ₃ O ₅₎ = 395.423.

10. példaExample 10

Gyógyszerkészítmények előállításaManufacture of pharmaceutical preparations

a) 25 mg l-(4-acetilamino-fenil)-4-metil-7,8metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint (1. példa) tartalmazó osztott tablettáka) Split tablets containing 25 mg of 1- (4-acetylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine (Example 1)

Összetétel: Ingredients: 1 tabletta tartalma: 1 tablet contains: Hatóanyag agent 25,0 mg 25.0 mg Mg-sztearát Magnesium Stearate 0,5 mg 0.5 mg Sztearin Stearin 0,5 mg 0.5 mg Talkum talc 1,0 mg 1.0 mg Zselatin gelatine 1,7 mg 1.7 mg Cellulóz (mikrokristályos) Cellulose (microcrystalline) 5,0 mg 5.0 mg Kukoricakeményítő corn starch 10,3 mg 10.3 mg Laktóz Lactose 46,0 mg 46.0 mg

b) 12,5 mg l-(4-acetilamino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-diox i-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó drazsékb) Pills containing 12.5 mg of 1- (4-acetylaminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

Összetétel: Ingredients: 1 drazsé-mag tartalma: Contains 1 dragee core: Hatóanyag agent 12,5 mg 12.5 mg Mg-sztearát Magnesium Stearate 1,0 mg 1.0 mg Polivinilpirrolidon polyvinylpyrrolidone 5,0 mg 5.0 mg Kukoricakeményítő corn starch 16,0 mg 16.0 mg Laktóz Lactose 38,0 mg 38.0 mg A drazsé-magot szokásos módon cukorral és tál- The dragee seeds are usually made with sugar and in a bowl.

kummal vonjuk be, majd méhviasz segítségével polírozzuk. A drazsé súlya kb. 100 mg.rubber and then polish with beeswax. The weight of the dragee is approx. 100 mg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS

1. Eljárás az (I) általános képletű új l-(4-acilaminofenil)-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin-szárma zékok és savaddíciós sóik előállításáraA process for the preparation of new 1- (4-acylaminophenyl) -7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives of the formula I and their acid addition salts

-ahol-where

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxii- vagy egy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, ésR is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl optionally substituted by a carboxyl or (C 2 -C 5) alkoxycarbonyl group, and

R¹ jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-, benzoil vagy fenilacetil-csoport azzal jellemezve, hogy aj) valamely (III) általános képletű vegyületet, aholR ¹ is C 2 -C 6 alkanoyl, benzoyl or phenylacetyl, characterized in that j) a compound of formula III wherein

R jelentése a tárgyi körben megadott, egy szerves vagy szervetlen savval olyan (II) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R jelentése a tárgyi körben megadott és X klorid-, bromid-, hemiszulfát- vagy metánszulfonát-aniont jelent, majd e vegyületet adott esetben elkülönítés nélkül egy 2-6 szénatomos alkán karbonsavval, benzoesavval vagy fenil-ecetsavval vagy e vegyületek valamely reakcióképes származékával acilezzük, vagy a₂) valamely (II) általános képletű vegyületet, aholR is converted into a compound of formula (II) with an organic or inorganic acid as defined herein, wherein R is as defined above, and X is a chloride, bromide, hemisulfate or methanesulfonate anion, optionally isolated without acylation of a C2-C6 alkane with a carboxylic acid, benzoic acid or phenylacetic acid or a reactive derivative thereof, or ₂ ) a compound of the formula II wherein

R jelentése a tárgyi körben megadott és X klorid-, bromid-, hemiszulfát- vagy metánszulfonát-aniont jelent, egy 2-6 szénatomos alkánkarbonsavval, benzoesavval vagy fenilecetsavval vagy e vegyületek valamely reakclóképes származékával acilezünk, vagyR is as defined herein and X is chloride, bromide, hemisulfate or methanesulfonate anion, acylated with a C 2 -C 6 alkanecarboxylic acid, benzoic acid or phenylacetic acid, or a reactive derivative thereof, or

