CZ302169B6 - Transdermální terapeutický systém s neutralizovanými akrylátovými adhezivními lepidly - Google Patents
Transdermální terapeutický systém s neutralizovanými akrylátovými adhezivními lepidly Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302169B6 CZ302169B6 CZ20013763A CZ20013763A CZ302169B6 CZ 302169 B6 CZ302169 B6 CZ 302169B6 CZ 20013763 A CZ20013763 A CZ 20013763A CZ 20013763 A CZ20013763 A CZ 20013763A CZ 302169 B6 CZ302169 B6 CZ 302169B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- adhesive
- active substance
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/58—Adhesives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Transdermální terapeutický systém v provedení jako matrice nebo jako rezervoárový systém, zahrnující obsah nejméne jedné zásadite nebo neutrálne reagující farmaceuticky úcinné látky a obsah zcela nebo cástecne neutralizovaného kyselého polyakrylátového adhezivního lepidla, které jako soucást retezce obsahuje jednotky kyseliny akrylové nebo methakrylové, pricemž - obsah karboxylových skupin, vztaženo na prumernou hmotnost polymeru, ciní 0,5 až 10,0 % hmotn. a karboxylové skupiny jsou z 5 až 100, prednostne 10 až 50 % hmotn., prítomny ve forme alkalických solí nebo solí alkalických zemin, - nejméne 50 % hmotn. z nich, vztaženo na prumernou hmotnost polymeru, tvorí monomery ze skupiny kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo jejich esterové deriváty a - nejméne 0,5, ale nejvýše 10 % hmotn. z nich, vztaženo na prumernou hmotnost polymeru, tvorí neesterifikované kyseliny akrylové nebo methakrylové, charakterizovaný tím, že karboxylové skupiny obsažené v kyselém adhezivním lepidle byly zcela nebo cástecne neutralizovány prevedením na alkalické soli nebo soli alkalických zemin, pricemž toto prevedení bylo provedeno pomocí alkalických sloucenin alkalických kovu nebo kovu alkalických zemin a alkoholických roztoku, obsahujících prípadne malé množství ne více než 20 % obj. vody, nebo alkalických alkoholátu. Ke snížení citlivosti vuci vlhkosti mohou být rovnež obsaženy vodu vázající prísady.
Description
Transdermální terapeutický systém s neutralizovanými akrylátovými adhezivními lepidly
Oblast techniky
Vynález se týká chemické neutralizace adhezivních polymerů nebo kopolymerů, které mají ve svém polymemím řetězci zabudovánu kyselinu akrylovou nebo kyselinu methakry lovou.
Dosavadní stav techniky
Polymery na bázi akrylové resp. methakrylové kyseliny a jejich estery zaujímají mezi adhezivními lepidly zvláště významnou pozici, protože nejenže vytvářejí kostru a často jsou hlavní složkou adhezivně lepivé formulace, ale samy mají lepivé vlastnosti. V tom se fundamentálně liší například od směsí přírodních nebo syntetických kaučuků (tvořících kostru) s přírodními nebo syntetickými pryskyřicemi (takzvané lepivé složky).
K adhezivním lepidlům na bázi polyakrylátů se nemusí přidávat žádné nízkomolekulární složky, aby získaly adhesivní vlastnosti. Vedle mnohostranných možností technické aplikace jsou díky posledně jmenované vlastnosti polyakrylátová adheziva zvláště atraktivní pro medicínské použití u lidí nebo zvířat. Nízkomolekulární složky, většinou pryskyřice, které jsou nezbytné jako lepivost dodávající přísady ke kaučukům, mohou při aplikaci vyvolat na kůži podráždění a dokonce i alergické reakce. Toto riziko u polyakrylátů ve velké míře odpadá, a proto jsou při medicínské aplikaci také označovány jako „hypoalergeny“.
Polyakrylátová adhezivní lepidla nalézají dnes široké použití při výrobě medicínských náplastí pro ošetřování poranění nebo po fixaci při lékařských zásazích (klíčové slovo „náplast“). Vedle toho představují nejdůležitější skupinu adheziv, která se využívají pro výrobu transdermálních terapeutických systémů (TTS).
Odhlédnuto od dobré snášenlivosti na kůži, je to podmíněno následujícími vlastnostmi: polyakryláty mohou být vytvářeny různými způsoby z velkého výběru monomerů. Touto cestou mohou být v Širokém rozsahu nastavovány adhezivní vlastnosti polymerů a jejich afinita kpolepovaným plochám, např. lidské kůži. Rozhodující úlohu přitom hraje zvláště chemická povaha postranních řetězců na páteři polyakrylátů. Ty určují nejen rovnováhu mezi hydrofilitou a lipofilitou uvnitř polymeru a tím i například možnou absorpci vlhkosti. Vhodnými postranními řetězci a jejich míšením se dá snižovat zejména krystalinita polymeru. Snížení krystalinity a tím teploty skelného přechodu se pozitivně projevuje na adhezivní vlastnosti polymeru tak, že je příznivě ovlivněna schopnost toku a tím i rychlé smáčení povrchů.
Při medicínském použití pro TTS hraje nízká teplota skelného přechodu zvláštní roli: polymer resp. jeho postranní řetězce jsou v nekrystalickém stavu zvlášť prostupné pro obsažené farmaceutické účinné a pomocné látky. To je podstatné pro rychlé uvolňování na místě aplikace.
Polyakryláty vykazují pro většinu farmaceutických účinných látek vysokou rozpustnost. Ta je typicky vyšší než u jiných, pro výrobu TTS vhodných adhezivních lepidel, jako například směsí přírodní kaučuk - pryskyřice nebo také silikonových adheziv. Často mohou být vyžadovaná množství účinné látky pouze rozpuštěna v polyakrylátech a takto zapracována do TTS ve formě nejlépe se hodící pro uvolňování.
Při zapolymerování neesterifikované kyseliny akrylové nebo methakrylové mohou polyakryláty na svém řetězci nést volné karboxylové skupiny. Tyto karboxylové skupiny jsou vhodné pro dodatečné vzájemné spojování více polymemích řetězců. Typické a v odborné veřejnosti známé reagenty jsou organokovové komplexy jako například aluminium acetylacetonát nebo titanylacetylacetonát. Ty do polymeru přinášejí vícemocné kationty, které se pak současně slučují
- 1 CZ 302169 B6 s větším počtem karboxylových skupin na různých polymemích řetězcích. Tímto způsobem mohou být lineární polymemí řetězce trojrozměrně zesíťovány. Typicky k tomu dochází při zahřívání a sušení odpovídajícího roztoku polymeru v průběhu zpracování na konečný produkt. Další možnosti zesíťování poskytuje ozařování energeticky bohatými světelnými kvanty, napří5 klad UV zářením, ve spojení s vhodnými zesíťujícími reagenty. Příčné zesíťování brání schopnosti polymemí hmoty téci za zachování jisté, v podstatě již jen elastické tvárlivosti. Neprovedeli se zesíťování, typicky dochází k nežádoucímu, pomalému tečení adheziva pri působení jakékoliv vnější síly, v nejjednodušším případě tíhy, známému jako „studený tok“. Při aplikaci na kůží může studený tok vést k nežádoucím způsobem hlubokému vniknutí do kožních pórů a tak io znesnadňovat opětné odloupnutí resp. způsobovat bolest. Také zde poskytuje příčné zesíťování příslušné výhody. Stává se tím jednou z nejdůležitějších vlastností polyakrylátů.
