BG66194B1 - Метод за получаване на прахообразни препарати - Google Patents
Метод за получаване на прахообразни препарати Download PDFInfo
- Publication number
- BG66194B1 BG66194B1 BG107673A BG10767303A BG66194B1 BG 66194 B1 BG66194 B1 BG 66194B1 BG 107673 A BG107673 A BG 107673A BG 10767303 A BG10767303 A BG 10767303A BG 66194 B1 BG66194 B1 BG 66194B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- excipient
- particle size
- layers
- substance
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 60
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 50
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 6
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 4
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 17
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 13
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 11
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- -1 hexopropalin Chemical compound 0.000 description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 7
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical class C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)(C)CCN2C3=CC=CC=C3N=C2)=CC=C1O MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- VGSIUIMTJFXFGJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)CC(C)(C)NC(C)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC(C)(C)NC(C)O VGSIUIMTJFXFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940040693 tiotropium bromide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася за метод за получаване на прахообразни препарати за инхалиране.
Description
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на прахообразни препарати за инхалиране.
Предшестващо състояние на техниката
При лечението на множество заболявания, по-специално при лечението на заболявания на дихателните пътища се предлага инхалационно приложение на активното вещество. Освен инхалационното приложение на терапевтично ефикасни съединения под формата на дозируеми аерозоли и разтвори за инхалиране, специално значение има приложението на съдържащи активни вещества прахове за инхалиране.
При активни вещества, които имат особено висока ефективност; за отделна единична доза за постигане на желания терапевтичен ефект са необходими много малки количества активно вещество. В такива случаи е необходимо за получаването на прах за инхалиране активното вещество да се разреди с подходящи помощни вещества. Поради високото съдържание на помощно вещество свойствата на праха за инхалиране се влияят значително от избора на помощно вещество.
В технологията на смесване на прахове обикновено се използват за смесване методи, които се базират върху метода на разреждането. При това се взема цялото активно вещество и след това се съотнася с помощното вещество например в отношение 1:1,1:2 или 1:4 и накрая се смесват. Към получените смеси след това отново се добавя помощно вещество в сравнимо съотношение. Тази процедура се повтаря обикновено дотогава, докато се смеси цялото количество помощно вещество. Проблематичното на такава процедура са резултиращите от нея при дадени обстоятелства проблеми на хомогенизирането. Те настъпват по-специално при смеси, при които субстанциите имат силно различаващ се спектър на големината на частиците. Те са особено забележими при прахови смеси, при които субстанцията с по-малката големина на частиците, активното вещество, представлява само много малка част от общото количество на праха.
Техническа същност на изобретението
Затова задача на настоящото изобретение е да се разработи метод, който позволява получаването на инхалационни прахове, които се характеризират с висока степен на хомогенност в смисъла на еднаквост на съдържанието.
Изненадващо бе установено, че поставената по-горе задача се решава с един метод, при който субстанцията с по-малкото разпределение на големината на частиците се разпръсква посредством метод на смесване на слоевете върху субстанцията с по-грубото разпределение на големината на частиците.
Методът съгласно изобретението за получаване на инхалационни прахове се характеризира с това, че N + m еднакви порции на субстанцията с по-голямо разпределение на големината на частиците и N еднакви порции на субстанцията с по-малко разпределение на големината на частиците редуващо се на слоеве се подават в подходящ за смесване съд и след пълното подаване на 2N + m слоя на двете компоненти се смесват посредством подходящ смесител, при което първо се извършва подаване на порция субстанция с по-голямата големина на частиците, при което N е цяло число > 0, за предпочитане > 5 и m означава 0 или 1.
С предпочитание се извършва подаване на слоеве на отделните фракции с помощта на подходящо пресяващо устройство. В дадени случаи общата прахова смес след края на процеса на смесване може да бъде подложена на още една или повече стъпки на пресяване. В метода съгласно изобретението следващо от естеството N е между другото зависимо от общото количество на приготвяната прахова смес. При получаването на по-малки партиди може с още помалко N да се постигне желаният ефект на висока хомогенност в смисъла на еднаквост на съдържанието. Принципно съгласно изобретението се предпочита, когато N е най-малко 10 или повече, особено се предпочита 20 или повече и най се предпочита 30 или повече. Колкото поголямо N и свързано с това колкото по-голям е общият брой на образуваните слоеве на праховите фракции, толкова по-хомогенна в смисъла на еднаквост на съдържанието е праховата смес.
66194 Bl
Числото m в рамките на метода съгласно изобретението може да бъде 0 или 1. Ако m е 0 последната фракция, която е подадена на слоеве в подходящата апаратура за смесване, за предпочитане пресята, е последната порция субстанция с по-малко разпределение на големината на частиците. Ако m е числото 1 като последна фракция, която е подадена на слоеве в подходящата апаратура за смесване, за предпочитане пресята, се подава последната порция субстанция с по-голямо разпределение на големината на частиците. Това може да се окаже предимство като в случая на m = 1 посредством последната порция помощно вещество могат да се придвижат евентуално намиращи се още в пресяващата единица остатъци на последната фракция субстанция с по-фино разпределение на големината на частиците към смесителното устройство.
В рамките на настоящото изобретение, при положение, че не е дефинирано другояче, субстанцията с по-малко разпределение на големината на частиците, която е фино смляна и е с много малка маса в резултиращия прахов препарат, представлява активното вещество. В рамките на настоящото изобретение, при положение, че не е дефинирано другояче, субстанцията с по-голямо разпределение на големината на частиците, която е грубо смляна и в голямо количество в резултиращия прахов препарат, представлява помощното вещество.
