CZ300022B6 - Zpusob výroby inhalacních prášku - Google Patents

Zpusob výroby inhalacních prášku Download PDF

Info

Publication number
CZ300022B6
CZ300022B6 CZ20031024A CZ20031024A CZ300022B6 CZ 300022 B6 CZ300022 B6 CZ 300022B6 CZ 20031024 A CZ20031024 A CZ 20031024A CZ 20031024 A CZ20031024 A CZ 20031024A CZ 300022 B6 CZ300022 B6 CZ 300022B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
particle size
excipient
substance
powder
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ20031024A
Other languages
English (en)
Inventor
Bock@Georg
Walz@Michael
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26007343&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300022(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001138022 external-priority patent/DE10138022A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ300022B6 publication Critical patent/CZ300022B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby inhalacních prášku,pricemž se N+m stejne velkých dílu látky s vetšímrozdelením velikosti cástic (pomocná látka) a N stejne velkých dílu látky s menším rozdelením velikosti cástic (úcinná látka) strídave po vrstvách pridávají do vhodné mísicí nádrže a po úplném pridání se vrstvy 2N+m obou složek míchají vhodným mísicem, pricemž nejprve probehne pridání jednoho dílu látky s vetší velikostí cástic, pricemž N je celé císlo > 0, výhodne > 5, a pricemž m znamená císlo 0 nebo 1.

Description

Způsob výroby inhalačních prášků
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby práškového přípravku pro inhalaci.
Dosavadní stav techniky
Při léčbě velkého množství onemocnění, zvláště při léčbě onemocnění dýchacích cest se nabízí inhalační aplikace účinné látky. Kromě inhalační aplikace terapeuticky účinných sloučenin ve formě dávkovačích aerosolů a roztoků pro inhalaci, má zvláštní význam aplikace inhalační ho prášku s obsahem účinné látky.
U účinných látek, které mají zvláště vysokou účinnost, se požadují na jednotlivou dávku pro dosažení terapeuticky žádaného efektu jen malá množství účinné látky. V takových případech je pro výrobu inhalačního prášku nutné účinnou látku zředit s vhodnými pomocnými látkami.
V důsledku vysokého podílu pomocné látky se vlastnosti inhalačního prášku značně ovlivňují volbou pomocné látky.
V technologii míšení prášků se obvykle používají způsoby míšení, které jsou založeny na metodě ředění. Přitom se předloží celkové množství účinné látky a následně se smíchá s pomocnou látkou například v poměrech 1:1, 1:2 nebo 1:4. Do takto získaných směsí se potom opět přidává pomocná látka ve srovnatelném poměru. Tento postup se obvykle opakuje tak dlouho, až se celý podíl pomocné látky smíchá. Problematické na takovém postupu jsou homogenizační problémy, vznikající za těchto okolností. Nastávají zvláště u směsí, u kterých mají látky velmi rozdílné spektrum velikosti částic. Zvláště znatelné to je u práškových směsí, u kterých látka s menším rozdělením částic, účinná látka, má na celkovém množství prášku jen velmi malý množstevní podíl.
Úkolem předkládaného vynálezu je tedy vytvořit způsob, který umožní výrobu inhalačního prášku, které se vyznačují vysokou mírou homogenity ve smyslu rovnoměrnosti obsahu.
Podstata vynálezu
S překvapením se zjistilo, že se výše uvedený úkol řeší způsobem, kde se látka s menším rozdělením velikostí částic navrství způsobem míšení vrstev na látku s hrubším rozdělením velikostí částic.
Způsob výroby inhalačního prášku podle vynálezu se vyznačuje tím, že se N+m asi stejně velké díly látky s větším rozdělením velikostí části a N stejně velké díly látky s menším rozdělením velikostí částic střídavě po vrstvách přidávají do vhodné mísící nádrže a po úplném přidání se vrstvy 2N+m obou složek míchají vhodným mísicein, přičemž nejprve proběhne přidání jednoho dílu látky s větší velikostí částic, přičemž N je celé číslo> 0, výhodně> 5, a přičemž m znamená 0 nebo 1.
Výhodně probíhá přidávání jednotlivých frakcí po vrstvách přes vhodné sítovací zařízení. Pří50 pádně se může celá prášková směs po ukončeném procesu míchání ještě podrobit jednomu nebo více dalším procesům sítování. Ve způsobu podle vynálezu je hodnota N ovšem mezi jiným závislá na celkovém množství vyrobené práškové směsi. Při výrobě menších šarží lze již menší hodnotou N dosáhnout žádaného efektu vysoké homogenity ve smyslu rovnoměrnosti obsahu. Principielně je podle vynálezu výhodné, když hodnota N činí, alespoň 10 nebo více, zvláště výhodně 20 nebo více, ješté výhodněji 30 nebo více. Cím je větší hodnota N, a v této souvislosti
CZ .300()22 B6 čím je větší celkový počet vytvořených vrstev práškových frakcí, tím je ve smyslu rovnoměrnosti obsahu homogennější prášková směs.
Číslo in může v rámci způsobu podle vynálezu znamenat 0 nebo 1. Jestliže m je 0, je poslední frakce, která sc po vrstvě přidává do vhodného mísícího zařízení, s výhodou nesije, poslední díl látky s menším rozdělením velikostí částic. Jestliže m je číslo l, přidá sc jako poslední frakce, která se po vrstvě přidává do vhodného mísícího zařízení, s výhodou našije, poslední díl látky s větším rozdělením velikostí částic. To může být výhodné do té doby, než se v případě rn ~ l pomocí poslední části pomocné látky dostanou do směsi zbytky poslední frakce látky io s jemnějším rozdělením velikostí částic, které se eventuelně ještě nacházejí v sítu.