Polyakryláty se získávají polymer i žací v iny lového zbytku akrylové resp. meth akry lové kyseliny. Tento mechanismus velice jednoduše dovoluje vestavbu jiných monomerů (nikoliv [metli]akrylátů), které obsahují rovněž ethylenícky nenasycenou část molekuly. To jsou např. ethylen, vinylacetát nebo jiný ester vinylalkoholu a zejména různé vinylpyrrolidony, stejně jako styren a Crotamiton (N-ethyl-c-krotontoluidid). Mezi medicínskými adhezivnímí lepidly se nalézají četné směsné polymery s vinylpyrrolidony. Dají se tak upravit mezi jiným vyšší rozpustnosti určitých účinných substancí nebo také vyšší příjem vlhkosti resp. tolerance vůči
2o vlhkosti v aplikačním místě na kůži.
Celkem vzato představují tedy polyakryláty nepominutelnou skupinu adhezivních lepidel nejen v oblasti technických aplikací. Vzhledem ke svým pozitivním vlastnostem v kombinaci s cenově výhodnou dostupností zaujímají vynikající postavení zejména v medicínském použití.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká chemické modifikace kyselých polyakrylátových adhezivních
3o lepidel. Pod kyselými polyakrylátovými adhezivními lepidly se rozumí polymery s následujícími vlastnostmi:
- polymer má adhezivně lepivé vlastnosti při teplotě místnosti;
- vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru jedná se nejméně u 50% hmotn. o monomer ze skupiny kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo jejich esterových derivátů;
- vztaženo na hmotnost polymeru se jedná nejméně u 0,5 % hmotn., ale nejvýše u 10 % hmotn.
o neesterifíkovanou kyselinu akrylovou nebo methakrylovou.
Předmětem vynálezu je transdermáiní terapeutický systém v provedení jako matrice nebo jako rezervoárový systém, zahrnující obsah nejméně jedné zásaditě nebo neutrálně reagující farmaceu40 ticky účinné látky a obsah zcela nebo částečně neutralizovaného kyselého polyakrylátového adhezívního lepidla, které jako součást řetězce obsahuje jednotky kyseliny akrylové nebo methakrylové, přičemž
- obsah karboxylových skupin, vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru, činí 0,5 až 10,0% hmotn. a karboxylové skupiny jsou z 5 až 100, přednostně 10 až 50 % hmotn., přítomny ve formě alkalických solí nebo solí alkalických zemin,
- nejméně 50 % hmotn. z nich, vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru, tvoří monomery ze skupiny kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo jejich esterové deriváty a
- nejméně 0,5, ale nejvýše 10% hmotn. z nich, vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru, tvoří neesterifikované kyseliny akrylové nebo methakrylové, jehož podstata spočívá v tom, že karboxylové skupiny obsažené v kyselém adhezivním lepidle byly zcela nebo částečně neutralizovány převedením na alkalické soli nebo soli alkalických zemin, přičemž toto převedení bylo provedeno pomocí alkalických sloučenin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a alko- ?.
holických roztoků, obsahujících případně malé množství ne více než 20 % obj. vody, nebo alkalických alkoholátů.
Výhodně se jedná o matricový systém sestávající z nelepivé rubové vrstvy, jedné až tří, přednostně jedné nebo dvou adhezivně lepivých vrstev a jedné dehezivně upravené, odnímatelné ochranné vrstvy.
Základním úkolem vynálezu obecně bylo zvýšit schopnost přijímání vlhkosti, právě tak, jako toleranci kyselých póly akry láto vých adheziv vůči vlhkosti. Je to žádoucí speciálně pro medicínské používání u lidí a zvířat, protože adhezivum je na kůži vystaveno stálému vylučování vodní páry přes kůži, stejně tak jako vlhkosti, když se člověk potí. Adhezivní vlastnosti jsou za těchto podmínek často závažně zhoršeny, takže se medicínská náplast předčasně z kůže odlupuje. U obvyklých kyselých polyakrylátových adheziv může docházet k problémům už při nalepování lékařských náplastí na vlhkou pokožku. Zlepšení schopnosti přijímání vlhkosti je žádoucí i v další souvislosti: u transdermálních terapeutických systémů je farmaceuticky účinná látka typicky obsažena ve vrstvě adheziva. Takové účinné látky jsou převážně lipofilní substance, jež bývají často v polyakrylátech velmi dobře rozpustné. Dobrá rozpustnost v matrici lepidla je však pro uvolňování účinné látky závadná. Příjem vlhkosti (vodní pára, pot) na místě aplikace do matrice obsahující adhezi vum může rozpustnost 1 ipofilních účinných látek v ní snižovat. Zvýšená schopnost přijímání vlhkosti tudíž na uvolňování mnoha I ipofilních účinných látek z póly akrylátového adhezivního lepidla působí pozitivně.
Dalším základním úkolem vynálezu bylo zlepšit uvolňování zásaditých účinných látek z kyselých adhezivních lepidel z akrylátových kopolymeru. Uvolňování bazických účinných látek z takových polymerů bývá častokrát podstatně snižováno resp. zpomalováno chemickou interakcí mezi kyselinou a zásadou, takže pro vývoj TTS, který má poskytovat co možná vysoký stupeň předávání účinné látky na kůži, je tato kombinace prakticky málo smysluplná.
Stanovený úkol je podle vynálezu řešen tím, že karboxylové skupiny obsažené v kyselých adhezivních lepidlech z akrylátových kopolymerů jsou zčásti nebo zcela neutralizovány tak, že jsou přeměněny na soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Výhodněje alkalickou solí sodná nebo draselná sůl. Solí alkalických zemin je výhodně hořečnatá nebo vápenatá sůl. Jako reagent slouží alkalické sloučeniny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nejlépe jejich hydroxidy jako hydroxid sodný nebo draselný. Vznikající soli polymerů mají podle povahy všech iontově nabitých molekul nebo částí molekul vysokou schopnost vázat vodu ve formě hydrátových obalů. Bohaté vázat vodu tímto způsobem mají schopnost zejména proti ionty sodíku a draslíku.
Neutralizování nebo neutralizace znamená převádět reakcí se zásadou existující, kysele reagující karboxylové skupiny na jejich soli. Neutralizace znamená úplné převedeni všech kyselých skupin na soli tímto způsobem. Neutralizační stupeň v procentech vyjadřuje, nakolik je veliký podíl převedení na sůl vzhledem k teoreticky možné úplné přeměně. Neutralizačnímu stupni většímu než 100% by se mělo vyvarovat, protože systém alkalický karboxylát a přebytečná alkálie netvoří žádný pufr, nýbrž může vytvářet silně alkalické a tím chemicky rozkládající prostředí. Neutralizační stupeň větší než 100 % může mít smysl, když v receptuře jsou obsaženy jiné kyselé složky jako např. nízkomolekulámí karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo mastné kyseliny. Takové látky se nalézají mezi změkčovadly, lepivotvornými a urychlujícími látkami.
Řešení úkolu umožnilo, když namísto nejčastěji používaných vodných roztoků hydroxidu sodného nebo draselného byly použity odpovídající alkoholické, nejlépe methanolické nebo ethanolické, případně malé množství vody obsahující roztoky. Za těchto okolností může být reakce provedena v prostředí, ve kterém nahoře uvedená kyselá, adhezivní póly akry látová lepidla z roztoku nevypadávající a produkty zůstávají rovněž stabilně rozpuštěny. Je možné i použití alkalických alkoholátů, např. eth ano látu sodného nebo meth ano látu draselného. Tyto alkalické reagencie umožňují nepoužívat při neutralizační reakci vodu vůbec a jako produkt také žádná voda
- j CZ 302169 B6 nevzniká. Malý obsah vody v souvislosti s alkoholickými roztoky znamená, že objemový podíl vody v roztoku reagentu neobnáší zvláště ne více než 20 % a zejména ne více než 10%.
