CN101612141B - 丁丙诺啡贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡贴剂。本发明在贴剂的柔软性背衬层一个面上形成的粘合剂层中含有药物、经皮吸收促进剂、增粘剂、抗氧化剂和粘合剂。所述药物为盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡；经皮吸收促进剂为月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯的混合物；增粘剂为松香和/或松香酯；抗氧化剂为维生素E等；粘合剂为丙烯酸酯胶。本发明贴剂药物经皮吸收效果好，对皮肤无刺激，药物稳定性好，有较大应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种经皮吸收贴剂，尤其涉及含有盐酸丁丙诺啡或丁丙诺啡的经皮吸收贴剂。
背景技术
由于多种原因，癌症已成为人类因病死亡的主要原因之一，而且癌症患者基本都经历有癌性疼痛等痛苦。因此，在癌症治疗中，针对癌性疼痛的治疗尤其重要。在缓解癌性疼痛的治疗药物中，非麻药性盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡比较有效，已被用作注射剂和栓剂。但是，这类剂型的药物在使用时会给患者带来注射疼痛和栓剂使用时的不舒服感的付作用。近年来，以消除此付作用为目的皮肤贴附剂已有研究。但是，由于(盐酸)丁丙诺啡的皮肤吸收性低，有人就提出了使用各种吸收促进剂而提高药物皮肤透过性的贴剂(如专利文献特开平4-217926，7-10754，7-304672，特表平10-512551)。这些贴剂虽然提高了药物的皮肤透过性，然而效果不理想，达不到长期给药的目的，不能满足患者的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计增加盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡皮肤透过性，实现长效的的经皮贴剂。
本发明提供了一种丁丙诺啡贴剂。
本发明利用特定的吸收促进剂，使盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡皮肤透过性适宜、并实现连续给药一周的经皮贴剂。
本发明贴剂由粘合剂层和柔软性背衬层组成，在所述柔软性背衬层的一个面上形成的粘合剂层中含有药物、经皮吸收促进剂、增粘剂和粘合剂。其中，(1)药物为盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡；(2)经皮吸收促进剂为月桂酸二乙醇酰胺和肉豆蔻酸异丙酯的混合物或月桂酸二乙醇酰胺和棕榈酸异丙酯的混合物或月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯的混合物；(3)增粘剂为松香和/或松香酯；(4)粘合剂为丙烯酸酯类。
月桂酸二乙醇酰胺通过提高药物的角质层扩散系数来促进药物的经皮吸收。但是月桂酸二乙醇酰胺的添加量如果大于10重量份将增大皮肤刺激性，小于1重量份又不能有效地促进药物吸收。因此，粘合剂与月桂酸二乙醇酰胺按重量份100∶1～10配比。
肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯通过增加药物的角质层分配系数来促进药物的经皮吸收。肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯的添加量如果大于100重量份将使粘合剂***，贴附后在皮肤上有残留，小于10重量份又不能有效促进药物吸收。但是，上述两种不同促进机理的吸收促进剂联用，吸收促进作用则极其有效。
增粘剂松香和/或松香酯对于增强粘性很有效，可以使贴剂长期贴附于皮肤。松香和/或松香酯的添加量大于50重量份，粘合剂过硬，皮肤附着能力差；小于5重量份，则不能起到增粘作用。因此，粘合剂与增粘剂按重量份100∶5-50配比。
本发明中的药物丁丙诺啡和/或盐酸丁丙诺啡稳定性较差，因此，为了提高药物的稳定性，在贴剂的组成中加入了抗氧化剂。抗氧化剂为维生素E、维生素E醋酸酯、羟基甲苯二丁酯和叔丁基羟基茴香醚的一种或几种，尤其以维生素E和维生素E醋酸酯为优选。粘合剂和抗氧化剂按100∶0.1-10的重量配比。
本发明中使用的粘合剂为单体A和单体B的共聚物；所述单体A为含有4-8个碳原子数的丙烯酸烷基酯；所述单体B为乙烯类极性单体。
以含有4-8个碳原子的丙烯酸烷基酯和极性单体按重量份51-95∶5-49共聚而成的共聚物为优选。丙烯酸烷基酯可以是丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯和丙烯酸2-乙基己酯等。极性单体可以是丙烯酸、甲基丙烯酸、醋酸乙烯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸-2-羟乙基酯或甲基丙烯酸-2-羟乙基酯等。
上述粘合剂也可选用市售品，如DURO-TAC 87-2051和DURO-TAC87-2677(美国国民淀粉公司生产)、MAS683和MASCOS10(日本CosMED制药株式会社生产)。
为了增强粘合剂层的凝聚力，可以用通常所知的方法对粘合剂层架桥。架桥方法包括紫外线法、γ射线法等，或者可以加入聚异氰酸酯、有机金属盐、金属螯合剂等架桥剂。上述粘合剂也可通过架桥形成，将聚异氰酸酯等化学架桥剂、乙酰乙酸乙酯基铝等离子型架桥剂加入粘合剂中使其架桥。DURO-TAC 87-2677可自行架桥，无需外加架桥剂。
本发明中的药物为盐酸丁丙诺啡或丁丙诺啡，也可为两者的混和物。盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的添加量为对粘合剂100重量份添加5-35重量份。贴剂中药物含量小于5wt％，药物的皮肤透过量不足；而含量超过35wt％，则使用后贴剂中药物残留量增加，造成浪费。
药物的加入可以采用将药物溶液加入到溶液状的粘合剂中混和后形成含有药物粘合剂层的方法，也可采用含浸、转移、喷涂等方法将药物加入到粘合剂层中，根据药物的物性可选择适当的方法。
本发明所述柔软性背衬层使用对药物不透过性背衬层材料没有特殊限定，一般以贴剂类和巴布剂类制剂所使用的背衬材料。例如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基类树脂、氯化亚乙烯树脂、醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚酰胺树脂、聚酯树脂、ABS树脂、SIS树脂、SEBS树脂、氨基甲酸树脂、硅树脂以及铝箔等。此外，所述及的背衬材料，可以是由上述材料的纤维织成的织布或不织布，也可以由上述材料的膜材、织布或不织布复合而成。所述背衬层的厚度没有特殊规定，用于皮肤贴敷的背衬层厚度一般为10-1000mm，而以20-100mm为优选。
本发明贴剂中粘合剂层的厚度也没有特殊限定，一般厚度在5-200μm范围内，优选的是10～100μm。
如上所述，本发明贴剂盐酸丁丙诺啡和/或丁丙诺啡皮肤透过性好、安全、实用。本发明贴剂药物经皮吸收效果好，对皮肤无刺激，药物稳定性好，有较大应用价值，贴剂可长时间贴附于皮肤而不脱落，可制成贴附一周的经皮吸收制剂。
具体实施方式
通过下列非限定实施例进一步说明本发明。
粘合剂A的合成
取醋酸乙酯2000g、丙烯酸2-乙基己酯700g、乙酸乙烯酯200g、丙烯酸100g和偶氮二乙丁腈0.05g，加入到带有搅拌器的5000ml容器中，在氮气气氛和75℃条件下聚合15小时，制得粘合剂A 1000g。
粘合剂B的合成
在上述100g粘合剂A溶液中加入乙酰乙酸乙酯基铝0.03g，混合均匀，干燥后得到架桥粘合剂B 100.03g。
实施例1-3、比较例1～5
按表1所示的配比，在粘合剂中加入丁丙诺啡、盐酸丁丙诺啡、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和松香酯(荒川化学株式会社，松香酯GA-90AF)，均匀混合后形成经皮吸收制剂溶液，在聚对苯二甲酸乙酯(PET)膜上涂膜，控制涂膜的厚度，使干燥后膜的厚度为100μm，在60℃温度下干燥8小时，溶剂挥发后制得经皮吸收贴剂。
表1
上表中A为粘合剂A；B为粘合剂B；C为粘合剂DUR-TAC 87-2677；D为粘合剂：MASCOS10
对所得到的经皮吸收贴剂，对皮肤粘着性和皮肤残留性、皮肤刺激性、稳定性进行测定，结果列于表2中。
皮肤粘合性及残留试验
皮肤刺激性试验中，将经皮吸收贴片从白兔背部剥离时，观察贴片在皮肤上有无残留。结果显示实施例1-5，比较例1-4在皮肤上无残留，但是比较例5在皮肤上无残留。
皮肤刺激性试验
将制得的经皮吸收贴剂切成面积为3.14cm2(直径2cm的圆形贴片)大小，贴附于日本种白兔背部(雄性，体重2.2～2.5kg)24小时，剥离贴片30分钟后，肉眼观察贴付部位的红斑生成情况。评价方法按Draiz法实施(1959年FDA、1973年Federal Register)，按照下记的判定基准，将所得点数的平均值作为皮肤刺激性指数。
无红斑 0点
非常轻微的红斑 1点(刚刚能识别出)
很清楚地红斑 2点
中等程度的红斑 3点
高度的红斑并有轻度的痂皮形成 4点
结果显示实施例1-5，比较例1、3皮肤刺激性低，但是比较例2显示较强的皮肤刺激性。
过酷稳定性试验