V rámci předkládaného vynálezu, pokud není definováno jinak, látka s menším rozdělením velikostí částic, která je velmi jemně mletá a nachází se ve velmi malém hmotnostním podílu ve výsledné práškové formulaci, představuje účinnou látku. V rámci předkládaného vynálezu, pokud není definováno jinak, látka s větším rozdělením velikostí částic, která je hrubě mletá a nachází se ve velkém hmotnostním podílu ve výsledné práškové formulaci, představuje pomocnou látku.
Předkládaný vynález se tyká zvláště způsobu výroby inhalačního prášku, který obsahuje méně než 5%, výhodně méně než 2%, zvláště výhodně méně než 1% účinné látky ve směsi s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou. Podle vynálezu je výhodný způsob výroby inhalačniho prášku, který obsahuje 0,04 až 0.8 %, zvláště výhodně 0,08 až 0,64 %, zvláště výhodně 0,16 až 0,4 % účinné látky ve směsi s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou.
Použitá účinná látka má podle vynálezu výhodně střední velikost částic 0,5 až 10 pm, výhodně 1 až 6 pm, zvláště výhodné 2 až 5 pm. Pomocná látka použitelná ve způsobu podle vynálezu má výhodně střední velikost částic 10 až lOOpm, výhodně 15 až 80 pm, zvláště výhodně 17 až 50 pm. Podle vynálezu jsou zvláště výhodné způsoby výroby inhalačních prášků, kde má pomocná látka střední velikost částic 20 až 30 pm.
Přidávání obou složek probíhá výhodně přes sítový granulátor o velikosti ok 0,1 až 2 mm, zvláště výhodně 0,3 až 1 mm, nejvýhodněji 0,3 až 0,6 mm.
Výhodně se do mísící nádrže předloží první díl N+m dílů pomocné látky a následně se zapracuje první díl N dílů účinné látky. Zatímco v rámci způsobu předkládaného vynálezu probíhá přidává35 ní jednotlivých složek obvykle ve stejně velkých dílech, může být případně výhodné, když první z dílů N+m pomocné látky, který se předloží do mísícího zařízení, má větší objem než následující díly pomocné látky. Výhodné probíhá přidávání obou složek přes síto střídavě a po vrstvách ve více než 20, výhodně více než 25, zvláště výhodně více než 30 vrstvách.
to Například může při žádaném celkovém množství prášku 30 až 35 kg, které obsahuje například 0,3 až 0,5 % účinné látky, a za použití běžných pomocných látek, probíhat prosévání obou složek po asi, 30 až 60 vrstvách (N - 30 až 60). Předcházející údaj horní hranice 60 vrstev probíhá pouze z provozně-ekonomickeho hlediska. Nelze jej v žádném případě pokládat ze omezení počtu možných vrstev podle vynálezu. Provedení způsobu sN> 60 je, jak je pro odborníka zřejmé, rovněž možné pro dosažení žádaného efektu co možná největší homogenity práškové směsi.
Případně se může pomocná látka také skládat ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 15 až 80.pm a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 1 až 9 pm, přičemž podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky může činit 1 až 20 %. Jestliže inhalační prášky vyrobitelné způsobem podle vynálezu obsahují směs z hrubších a jemnějších frakcí pomocné látky, je podle vynálezu výhodná výroba takového inhalačního prášku, kde má hrubší pomocná látka střední velikost částic 17 až 50 pm,1 zvláště výhodně 20 až 30 pm, a jemnější pomocná látka má střední velikost částic 2 až 8 pm, zvfáště výhodně 3 až 7 pm. Přitom se střední velikostí částic ve zde použitém smyslu rozumí 50% hodnota z objemu rozdělení, měřená
laserovým difraktometrem metodou suché disperze. V případe směsí pomocné látky z hrubších a jemnějších podílů pomocné látky, jsou podle vynálezu výhodné takové způsoby, kterými se získají inhalaění prášky, kde podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 3 až 15 %, zvláště výhodně 5 až 10 %.
s
Procentuální údaje, uvedené v rámci předkládaného vynálezu, jsou vždy % hmotnostní.
Jestliže se jako pomocná látka použije některá z výše uvedených směsí hrubší pomocné látky s jemnější pomocnou látkou, nabízí se podle vynálezu, že se směs pomocné látky rovněž vyrobí m způsobem podle vynálezu z N asi stejné velkých dílů jemnějších frakcí pomocné látky s N+m asi stejně velkých dílů hrubších frakcí pomocné látky. V takovém případě je dobré nejprve generovat výše uvedenou směs pomocné látky z uvedených frakcí pomocné látky a z ní následně způsobem podle vynálezu vytvořit celkovou směs s účinnou látkou.
is Například se může směs pomocné látky získat za použití způsobu podle vynálezu následovně. Přidávání obou složek probíhá výhodně přes sítový granulátor o velikosti ok 0,1 až 2 mm, zvláště výhodně 0,3 až 1 mm, nejvýhodněji 0,3 až 0,6 mm. Výhodně se do mísící nádrže předloží první díl N+m dílů hrubší pomocné látky a následně se přivede první díl N dílů jemnějšího podílu pomocné látky. Přidávaní obou složek probíhá střídavě proséváním obou složek po vrstvách.
Po vyrobení směsi pomocné látky probíhá z této směsi a žádané účinné látky výroba inhalačního prášku za použití způsobu podle vynálezu. Přidávání obou složek probíhá výhodně přes sítový granulátor o velikosti ok 0,1 až 2 mm, zvláště výhodně 0,3 až 1 mm, nejvýhodněji 0,3 až 0.6 mm.
Výhodně se do mísící nádrže předloží první díl N+m dílů směsi pomocné látky a následně se přivede první díl N dílů účinné látky. Výhodně probíhá přidávání obou složek přes síto střídavě a po vrstvách ve více než 20, výhodně více než 25, zvláště výhodně více než 30 vrstvách.