V ideálním případě se používají roztoky bezvodé.
Podle současného stavu techniky se používají alkalicky zneutralizovaných, nebo alespoň v alkalickém prostředí neutrál i zovatel ných, adhezi vn ich polyakrylátových lepidel typicky uplatňuje v oboru přípravků dispergovate Iných ve vodě. Při dostatečně vysokém počtu karboxy lových skupin v polymeru se dá neutralizováním zvýšit hydrofílita natolik, že produkt může být zpracováván dispergovaný ve vodě. Při dále vystupňovaném obsahu karboxylových skupin v polymeru io může být dokonce dosaženo rozpustnosti v alkalickém vodném prostředí.
Na rozdíl od toho obsahují zde popisované polyakryláty jenom malý podíl karboxylových skupin. Ten nedostačuje, aby se neutralizovaný produkt stal ve vodě rozpustný nebo ve vodě dispergovate Iný. Taková rozpustnost nebo dispergovatelnost ve vodě je pro aplikaci na kůži rovněž nežádoucí, a to vzhledem k tomu, že může dojít k odloupnutí již při pocení kůže.
Výhodně je polymer obsahující karboxylové skupiny zesíťovaný ionty hliníku v koncentraci od 0,005 až 0,5% hmotn., přednostně 0,01 až 0,1 % hmotn., počítáno jako hliník, vztaženo na hmotnost polymeru.
Činidlem použitým k zesíťování je výhodně aluminiumacetylacetonát.
V oboru technických a medicínských adheziv jsou dále popisovány polyakryláty, které mají rovněž jen malý obsah, od 0,05 do 8,0 % hmotn. monomerů, obsahujících karboxylové skupiny, které existují zcela nebo částečně jako alkalické soli. Výhody byly shledány ve vysoké kohezi, dobré odolnosti proti počasí a stárnutí, právě tak, jako při nošení na potící se kůži. Pozorování k případné modifikaci uvolňování farmaceuticky účinných látek z takových matric zde ale k dispozici nejsou.
3u Docela podobný obsah má patent JP 52-059636 A, který u adhezivního polyakrylátového lepidla s malým obsahem karboxylových skupin rovněž uvažuje obsah alkalicky reagujících sloučenin alkalických kovů. Navíc je pamatováno na iontové příčné zesíťování. Pozorování k případné modifikaci předávání farmaceuticky účinných látek z takových matric ani zde k dispozici nejsou.
Technika neutralizování adhezivních polyakrylátových lepidel byla aplikována také ve spojené s farmaceuticky účinnými látkami obsahujícími karboxylové skupiny. Tam bylo dosaženo zvýšení koheze dodáním větších množství změkčujících pomocných látek a u náplasti s ibuprofenem jako účinnou látkou byla zvýšena zejména snášenlivost s kůží. Posledně uvedené je uváděno do souvislosti s nastavováním hodnoty pH až k fyziologickým hodnotám kožního povrchu. Jinak by náplasti s farmaceuticky účinnou látkou obsahující karboxylové skupiny mohly reagovat silně kysele a tím působit dráždivě.
Uvnitř skupiny možných farmaceuticky účinných látek se však výhradně volí takové, které v molekule obsahují karboxylové skupiny, a tím mohou chemicky kysele reagovat.
Stupňování koheze, zlepšení lepivých vlastností a stálosti vůči vlhkosti, zvyšování naplnitelnosti změkčujícími pomocnými látkami, stejně tak jako dráždění snižující působení ve sloučenině s kyselými farmaceuticky účinnými látkami, byly souhrnně jako účinky neutralizování kyselých polyakrylátových adheziv známy.
V rámci předkládaného vynálezu bylo nyní překvapivě objeveno, že zejména používání zásaditých farmaceuticky účinných látek v kombinaci s neutralizovanými kyselými polyakrylátovými adhezi vy poskytuje částečně mimořádné stoupnutí rychlosti uvolňování farmaceuticky účinné látky. Dáte dochází ke zcela neočekáváte!né možnosti řídit rychlost uvolňování zásadité farma55 ceuticky účinné látky nad stupeň neutralizace kyselého polyakrylátového adheziva. Jak popsáno
-4 CZ 302169 B6 shora, výhody takové kombinace, dosahované v oblasti transdermálních terapeutických systémů, zřetelně překonávají již dosud poznané přednosti. Dále bylo zcela neočekávaně zjištěno i zlepšení uvolňování chemicky neutrálně reagujících farmaceuticky účinných látek.
U zásaditých farmaceuticky účinných substancí se dá principiálně očekávat znesnadnění uvolňování z kyselého póly akry látového adhezi v a tím, že dochází k reverzibilní vazbě na polymer reakcí mezi kyselinou a zásadou. Neutralizací lze sice očekávat uvolnění této vazby, avšak rozsah efektu a zejména jeho pozorovaná, prakticky lineární ovladatelnost široce překonává očekávání odborníka.
io
U chemicky neutrálně reagujících farmaceuticky účinných látek se nedá vůbec očekávat nějaká interakce s kyselými polyakrylátovými adhezivy ve smyslu reakce mezi kyselinou a zásadou. Překvapivě přesto pozorované zlepšení chování při uvolňování, může být možné v souvislostí se změnami prostorové struktury polymeru a rozpustnosti pro nízkomolekulámí účinné látky v něm zakotvené.
K již známým pozitivním účinkům neutralizování kyselých polyakrylátových adheziv, mezi nimž největší roli hraje zvýšení koheze a tím zlepšení rezistence na změkčovadla, přistupuje tímto pro zásadité a neutrální farmaceuticky účinné látky až dosud neznámý pozitivní efekt. Takto jsou jako předmět předkládaného vynálezu poskytovány zejména nové transdermální terapeutické systémy pro podávání zásaditých nebo neutrálních farmaceuticky účinných látek na bázi neutralizovaného polyakrylátového adhezivního lepidla.
Mezi zásaditými farmaceuticky účinnými látkami je třeba rozumět takové, které ve struktuře své molekuly vykazují alespoň skupinu, která může chemicky reagovat jako Lewisova báze. Takovými skupinami jsou nej vhodněji primární, sekundární nebo terciární alifatické nebo aromatické aminy. Může se ale také jednak o bazicky reagující amidy nebo guanidinové struktury. Příklady jsou nikotin, tulobuterol nebo rivastigmin. Výhodně je farmaceuticky účinnou látkou nikotin, xanomelinin nebo rivastigmin.
Jako na neutrální farmaceuticky účinné látky je třeba nahlížet na ty, které nemohou být převedeny na farmaceuticky přijatelnou sůl ani zásadami ani kyselinami. To jsou například steroidní účinné látky jako testosteron, norethisteronacetát nebo estradiol, stejně jako estery kyseliny dusičné, speciálně nitroglycerin a isosorbid-mononitrát nebo -dinitrát. Výhodně je tedy farma35 ceutickou účinnou látkou steroidní hormon, zejména estradiol, levonorgestrel, norethisteronacetát, gestoden nebo testosteron, nebo organický ester kyseliny dusičné, zejména nitroglycerin, isosorbid mononitrát nebo isosorbid dinitrát.
Výhodně je farmaceuticky účinná látka při 20 °C kapalná.
Farmaceuticky účinná látka je výhodně obsažena v množství od 2 do 50 % hmotn., přednostně od 5 do 25 % hmotn., vztaženo na matrici obsahující účinnou látku.