将制得的经皮吸收贴剂切成面积为3.14cm2(直径2cm的圆形贴片)大小作为试验帖片，封装于铝箔袋中，在60℃条件下保存4周，测定贴剂的稳定性。4周后将试验帖片置于三角锥瓶中，加入乙醇提取，用HPLC定量药物浓度。测试结果为相对于稳定性试验之前的药物含量(以百分比计算)。
结果显示实施例1-5，比较例1-3均显示出85％以上稳定，尤其实施例2-5，比较例1、3显示更好的稳定性。
长期贴附试验
将制得的经皮吸收贴剂切成面积为3.14cm2(直径2cm的圆形贴片)大小作为试验帖片，贴附于3名志愿者的胸部，观察一周内的贴附情况。
结果显示实施例1-5，比较例1-3均显示出3天以上的长期粘附性，尤其实施例3-5，比较例1-3显示出7天以上更好的长期粘附性。
选皮肤粘着性和皮肤残留性、皮肤刺激性、稳定性和长期贴附试验中问题较少的实施例1、2、3、4、5和比较例1、3的经皮吸收贴剂按下述方法进行药物经皮吸收试验(n＝3)，结果列于表3。对皮肤粘着性和皮肤残留性、皮肤刺激性、稳定性和长期贴附试验结果列于表2中。
表2
| 皮肤黏着性和皮肤残留性 | 皮肤刺激性 | 稳定性 | 长期贴附试验 | |
| 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5比较例1比较例2比较例3比较例4比较例5 | 良好，无残留良好，无残留良好，无残留良好，无残留良好，无残留良好，无残留良好，无残留良好，无残留无粘着性凝集力弱，有残留 | 0.250.50.50.2500.52.00.25-- | 8890989490938797-- | 4天后脱落5天后脱落7天内无脱落7天内无脱落7天内无脱落7天内无脱落7天内无脱落7天内无脱落-- |
药物经皮吸收性试验
将人的离体皮肤(厚度为700微米)夹于带有循环水的Franz扩散池上，水温控制在37℃，真皮层侧的接受液为水∶PEG400＝70∶30的混合液，经皮吸收贴剂贴于皮肤的角质层侧，在搅拌的情况下进行168小时的药物透过试验。50小时、100小时和168小时后采取接受液，用高效液相色谱测定药物的浓度，求得药物的累积透过量。
结果显示实施例1-5显示出良好的药物透皮性，而比较例1、3的透皮性较差。
表3
Claims (3)
1.丁丙诺啡贴剂，由粘合剂层和柔软性背衬层组成，其特征在于，所述柔软性背衬层的一个面上形成的粘合剂层中含有药物、经皮吸收促进剂、增粘剂、粘合剂和抗氧化剂；所述药物为丁丙诺啡或盐酸丁丙诺啡；经皮吸收促进剂为月桂酸二乙醇胺与棕榈酸异丙酯和肉豆寇酸酯的混合物；增粘剂为松香酯；粘合剂为粘合剂A或粘合剂B；抗氧化剂为羟基甲苯二丁酯；所述粘合剂A和粘合剂B通过下列方法制得：
取醋酸乙酯2000g、丙烯酸2-乙基己酯700g、乙酸乙烯酯200g、丙烯酸100g和偶氮二乙丁腈0.05g，加入到带有搅拌器的5000ml容器中，在氮气气氛和75℃条件下聚合15小时，制得粘合剂A 1000g；
在上述100g粘合剂A溶液中加入乙酰乙酸乙酯基铝0.03g，混合均匀，干燥后得到架桥粘合剂B 100.03g。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述贴剂含有盐酸丁丙诺啡15g、月桂酸二乙醇胺4g、肉豆寇酸酯20g、棕榈酸异丙酯15g、松香酯15g、羟基甲苯二丁酯0.3g、粘合剂A100g。
3.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述贴剂含有盐酸丁丙诺啡15g、月桂酸二乙醇胺3g、肉豆寇酸酯15g、棕榈酸异丙酯20g、松香酯25g、羟基甲苯二丁酯0.5g、粘合剂B 100g。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1185317A (zh) * | 1996-07-19 | 1998-06-24 | 日东电工株式会社 | 丁丙诺啡经皮吸收剂 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1185317A (zh) * | 1996-07-19 | 1998-06-24 | 日东电工株式会社 | 丁丙诺啡经皮吸收剂 |
| CN1362879A (zh) * | 2000-02-25 | 2002-08-07 | 帝人株式会社 | 含有丁丙诺啡的贴片 |
| CN101397479A (zh) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | 荒川化学工业株式会社 | 增粘剂、粘合剂或粘接剂组合物、粘合或粘接带及医用贴剂 |
| CN101455650A (zh) * | 2007-12-06 | 2009-06-17 | 考司美德制药株式会社 | 经皮吸收贴剂及制造方法 |
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