Настоящото изобретение се отнася поспециално за един метод за получаване на инхалационни прахове, съдържащи по-малко от 5%, за предпочитане по-малко от 2%, особено предпочитано по-малко от 1% активно вещество в смес с физиологично поносимо помощно вещество. Съгласно изобретението се предпочита един метод за получаване на инхалационни прахове, в които се съдържа 0.04 до 0.8%, за предпочитане 0.08 до 0.64%, особено предпочитано 0.16 до 0.4% активно вещество в смес с физиологично безвредно помощно вещество.
Използваното активно вещество съгласно изобретението има за предпочитане средна големина на частиците от 0.5 до 10 microm, поспециално от 1 до 6 microm, особено предпочитано от 2 до 5 microm. Използваното според метода съгласно изобретението помощно вещество има за предпочитане средна големина на час тиците от 10 до 100 microm, по-специално 15 до 80 microm, особено предпочитано 17 до 50 microm. Съгласно изобретението особено предпочитани са методи за получаване на инхалационни прахове, в които помощното вещество има средна големина на частиците от 20-30 microm. Подаването на двете компоненти се извършва с предпочитание през гранулатор със сито с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, най-предпочитано 0.3 до 0.6 mm.
За предпочитане първата порция от N + m порции на помощното вещество се подава предварително и след това първата порция от N порции активно вещество се вкарва в смесителния апарат. Докато в рамките на метода съгласно изобретението подаването на отделните компоненти става обикновено на еднакво големи порции, в дадени случаи може да е за предпочитане, когато първата от N + m порции помощно вещество, което първо се подава в смесителната апаратура, има по-голям обем от следващите порции помощно вещество. За предпочитане подаването на двете компоненти става редуващо се и на слоеве повече от 20, за предпочитане повече от 25, особено предпочитано повече от 30 слоя. Например при желано общо количество на праха от 30-35 kg, което съдържа например 0.3-0.5% активно вещество, както и при употреба на подходящи помощни вещества, може да се извърши пресяване на двете компоненти на 30 до 60 слоя (N - 30-60). Последната цифра за горната граница от 60 слоя следва от производствено икономическа гледна точка. Тя по никакъв начин не трябва да се приема като ограничение съгласно изобретението на броя на възможните слоеве. Осъществяването на метода с N > 60 е, както е ясно за специалиста, също възможно, за да се постигне желания ефект на възможно най-голямо хомогенизиране на праховата смес.
В дадени случаи помощното вещество може да се състои също от смес от по-грубо помощно вещество със средна големина на частиците от 15 до 80 microm и по-фино помощно вещество със средна големина на частиците от 1 до 9 microm, при което участието на по-финото помощно вещество в общото количество помощно вещество може да бъде 1 до 20%. Ако получаваният по метода съгласно изобретението ин
66194 Bl халационен прах съдържа смес от по-груби и пофини фракции помощно вещество, то съгласно изобретението се предпочита получаването на такива инхалационни прахове, в които по-грубото помощно вещество има средна големина на частиците от 17 до 50 microm, особено предпочитано от 20 до 30 microm и по-финото помощно вещество има средна големина на частиците от 2 до 8 microm, особено предпочитано от 3 до 7 microm. При това под средна големина на частиците в тук приложения смисъл се разбира 50%стойност от разпределението на обема измерена с лазерен дифрактометър по сухия дисперсионен метод. В случая на смес на помощното вещество от по-груби и по-фини съставни части се предпочитат съгласно изобретението такива методи, с които се получават инхалационни прахове, при които частта на по-финото помощно вещество е 3 до 15%, особено предпочитано 5 до 10% от общото количество помощно вещество.
При посочените в рамките на настоящото изобретение процентни данни винаги става въпрос за тегловни проценти.
Ако се използва като помощно вещество една от посочените по-горе смеси от по-грубо помощно вещество и по-фино помощно вещество, то съгласно изобретението сместа от помощни вещества се произвежда по метод също съгласно изобретението οτΝ еднакво големи порции по-фина фракция помощно вещество с N + m еднакво големи порции по-груба фракция помощно вещество. В такъв случай е добре първо да се получи по-горе посочената смес помощно вещество от посочените фракции помощно вещество и след това от нея да се получи по метода съгласно изобретението общата смес с активното вещество.
Примерно сместа помощно вещество може да се получи прилагайки метода съгласно изобретението както следва. Подаването на двете компоненти става през гранулатор със сито за предпочитане с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, найпредпочитано 0.3 до 0.6 mm. За предпочитане в смесителния апарат първо се подава първата фракция от N + m порции по-грубо помощно вещество и след това първата порция от N порции по-фино помощно вещество. Подаването на двете компоненти става редуващо се чрез пресяване на слоеве от двете компоненти.
След получаването на сместа от помощни вещества от нея и желаното активно вещество се извършва получаването на инхалационния прах при прилагане на метода съгласно изобретението. Подаването на двете компоненти става за предпочитане през гранулатор със сито с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, най-предпочитано 0.3 до 0.6 mm.