Například může při žádaném celkovém množství prášku 30 až 35 kg, které například obsahuje
0,3 až 0,5 % účinné látky, a za použití běžných pomocných látek, probíhat nasev ání obou složek po asi 30 až 60 vrstvách (N - 30 až 65). Provedení způsobu sN> 60 je, jak je pro odborníka zřejmé, rovněž možné pro dosažení žádaného efektu co možná nej homogennější práškové směsi.
Inhalaění prášky získané způsobem výroby podle vynálezu mohou obecné obsahovat všechny účinné látky, jejichž aplikace inhalativní cestou se zdá být z terapeutického hlediska účelná. S výhodou se přitom používají takové účinné látky, které se například zvolí ze skupiny, sestávající z betámimetik, anticholinergik, kortikosteroidů a agonistů dopaminu.
Jako betámimetika se přitom s výhodou používají sloučeniny, které se zvolí ze skupiny, která zahrnuje bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, mabuterol,4-hydroxy-7-[2-{ [2-{[3~(2~fenylethoxy}-propyl]-sulfonyl}-ethyl]-amino}-ethyi]~2(3H)benzothiazolon, l~(2-fiuoro-4-hydroxvfenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyi)-2-Tneihyl-2-butylaminojethanol, l-[3~(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfěnyl]-2-[4~(l-benzimidazolyl)'-245 methyl-2~butylamino|-ethanol, I-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3(4-N,N-di methy lam inofenyl)-2-methyl-2-propy lam ino]-ethanol, l-[2H-5-hydroxy-3-~oxo4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyťenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1—[2H— 5-hydroxy-3-oxo-4H~l,4-benzoxazin-8-yll-2-[3-(4~n-butyloxyfenyl)-2-methyl”2-propyl· aminoj-ethanol, l-[2H.-5-hydroxy-3-oxo-4H-l ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxy50 fenyl)-l,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2~butylamino]--ethanol, 5-hydroxy~8~(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-{4H)-on, lA4-amino-3“Chloro-5-trífluoromethylfenyl)-2-terc.-butylamino)-ethanol a l-(4-ethoxykarbonylamino-3-kyano-5-Tluorofeny])~2(terc-butylamíno)~ethanol, případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a případně svých farmakologieky přijatelných adičních solí s kyselinami a hydrátů. Zvláště výhodCZ 300022 B6
r.ě se jako betamimetika používají takové účinné látky, které se zvolí ze skupiny, která zahrnuje ibnoterol. formoterol, salmeterol. mabuterol, l-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl'|2—[4—( 1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-buty lamino ]-ethanol. l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l ,4benzoxazin-8-yl]-2-[3“(4~N,N-d i methyl ami no fény l)-2-methyl-2-propyl-amino]ethanok 1[2 H-5-hydroxy-3-oxo^lH-l ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-{4-methoxyfenyl)2-methyI-2-pn> pylaminoj-ethanol, l-[2H-5-hydroxy-3-oxo~4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-ri-butyloxyfenyl)-2-methyl~-2-propylamino]-ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l ,4-benzoxazin-8yIj-2-f4-[3-(4-methoxyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}-ethanol, případně ve formě svých racemátů, enantiomeru, diasteromerů a případně farmakologicky přijatelných ío adičních solí s kyselinami a hydrátů. Z výše uvedených betamimetik mají přitom zvláštní význam sloučeniny formoterol a salmeterol, případně ve formě svých racemátů, enantiomeru, distereoinerů a případně farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami a hydrátů.
Podle vynálezu jsou výhodné adiční soli s kyselinami betamimetik, zvolené ze skupiny, zahmují15 cí hydrochorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, fumarát methansulfonát a xinafoát. Zvláště výhodné jsou soli v případě salmeterolu, zvolené z hydrochloridu, sulfátu a xinaťoatu, z nichž jsou zvláště výhodné sulfáty a xinafoáty. Podle vynálezu mají prvořadý význam salmeterol x 1/2 H2SO4 a saímeterolxinafoát. Zvláště výhodné jsou soli v případě formoterolu, zvolené z hydrochloridu, sulfátu a fumarátu, z nichž je zvláště výhodný hydrochlorid a fumarát. Podle vynálezu má prvo20 řadý význam formoterolfumarát.
Jako anticholiergika se ve způsobu podle vynálezu používají soli, které se zvolí ze skupiny, která zahrnuje soli tiotropia, oxitropia a ipratropia, zvláště výhodné jsou přitom soli tiotropia a ipratropia. U výše uvedených solí představuji kationty tiotropia, oxitropia a ipratropia farmakologicky účinné složky. Solemi, použitelnými v rámci předkládaného vynálezu, se rozumí sloučeniny, které kromě kationtů tiotropia, oxitropia nebo ipratropia obsahují jako protiiont chloridový, bromidový. jodidový, síranový, methansulfonový nebo paratoluensuťonový aniont. V rámci předkládaného vynálezu je ze všech výše uvedených anticholinergik výhodný methansulfonát, chlorid, bromid nebo jodid, přičemž má zvláštní význam methansulfonát nebo bromid. Prvořadý význam podle vynálezu mají anticholiergika, zvolená ze skupiny, zahrnující tiotropiumbromid, oxitropiumbromid a ipratropiumbromid. Zvláště výhodný je tiotropiumbromid. Výše uvedená anticholinergika se mohou případně nacházet ve formě svých solvátů nebo hydrátů. V případě tiotropiumbromidu má podle vynálezu například zvláštní význam monohydrát tiotropiumbromídu.