Transdermální terapeutický systém výhodně obsahuje zásaditou farmaceuticky účinnou látku ve formě farmaceuticky přijatelné soli, zejména jako acetát, citrát, fumarát, hydrochlorid, laktát, maleát, mesylát, sulfát nebo tartarát.
Vzhledem k vysoké kohesi neutralizovaných polyakrylátových adheziv jsou takové formulace zvláště vhodné pro zapracování kapalných účinných nebo pomocných látek, zvláště urychlovačů, zejména ve větších množstvích od 10 do 80 % hmotn., zejména 10 až 50 % hmotn., vztaženo na matrici lepidla.
Matrice obsahující účinnou látku výhodně obsahuje alespoň jeden urychlovač, který může být ze skupiny mastných alkoholů s přímým nebo rozvětveným řetězcem obecného vzorce
- 5 CZ 302169 B6
CxHyCH2OH, kde x - 9 až 17 a y = 19 až 33, zejména dekanol, dodekanol, 2-hexyldekanol, 2oktyldekanol nebo oleylalkohol, ze skupiny nasycených nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce CxHyCOOH, kde x 9 až 17 a y = 19 až 33, zejména kyselina undecylenová, laurová, myristová nebo olejová, ze skupiny sorbitanových esterů mastných kyselin nebojejich derivátů při prav itelných ethoxylací, zejména sorbitan monolaurát a sorbitan monooleát, které mohou být eterifikovány 5 až 20 molekulami ethylenoxidu, ze skupiny ethoxylátu mastných alkoholů, zejména produkty reakce dodekanolu nebo oleylalkoholus 1 až 5 jednotkami ethylenoxidu, io ze skupiny esterů mastných kyselin s methanolem, ethanolem nebo isopropylal koho lem, zejména methy l-laurát, ethyl-oleát, isopropyl-myristát nebo isopropyl-palmitát, ze skupiny esterů mastných alkoholů s kyselinou octovou nebo kyselinou mléčnou, zejména lauryllaktát nebo oleyl-acetát, nebo urychlovač mísitelný s vodou ze skupiny vícemocných alifatických alkoholů nebo polyethylen15 glykolů, zejména 1,2-propylengiykol, glycerol, 1,3-butandiol, dipropylenglykol, jakož i polyethylenglykoly se středními molekulovými hmotnostmi od 200 do 600 Da.
Výhodně je urychlovač v matrici zcela nebo částečně dispergován ve formě emulze, přičemž urychlovač je zejména glycerol.
Matrice obsahující účinnou látku výhodně obsahuje alespoň jedno změkčovadlo ze skupiny esterů kyseliny citrónové nebo nenasycených triglyceridů, zejména triethyl—citrát, acetyltributylcitrát, triacetin nebo triglyceridy o středním řetězci mající délku řetězce mastné kyseliny 8 až 12 uhlíkových atomů.
Při vysoké kohezi a malé tekutosti neutralizovaných filmů adheziv může ovšem spontánní lepivost na kůži povolit tak, že takové filmy nevykazují vždy optimální lepivé vlastnosti. V takových případech může být žádoucí opatřit stranu ke kůži oddělenou vrstvou adhezi vn ího lepidla, která slepení systému s kůží zlepšuje. Tato vrstva může být vytvořena principiálně ze všech o adheziv vhodných pro použití v medicíně. Neměla by zejména znatelným způsobem snižovat uvolňování farmaceuticky účinné látky z vrstvy neutralizované po 1 y akry lato vé matrice. V tomto smyslu by v každém případě měla být vytvořena co nejtenčí. Polymery, hodící se na vytváření této lepidlové vrstvy na straně ke kůži, pocházejí ze skupiny, kterou tvoří polyakryláty, silikonový kaučuk, polyisobutylen, polyisopren, právě tak jako blokové kopolymery styren55 isopren-styren a blokové kopolymery styren-butadien-styren.
Výhodně tato vrstva lepivá na straně ke kůži sestává z akrylátového adhezi vn ího lepidla, prostého karboxylových skupin a obsahujícího hydroxylové skupiny, které je přednostně zesíťováno ionty hliníku nebo ionty titanu.
Vrstva může být rovněž na bázi silikonu.
Výhodně má vrstva lepivá na straně ke kůži plošnou hmotnost od 10 do 100 g/m2, zejména 20 až 50 g/m2.
Adhezivní lepivé filmy z neutralizovaných akrylátových kopolymerů, zejména ty s vysokým podílem neesterifikované kyseliny akrylové nebo methakrylové v polymeru (3 až 10% hmotn., vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru) a s vysokým stupněm neutralizace (70 až 100 %), se ukázaly pri delším nošení na kůži jako příliš citlivé na vlhkost. To se může projevit v předčasném ochabnutí lepivé síly nebo v předčasném odloupnutí z kožního povrchu při srovnávání s formou téhož adheziva, jež neutralizována nebyla. Vede to k nežádoucí náchylnosti TTS na kožní pot ve spojení se zmenšenou vhodností pro dlouhodobé používání, pro např. 16 h. To může být nevý-6CZ 302169 Bó hodné zejména u TTS pro dlouhodobé používání (pro 24 h nebo u tzv. dvoudenních nebo třídenních náplastí).
Problematice citlivosti vůči vlhkosti by se dalo čelit přimíšením vodu silně vázajících přísad.
V systému je proto zejména obsažen v suchém stavu pevný prostředek adsorbující nebo absorbující vodu, zejména sodné nebo vápenaté soli karboxymethylcelulózy, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, sodné nebo vápenaté soli zesíťované kyseliny polyakrylové nebo po lymeth akry lové, jakož i sodné nebo vápenaté soli karboxymethy lovaného škrobu. Jako přísady, které mohou ve velké míře adsorbovat vodu, aniž by se v ní rozpustily, mohou přicházet v úvahu farmaceuticky přijatelné bobtnavé látky, zvláště sodné nebo vápenaté soli příčně zesíťované karboxymethylcelulózy (Croscarmellose), sodné nebo vápenaté soli příčně zesíťované kyseliny póly akry lové nebo příčně zesíťovaný polyvinylpyrrolidon (Crospovidon). Dalšími příklady jsou produkty jako galaktomannany, celulózové produkty, tragakt, polyglykosidy, jemně rozpráškované polyamidy, ve vodě rozpustný polyakrylamid, karboxyvinyl-polymerizáty z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, guarová guma, hydroxy propyl guarová guma nebo guarová moučka, arabská guma, dextrin a dextran, mikrobiologicky získávaná póly sacharidová guma jako je polysacharid B 1459 nebo dobře ve vodě rozpustný Type Ketrol, resp. synteticky získávané polysacharidy jako produkt Ficoll, deriváty methylglukózy, hydroxy methy 1-propy lcelulóza, deriváty kyseliny polygalakturonové jako pektin nebo amidovaný produkt pektinamid. Z nichž jsou zvláště preferovány galaktomannany a mikrokrystalická celulóza.
Stupeň bobtnání takových látek, stanovený podle „Europaisches Arzneibuch 1997“ by měl mít hodnotu nejméně 2, zejména však větší než 4. Velikost částic by měla obnášet 1 až 50 pm, avšak zejména 5 až 25 pm. Tím je zaručeno, že kapalné roztoky lepidel, které takový prostředek obsahují, mohou být bez problémů nanášeny i ve vrstvách o slabých tloušťkách většinou 100 až 1000 pm.