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése hidrogénatom, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R¹jelentése a fenti, megfelelő oldószerben egy szervetlen vagy szervetlen-szerves komplex fémhidriddel redukálunk, és az a)), a₂) vagy b) eljárásokkal előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a tárgyi körben megadott megadott és R jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy megfelelő oldószerben savmegkötő jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel, amely adott esetben egy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy egy összesen 2-8 szénatomos dialkil-szulfáttal alkilezzük és/vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése 2-5b) for the preparation of compounds of formula (I) wherein R ¹ is as defined above and R is hydrogen, reduction of a compound of formula (IV) wherein R ¹ is as defined above in an appropriate solvent with an inorganic or inorganic-complex metal hydride and a compound of formula (I) prepared by processes (a), ( ₂ ) or (b) wherein R ¹ is as defined herein and R is hydrogen, optionally in the presence of an acid acceptor in a suitable solvent with a C 1-4 alkyl halide which may be optionally substituted with a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group or alkylated with a total of C 2 -C 8 dialkyl sulfate and / or, if desired, the resulting compound of formula I wherein R ¹ is and R is 2-5

HU 206 719 Β szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, szappanosítással, majd savas kezeléssel R helyén karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és/vagy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá, illetve a sót szabad bázissá alakítjuk.C 1 -C 4 alkyl substituted with C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, converted by saponification followed by acidic treatment to a C 1 -C 4 alkyl group substituted with a carboxyl group R and / or the desired compound of formula I is obtained. in the case of the acid addition salt or the free base.

2. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a₂) eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést a megfelelő karbonsavanhidriddel, előnyösen a krabonsavanhidrid feleslegében 1-5 óra alatt, 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.Process (a), ( ₂ ) or ( ₂ ) according to claim 1, characterized in that the acylation is carried out with the appropriate carboxylic anhydride, preferably in an excess of crabonic anhydride, at a temperature of 10 to 50 ° C for 1 to 5 hours.

Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex fémhidridként Iítium-alumíniumhidridet, nátrium-bórhidridet, kálium-bórhidridet, nátriumbórhidrid-alumínium-kloridot, nátrium-ciano-bórhidridet, nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminátot, lítium-trimetoxi-alumíniumhidridet vagy nátrium-bórhidrid-trietil-oxónium-fluoroborátot alkalmazunk és e redukciót olyan oldószerben vagy oldószerkeverékben hajtjuk végre, amely az alkalmazott komplex fémhidriddel nem, vagy csak lassan reagál.Process b) according to claim 1, characterized in that the complex metal hydride is lithium aluminum hydride, sodium borohydride, potassium borohydride, sodium borohydride aluminum chloride, sodium cyanoborohydride, sodium dihydrobromide. ethoxy) aluminate, lithium trimethoxyaluminum hydride or sodium borohydride triethyloxonium fluoroborate, and the reduction is carried out in a solvent or solvent mixture which does not react slowly with the complex metal hydride used.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukciót piridinben nátrium-bórhidriddel végezzük.Process according to claim 3, characterized in that the reduction in pyridine is carried out with sodium borohydride.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést dimetil-formamidban vízmentes alkálifém-hidrogénkarbonát vagy- karbonát savmegkötő jelenlétében végezzük.The process according to claim 1, wherein the alkylation is carried out in dimethylformamide in the presence of an anhydrous alkali metal bicarbonate or carbonate.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a R helyén 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szelektív hidrolízisét forró 50%-os etanolban egy alkálifém-hidroxiddal végezzük és a szabad karbonsav-származékot ecetsavval szabadítjuk fel.6. A process according to claim 1, wherein the selective hydrolysis of the compounds of formula (I) wherein R is substituted with C 2 -C 5 alkoxycarbonyl is carried out in hot 50% ethanol with an alkali metal hydroxide and the free carboxylic acid derivative is liberated with acetic acid.

7. Eljárás főként antidepresszáns és antiparkinzonhatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját önmagában vagy egyéb hasonló hatású, de az (I) képletű vegyülettel szinergizmust nem mutató vegyülettel együtt, adott esetben töltő-, hordozó-, felületaktív-, izesítőanyagokkal kombinálva, tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió, injekciós oldat stb. alakjában gyógyszerré alakítjuk.7. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising, in particular, an antidepressant and an antiparkinic effect, wherein the compound of formula I is as defined in claim ¹ , wherein R and R ¹ are as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof but in combination with a compound of formula I which does not show synergism, optionally in combination with fillers, carriers, surfactants, flavorings, tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, suspensions, solutions for injection, etc. in the form of a medicament.

HU 206719 Β Int. Cl.⁵: C 07 D 491/056HU 206719 Β Int Cl ⁵ : C 07 D 491/056