V rámci předkládaného vynálezu se kortikosteroidy rozumí sloučeniny, které se zvolí ze skupiny, zahrnující ťhinisolid, beclomethason, budesonid, fluricason, mometason, cyclesonid, rofleponíd, GW 215864, FSR 592, ST-126 a dexametason. Výhodné jsou v rámci předkládaného vynálezu kortikosteroidy, zvolené ze skupiny, zahrnující řlunisolíd, beclamethason, triamcinoíon, budesonid, fluricason, mometason, ciclesonid a dexametason, přičemž budesonid a fluticason má .10 zvláštní význam. Případně se v rámci předkládané patentové přihlášky vynálezu místo označení kortikosteroidy používá také jen označení steroidy. Steroidy zahrnují v rámci předkládaného vynálezu také soli nebo deriváty, které se mohou ze steroidů vytvořit. Jako možné soli nebo deriváty se například uvádějí: sodné soli, sulfobenzoáty, fosfáty, ísonikotináty, acetáty, propionáty, dihydrogen fos fáty, palmitáty, pi valáty nebo fuoráty. Případné mohou být kortikosteroidy také ve formě svých hydrátů.
V rámci předkládaného vynálezu se agonisty dopaminu rozumí sloučeniny, které se zvolí ze skupiny, zahrnující bromocriptin, cabergolin, alfadihydroergocryptin, lisurid, pergolid, pramipexol, roxindot, ropinírol, talipexol, tergurid a viozan. S výhodou se v rámci předkládaného vynálezu používají agonisté dopaminu, které se zvolí ze skupiny, zahrnující pramipexol, talipexol a viozan, přičemž pramipexol má zvláštní význam. Výše uvedení agonisté dopaminu zahrnují v rámci předkládaného vynálezu připadne existující farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami a případně hydráty. Fyziologicky přijatelnými adičními solemi s kyselinami, které se mohou vytvořit z výše uvedených agonistů dopaminu, se rozumí například farmaceuticky přijatelné soli, které
-4 CZ 300022 Bó se zvolí ze solí kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny vinné a kyseliny male inové.
? Způsob výroby práškových směsí pro inhalaci podle vynálezu muže nalézt použití při výrobě inhalačních prášků, které obsahují jednu nebo více výše uvedených účinných látek. Jestliže se má vyrobit například inhalacní prášek, jehož farmaceuticky aktivní složky sestávají ze dvou různých účinných látek, lze to zajistit způsobem podle vynálezu tak, že se do mísícího zařízení našije N+m asi stejně velkých dílů pomocné látky nebo smési pomocné látky s O asi stejně velkých dílů !o účinné složky účinné látky a P asi stejně velkých dílů jiné složky účinné látky střídavě po vrstvách. Přitom lze počet frakcí P a O zvolit například tak, že platí P + O = N. Jestliže má způsob podle vynálezu sloužit pro výrobu inhalačních prášků, které například obsahují dvé účinné látky, uvádějí se na tomto místě jako možné kombinace účinných látek kombinace například některého zvýše uvedených anticholinergik s některým zvýše uvedeným kortikosteroidem nebo kombina15 ce některého z výše uvedených anticholinergik s některým z výše uvedených betamimetik.
Jako fyziologicky přijatelné pomocné látky, které se mohou v rámci způsobu výroby podle vynálezu použít, se například uvádějí monosacharidy (např. glukóza nebo arabinóza), disacharidy (např. laktóza, sacharóza, maltóza), oligo- a polysacharidy (např. dextran), polyalkoholy (např.
sorbit, manit, xylit), soli (např. chlorid sodný, uhličitan vápenatý) nebo vzájemné směsi těchto pomocných látek. S výhodou se používají mono- nebo disacharidy, přičemž výhodné je použití laktózy nebo glukózy, zvláště, ale nevýlučně, ve formě svých hydrátů. Jako zvláště výhodné ve smyslu vynálezu se jako pomocná látka používá laktóza, nejvýhodněji monohydrát laktózy.
In ha lační prášky, které se mohou získat způsobem výroby podle vynálezu, se vyznačují mimořádně vysokou mírou homogenity ve smyslu rovnoměrnosti obsahu. To je v oblasti < 8 %, výhodně < 6 %, zvláště výhodně < 4 %. Inhalacní prášky vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají homogenity ve smyslu přesnosti jednotlivých dávek, která činí < 3 %, případně < 2 %. Tak se další aspekt předkládaného vynálezu zaměřuje na inhalacní prášky, které se získají způsobem
3o výroby podle vynálezu.
inhalacní prášky, které se získají způsobem podle vynálezu, se mohou například aplikovat inhalátory, které dávkují jednotlivé dávky ze zásobníku pomocí odměmé komory (např. podle
US 4 570 630A) nebo jinými zařízeními (např. podle DE 36 25 685 A).
Výhodně se ovšem inhalacní prášky, které se získají způsobem podle vynálezu, plní do kapslí (takzvaných inhalet), které se... používají v inhalátorech, které jsou popsány například, v WO 94/28958. Jestliže se má inhalacní prášek, který se získá způsobem podle vynálezu, ve smyslu výše uvedeného výhodného použití plnit do kapslí (inhalet), nabízí se množství náplně 3 io až 10 mg, výhodné 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli, přičemž tato množství náplně mohou být ve vysoké míře závislá na volbě použité účinné látky. V případě účinné látky tiotrop i um bromidu obsahují kapsle pří výše uvedených množstvích náplně 1,2 až 80 pg kationtů tiotropia.
Množství náplně 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli, výhodné pro tiotropium, obsahuje 1,6 až 48 pg, výhodně 3,2 až 38,4 pg, zvláště výhodně 6,4 až 24 pg tiotropia na kapsli. Obsah napří•15 klad 18 pg tiotropia přitom odpovídá obsahu asi 21,7 pg tiotropiumbromidu.
Tedy kapsle s množstvím náplně 3 až 10 mg inhalačního prášku podle vynálezu obsahují výhodně 1,4 až 96,3 pg tiotropiumbromidu. Výhodná množství náplně 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli obsahují 1,9 až 57,8 pg, výhodné 3,9 až 46,2 pg, zvláště výhodně 7,7 až 28,9 pg tiotrojo piumbrotnidu na kapsli. Obsah například 21,7 pg tiotropiumbromidu odpovídá přitom obsahu asi
22.5 pg monohydrátu tiotropiumbromidu.