Přidané množství prostředku vázajícího vodu by mělo být udržováno tak malé jak je zapotřebí, protože objem zaujímaný tímto prostředkem v TTS je zpravidla ztracen pro náplň účinné látky. Obecně pro tento účel u takového vodu vázajícího přídavku dostačující množství od 0,1 do 5 % hmotn. (vztaženo na celkovou hmotnost adhezivního filmu polymeru obsahujícího účinnou látku).
V následujícím je vynález objasňován pomocí příkladů provedení vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky 1 až 3 ukazují pro tri zkoumané zásadité účinné látky z příkladů 1 až 16 extrémní nárůst uvolňování zadhezivně lepivé matrice, když je k dispozici neutralizovaný polyakrylát. Dále lze rozeznat jednoznačnou výhodu při použití hydroxidu draselného proti hydroxidu sodnému.
Obrázek 4 ukazuje příkladně silnou závislost účinku neutralizačního stupně pro účinnou látku rivastigmin.
Obrázek 5 ukazuje tatáž data jako obrázek 4, avšak při přímém vynesení uvolňovaných množství účinné látky proti neutralizačnímu stupni (pozn, neutralizační stupně od 0 až 100 % odpovídají formulacím 4, 10, 11, 12, 13, 5 v tomto pořadí). Zde lze velmi překvapivě vidět, že prakticky v celém rozsahu od 0 až do 100% má neutralizační stupeň lineární závislost. Znázorňují to vkreslené čárkované regresní přímky. Následkem toho je možné v čase regulovat uvolňované množství účinné látky pomocí neutralizačního stupně.
Obrázek 6 ukazuje účinek neutralizace adheziva na uvolňování neutrální účinné látky. Také zde je viditelné zřetelné zvyšování uvolňovaných dávek neutralizováním. Na rozdíl od zkoumaných
-7CZ 302169 B6 zásaditých účinných látek není patrná žádná lineární závislost schopnosti uvolňování na stupni neutralizace.
Příklady provedení vynálezu
Studie termodynamiky na modelu permeace fólie z kopolymeru ethyl viny lacetátu (EVA)
Pro tři zásadité farmaceuticky účinné látky bylo zkoumáno chování při uvolňování z filmu kyselo lého polyakrylátového adhezivního lepidla v závislosti na neutralizaci lepidla a ktomu použité reagencie. Všechny pokusy na EVA membráně byly provedeny s n - 3 vzorky.
Ktomu byly účinnou látku obsahující filmy adheziva nalepeny na EVA fólii jako nosnou membránu a v čase bylo vhodnými HPLC metodami kvantifikováno množství účinné látky skrze tuto is membránu odevzdané do vodného, na pH 5,5 pufrovaného média, ležícího na protější straně.
Proti biologickým membránám jako je kůže má EVA fólie výhodu standardizovatelnosti, takže jsou možná srovnávací měření s výpovědí nejvyšší síly. (J permeační aparatury se jednalo o modifikovanou permeační buňku podle Franze, jak je obecně známá na poli vývoje TTS. Použí20 vání EVA fólie jako membrány dovoluje v tomto uspořádání pokusu izolované pozorování termodynamické aktivity účinné látky v adhezivní matrici. Protože účinná látka v příkladech provedení tvoří jedinou nízkomolekulární a putování schopnou komponentu, je pouze u ní zachycována snaha vystupovat z polymemí matrice adhezivního lepidla a putovat skrze EVA membránu do přijímacího média.
Nezávisle na vlastnostech lidské kůže pro prostup takové účinné látky, je zde změřené usilování systému o odevzdávání účinné látky nej podstatnější hnací silou pro transdermální terapii pomocí takového systému.
Testované TTS byly všechny tvořeny účinnou látku obsahující vrstvou adheziva s plošnou hmotností 80 g/m. V případě tulobuterolu, rivastigminu a xanomelinu činil obsah účinné látky 5 % hmotn., u testosteronu činil 2,5 % hmotn.. Ke zhotovení byl komerčně získaný roztok adheziva Durotak10 387-2051 (fa National Starch) případně s 10% (hmotn.) methanol ickým roztokem alkalického hydroxidu smísen v množství, které odpovídá pro polyakrylát neutralizačnímu stupni
100 %. Teprve potom byla účinná látka přidána a v hmotě rozpuštěna. Tento roztok byl navrstven na silikonovanou nosnou fólii z polyethylentereftalátu (PET) a po 10 minut byl v sušárně při 80 °C vysušen na film. Vysušený film byl překryt 15 pm tlustou PET fólií. Z tohoto laminátu byly odebrány vhodné vzorky vyražením a nosná fólie byla odstraněna dříve, než byl účinnou látku obsahující film nalepen na EVA nosnou fólii.
- 8 CZ 302169 B6
Tabulka 1
Formulace pro EVA - permeace
Příklad číslo | Účinná látka | Neutralizační činidlo | Neutralizační stupeň % |
1 | Tulobuterol | — | 0 |
2 | Tulobuterol | KOH | 100 |
3 | Tulobuterol | ŇaÓH | 100 |
4 | Rivasťigmin | — | 0 |
5 | Rivastigmin | KOH | 100 |
6 | Rivastigmin | NaOH | 100 |
7 | Xanomeiin | — | 0 |
8 | Xanomelin | KOH | 100 |
9 | Xanomeiin | NaOH | 100 |
10 | Rivastigmin | KOH | 20 |
11 | Rivastigmin | KOH | 40 |
12 | Rivastigmin | KOH | 60 |
13 | Rivastigmin | KOH | 80 |
14 | Testosteron | KOH | 0 |
15 | Testosteron | KOH | 50 |
16 | Testosteron | KOH | 100 |
NaOH = hydroxid sodný; KOH = hydroxid draselný
Příklad 17 io Nikotin jako účinná látka
Tento příklad ukazuje dvou vrstvou matrici TTS se zásaditou účinnou látkou, nikotinem. V neutralizované vrstvě adhezivního lepidla akrylátového kopolymeru je obsažena vodu vázající přísada (tzv, hydroadsorbens, ve speciálním případě: Croscarmellose-natrium, tj. sodná sůl zesíťované karboxymethylcelulózy). Hotový TTS bez problémů lepil během nošení 24 hodin, aniž by se odlupoval.
Roztok polymeru pro první vrstvu matrice vykazuje složení podle tabulky 2. Tento roztok se navrství pomocí nanášecího zařízení na fólii z polyethylentereftalátu (19 pm PET) v plošné
2o hmotnosti 54 g/m2. Takto navrstvený produkt se vzápětí hned nakašíruje s vrstvou adheziva se složením podle tabulky 3 a tloušťkou vrstvy 144 g/m2. Tento nakašírovaný výrobek se předtím než dojde k navinutí do role, zahřívá 10 minut při 60 °C. Role produktu se hned, nebo i po meziskladování, zpracuje dále na TTS obvyklým nařezáním po délce a ražením.