За предпочитане в смесителния съд първо се подава първата порция от N + m порции смес помощно вещество и след това първата порция от N порции активно вещество. За предпочитане подаването на двете компоненти през пресяваща единица се извършва редуващо се и на слоеве повече от 20, за предпочитане повече от 25, особено предпочитано повече от 30 слоя. Например при желано общо количество на праха от 30-35 kg, което съдържа например 0.30.5% активно вещество както и при употреба на подходящи помощни вещества може да се извърши пресяване на двете компоненти на 30 до 60 слоя (N = 30-60). Осъществяването на метода с N > 60 е, както е ясно за специалиста, също възможно, за да се постигне желания ефект на възможно най-голямо хомогенизиране на праховата смес.
Получаваните по метода съгласно изобретението инхалационни прахове могат да съдържат по принцип всички активни вещества, чието приложение от терапевтични съображения е целесъобразно да се извършва по инхалационен път. При това за приложение се използват такива активни вещества, които са избрани например от групата, състояща се от бетамиметици, антихолинергици, кортикостероиди и допаминагонисти.
Като бетамиметици става въпрос с предпочитание за съединения за приложение, които са избрани от групата, състояща се от бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, хексопрепалин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сулфонтерол, тербуталин, толубутерол, мабутерол, 4-хидрокси-7-[2-{[2-[[3-(2-фенилетокси)пропил]сулфонил} етил]амино}етил]2(ЗН)-бензотиазолон, 1 -(2-флуоро-4-хидроксифенил)-2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]етанол, 1-[3-(4-метоксибензил-амино)-4-хидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидаз66194 Bl олил)-2-метил-2-бутиламино]етанол, 1 -[2H-5хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2[3-(4-НК-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-
1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2метил-пропиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-п-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1 [2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8ил]-2- {4- [3 -(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-З ил]-2-метил-2-бутиламино}етанол/5-хидрокси8-( 1 -хидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлоро-5трифлуорметилфенил)-2-1еП.-бутиламино) етанол и 1-(4-етоксикарбониламино-3-циано-5флуорофенил)-2-(1егГ-бутиламино)етанол, в дадени случаи под формата на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери, както и в дадени случаи техните физиологично безвредни киселинно присъединителни соли и хидрати. Като бетамиметици особено се предпочитат за приложение такива активни вещества, които са избрани от групата, състояща се от фенотирол, формотерол, салметерол, мабутерол, 1 - [3-(4-метоксибензил-амино)-4-хидроксифенил]-2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Ь[,М-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1-[2Н-5хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1 -[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-п-бутилоксифенил)-2метил-2-пропиламино]етанл, 1 -[2Н-5-хидрокси3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2бутиламино} етанол, в дадени случаи под формата на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери, както и в дадени случаи техните физиологично безвредни киселинно присъединителни соли и хидрати. От посочените погоре бетамиметици особено значение имат съединенията формотерол и салметерол в дадени случаи под формата на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери, както и в дадени случаи техните фармакологично безвредни киселинно присъединителни соли и хидрати.
Съгласно изобретението са предпочитани киселинно присъединителни соли на бетамиме тиците, избрани от групата, състояща се от хидрохлорид, хидробромид, сулфат, фосфат, фумарат, метансулфонат и ксинафоат. Особено предпочитани са солите в случая на салметерола, избрани от хидрохлорид, сулфат и ксинафоат, от които сулфатите и ксинафоатите са особено предпочитани. Съгласно изобретението от изпъкващо значение са салметерол х 1/2 H2SO4 и салметеролксинафоат. Особено са предпочитани солите в случая на формотерол, избрани от хидрохлорид, сулфат и фумарат, от които особено предпочитани са хидрохлорид и фумарат. Съгласно изобретението от изпъкващо значение е формотеролфумарат.
Като антихолинергици в метода съгласно изобретението става въпрос предпочитано за соли за приложение, които са избрани от групата, състояща се от тиотропиеви соли, окситропиеви соли и ипратропиеви соли, особено предпочитани са тиотропиевите и ипратропиевите соли. В посочените по-горе соли катионите тиотропий, окситропии и ипратропий представляват фармакологично ефективните съставни части. Под използваеми в рамките на настоящото изобретение соли се разбират съединения, които освен тиотропий, окситропий или ипратропий съдържат като противойон (анион) хлорид, бромид, йодид, сулфат, метансулфонат или паратолуолсулфонат. В рамките на настоящото изобретение от всички соли на посочените по-горе антихолинергици се предпочитат метансулфонат, хлорид, бромид или йодид, при което особено значение имат метансулфонат или бромид. От открояващо се значение съгласно изобретението са антихолинергиците, избрани от групата, състояща се от тиотропиев бромид, окситропиев бромид и ипратропиев бромид. Особено се предпочита тиотропиев бромид. По-горе посочените антихолинергици могат в дадени случаи да бъдат под формата на солвати или хидрати. В случая на тиотропиев бромид особено значение съгласно изобретението се придава например на тиотропиев бромид-монохидрат.
В рамките на настоящото изобретение под кортикостероиди се разбират съединения, които са избрани от групата, състояща се от флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, GW 2158.64, KSR 592, ST-126 и дексаметазон. В рамките на настоящото изобретение са
66194 Bl предпочитани кортикостероиди, избрани от групата, състояща се от флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид и дексаметазон, при което будезонид, флутиказон, мометазон и циклезонид, по-специално будезонит и флутиказон имат особено значение. В дадени случаи в рамките на настоящото изобретение вместо обозначението кортикостероиди се използва също само обозначението стероиди. Използването на стероиди включва в рамките на настоящото изобретение соли или производни, които могат да се образуват от стероиди. Като възможни соли или производни се посочват например: натриеви соли, сулфобензоати, фосфати, изоникотинати, ацетати, пропионати, дихидрогенфосфати, палмитати, пивалати или фуроати. В дадени случаи кортикостероидите могат да бъдат под формата на техните хидрати.