Tedy kapsle s množstvím náplně 3 až 10 mg inhalačního prášku obsahují výhodně 1,5 až 100 pg monohydrátu tiotropiumbromidu. Výhodné množství náplně 4 až 6 mg inhalačního prášku na
CZ 31)0022 86 kapsli obsahuje 2 až 60 pg, výhodně 4 až 48 Lig, zvláště výhodné 8 až 30 pg inonohydrátu tiotropiumbroinidu na kapsli.
V následujících příkladech se popisuje možný postup provedení způsobu podle vynálezu na přís kladu práškové směsi, obsahující monohydrát tiotropiumbromidu. Přímá přenositelnost tohoto příkladu objasněného způsobu výroby inhalačních prášků, které obsahují jeden nebo více výše uvedených jiných účinných látek, je pro odborníka v oboru zřejmá. Podle toho slouží následující příklady pouze pro další osvětlení předkládaného vynálezu, aniž by se tím omezil rozsah vynálezu na příklad popsané formy provedení.
II)
Příklady provedení vynálezu
Výchozí materiály
V následujících příkladech se jako hrubší pomocná látka používá monohydrát laktózy (200M). Lze ji například získat od firmy DMV íntemational, 546O~Veghel/NL pod výrobním označením Pharmatose 200M.
2o V následujících příkladech se jako jemnější pomocná látka používá monohydrát laktózy (5 p). Lze ji získat běžným způsobem (mikronizací) z monohydrátu laktózy 200M. Monohydrát laktózy 200M lze například získat od firmy DMV International, 5460-Veghel/NL pod výrobním označením Pharmatose 200M.
Příprava monohydrátu tiotropiumbromidu
Do vhodné reakční nádoby se do 25,7 kg vody přivede 15,0 kg tiotropiumbromidu, který se může vyrobit způsobem zveřejněným v EP 418 716 Al. Směs se zahřeje na teplotu 80 až 90 °C a při jo stejné teplotě se míchá tak dlouho, až vznikne čirý roztok. Aktivní uhlí (0,8 kg), zvlhčené vodou, se rozplaví ve 4,4 kg vody, tato směs se přivede do roztoku obsahující tiotropiumbromid a následně propláchne 4,3 kg vody. Takto získaná směs se míchá alespoň 15 minut při teplotě 80 až °C a následně se filtruje přes zahřátý filtr v zařízení předehřátém na teplotu pláště 70 °C. Obsah zařízení se ochlazuje o 3 až 5 °C za 20 minut na teplotu 20 až 25 °C. Studenou vodou se zařízení dále ochladí na 10 až 15 °C a alespoň jednohodinovým následným mícháním se zcela dokončí krystalizace. Krystalizát se izoluje nučovým filtrem, izolovaná krystalická kaše se promyje 9 I studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 ŮC). Získané krystaly se suší 2 hodiny při teplotě 25 °C v proudu dusíku.
•io Výtěžek: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického výtěžku).
Takto získaný krystalický monohydrát tiotropiumbromidu se mikronizuje známým způsobem, přičemž se účinná látka připraví do formy střední velikosti částic, která odpovídá specifikaci podle vynálezu.
Ve smyslu předkládaného vynálezu se střední velikostí částic rozumí hodnota v pm, kde 50% částic z objemového rozdělení má menší nebo stejnou velikost částic vzhledem k uvedené hodnotě. Pro stanovení celého rozdělení velikostí částic se použije metoda měření laserová difrakce/suchá disperze.
Následně se popisuje, jak může probíhat stanovení střední velikosti částic různých složek formulace podle vynálezu.
Λ) Stanovení velikosti částic laktózy s jemnými Částicemi
- 0 CZ 300022 Bó
II)
Měřicí přístroj a nastavení:
Obsluha přístroje probíhá podle návodu k použití od výrobce.
Měřicí přístroj:
Disperzní jednotka;
Množství vzorku:
Přívod produktu:
Frekvence vibračního kanálku: Doba přívodu vzorku: Ohnisková vzdálenost:
Doba měření:
Doba cyklu:
Start/stop při:
Disperzní plyn:
Tlak:
Podtlak:
Způsob vyhodnocení:
laserový ohybový spektrometr (MELOS) (SympaTec) suchý disperzor RODOS se sací nálevkou (SympaTec) od 100 mg vibrační kanálek Vibri, Fa.Sympatec až 100 % vzestupně až 15 s (v případě 100 mg)
100 mm (rozsah měrení;0,9 až 175 pm) s (v případě 100 mg) ms % na kanál 28 tlakový vzduch bar (0,3 MPa) maximální
HRLD
Příprava vzorku/přívod produktu
Na kartičku se naváží alespoň 100 mg zkušební látky. Další kartičkou se všechny hrubší shluky rozdrtí. Prášek se potom rovnoměrně nasype na přední polovinu vibračního kanálku (1 cm od předního okraje). Po startu měření se mění frekvence vibračního kanálku od 40 až 100% (na konci měření). Doba, za kterou se přivede celkové množství vzorku, činí 10 až 15 sekund.
B) Stanovení velikosti částic mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbromidu
Měřicí přístroj a nastavení:
Obsluha přístroje probíhala podle návodu k použití od výrobce.
Měřicí přístroj:
Disperzní jednotka:
Množství vzorku:
Přívod produktu:
Frekvence vibračního kanálku: Doba přívodu produktu: Ohnisková vzdálenost:
Doba měření:
Doba cyklu:
Start/stop při:
Disperzní plyn:
Tlak:
Podtlak:
Způsob vyhodnocení:
laserový ohybový spektrometr (HELOS), SympaTec suchý disperzor RODOS se sací nálevkou, SympaTec 50 až 400 mg vibrační kanálek Vibri, Fa. SympaTec až 100 %, vzestupně až 25 s (v případě 200 mg)
100 mm (rozsah měření:0,9 až 175 μηι) s (v případě 200 mg) ms % na kanál 28
Tlakový vzduch .
bar (0,3 MPa) maximální
HRLD
Příprava vzorku/přívod produktu
Na kartičku se naváží 200 mg zkušební látky. Další kartičkou se všechny větší shluky rozdrtí.