Tabulka 2
Označení | Množství (%) | Funkce |
Nikotin | 32,41 | Zásaditá účinná látka |
Eudragit® EPO | 27,00 | Zahušťující polymer |
Miglyol®812 | 40,23 | Rozpouštědlo |
Vitamin E | 0,36 | Antioxidant |
_9_
Tabulka 3
Označení | Množství (%) | Funkce |
Durotak 387-2051 | 95,18 | Adhezivum z akrylátového kopolymeru |
KOH | 0,77 | Neutralizační činidlo |
Acetylacetonát hlinitý | 40,23 | Síťovací činidlo pro akrylátový kopolymer Durotak |
Croscarmellose, Na-sůl | 4,00 | Hydroadsorbens |
Zhotovování lepivé vrstvy podle tabulky 3 probíhá konvenčním nanášecím procesem obsahujícím rozpouštědlo s následným sušením. Rozpouštědly jsou ethylacetát, methanol a acetylaceton. Uvedená množství podílů se vztahují na jejich obsah ve vysušené vrstvě.
io Difúzí putují kapalné složky první matrice (jako např. účinná látka a rozpouštědlo) nejdříve do druhé matrice účinné látky prosté. Po několika dnech je však tento proces ukončen a hotový TTS je připraven k použití.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2o 1. Transdermální terapeutický systém v provedení jako matrice nebo jako rezervoárový systém, zahrnující obsah nejméně jedné zásaditě nebo neutrálně reagující farmaceuticky účinné látky a obsah zcela nebo částečně neutralizovaného kyselého polyakrylátového adhezivního lepidla, které jako součást řetězce obsahuje jednotky kyseliny akrylové nebo methakrylové, přičemž25 - obsah karboxylových skupin, vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru, činí 0,5 až 10,0% hmotn. a karboxylové skupiny jsou z 5 až 100, přednostně 10 až 50 % hmotn., přítomny ve formě alkalických solí nebo solí alkalických zemin,- nejméně 50 % hmotn. z nich, vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru, tvoří monomery ze skupiny kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo jejich esterové deriváty a30 - nejméně 0,5, ale nejvýše 10 % hmotn. z nich, vztaženo na průměrnou hmotnost polymeru, tvoří neesterifikované kyseliny akrylové nebo methakrylové, vyznačující se tím, že karboxylové skupiny obsažené v kyselém adhezivním lepidle byly zcela nebo částečně neutralizovány převedením na alkalické soli nebo soli alkalických zemin, přičemž toto převedení bylo35 provedeno pomocí alkalických sloučenin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a alkoholických roztoků, obsahujících případně malé množství ne více než 20 % obj. vody, nebo alkalických alkoholátů.2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že se40 jedná o matricový systém sestávající z nelepí vé rubové vrstvy, jedné až tří, přednostně jedné nebo dvou adhezivně lepivých vrstev a jedné dehezivně upravené, odnímatelně ochranné vrstvy.
- 3. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alkalickou solí je sodná nebo draselná sůl.- 10 CZ 302169 B6
- 4. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že solí alkalických zemin je hořečnatá nebo vápenatá sůl.
- 5. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyzná5 čující se tím, že farmaceuticky účinná látka je při 20 °C kapalná.
- 6. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná látka je obsažena v množství od 2 do 50 % hmotnostních, přednostně od 5 do 25 % hmotnostních, vztaženo na matrici obsahující účinnou látku.io
- 7. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje zásaditou farmaceuticky účinnou látku ve formě farmaceuticky přijatelné soli, zejména jako acetát, citrát, fumarát, hydrochlorid, laktát, maleát, mesylát, sulfát nebo tartarát.
- 8. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedený polymer obsahující karboxylové skupiny je zesíťovaný ionty hliníku v koncentraci od 0,005 až 0,5 % hmotnostních, přednostně 0,01 až 0,1 % hmotnostních, počítáno jako hliník, vztaženo na hmotnost polymeru.
- 9. Transdermální terapeutický systém podle nároku 8, vyznačující se tím, že činidlem použitým k zesíťování je aluminiumacetylacetonát.
- 10. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyzna25 čující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jeden urychlovač ze skupiny mastných alkoholů s přímým nebo rozvětveným řetězcem obecného vzorce CxHyCH2OH, kde x = 9 až 17 a y - 19 až 33, zejména dekanol, dodekanol, 2-hexyldekanol, 2oktyldekanol nebo oleylalkohol.30
- 11. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jeden urychlovač ze skupiny nasycených nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce CxHyCOOH, kde x = 9 až 17 ay = 19až 33, zejména kyselinu undecy lenovou, kyselinu laurovou, kyselinu myristovou nebo kyselinu olejovou.
- 12. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jeden urychlovač ze skupiny sorbitanových esterů mastných kyselin nebo jejich derivátů při prav itel ných ethoxylací, zejména sorbitan monolaurát a sorbitan monooleát, které mohou být eterifíkovány 5 až 20 mole40 kulami ethylenoxidu.
- 13. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jeden urychlovač ze skupiny ethoxylátů mastných alkoholů, zejména produkty reakce dodekanolu nebo oleylalkoholu45 s 1 až 5 jednotkami ethylenoxidu.
- 14. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jeden urychlovač ze skupiny esterů mastných kyselin s methanolem, ethanolem nebo i sopropy lal koho lem, zejména50 methyl-laurát, ethyl-oleát, i sopropy 1-myr i stát nebo isopropyl-palmitát.
- 15. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jeden urychlovač ze skupiny esterů mastných alkoholů s kyselinou octovou nebo kyselinou mléčnou, zejména lauryl55 laktát nebo oleylacetát.-11Y7. 302169 Β6
- 16. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jeden urychlovač mísitelný s vodou ze skupiny vícemocných alifatických alkoholů nebo polyethylenglykolů, zej5 měna 1,2-propylenglykol, glycerol, 1,3-butandiol, dipropylenglykol, jakož i polyethylenglykoly se středními molekulovými hmotnostmi od 200 do 600 Da.
- 17. Transdermální terapeutický systém podle nároku 16, vyznačující se tím, že urychlovač je v matrici zcela nebo částečné dispergován ve formě emulze, přičemž urychlovačem in je zejména glycerol.
- 18. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že matrice obsahující účinnou látku obsahuje alespoň jedno změkčovadlo ze skupiny esterů kyseliny citrónové nebo nasycených triglyceridů, zejména triethyl—citrát,15 acetyltributylcitrát, triacetin nebo triglyceridy o středním řetězci mající délku řetězce mastné kyseliny 8 až 12 uhlíkových atomů.
- 19. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 10 až 18, vyznačující se tím, že urychlovač nebo směs uvedených urychlovačů nebo směs uvedených urychlovačů
- 20 s dalšími urychlovači tvoří 10 až 80%, zejména 10 až 50 % hmotn, matrice obsahující účinnou látku.20. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v systému je obsažen v suchém stavu pevný prostředek adsorbující nebo25 absorbující vodu, zejména sodné nebo vápenaté soli karboxymethylcelulózy, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, sodné nebo vápenaté soli zesíťované kyseliny polyakrylové nebo polymethakrylové, jakož i sodné nebo vápenaté soli karboxymethylovaného škrobu.
- 21. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyzna.10 čující se tím, že je opatřen oddělenou vrstvou lepivou na straně ke kůži, sestávající z akrylátového adhezivního lepidla, obsahujícího karboxylové skupiny, jehož karboxylové skupiny však nejsou ve formě soli a které je přednostně zesíťováno ionty hliníku.
- 22. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyzna35 čující se tím, že je opatřen oddělenou vrstvou lepivou na straně ke kůži, sestávající z akrylátového adhezivního lepidla, prostého karboxylových skupin a obsahujícího hydroxylové skupiny, které je přednostně zesíťováno ionty hliníku nebo ionty titanu.
- 23. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyzna40 čující se t í m , že obsahuje oddělenou vrstvu, lepivou na straně ke kůži, na bázi silikonu.
- 24. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, zeje opatřen oddělenou vrstvou lepivou na straně ke kůži, sestávající z adhezivního lepidla na bázi směsi polyisobutylenů s nejméně dvěma různými středními mole45 kulovými hmotnostmi.