В рамките на настоящото изобретение под допаминагонисти се разбират съединения, които са избрани от групата, състояща се от бромокриптин, каберголин, алфа-дихидроергокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. В рамките на настоящото изобретение се използват с предпочитание допаминагонисти, които са избрани от групата, състояща се от прамипексол, талипексол и виозан, при което прамипексол е от особено значение. В рамките на настоящото изобретение използването на по-горе посочените допаминагонисти включва използването на техните в дадени случаи съществуващи фармакологично поносими киселинно присъединителни соли и в дадени случаи техните хидрати. Под физиологично поносими киселинно присъединителни соли, които могат да се образуват от погоре посочените допаминагонисти, се разбират например фармацевтично поносими соли, които са избрани от солите на солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина и малеинова киселина.
Методът съгласно изобретението за получаване на прахови смеси за инхалиране може да намери приложение за получаване на инхалационни прахове, които съдържат едно или повече от по-горе посочените активни вещества. Ако например трябва да се произведат инхалационни прахове, чиито фармацевтично активни съставни части се състоят от две активни вещества, то могат да се пресеят в смесителния апарат редуващо се и на слоеве N + m еднакво големи порции помощно вещество или смес от помощни вещества с О еднакво големи порции на едната компонента активно вещество и Р еднакво големи порции от другата компонента активно вещество. При това броят на фракциите Р и О може например така да бъде избран, че Р + О = N. Ако методът съгласно изобретението служи за получаване на инхалационни прахове, които съдържат например две активни вещества, то на това място като предпочитани се посочват възможни комбинации на активни вещества, които се състоят от например един от по-горе посочените антихолинергици с един от по-горе посочените кортикостероиди или един от по-горе посочените антихолинергици с един от по-горе посочените бетамиметици.
Като физиологично безвредни помощни вещества, които могат да намерят приложение в рамките на метода на получаване съгласно изобретението, се посочват например монозахариди (например гликоза или арабиноза), дизахариди (например лактоза, захароза, малтоза), олиго- и полизахариди (например декстран), полиалкохоли (например сорбит, манит, ксилит), соли (например натриев хлорид, калциев карбонат) или смеси от тези помощни вещества. За приложението се предпочитат моно- или дизахариди, при което приложението на лактоза или гликоза по-специално, но не изключително под формата на техните хидрати е предпочитано. Като особено предпочитана в смисъла на изобретението е лактозата, най-предпочитано като помощно вещество лактозен монохидрат.
Инхалационните прахове, които могат да се получат по метода на получаване съгласно изобретението, се отличават с изключително висока степен на хомогенност в смисъла на еднообразност на съдържанието. Тя лежи в областта от < 8%, предпочита се < 6%, особено се предпочита < 4%. Получаваните чрез метода съгласно изобретението инхалационни прахове имат в дадени случаи даже хомогенност в смисъла на точност на единичното дозиране, която е < 3%, в дадени случаи < 2%. С това се цели по-нататъшен аспект на настоящото изобретение за ин
66194 Bl халационни прахове като такива, които могат да се получат чрез метода съгласно изобретението.
Получените по метода съгласно изобретението инхалационни прахове могат да се прилагат например посредством инхалатори, които дозират единичната доза от известен запас посредством измервателна камера (например съгласно US 4570630 А) или други апаратурни приспособления (например съгласно DE 3625685А). С предпочитание обаче получените по метода съгласно изобретението инхалационни прахове се насилват в капсули (така наречените инхалети), които се използват в инхалаторите както е описано в WO 1994/028958. Ако получените по метода съгласно изобретението инхалационни прахове в смисъла на по-горе посоченото предпочитано приложение се насилват в капсули (инхалети), използваните за пълнене количества инхалационен прах на капсула са от 3 до 10 mg, за предпочитане от 4 до 6 mg, при което тези количества могат да зависят в голяма степен от избора на използваното активно вещество. В случая на активното вещество тиотропиев бромид капсулите при посочените по-горе количества съдържат между 1.2 и 80 microg тиотропиев катион. При предпочитано за тиотропиев бромид количество от 4 до 6 mg инхалационен прах на капсула се съдържат между 1.6 и 48 microg, за предпочитане между 3.2 и 38.4 microg, особено предпочитано между 6.4 и 24 microg тиотропий на капсула. Съдържание от например 18 microg тиотропий съответства при това на съдържание от 21.7 microg тиотропиев бромид.
Следователно капсулите с количество на пълнежа от 3 до 10 mg инхалационен прах съгласно изобретението съдържат с предпочитание между 1.4 и 96.3 microg тиотропиев бромид. При предпочитано количество от 4 до 6 mg инхалационен прах на капсула се съдържат между 1.9 и 57.8 microg, предпочитано между 3.9 и 46.2 microg, особено предпочитано между 7.7 и 28.9 microg тиотропиев бромид на капсула. Едно съдържание от например 21.7 microg тиотропиев бромид съответства при това на съдържание от 22.5 microg тиотропиев бромид-монохидрат.
Следователно капсули с количество на пълнежа от 3 до 10 mg инхалационен прах съдържат предпочитано между 1.5 и 100 microg тиотропиев бромид-монохидрат. При предпочитано количество на пълнежа от 4 до 6 mg инха лационен прах на капсула се съдържат между 2 и 60 microg, за предпочитане между 4 и 48 microg, особено предпочитано между 8 и 30 microg тиотропиев бромид-монохидрат на капсула.