Prášek se potom rovnoměrné nasype na přední polovinu vibračního kanálku (1 cm od předního okraje).
Po startu měření se mění frekvence vibračního kanálku od 40 až do 100 % (na konci měření). Přívod vzorku má být co nejkontinuálnějsí. Množství produktu nesmí však být příliš velké, aby se dosáhlo dostačující disperze. Doba, za kterou se přivede celkové množství vzorku, činí pro 200 mg např. 15 až 25 sekund.
i o C) Stanovení velikosti částic laktózy 200M
Měřicí přístroj a nastavení
Obsluha přistroj probíhala podle návodu k použití od výrobce.
Měřicí přístroj;
Disperzní jednotka:
Množství vzorku;
Přívod produktu:
Frekvence vibračního kanálku Ohnisková vzdálenost (l): Ohnisková vzdálenost (2): Doba měřen í/čekaeí doba: Doba cyklu:
Start/stop při:
Tlak:
Podtlak:
Způsob vyhodnocení:
laserový ohybový spektrometr (HELOS), SympaTec suchý disperzor RODOS se sací nálevkou, SympaTec 500 mg vibrační kanálek, typ Víbri, SympaTec až 100 %, vzestupně
200 mm (rozsah měření: 1,8 až 350 μιη)
500 mm (rozsah měření:4,5 až 875 μηι) s
ms % na kanál 19 bar (0,3 MPa) maximální
FIRLD jo Příprava vzorku/přívod produktu
Na kartičku se naváží 500 mg zkušební látky. Další kartičkou se všechny větší shluky rozdrtí. Prášek se přivede do nálevky vibračního kanálku. Nastaví se odstup 1,2 až 1,4 mm mezí vibračním kanálkem a nálevkou. Po startu měření se zvyšuje nastavení amplitudy vibračního kanálku z 0 na 40 %, až se nastaví kontinuální tok produktu. Potom se sníží na amplitudu 18 %. Na konci měření se amplituda zvýší na 100 %.
Pro výrobu inhalaěního prášku podle vynálezu se mohou použít následující stroje a přístroje:
Mísící nádrž popř. práškový směšovač: Rhónradmischer 200 1, typ DFW80N4; výrobce firma Engelsmarm, 0-67059 Ludwigshafen.
Sítový granulátor:Quadro Comil; typ 197-8; výrobce firma Joisten & Kettenbaum, 0-51429 Bergisch-Gladbach.
CZ 31)0022 Bó
Příklad 1
Provedení následně popsaného kroku l.l pro přípravu smčsi pomocné látky muže také podle voiby účinné látky odpadnout. Pokud je snaha získat práškovou směs, která kromě účinné látky, obsahuje pomocnou látku pouze jednotného hrubého rozdělení velikosti částic, lze postupovat přímo podle kroku 1.2.
1.1 Směs pomocné látky io Jako hrubší složka pomocné látky se použije 31,82 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M). Jako jemnější složka pomocné látky se použije 1,68 kg monohydrátu laktózy (5 pm). V takto získané směsi pomocné látky o hmotnosti 33,5 kg činí podíl jemnější složky pomocné látky 5 %.
Přes vhodný sítový granulátor se sítem o velikosti ok 0,5 mm do vhodné misicí nádrže předloží 0,8 až 1,2 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M), Následné se střídavě po vrstvách riasévá monohydrát laktózy (5 pm) v podílech 0,05 až 0,07 kg a monohydrát laktózy pro inhalační účely (200M) v podílech 0,8 až 1,2 kg. Monohydrát laktózy pro inhalační účely (200M) a monohydrát laktózy (5 pm) se přidávají po 31 popř. 30 vrstvách (tolerance ± ó vrstev).
Nasévané složky se následné míchají v mísiči s volným pádem materiálu (míchání.900 otáček).
1.2 Prášková směs s obsahem účinné látky
Pro výrobu konečné směsi se použije 32,87 kg směsi pomocné látky (1.1) a 0,13 kg mikronízovaného monohydrátu tiotropiumbromidu. V takto získaném inhalačním prášku o hmotnosti 33,0 kg činí podíl účinné látky 0,4 %.
Přes vhodný sítový granulátor se sítem o velikosti ok 0,5 mm do vhodné mísící nádrže předloží
3(i 1,1 až 1,7 kg směsi pomocné látky (1.1). Následně se střídavě po vrstvách nasévá monohydrát tiotropiumbromidu v podílech. 0,003 kg a směs pomocné látky (1.1) v podílech 0,6 až 0,8 kg. Přidávání směsi pomocné látky a účinné látky probíhá po 46 popř. 45 vrstvách (tolerance ± 9 vrstev).
Nasévané složky se následně míchají v mísiči s volným pádem materiálu (míchání: 900 otáček). Konečná směs ještě dvakrát projde sítovým granulátorem a následně se míchá (míchání: 900 otáček). ......
io Příklad 2
Pomocí směsi získané podle příkladu l se získají inhalační kapsle (inhalety) následujícího složení:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg
Monohydrát laktózy (200M) 5,2025 mg
Monohydrát laktózy (5 pm) 0,2750 mg
Kapsle z tvrdé želatiny_49,0 mg
Celkem 54,5 mg
Příklad 3
Inhalační kapsle o složení:
ί'λ
CZ 300022 Bó
Monohydrát ttotropiumbromidu 0,0225 mg
Monohydrát laktózy (200M) 4,9275 mg
Monohydrát laktózy (5 pm) 0,5500 mg
Kapsle z tvrdé želatiny 49,0 mg
Celkem 54,5 mg
Inhalační prášek požadovaný pro výrobu kapsle se získal analogicky k příkladu 1.