- 25. Transdermální terapeutický systém podle nároků 21 až 24, vyznačující se tím, že vrstva lepivá na straně ke kůži má plošnou hmotnost od 10 do 100 g/m-, zejména 20 až 50 g/m2.
- 26. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinnou látkou je nikotin, xanomelin nebo rivastigmin.- 12 CZ 302169 B6
- 27. Transdermálni terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinnou látkou je steroidní hormon, zejména estradiol, levonorgestrel, norethisteronacetát, gestoden nebo testosteron.
- 28. Transdermálni terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinnou látkou je organický ester kyseliny dusičné, zejména nitroglycerin, ísosorbid mononítrát nebo isosorbíd dinitrát.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19918106A DE19918106A1 (de) | 1999-04-22 | 1999-04-22 | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013763A3 CZ20013763A3 (cs) | 2002-02-13 |
CZ302169B6 true CZ302169B6 (cs) | 2010-11-24 |
Family
ID=7905368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013763A CZ302169B6 (cs) | 1999-04-22 | 2000-04-07 | Transdermální terapeutický systém s neutralizovanými akrylátovými adhezivními lepidly |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6689379B1 (cs) |
EP (1) | EP1171104B1 (cs) |
JP (4) | JP2002542277A (cs) |
KR (1) | KR100693824B1 (cs) |
CN (1) | CN1204879C (cs) |
AR (1) | AR023549A1 (cs) |
AT (1) | ATE364379T1 (cs) |
AU (1) | AU779960B2 (cs) |
BR (1) | BR0011131A (cs) |
CA (1) | CA2370019C (cs) |
CZ (1) | CZ302169B6 (cs) |
DE (2) | DE19918106A1 (cs) |
DK (1) | DK1171104T3 (cs) |
ES (1) | ES2288851T3 (cs) |
HK (1) | HK1045264B (cs) |
HU (1) | HU227693B1 (cs) |
IL (2) | IL145948A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01010504A (cs) |
NZ (1) | NZ514946A (cs) |
PL (1) | PL200815B1 (cs) |
PT (1) | PT1171104E (cs) |
RU (1) | RU2242971C2 (cs) |
TR (1) | TR200102916T2 (cs) |
TW (1) | TWI275400B (cs) |
WO (1) | WO2000064418A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200108564B (cs) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030170195A1 (en) | 2000-01-10 | 2003-09-11 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
EP1061900B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-09 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dermal compositions |
US7384650B2 (en) * | 1999-11-24 | 2008-06-10 | Agile Therapeutics, Inc. | Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system |
KR100533493B1 (ko) * | 2000-11-17 | 2005-12-06 | 데이진 가부시키가이샤 | 에스트라디올 함유 부착제 |
DE10103860B4 (de) * | 2001-01-30 | 2004-12-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
DE10110391A1 (de) * | 2001-03-03 | 2002-09-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
JP4295467B2 (ja) * | 2002-04-12 | 2009-07-15 | 日東電工株式会社 | 貼付剤およびその製造方法 |
CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
EP1685830A4 (en) * | 2003-11-21 | 2010-04-28 | Sekisui Chemical Co Ltd | PLASTER |
ITMI20041628A1 (it) * | 2004-08-06 | 2004-11-06 | Bouty S P A | Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico |
US20060078602A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers |
DE102005010255A1 (de) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung |
TWI389709B (zh) * | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
JP5015562B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-08-29 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤 |
JP5285279B2 (ja) * | 2005-12-28 | 2013-09-11 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
EP1992363B1 (en) * | 2006-02-28 | 2012-12-19 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Transdermal absorption preparation |
KR100725024B1 (ko) * | 2006-06-05 | 2007-06-07 | 주식회사 덕성 | 고흡수성 하이드로콜로이드의 제조방법 |
JP5192296B2 (ja) * | 2007-07-05 | 2013-05-08 | 日東電工株式会社 | 貼付剤および貼付製剤 |
JP5097034B2 (ja) * | 2007-07-20 | 2012-12-12 | 日東電工株式会社 | 貼付剤および貼付製剤 |
KR100956023B1 (ko) * | 2007-09-28 | 2010-05-06 | 대화제약 주식회사 | 산성 관능기를 갖는 아크릴레이트계 고분자의 함량으로약물 방출속도를 제어하는 툴로부테롤 경피 투여용 패취제 |
JP5209433B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2013-06-12 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤 |
CA2729346A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
ITMI20081552A1 (it) * | 2008-08-29 | 2010-02-28 | Biofarmitalia Spa | Composizione migliorata per la trasmissione topica di principi attivi nel corpo umano od animale |
CN102597149A (zh) * | 2009-07-21 | 2012-07-18 | 迈兰公司 | 用于连续制造聚异丁烯基透皮贴剂的工艺 |
US8221994B2 (en) * | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Cilag Gmbh International | Adhesive composition for use in an immunosensor |
US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
JP6083734B2 (ja) * | 2009-12-22 | 2017-02-22 | リュイェ ファーマ アーゲーLuye Pharma AG | リバスチグミンまたはその誘導体を投与するための経皮治療システム |
UA103851C2 (en) | 2010-04-30 | 2013-11-25 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Propylaminoindan transdermal composition |
DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
CN102559110A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-11 | 湖北航天化学技术研究所 | 乳液型有机硅改性丙烯酸酯压敏胶及其制备方法和应用 |
ES2545094T3 (es) * | 2010-12-14 | 2015-09-08 | Acino Ag | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo |
CN103476404B (zh) | 2011-03-24 | 2017-09-29 | 帝国制药美国公司 | 包含活性剂层和活性剂转化层的透皮组合物 |
EP2752188B1 (en) * | 2011-08-31 | 2020-05-06 | Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. | Adhesive patch |
WO2013047410A1 (ja) * | 2011-09-28 | 2013-04-04 | ニチバン株式会社 | 持続型アルツハイマー病治療用貼付剤及びその製造方法 |
EP2776020B1 (en) | 2011-11-09 | 2019-09-11 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Methods for the treatment of skin neoplasms |
DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
US10470936B2 (en) | 2012-02-29 | 2019-11-12 | Hollister Incorporated | Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products |
US20130226063A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Michael Gerard Taylor | Buffered adhesive compositions for skin-adhering products and methods of making same |
JP6153135B2 (ja) * | 2012-06-12 | 2017-06-28 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
EP2893927A4 (en) * | 2012-09-03 | 2016-03-09 | Nipro Patch Co Ltd | SKIN PATCH |
WO2014051128A1 (ja) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
AU2013338243B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-09-29 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Propynylaminoindan transdermal compositions |
CA2906796A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Nal Pharmaceuticals Ltd. | Transdermal drug delivery system containing rivastigmine |
AU2014330779A1 (en) * | 2013-10-01 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Combination |
US10772871B2 (en) * | 2013-10-07 | 2020-09-15 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Dexmedetomidine transdermal delivery devices and methods for using the same |
TWI709417B (zh) * | 2013-10-07 | 2020-11-11 | 美商帝國製藥美國股份有限公司 | 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物 |
EP3054930B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-12-02 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine |
CN106413695B (zh) * | 2014-04-08 | 2019-12-10 | 帝国制药美国公司 | 利伐斯的明透皮组合物及其使用方法 |
CN106634704A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-05-10 | 苏州艾博迈尔新材料有限公司 | 一种抗过敏医用压敏胶及其制备工艺 |
RU2764443C2 (ru) | 2016-12-20 | 2022-01-17 | Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг | Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин и полисилоксан или полиизобутилен |
WO2019002204A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER |
CN107320463A (zh) * | 2017-07-10 | 2017-11-07 | 徐静 | 一种含有单硝酸异山梨酯的缓释透皮贴剂及其应用 |
WO2019068288A1 (de) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Berlimed International Research Gmbh | Wirkstoff und wirkstoffmatrix enthaltendes produkt zur transdermalen wirkstoffabgabe sowie dessen herstellung und verwendung sowie die wirkstoffmatrix, ihre herstellung und verwendung |
EP3705123A4 (en) * | 2017-10-30 | 2021-08-04 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | TRANSDERMALLY ADMINISTRATIVE PREPARATION |
MX2020014286A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina. |
US11752114B2 (en) * | 2019-04-17 | 2023-09-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system |
US12016829B2 (en) * | 2019-10-11 | 2024-06-25 | Pike Therapeutics Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0446636A2 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-18 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | External application base or auxiliary agent and external application composition for human being or animal containing the same |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE279611C (cs) | ||||
JPS5259636A (en) | 1975-11-11 | 1977-05-17 | Soken Kagaku Kk | Composition of pressure sensitive adhesive |
DD279611A1 (de) * | 1985-03-07 | 1990-06-13 | Univ Ernst Moritz Arndt | Verfahren zur herstellung einer haftarzneiform |
DE3682165D1 (de) * | 1985-11-08 | 1991-11-28 | Nitto Denko Corp | Verwendung von heftpflastern fuer die haut und perkutanen praeparaten. |
JP2632838B2 (ja) * | 1986-10-23 | 1997-07-23 | 久光製薬 株式会社 | 外用貼付剤 |
JPS63137746A (ja) * | 1986-12-01 | 1988-06-09 | Lion Corp | マイクロカプセル及びその製造方法 |
EP0387751B1 (en) * | 1989-03-15 | 1994-06-08 | Nitto Denko Corporation | Medicated plasters |
JP2693212B2 (ja) * | 1989-03-28 | 1997-12-24 | 日東電工株式会社 | 疾患治療用テープ製剤 |
DE3913734C2 (de) * | 1989-04-26 | 1998-08-20 | Roehm Gmbh | Verwendung einer wäßrigen Hauthaftkleberlösung zur Herstellung einer mit Wasser leicht abwaschbaren Klebschicht |
JP3308593B2 (ja) * | 1992-06-19 | 2002-07-29 | 日東電工株式会社 | 機能性外用材及びその製造方法 |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
JPH06346041A (ja) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Showa Denko Kk | 親水性粘着剤組成物 |
CA2117546A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-02-28 | Takateru Muraoka | Medical adhesive sheet |
JP3451125B2 (ja) * | 1993-12-27 | 2003-09-29 | ニチバン株式会社 | 粘着テープ及びその製造方法 |
JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
ATE246909T1 (de) * | 1994-03-07 | 2003-08-15 | Theratech Inc | Medikament enthaltende, adhesive, zusammenbaubare,transdermale abgabevorrichtung |
JPH07330602A (ja) * | 1994-06-13 | 1995-12-19 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収型ピロカルピン製剤 |
DE4423850A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon |
DE4429791C2 (de) * | 1994-08-23 | 1997-04-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Medizinischer Haftkleber auf Basis von Polyacrylaten und dessen Verwendung |
JP3361674B2 (ja) * | 1995-11-08 | 2003-01-07 | 日本カーバイド工業株式会社 | 医療用粘着剤組成物 |
JPH09143061A (ja) * | 1995-11-20 | 1997-06-03 | Showa Denko Kk | 鎮痛剤用経皮吸収製剤 |
JP3497309B2 (ja) * | 1995-12-22 | 2004-02-16 | 積水化学工業株式会社 | 貼付剤 |
DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
JPH10316590A (ja) * | 1997-05-14 | 1998-12-02 | Showa Denko Kk | 局所麻酔用外用剤 |
DE19728516C2 (de) * | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol |
DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
1999
- 1999-04-22 DE DE19918106A patent/DE19918106A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-07 ES ES00922615T patent/ES2288851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 TR TR2001/02916T patent/TR200102916T2/xx unknown
- 2000-04-07 CN CNB008065667A patent/CN1204879C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 AU AU42942/00A patent/AU779960B2/en not_active Expired
- 2000-04-07 EP EP00922615A patent/EP1171104B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 CZ CZ20013763A patent/CZ302169B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 WO PCT/EP2000/003112 patent/WO2000064418A2/de active IP Right Grant
- 2000-04-07 DK DK00922615T patent/DK1171104T3/da active
- 2000-04-07 DE DE50014413T patent/DE50014413D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 BR BR0011131-7A patent/BR0011131A/pt active Pending
- 2000-04-07 US US09/959,288 patent/US6689379B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 JP JP2000613409A patent/JP2002542277A/ja active Pending
- 2000-04-07 CA CA2370019A patent/CA2370019C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 IL IL14594800A patent/IL145948A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-07 MX MXPA01010504A patent/MXPA01010504A/es active IP Right Grant
- 2000-04-07 PT PT00922615T patent/PT1171104E/pt unknown
- 2000-04-07 KR KR1020017013507A patent/KR100693824B1/ko active IP Right Grant
- 2000-04-07 HU HU0200635A patent/HU227693B1/hu unknown
- 2000-04-07 RU RU2001127440/15A patent/RU2242971C2/ru active
- 2000-04-07 PL PL352550A patent/PL200815B1/pl unknown
- 2000-04-07 AT AT00922615T patent/ATE364379T1/de active
- 2000-04-07 NZ NZ514946A patent/NZ514946A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AR ARP000101844A patent/AR023549A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-20 TW TW089107426A patent/TWI275400B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-15 IL IL145948A patent/IL145948A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 ZA ZA200108564A patent/ZA200108564B/en unknown
-
2002
- 2002-09-18 HK HK02106813.0A patent/HK1045264B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-29 JP JP2008222415A patent/JP5719500B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-12-20 JP JP2012277968A patent/JP2013082727A/ja active Pending
-
2015
- 2015-01-29 JP JP2015015148A patent/JP6170082B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0446636A2 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-18 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | External application base or auxiliary agent and external application composition for human being or animal containing the same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ302169B6 (cs) | Transdermální terapeutický systém s neutralizovanými akrylátovými adhezivními lepidly | |
AU2011331511B2 (en) | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine | |
US20040071764A1 (en) | Transdermal therapeutic system for administering non-steroidal antiphlogistic agents containing carboxyl groups, and a method for the production of the same | |
JP3273430B2 (ja) | エストロゲン含有ゲル製剤 | |
WO2006082728A1 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
KR20060054320A (ko) | 경피 호르몬 전달 시스템: 조성물 및 방법 | |
KR20070080823A (ko) | 활성약물 함유 상처 치료용 하이드로겔 제제 | |
AU748591B2 (en) | Pressure-sensitive adhesive composition and moisture-permeable pressure-sensitive adhesive tape, pressure-sensitive adhesive drug composition, and pressure-sensitive adhesive tape preparation each containing the composition | |
CN101612141B (zh) | 丁丙诺啡贴剂 | |
JPH09176049A (ja) | ゲル製剤組成物及びゲル製剤 | |
EP2371360B1 (en) | Selegiline-containing adhesive preparation | |
KR20090101579A (ko) | 펜타닐을 함유한 경피 흡수제 | |
JPS61221121A (ja) | テ−プ製剤 | |
JPH10316825A (ja) | 粘着性組成物 | |
JP4617069B2 (ja) | 貼付剤 | |
WO1999030702A1 (fr) | Preparation a base de levodopa absorbable par voie percutanee |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200407 |