В следващите примери се описва възможен начин за осъществяване на метода съгласно изобретението с примера на прахова смес, съдържаща тиотропиев бромид-монохидрат. Директната преносимост на този разяснен с пример метод за получаване на инхалационни прахове, които съдържат едно или повече от погоре посочените активни вещества, е очевидна за специалиста. Съответно следващите примери служат изключително за по-подробно разясняване на настоящото изобретение без да ограничават рамките на изобретението върху примерно описаните форми на изпълнение.
Изходни материали
В следващите примери като по-грубо помощно вещество се използва лактоза-монохидрат (200 М). Той може да се получи от например фирмата DMV International, 5460 Veghel/NL под наименование на продукта фарматоза 200М.
В следващите примери като по-фино помощно вещество се използва лактоза-монохидрат (5 micro). Той може да се получи чрез достъпни методи (микронизиране) от лактоза-монохидрат 200М. Лактоза-монохидратьт 200М може да се получи например от фирма DMV International, 5460 Veghel/NL под наименование на продукта фарматоза 200М.
Получаване на тиотропиев бромид-монохидрат
В подходящ реакционен съд в 25.7 kg вода се поставят 15.0 kg тиотропиев бромид, който може да се получи по описанието в ЕР 418 716 А1. Сместа се загрява до 80-90°С и при тази температура се бърка дотогава, докато се получи бистър разтвор. Активен въглен (0.8 kg) водно-влажен се разбърква в 4.4 kg вода, тази смес се прибавя към съдържащия тиотропиев бромид разтвор и се промива с 4.3 kg вода. Така получената смес се разбърква най-малко 15 min при 80-90°С и след това се филтрува през загрят филтър в предварително загрят до 70°С температура на кожуха апарат. Филтърът се промива с 8.6 kg вода. Апаратната единица се охлаж66194 Bl да c по 3-5°C на 20 min до температура от 2025 °C. По-нататък апаратът се охлажда със студена вода до 10-15°С и се извършва кристализацията чрез следващо най-малко едночасово разбъркване. Кристализатът се изолира чрез нутч-изсушител, изолираната кристална каша се промива с 9 1 студена вода (10-15 °C) и студен ацетон (10-15°С). Получените кристали се изсушават при 25°С в продължение на 2 h в поток от азот.
Добив: 13.4 kg тиотропиев бромид-монохидрат (86% от теоретичния)
Така полученият кристален тиотропиев бромид-монохидрат се микронизира по известни методи, за да се получи активно вещество под формата на средно големи частици, които съответстват на спецификациите съгласно изобретението.
В смисъла на настоящото изобретение под средна големина на частиците се разбира стойността в microm, която притежават 50% от частиците с по-малка или еднаква големина в разпределението на обема в сравнение със зададената стойност. За определянето на сумарното разпределение на големината на частиците като измервателен метод се използва лазерна дифракция/ сухо диспергиране.
По-долу се описва как може да се извърши определянето на средната големина на частиците на различните съставни части на препарата съгласно изобретението.
А) Определяне големината на частиците на фина лактоза
Измервателен уред и настройка: Обслужването на уредите се извършва в съгласие с упътванията за работа на производителя.
Измервателен уред: HELOS LaserBeugungs-Spectrometer, (Sympa Tec) (лазерен дифракционен спектрометър) диспергираща единица: RODOS сух диспергатор с всмукваща фуния (Sympa Tec) количество на пробата: от 100 mg нагоре подаване на продукта: люлеещ се улей Vlbri, Fa. Sympatec честота на люлеещия се улей: 40 до 100% нарастваща продължителност на подаването: 1 до 15 sec (в случая на 100 mg) фокусно разстояние: 100 mm (диапазон 0.9
-175 microm) време на измерването: са. 15 sec (в случая на 100 mg) време на цикъла: 20 msec старт/стоп при: 1% на канал 28 диспергиращ газ: въздух под налягане налягане: 3 bar подналягане: максимално изчислителен модус: HRLD Подготвяне на пробата/подаване на продукта:
Най-малко 100 mg контролна субстанция се претеглят върху отделен лист. С друг отделен лист се счукват всички по-големи агломерати. След това прахът, фино разпределен, се насипва върху предната половина на люлеещия се улей (от разстояние са. 1 cm от предния ръб). След старта на измерването честотата на люлеещия се улей се вариира от са. 40 до 100% (в края на измерването). Времето, за което се подава цялата проба, е 10 до 15 sec.
В) Определяне големината на частиците на тиотропиев бромид-монохидрат, микронизиран:
Измервателен уред и настройка:
Обслужването на уредите се извършва в съгласие с упътванията за работа на производителя.
Измервателен уред: Laser-BeugungsSpectrometer (HELOS), Sympatec, лазерен дифракционен спектрометър) диспергираща единица: сух диспергатор RODOS с всмукваща фуния, Sympatec количество на пробата: 50 mg - 400 mg подаване на продукта: люлеещ се улей Vibri, Fa. Sympatec честота на люлеещия се улей: 40 до 100% нарастваща продължителност на подаването: 15 до 25 sec (в случая на 200 mg) фокусно разстояние: 100 mm (диапазон: 0.9 - 175 microm) време на измерването: са. 15 sec (в случая на 200 mg) време на цикъла: 20 msec старт/стоп при: 1% на канал 28 диспергиращ газ: въздух под налягане налягане: 3 bar подналягане: максимално изчислителен модус: HRLD
66194 Bl
Подготовка на пробата/подаване на продукта:
Са. 200 mg контролна субстанция се претеглят върху отделен лист. С друг отделен лист се спукват всички по-големи агломерати. След това прахът, фино разпределен, се посипва върху предната половина на люлеещия се улей (от разстояние са. 1 cm от предния ръб). След старта на измерването честотата на люлеещия се улей се вариира от са. 40 до 100% (в края на измерването). Подаването на пробата трябва да става по възможност непрекъснато. Количеството продукт обаче не трябва да бъде твърде голямо, за да се получи достатъчно диспергиране. Времето, за което се подава цялата проба, за 200 mg е например са. 15 до 25 sec.