Příklad 4
Inhalační kapsle o složení:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg
Monohydrát laktózy (200M) 5.2025 mg
Monohydrát laktózy (5 pm) 0,2750 mg
Polyethylenová kapsle í 00,0 mg
Celkem 105,50 mg
Inhalační prášek požadovaný pro výrobu kapsle se získal analogicky k příkladu 1.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby inhalačních prášků, v y z n a č u j í c í se t í m , že se N+m asi stejně veí50 kých dílů látky s větším rozdělením velikostí částic, pomocná látka, a N stejně velkých dílů látky s menším rozdělením velikostí částic, účinná látka, střídavě po vrstvách přidávají do vhodné mísící nádrže a po ukončení přidávání se vrstvy 2N+m obou složek míchají vhodným mísičem, přičemž nejprve proběhne přidání jednoho dílu látky s větší velikostí částic, přičemž N je celé číslo 0, výhodně> 5, a přičemž m znamená číslo 0 nebo 1.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že přidávání jednotlivých frakcí po vrstvách probíhá přes vhodné sítovací zařízení. ......
  3. 3. Způsob podle některého z nároků l nebo 2, vyznačující se tím, že m znamená to číslo 1.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, v y z n a č uj í e í se t í m , že se získají inhalační prášky, obsahující alespoň méně než
  5. 5 %, výhodně méně než 2 % účinné látky.
    45 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že použitá účinná látka má velikost částic 0,5 až 10 pm, výhodně t až 6 pm.
  6. 6, Způsob podle některého z nároků l až 5, v v z n a č u j í c í se t í m , že použitá pomocná látka má střední velikost částic 10 až 100 pm, výhodné 15 až 80 pm.
  7. 7, Způsob podle některého z nároků l až 5, vy z nač u j íc í se t í m , že pomocná látka sestává ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 15 až 80 pm a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 1 až 9 pm, přičemž podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky může činit I až 20 %.
    3. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í ni, že jako účinnou látku zahrnuje jednu nebo více sloučenin, zvolených ze skupiny, sestávající z betamimetik, anticholiergik, kortikosteroidů a agonistů dopaminu.
  8. 9. Inhaíační prášky, získatelné způsobem podle některého'z nároků l až 8.
CZ20031024A 2000-10-12 2001-10-09 Zpusob výroby inhalacních prášku CZ300022B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
DE2001138022 DE10138022A1 (de) 2001-08-10 2001-08-10 Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ300022B6 true CZ300022B6 (cs) 2009-01-14

Family

ID=26007343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031024A CZ300022B6 (cs) 2000-10-12 2001-10-09 Zpusob výroby inhalacních prášku

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6585959B2 (cs)
EP (1) EP1326585B2 (cs)
JP (2) JP4986369B2 (cs)
KR (1) KR100849837B1 (cs)
CN (1) CN1269470C (cs)
AR (1) AR034166A1 (cs)
AT (1) ATE319422T1 (cs)
AU (2) AU1822002A (cs)
BG (1) BG66194B1 (cs)
BR (1) BR0114316A (cs)
CA (1) CA2425005C (cs)
CY (1) CY1105037T1 (cs)
CZ (1) CZ300022B6 (cs)
DE (1) DE50109178D1 (cs)
DK (1) DK1326585T4 (cs)
EA (1) EA004689B1 (cs)
EE (1) EE05146B1 (cs)
EG (1) EG24478A (cs)
ES (1) ES2259046T5 (cs)
HK (1) HK1060522A1 (cs)
HR (1) HRP20030277B1 (cs)
HU (1) HU229512B1 (cs)
IL (2) IL154919A0 (cs)
ME (1) ME02762B (cs)
MX (1) MXPA03003219A (cs)
MY (1) MY155912A (cs)
NO (1) NO333719B1 (cs)
NZ (1) NZ525781A (cs)
PE (1) PE20020424A1 (cs)
PL (1) PL204733B1 (cs)
PT (1) PT1326585E (cs)
RS (1) RS50495B (cs)
SA (1) SA01220518B1 (cs)
SI (1) SI1326585T2 (cs)
SK (1) SK285841B6 (cs)
TW (1) TWI283180B (cs)
UA (1) UA75375C2 (cs)
UY (1) UY26960A1 (cs)
WO (1) WO2002030390A2 (cs)
ZA (1) ZA200301349B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1430887A1 (de) * 2000-10-12 2004-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Tiotropium-haltige Inhalationspulver
US6443152B1 (en) * 2001-01-12 2002-09-03 Becton Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device
WO2002096422A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
ES2272968T3 (es) * 2002-04-04 2007-05-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Formulaciones en polvo, adecuadas para inhalacion.
JP4744876B2 (ja) * 2002-08-21 2011-08-10 ノートン・ヘルスケアー リミテッド 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
NZ538965A (en) * 2002-08-21 2006-11-30 Norton Healthcare Ltd Dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
PL1699434T3 (pl) 2003-09-02 2011-09-30 Norton Healthcare Ltd Sposób wytwarzania leku
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
SG149876A1 (en) 2003-11-03 2009-02-27 Boehringer Ingelheim Int Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
SG137859A1 (en) 2003-11-03 2007-12-28 Boehringer Ingelheim Int Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
EP1691783B1 (en) * 2003-12-03 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
MX2007009656A (es) 2005-02-10 2007-11-07 Glaxo Group Ltd Proceso para elaborar lactosa utilizando tecnicas de clasificacion previa y formulaciones farmaceuticas formadas de la misma.
GB0507835D0 (en) * 2005-04-18 2005-05-25 Solexa Ltd Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide
CN101166738B (zh) 2005-05-02 2011-06-01 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 噻托溴铵的新晶型
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
EP2011538B1 (en) 2007-07-06 2016-02-17 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2264042B1 (en) * 2007-07-27 2012-07-18 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2662027B1 (en) 2008-05-09 2017-09-27 Holaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
KR101657029B1 (ko) * 2008-07-24 2016-09-12 레르 리키드 쏘시에떼 아노님 뿌르 레드 에렉스뿔라따시옹 데 프로세데 조르즈 클로드 전이 금속 함유 필름의 침착을 위한 헤테로렙틱 시클로펜타디에닐 전이 금속 전구체
TWI491416B (zh) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CN104042322B (zh) 2009-10-27 2017-06-06 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP4111995A1 (en) 2009-11-11 2023-01-04 Nuvaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
US9259376B2 (en) 2010-06-03 2016-02-16 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
ES2701525T3 (es) 2014-07-09 2019-02-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación
PT3175842T (pt) * 2015-12-03 2020-03-04 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Processo de mistura de pó seco
WO2020013793A2 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising dopamine agonists
WO2022146255A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993011746A1 (de) * 1991-12-10 1993-06-24 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und verfahren zu ihrer herstellung
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
CZ287656B6 (en) * 1993-06-24 2001-01-17 Astra Ab Pharmaceutical preparation in the form of dry powder intended for inhalation
CZ20011553A3 (cs) * 1998-11-13 2001-09-12 Jago Research Ag Suchý prášek k inhalaci

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
BE891013A (fr) † 1980-11-05 1982-05-05 Fisons Ltd Compositions pharmaceutique
JPS60150823A (ja) * 1984-01-17 1985-08-08 Satake Eng Co Ltd 穀物混合装置
JPH0439388A (ja) * 1990-06-04 1992-02-10 Teijin Ltd 土砂と繊維状物との混合方法
JPH06198156A (ja) * 1993-01-06 1994-07-19 Nagasaki Pref Gov 噴霧積層混合器
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993011746A1 (de) * 1991-12-10 1993-06-24 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und verfahren zu ihrer herstellung
CZ287656B6 (en) * 1993-06-24 2001-01-17 Astra Ab Pharmaceutical preparation in the form of dry powder intended for inhalation
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
CZ290921B6 (cs) * 1994-07-16 2002-11-13 Asta Medica Aktiengesellschaft Formulace pro inhalační aplikaci a způsob její výroby
CZ20011553A3 (cs) * 1998-11-13 2001-09-12 Jago Research Ag Suchý prášek k inhalaci

Also Published As

Publication number Publication date
NO333719B1 (no) 2013-09-02
EP1326585B1 (de) 2006-03-08
PL362511A1 (en) 2004-11-02
PE20020424A1 (es) 2002-07-02
UA75375C2 (en) 2006-04-17
CN1469733A (zh) 2004-01-21
MY155912A (en) 2015-12-15
BG66194B1 (bg) 2012-01-31
EP1326585A2 (de) 2003-07-16
EE05146B1 (et) 2009-04-15
ES2259046T3 (es) 2006-09-16
RS50495B (sr) 2010-03-02
SI1326585T1 (sl) 2006-06-30
DE50109178D1 (de) 2006-05-04
CA2425005C (en) 2008-08-05
CY1105037T1 (el) 2010-03-03
NO20031692D0 (no) 2003-04-11
AR034166A1 (es) 2004-02-04
HUP0301268A2 (hu) 2003-10-28
SA01220518B1 (ar) 2006-12-10
ZA200301349B (en) 2004-06-30
PL204733B1 (pl) 2010-02-26
TWI283180B (en) 2007-07-01
AU1822002A (en) 2002-04-22
DK1326585T3 (da) 2006-05-22
EG24478A (en) 2009-08-03
JP2009197025A (ja) 2009-09-03
EE200300170A (et) 2003-06-16
HRP20030277B1 (en) 2011-09-30
ATE319422T1 (de) 2006-03-15
CN1269470C (zh) 2006-08-16
WO2002030390A3 (de) 2002-06-27
IL154919A0 (en) 2003-10-31
US6585959B2 (en) 2003-07-01
WO2002030390A2 (de) 2002-04-18
KR20030051706A (ko) 2003-06-25
HRP20030277A2 (en) 2005-02-28
EP1326585B2 (de) 2010-09-29
EA200300429A1 (ru) 2003-10-30
BR0114316A (pt) 2003-08-26
ES2259046T5 (es) 2011-02-28
HK1060522A1 (en) 2004-08-13
US20020106332A1 (en) 2002-08-08
HUP0301268A3 (en) 2005-05-30
NZ525781A (en) 2004-11-26
MXPA03003219A (es) 2004-12-03
MEP42708A (en) 2011-02-10
PT1326585E (pt) 2006-05-31
JP2004510806A (ja) 2004-04-08
BG107673A (bg) 2003-11-28
NO20031692L (no) 2003-06-06
EA004689B1 (ru) 2004-06-24
KR100849837B1 (ko) 2008-08-01
IL154919A (en) 2011-01-31
SK285841B6 (sk) 2007-09-06
ME02762B (me) 2011-05-10
CA2425005A1 (en) 2003-04-04
DK1326585T4 (da) 2011-01-10
HU229512B1 (en) 2014-01-28
SK4372003A3 (en) 2003-07-01
AU2002218220B2 (en) 2006-06-15
UY26960A1 (es) 2002-06-20
SI1326585T2 (sl) 2011-01-31
YU27403A (sh) 2006-03-03
JP4986369B2 (ja) 2012-07-25
USRE38912E1 (en) 2005-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300022B6 (cs) Zpusob výroby inhalacních prášku
CA2455261C (en) Sprinkling method for preparing powder formulations
US20070231272A1 (en) Process for Preparing Inhalable Powders
SK285389B6 (sk) Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20211009