С) Определяне големината на частиците на лактоза 200М:
Измервателен уред и настройка:
Обслужването на уредите се извършва в съгласие с упътванията за работа на производителя.
Измервателен уред: Laser-BeugungsSpectrometer (HELOS), Sympatec (лазерен дифракционен спектрометър) диспергираща единица: сух диспергатор RODOS с всмукваща фуния, Sympatec количество на пробата: 500 mg подаване на пробата: люлеещ се улей тип Vibri, Sympatec честота на вибрационния улей: 18 до 100% нарастваща фокусно разстояние (1): 200 mm (диапазон: 1.8 - 350 microm) фокусно разстояние (2): 500 mm (диапазон: 4.5 - 875 microm) време на измерването: 10 sec време на цикъла: 10 msec стоп/старт при: 1% на канал 19 налягане: 3 bar подналягане: максимално изчислителен модус: HRLD Приготвяне на пробата/подаване на продукта:
Са. 500 mg контролна субстанция се претеглят върху отделен лист. С друг отделен лист се счукват всички по-големи агломерати. Прахът се насипва във фунията на вибрационния улей. Нагласява се разстояние от 1.2 до 1.4 mm меж ду вибрационния улей и фунията. След старта на измерването нагласяването на амплитудата на люлеещия се улей се увеличава от 0 на 40%, докато се получи непрекъснат поток на продукта. След това се редуцира до амплитуда от са. 18%. Към края на измерването амплитудата се повишава до 100%.
Апаратура
За получаването на инхалационни прахове съгласно изобретението могат да намерят приложение например следващите машини и уреди:
Смесителни резервоари съответно прахови смесители: Rhoenradmischer 200 L, Тур: DFW80N-4, производител: фирма Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Гранулатор със сито: Quadro Comil, Тур: 197-S, производител: фирма Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Пример 1.
Извършването на описаната по-долу стъпка 1.1 за получаването на смес от помощни вещества също може да отпадне в зависимост от избора на активно вещество. Ако се цели прахова смес, която освен активно вещество съдържа само помощно вещество с еднородно по-грубо разпределение на големината на частиците, може да се процедира директно съгласно стъпка 1.2.
1.1. Смес от помощни вещества:
Като по-груба компонента помощно вещество се използват 31.82 kg лактоза-монохидрат за инхалационни цели (200М). Като по-фина компонента помощно вещество се използват 1.68 kg лактоза-монохидрат (microm). В така получените 33.5 kg смес на помощни вещества частта на по-фината компонента е 5%.
През подходящ гранулатор със сито с големина на дупките от 0.5 mm се подават в подходящ смесител са. 0.8 до 1.2 kg лактоза-монохидрат за инхалационни цели (200М). След това се пресяват редуващо се на слоеве лактоза-монохидрат (5 microm) на порции от са. 0.05 до 0.07 kg и лактоза-монохидрат за инхалационни цели (200М) на порции от 0.8 до 1.2 kg. Лактозамонохидрат за инхалационни цели (200М) и лактоза-монохидрат (5 microm) се подават на 31 съответно 30 слоя (толеранс: +- 6 слоя).
Пресетите съставни части най-накрая се смесват със смесител, работещ на принципа на свободното падане на сместа.
66194 Bl
1.2. Съдържаща активно вещество прахова смес:
За получаването на крайната смес се използват 32.87 kg от сместа от помощни вещества (1.1) и 0.13 kg микронизиран тиотропиев бро- 5 мид-монохидрат. В получените от тях 33.0 kg инхалационен прах съдържанието на активно вещество е 0.4%.
През подходящ гранулатор със сито с големина на дупките от 0.5 mm се подават в под- 10 ходящ смесител са. 1.1 до 1.7 kg смес от помощни вещества (1.1). След това редуващо се и на слоеве се пресяват тиотропиев бромид-монохидрат на порции от са. 0.003 kg и смес от помощни вещества (1.1) на порции от са. 0.6 до 15 0.8 kg. Подаването на сместа от помощни вещества се извършва на 46 съответно 45 слоя (толеранс: +- 9 слоя).
Най-накрая пресетите съставни части се смесват в смесител работещ на принципа на сво- 20 бодното падане на сместа (смесване: 900 оборота). Крайната смес се пресява още два пъ ти през гранулатор със сито и накрая пак се смесва (смесване: 900 оборота).
Пример 2. 25
С получената съгласно пример 1 смес се получават инхалационни капсули (инхалети) със следния състав:
тиотропиев бромид-мо· нохидрат лактоза-монохидрат mg лактоза-монохидрат (5 microm) капсула от твърд желатин общо
Пример 3.
0.0225 mg 30 (200М) 5.2025
0.2750 mg
49.0 mg
54.5 mg
Инхалационна капсула със състав: тиотропиев бромид-монохидрат -0.0225 mg лактоза-монохидрат (200М) 4.9275 mg лактоза-монохидрат (5 microm) 0.5500 mg 45 капсула от твърд желатин 49.0 mg общо 54.5 mg
Необходимият за получаването на капсу лата инхалационен прах бе получен по аналогия с пример 1.
Пример 4.
Инхалационна капсула със състав:
тиотропиев бромид-монохидрат 0.0225 mg лактоза-монохидрат (200М) 5.2025 mg лактоза-монохидрат (5 microm) капсула от полиетилен общо
0.2750 mg
100.0 mg
105.50 mg
Необходимият за получаването на капсу· лата инхалационен прах бе получен по аналогия с пример 1.
Claims (8)
1. Метод за получаване на инхалационни прахове, характеризиращ се с това, че N+m приблизително еднакви по размер порции от една субстанция с разпределение на частички с поголям размер, представляваща помощното вещество, и N еднакви по размер порции от субстанция с разпределение на частички с по-малък размер, представляваща активният ингредиент, се прибавят с редуване под формата на слоеве в смесителен съд и след като прибавянето завърши, слоевете 2N+m от двата компонента се смесват посредством бъркалка, при което първо се подава субстанцията с по-голям размер на частичките, като N е цяло число >5 и m е числото 0 или 1.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че прибавянето на слоевете от отделните фракции се извършва посредством пресяващо устройство.
3. Метод съгласно всяка една от претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че m е числото 1.
4. Метод съгласно всяка една от претенции 1,2 или 3, характеризиращ се с това, че се получават инхалационни прахове, съдържащи по-малко от 5%, за предпочитане по-малко от 2% активен ингредиент.
5. Метод съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че използваният активен ингредиент е с размер на частичките от 0.5 до 10 microm, за предпочитане от 1 до 6 microm.
1 А
66194 Bl
6. Метод съгласно всяка една от претен- ции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че използваното помощно вещество има среден размер на частичките 10 до 100 microm, за предпочитане 15 до 80 microm. 5
7. Метод съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че помощното вещество се състои от смес от по-грубо помощно вещество със среден размер на частичките от 15 до 80 microm и по-фино помощно вещество със среден размер на частичките от 1 до 9 microm, като частта на по-финото помощно вещество може да бъде от 1 до 20% от общото количество на помощните вещества.
8. Метод съгласно всяка една от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че като активен ингредиент участват едно или повече съединения, избрани от групата, съставена от бетамиметици, антихолинергици, кортикостероиди и допаминови агониста.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| DE2001138022 DE10138022A1 (de) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) | 2000-10-12 | 2001-10-09 | Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107673A BG107673A (bg) | 2003-11-28 |
| BG66194B1 true BG66194B1 (bg) | 2012-01-31 |
Family
ID=26007343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107673A Active BG66194B1 (bg) | 2000-10-12 | 2003-03-26 | Метод за получаване на прахообразни препарати |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6585959B2 (bg) |
| EP (1) | EP1326585B2 (bg) |
| JP (2) | JP4986369B2 (bg) |
| KR (1) | KR100849837B1 (bg) |
| CN (1) | CN1269470C (bg) |
| AR (1) | AR034166A1 (bg) |
| AT (1) | ATE319422T1 (bg) |
| AU (2) | AU1822002A (bg) |
| BG (1) | BG66194B1 (bg) |
| BR (1) | BR0114316A (bg) |
| CA (1) | CA2425005C (bg) |
| CY (1) | CY1105037T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ300022B6 (bg) |
| DE (1) | DE50109178D1 (bg) |
| DK (1) | DK1326585T4 (bg) |
| EA (1) | EA004689B1 (bg) |
| EE (1) | EE05146B1 (bg) |
| EG (1) | EG24478A (bg) |
| ES (1) | ES2259046T5 (bg) |
| HK (1) | HK1060522A1 (bg) |
| HR (1) | HRP20030277B1 (bg) |
| HU (1) | HU229512B1 (bg) |
| IL (2) | IL154919A0 (bg) |
| ME (1) | ME02762B (bg) |
| MX (1) | MXPA03003219A (bg) |
| MY (1) | MY155912A (bg) |
| NO (1) | NO333719B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ525781A (bg) |
| PE (1) | PE20020424A1 (bg) |
| PL (1) | PL204733B1 (bg) |
| PT (1) | PT1326585E (bg) |
| RS (1) | RS50495B (bg) |
| SA (1) | SA01220518B1 (bg) |
| SI (1) | SI1326585T2 (bg) |
| SK (1) | SK285841B6 (bg) |
| TW (1) | TWI283180B (bg) |
| UA (1) | UA75375C2 (bg) |
| UY (1) | UY26960A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002030390A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200301349B (bg) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1430887A1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Tiotropium-haltige Inhalationspulver |
| US6443152B1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-09-03 | Becton Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device |
| WO2002096422A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| ES2272968T3 (es) * | 2002-04-04 | 2007-05-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Formulaciones en polvo, adecuadas para inhalacion. |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| NZ538965A (en) * | 2002-08-21 | 2006-11-30 | Norton Healthcare Ltd | Dry powder inhalation compositions |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10351663A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
| DE10331350A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum |
| PL1699434T3 (pl) | 2003-09-02 | 2011-09-30 | Norton Healthcare Ltd | Sposób wytwarzania leku |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SG149876A1 (en) | 2003-11-03 | 2009-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| SG137859A1 (en) | 2003-11-03 | 2007-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| EP1691783B1 (en) * | 2003-12-03 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| MX2007009656A (es) | 2005-02-10 | 2007-11-07 | Glaxo Group Ltd | Proceso para elaborar lactosa utilizando tecnicas de clasificacion previa y formulaciones farmaceuticas formadas de la misma. |
| GB0507835D0 (en) * | 2005-04-18 | 2005-05-25 | Solexa Ltd | Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide |
| CN101166738B (zh) | 2005-05-02 | 2011-06-01 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 噻托溴铵的新晶型 |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| EP2011538B1 (en) | 2007-07-06 | 2016-02-17 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2264042B1 (en) * | 2007-07-27 | 2012-07-18 | Cargill, Incorporated | Micronization of polyols |
| EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
| EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP2662027B1 (en) | 2008-05-09 | 2017-09-27 | Holaira, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| KR101657029B1 (ko) * | 2008-07-24 | 2016-09-12 | 레르 리키드 쏘시에떼 아노님 뿌르 레드 에렉스뿔라따시옹 데 프로세데 조르즈 클로드 | 전이 금속 함유 필름의 침착을 위한 헤테로렙틱 시클로펜타디에닐 전이 금속 전구체 |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
| CN104042322B (zh) | 2009-10-27 | 2017-06-06 | 赫莱拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| EP4111995A1 (en) | 2009-11-11 | 2023-01-04 | Nuvaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| ES2701525T3 (es) | 2014-07-09 | 2019-02-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación |
| PT3175842T (pt) * | 2015-12-03 | 2020-03-04 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Processo de mistura de pó seco |
| WO2020013793A2 (en) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising dopamine agonists |
| WO2022146255A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| BE891013A (fr) † | 1980-11-05 | 1982-05-05 | Fisons Ltd | Compositions pharmaceutique |
| JPS60150823A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-08 | Satake Eng Co Ltd | 穀物混合装置 |
| JPH0439388A (ja) * | 1990-06-04 | 1992-02-10 | Teijin Ltd | 土砂と繊維状物との混合方法 |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH06198156A (ja) * | 1993-01-06 | 1994-07-19 | Nagasaki Pref Gov | 噴霧積層混合器 |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-09-10 UA UA2003054184A patent/UA75375C2/uk unknown
- 2001-10-09 ME MEP-2008-427A patent/ME02762B/me unknown
- 2001-10-09 JP JP2002533833A patent/JP4986369B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 CN CNB01817146XA patent/CN1269470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 WO PCT/EP2001/011636 patent/WO2002030390A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-09 EP EP01986599A patent/EP1326585B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 TW TW090124981A patent/TWI283180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 BR BR0114316-6A patent/BR0114316A/pt active Pending
- 2001-10-09 ES ES01986599T patent/ES2259046T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 AT AT01986599T patent/ATE319422T1/de active
- 2001-10-09 KR KR1020037005039A patent/KR100849837B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-09 IL IL15491901A patent/IL154919A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-09 EE EEP200300170A patent/EE05146B1/xx unknown
- 2001-10-09 SK SK437-2003A patent/SK285841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 HU HU0301268A patent/HU229512B1/hu unknown
- 2001-10-09 DK DK01986599.7T patent/DK1326585T4/da active
- 2001-10-09 AU AU1822002A patent/AU1822002A/xx active Pending
- 2001-10-09 CZ CZ20031024A patent/CZ300022B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 NZ NZ525781A patent/NZ525781A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EA EA200300429A patent/EA004689B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 SI SI200130509T patent/SI1326585T2/sl unknown
- 2001-10-09 CA CA 2425005 patent/CA2425005C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 DE DE50109178T patent/DE50109178D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 AU AU2002218220A patent/AU2002218220B2/en not_active Expired
- 2001-10-09 PL PL362511A patent/PL204733B1/pl unknown
- 2001-10-09 PT PT01986599T patent/PT1326585E/pt unknown
- 2001-10-09 MX MXPA03003219A patent/MXPA03003219A/es active IP Right Grant
- 2001-10-09 RS YUP-274/03A patent/RS50495B/sr unknown
- 2001-10-10 MY MYPI20014704A patent/MY155912A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001002A patent/PE20020424A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 EG EG2001101063A patent/EG24478A/xx active
- 2001-10-10 UY UY26960A patent/UY26960A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 US US09/977,911 patent/US6585959B2/en not_active Ceased
- 2001-10-12 AR ARP010104784A patent/AR034166A1/es active Pending
- 2001-11-11 SA SA01220518A patent/SA01220518B1/ar unknown
-
2003
- 2003-02-19 ZA ZA2003/01349A patent/ZA200301349B/en unknown
- 2003-03-13 IL IL154919A patent/IL154919A/en unknown
- 2003-03-26 BG BG107673A patent/BG66194B1/bg active Active
- 2003-04-10 HR HR20030277A patent/HRP20030277B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 NO NO20031692A patent/NO333719B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-28 US US10/766,748 patent/USRE38912E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-20 HK HK04103581A patent/HK1060522A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-19 CY CY20061100654T patent/CY1105037T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-08 JP JP2009136927A patent/JP2009197025A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG66194B1 (bg) | Метод за получаване на прахообразни препарати | |
| JP4610189B2 (ja) | 粉末組成物を製造するためのスプリンクリング方法 | |
| US20070231272A1 (en) | Process for Preparing Inhalable Powders | |
| BG65753B1 (bg) | Инхалационни прахове, съдържащи тиотропий | |
| CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent | |
| DE10138022A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |