PL204733B1 - Sposób wytwarzania proszków do inhalacji - Google Patents

Sposób wytwarzania proszków do inhalacji

Info

Publication number
PL204733B1
PL204733B1 PL362511A PL36251101A PL204733B1 PL 204733 B1 PL204733 B1 PL 204733B1 PL 362511 A PL362511 A PL 362511A PL 36251101 A PL36251101 A PL 36251101A PL 204733 B1 PL204733 B1 PL 204733B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
excipient
particle size
active substance
mixture
layers
Prior art date
Application number
PL362511A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362511A1 (pl
Inventor
Georg Böck
Michael Walz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26007343&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204733(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001138022 external-priority patent/DE10138022A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL362511A1 publication Critical patent/PL362511A1/pl
Publication of PL204733B1 publication Critical patent/PL204733B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania proszków do inhalacji. Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
W przypadku wielu dolegliwości, w szczególności chorób dróg oddechowych, korzystne jest podawanie substancji aktywnych poprzez inhalację. Oprócz podawania składników terapeutycznie aktywnych w postaci aerozoli z dozownikiem oraz roztworów przeznaczonych do inhalacji szczególne znaczenie odgrywają proszki do inhalacji zawierające substancje aktywne. W przypadku substancji aktywnych o szczególnie wysokiej skuteczności działania wystarczy niewielka ilość substancji aktywnej przypadającej na jedną dawkę, by uzyskać pożądany efekt terapeutyczny. W takich wypadkach sporządzenie preparatu sproszkowanego przeznaczonego do inhalacji wymaga zastosowania odpowiednich zaróbek w celu rozcieńczenia substancji aktywnej. Ze względu na znaczną ilość zaróbki jej wybór w istotny sposób wpływa na właściwości proszku do inhalacji.
Z opisu patentowego DE-A-4425255 znany jest preparat ś rodka leczniczego do zastosowania w inhalatorach proszkowych.
Składa się on z fizjologicznie dopuszczalnego nośnika albo mieszaniny nośników o średniej wielkości cząstek 200 - 1000 μm i przywierającego do niego środka leczniczego albo mieszaniny środków leczniczych o średniej wielkości cząstek 0,1 - 10 μm. Preparat ulega łatwo redyspergowaniu tak, że szybko rozkłada się na cząstki udające się do płuc.
W opisie patentowym WO-A-93/11746 ujawniono proszek do inhalacji ze zmikronizowanego aktywnego składnika i fizjologicznie nieszkodliwego spoiwa, przy czym cząstki o większym uziarnieniu mają wielkość 20 um lub więcej, a cząstki o drobniejszym uziarnieniu maja wielkość 10 μm lub mniej.
Technologia mieszania proszków wykorzystuje typowo proces mieszania oparty na metodzie rozcieńczania. Zgodnie z nim przygotowywana jest cała substancja aktywna, dodawana jest zaróbka w stosunku 1:1, 1:2 lub 1:4, po czym substancje te mieszane są ze sobą. Następnie dodawana jest dodatkowa ilość zarobki do uzyskanej mieszaniny w odpowiedniej proporcji. Czynności te powtarzane są do momentu, gdy wykorzystana zostanie cała ilość zaróbki. Niekorzystną stroną sposobu tego rodzaju jest to, że w pewnych wypadkach dochodzi do problemów związanych z brakiem jednorodności. Towarzyszą one w szczególności zastosowaniu mieszanin, w przypadku których zawarte w nich substancje charakteryzują się bardzo różną wielkością cząstek. Dotyczy to zwłaszcza mieszanin sproszkowanych, gdzie substancja o mniejszych cząstkach, substancja aktywna, stanowi bardzo niewielką część całkowitej ilości proszku.
W związku z powyższym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania proszków do inhalacji o wysokim stopniu jednorodności, w sensie ich jednolitej zawartości.
W nieoczekiwany sposób stwierdzono, że powyższy problem rozwiązać można z wykorzystaniem sposobu, zgodnie z którym substancja o mniejszej wielkości cząstek może być nanoszona na substancję o większej wielkości cząstek z zastosowaniem sposobu mieszania warstwowego.
Sposób wytwarzania proszków do inhalacji przez zmieszanie substancji aktywnej z zaróbką charakteryzuje się tym, że proszek do inhalacji sporządza się w naczyniu mieszalnika, w którym umieszcza się naprzemiennie warstwami N+m zasadniczo równych porcji zarobki o większym rozmiarze cząstek oraz N równych porcji substancji aktywnej o mniejszym rozmiarze cząstek, gdzie N oznacza liczbę całkowitą >5, a m oznacza 0 lub 1, a następnie miesza się razem wszystkie 2N+m warstwy obu substancji umieszczone w naczyniu mieszalnika, gdzie najpierw układa się porcję substancji o większym rozmiarze cząstek, przy czym zaróbkę stanowi mieszanina grubszych ziaren o średnich rozmiarach cząstek od 15 do 80 um i drobniejszych ziaren o średnich rozmiarach cząstek od 1 do 9 um, w której udział drobniejszych ziaren stanowi od 1 do 20% całej ilości zaróbki.
Korzystnie jako substancję aktywną stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej betamimetyki, antycholinergiki, kortykosterydy i agonisty dopaminy, przy czym korzystniej jako substancję aktywną stosuje się tiotropium.
Dla wynalazku korzystne jest, gdy sporządza się proszek do inhalacji zawierający poniżej 5%, korzystnie poniżej 2% substancji aktywnej. Poszczególne porcje układa się warstwami po uprzednim przesianiu przez odpowiednie urządzenia przesiewającego, przy czym warstwy układa się przy m = 1. Korzystnie stosuje się substancję aktywną o wielkości cząstek od 0,5 do 10 um, najkorzystniej od 1 do 6 um.
W sposobie przyrządzania proszków do inhalacji według wynalazku, poszczególne porcje dodawane są korzystnie warstwami z wykorzystaniem odpowiedniego urządzenia sitowego. O ile jest to pożądane, po zakończeniu procesu mieszania cała mieszanina sproszkowana poddana być może
PL 204 733 B1 jednemu lub więcej dodatkowych etapów przesiewania. Zgodnie ze sposobem według wynalazku N zależy w oczywisty sposób między innymi od całkowitej ilości wytwarzanej mieszaniny sproszkowanej. W procesie wytwarzania mniejszych porcji pożądaną wysoką jednorodność w sensie jednolitej zawartości uzyskać można przy niższej wartości N. Zasadniczo korzystne jest, by zgodnie z niniejszym wynalazkiem N wynosiło przynajmniej 10, korzystnie przynajmniej 20, zaś szczególnie korzystnie 30 lub więcej. Im większa wartość N, a tym samym im większa jest łączna liczba warstw sproszkowanych porcji, tym większa jest jednorodność mieszaniny sproszkowanej w znaczeniu jej jednolitej zawartości.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku m oznacza 0 lub 1. Wówczas, gdy m oznacza 0, ostatnią porcją wprowadzoną w postaci warstwy do urządzenia mieszalnikowego, korzystnie poprzez przesiewanie, jest ostatnia część substancji o mniejszej wielkości cząstek. Z kolei w sytuacji, gdy m oznacza 1, ostatnią porcją wprowadzoną w postaci warstwy do urządzenia mieszalnikowego, korzystnie poprzez przesiewanie, jest ostatnia część substancji o większej wielkości cząstek. Rozwiązanie takie może być o tyle korzystne, że w przypadku, gdy m = 1, wszelkie pozostałości ostatniej porcji substancji o mniejszej wielkości cząstek pozostające jeszcze w jednostce sitowej mogą zostać wprowadzone do jednostki mieszalnikowej wraz z ostatnią częścią zaróbki.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, o ile nie zaznaczono inaczej, substancję o mniejszej wielkości cząstek, bardzo rozdrobnioną, obecną w uzyskiwanej kompozycji sproszkowanej w niewielkiej części masy całkowitej, stanowi substancja aktywna. Z kolei, o ile nie zaznaczono inaczej, substancję o wię kszej wielkoś ci czą stek, rozdrobnion ą w niewielkim stopniu, obecną w uzyskiwanej kompozycji sproszkowanej w znacznej części masy całkowitej, stanowi zaróbka.
Niniejszy wynalazek dotyczy w szczególności sposobu sporządzania proszków do inhalacji zawierających poniżej 5%, korzystnie poniżej 2%, zaś szczególnie korzystnie poniżej 1% substancji aktywnej zmieszanej z zaróbką obojętną fizjologicznie. Korzystny sposób według wynalazku stanowi sposób sporządzania proszków do inhalacji zawierających 0,04 do 0,8%, korzystnie 0,08 do 0,64%, zaś szczególnie korzystnie 0,16 do 0,4% substancji aktywnej, zmieszanej z zaróbką dopuszczalną fizjologicznie.
Substancja aktywna stosowana zgodnie z niniejszym wynalazkiem charakteryzuje się średnią wielkością cząstek 0,5 do 10 μm, korzystnie 1 do 6 μm, zaś szczególnie korzystnie 2 do 5 μm. Zaróbka, którą można zastosować zgodnie ze sposobem według wynalazku, odznacza się z kolei średnią wielkością cząstek 10 do 100 μm, korzystnie 15 do 80 μm, zaś szczególnie korzystnie 17 do 50 μm. Szczególnie korzystne sposoby wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku przewidują, że średnia wielkość cząstek zarobki wynosi 20-30 μm. Dwa składniki wprowadzane są korzystnie poprzez granulator sitowy o wielkości oczka 0,1 do 2 mm, korzystnie 0,3 do 1 mm, zaś szczególnie korzystnie 0,3 do 0,6 mm.
Najpierw do wnętrza zbiornika mieszalnikowego wprowadza się pierwszą spośród N+m porcji zarobki, po czym wprowadza się doń pierwszą spośród N porcji substancji aktywnej. Podczas gdy zgodnie ze sposobem według wynalazku poszczególne składniki dodaje się w przybliżeniu w równych porcjach, w pewnych wypadkach korzystne może być, by pierwsza spośród N+m porcji zaróbki wprowadzanej do urządzenia mieszalnikowego charakteryzowała się większą objętością niż jej kolejne porcje. Dwa składniki wprowadza się korzystnie na przemian poprzez jednostkę sitową, tworząc powyżej 20, korzystnie powyżej 25, zaś szczególnie korzystnie powyżej 30 warstw. Przykładowo w przypadku, gdy docelowo całkowita ilość proszku wynosić ma 30-35 kg, przy zawartości substancji aktywnej przykładowo na poziomie 0,3-0,5% i gdy stosowane są typowe zaróbki, owe dwa składniki można przesiewać do wnętrza zbiornika, tworząc około 30 do 60 warstw każdego (N = 30-60). Górną granicę 60 warstw wymieniono jedynie z uwagi na ekonomię omawianego sposobu. Nie należy jej rozumieć jako ograniczenia liczby możliwych warstw zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Specjalista świadomy jest, że sposób ten pozwala również na zastosowanie N>60 warstw, by uzyskać pożądany skutek, jakim jest maksymalna możliwa jednorodność mieszaniny sproszkowanej.
W pewnych wypadkach zaróbka obejmować może mieszaninę zaróbki gruboziarnistej o średniej wielkości cząstki 15 do 80 μm oraz zaróbki drobnoziarnistej o średniej wielkości cząstki 1 do 9 μm, przy czym stosunek zaróbki drobnoziarnistej do całkowitej ilości zaróbki wynosić może 1 do 20%. Wówczas, gdy proszki do inhalacji, które sporządzać można z wykorzystaniem sposobu według wynalazku, zawierają mieszaninę grubo- i drobnoziarnistej zaróbki, korzystne jest, by zgodnie z wynalazkiem proszki do inhalacji obejmowały zaróbkę gruboziarnistą o średniej wielkości cząstek 17 do 50 μm, zaś szczególnie korzystnie 20 do 30 μm, oraz zaróbkę drobnoziarnistą o średniej wielkości cząstek 2 do 8 μm, zaś szczególnie korzystnie 3 do 7 μm. Jako średnią wielkość cząstek należy rozumieć wartość dla
PL 204 733 B1
50% objętości, zmierzoną z wykorzystaniem dyfraktometru laserowego w oparciu o metodę suchej dyspersji. W przypadku mieszaniny zaróbek grubo- i drobnoziarnistej korzystny sposób według wynalazku przewiduje wytwarzanie proszków do inhalacji, w przypadku których zaróbka drobnoziarnista stanowi 3 do 15%, a korzystnie 5 do 10% całkowitej ilości zaróbki.
Podawane tu wartości procentowe odnoszą się we wszystkich przypadkach do procentów wagowych.
W przypadku, gdy zaróbkę stanowi jedna z wymienionych mieszanin zaróbki grubo- i drobnoziarnistej, korzystne jest, by zgodnie z niniejszym wynalazkiem wytwarzana była mieszanina zaróbek w sposób będący przedmiotem tego wynalazku z wykorzystaniem N w przybliżeniu równych porcji zaróbki drobnoziarnistej oraz N+m w przybliżeniu równych porcji zaróbki gruboziarnistej. W takim wypadku zaleca się, by w oparciu o sposób według wynalazku najpierw uzyskać mieszaninę zaróbek, a dopiero potem z jej wykorzystaniem mieszaninę ogólną zawierającą substancję aktywną. Mieszaninę zaróbek uzyskać można przykładowo w sposób omówiony poniżej. Dwa składniki wprowadza się korzystnie przez granulator sitowy o wielkości oczka 0,1 do 2 mm, bardziej korzystnie 0,3 do 1 mm, zaś szczególnie korzystnie 0,3 do 0,6 mm. Najpierw do zbiornika mieszalnikowego wprowadza się korzystnie pierwszą spośród N+m porcji zaróbki gruboziarnistej, po czym pierwszą spośród N porcji zaróbki drobnoziarnistej. Dwa składniki wprowadza się naprzemian warstwami poprzez ich przesiewanie.
Po porządzeniu mieszaniny zaróbek - z mieszaniny tej oraz z pożądanej substancji aktywnej wytwarza się proszek do inhalacji zgodnie ze sposobem według wynalazku. Dwa składniki wprowadza się korzystnie poprzez granulator sitowy o wielkości oczka 0,1 do 2 mm, bardziej korzystnie 0,3 do 1 mm, zaś szczególnie korzystnie 0,3 do 0,6 mm.
Najpierw do zbiornika mieszalnikowego wprowadza się korzystnie pierwszą spośród N+m porcji mieszaniny zaróbek, po czym wprowadza się pierwszą spośród N porcji substancji aktywnej. Te dwa składniki wprowadza się korzystnie naprzemian warstwami poprzez jednostkę sitową, tworząc powyżej 20, bardziej korzystnie powyżej 25, zaś szczególnie korzystnie powyżej 30 warstw. Przykładowo w przypadku, gdy docelowo całkowita ilość proszku wynosić ma 30-35 kg, przy zawartości substancji aktywnej przykładowo na poziomie 0,3-0,5% i gdy stosowane są typowe zarobki, owe dwa składniki można przesiewać do wnętrza zbiornika, tworząc około 30 do 60 warstw każdy (N = 30-60). Specjalista świadomy jest, że sposób ten pozwala również na zastosowanie N>60 warstw, by uzyskać pożądany skutek, jakim jest maksymalna możliwa jednorodność sproszkowanej mieszaniny.
Proszki do inhalacji otrzymywane z zastosowaniem sposobu według wynalazku obejmować mogą zasadniczo wszelkie substancje aktywne, które mogą być podawane pacjentowi podczas inhalacji. Substancje aktywne dobierane są przykładowo korzystnie spośród betamimetyków, antycholinergików, kortykosterydów oraz agonistów dopaminy.
Przykładowe betamimetyki znajdujące tutaj zastosowanie stanowią korzystnie związki wybrane spośród następujących substancji: bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalina, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, mabuterol, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo}etylo]-amino}etylo]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanol, 1-[3-(4-metoksybenzylo-amino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyno-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-n-butylooksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butyloamino}etanol, 5-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyn-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-2-tertbutyloamino)etanol oraz 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(tert-butyloamino)etanol, ewentualnie w postaci ich związków racemicznych, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ewentualnie farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych oraz hydratów.
Spośród betamimetyków szczególnie korzystne jest zastosowanie substancji aktywnych spośród następujących: fenoterol, formoterol, salmeterol, mabuterol, 1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyno-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanol,
1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyno-8-ylo]-2-[3-(4-n-butylooksyfenylo)-2-metylo-2-propyloPL 204 733 B1 amino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyno-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butyloamino}etanol, ewentualnie w postaci ich związków racemicznych, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ewentualnie farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych oraz hydratów. Spośród wymienionych betamimetyków szczególne znaczenie mają związki formoterol oraz salmeterol, ewentualnie w postaci ich związków racemicznych, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ewentualnie farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych oraz hydratów.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem korzystne kwasowe sole addycyjne betamimetyków wybrać można spośród następujących: chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, fumaran, metanosulfonian oraz ksynafonian (xinafoate). W przypadku salmeterolu szczególnie korzystne są sole z następującej grupy: chlorowodorek, siarczan oraz ksynafonian, a zwłaszcza siarczany oraz ksynafonian. Nadzwyczajne znaczenie dla niniejszego wynalazku mają salmeterol x ½ H2SO4 oraz ksynafonian salmeterolu. W przypadku formoterolu szczególnie korzystne są sole z następującej grupy: chlorowodorek, siarczan oraz fumaran, a zwłaszcza chlorowodorek oraz fumaran. Nadzwyczajne znaczenie dla niniejszego wynalazku ma fumaran formoterolu.
Antycholinergiki, które wykorzystać można zgodnie ze sposobem według wynalazku korzystnie w postaci soli, wybierane są z następującej grupy: sole tiotropium, sole oksytropium oraz sole ipratropium, spośród których szczególnie korzystne jest zastosowanie soli tiotropium oraz ipratropium. W wymienionych wyżej solach kationy tiotropium, oksytropium oraz ipratropium stanowią składniki aktywne farmakologicznie. Jako sole znajdujące zastosowanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem rozumiane są związki zawierające obok tiotropium, oksytropium lub ipratropium przeciwjon (anion) chlorku, bromku, jodku, siarczanu, metanosulfonianu lub para-tolueneosulfonianu. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem spośród wszystkich soli wymienionych antycholinergików korzystne jest zastosowanie metanosulfonianu, chlorku, bromku oraz jodku, przy czym szczególnie korzystne jest zastosowanie metanosulfonianu lub bromku. Nadzwyczajne znaczenie dla niniejszego wynalazku mają antycholinergiki wybrane z następującej grupy: bromek tiotropium, bromek oksytropium oraz bromek ipratropium. Szczególnie korzystne jest zastosowanie bromku tiotropium. Wymienione wyżej antycholinergiki mogą też występować w postaci ich solwatów lub hydratów. Przykładowo w przypadku bromku tiotropium szczególne znaczenie dla niniejszego wynalazku ma monohydrat bromku tiotropium.
W rozumieniu niniejszego wynalazku pojęcie kortykosterydy oznacza związki wybrane z następującej grupy: flunisolid, beklometazon, triamcinolon, budesonid, flutikazon, mometazon, cyklezonid, rofleponid, GW 215864, KSR 592, ST-126 oraz deksametazon. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem korzystne kortykosterydy stanowią substancje wybrane z następującej grupy: flunisolid, beklometazon, triamcinolon, budesonid, flutikazon, mometazon, cyklezonid oraz deksametazon, zaś szczególne znaczenie odgrywa tu budesonid, flutikazon, mometazon oraz cyklezonid, zwłaszcza budesonid oraz flutikazon. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem zamiast pojęcia kortykosterydy stosować można termin steroidy. Każde odwołanie do steroidów zgodnie z wynalazkiem oznacza również uzyskiwane z nich sole lub ich pochodne. Przykładowe sole lub pochodne tego rodzaju, znajdujące tutaj zastosowanie, stanowią następujące substancje: sole sodowe, benzoesan sulfonowy, fosforany, izonikotyniany, octany, propioniany, diwodorofosforany, palmityniany, piwalany lub pirośluzany. Kortykosterydy mogą być ewentualnie stosowane w postaci ich hydratów.
W rozumieniu niniejszego wynalazku pojęcie agonisty dopaminy oznacza związki wybrane z następującej grupy: bromokryptyna, kabergolina, alfa-dihydroergokryptyna, lizuryd, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, terguryd oraz viozan. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem korzystne jest zastosowanie agonistów dopaminy wybranych z następującej grupy: pramipeksol, talipeksol oraz viozan, przy czym szczególne znaczenie odgrywa tu pramipeksol. Każde odwołanie do agonistów dopaminy zgodnie z niniejszym wynalazkiem oznacza również ich dopuszczalne fizjologicznie sole kwasowe oraz hydraty. Dopuszczalne fizjologicznie sole kwasowe na bazie agonistów dopaminy stanowią przykładowo dopuszczalne fizjologicznie sole wybrane z następującej grupy: sole kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, (orto)fosforowego, metanosulfonowego, octowego, fumarowego, bursztynowego, mlekowego, cytrynowego, winowego oraz maleinowego. Sposób sporządzania mieszanin sproszkowanych według wynalazku przeznaczonych do inhalacji wykorzystywany być może w procesie wytwarzania proszków zawierających jeden lub więcej spośród wymienionych składników aktywnych. W przypadku wytwarzania proszków do inhalacji, których składniki aktywne stanowią przykładowo dwie różne substancje, zastosować można sposób będący przedmiotem niniejszego wynalazku, przykładowo poprzez przesiewanie do wnętrza urządzenia mieszalnikowego N+m w przy6
PL 204 733 B1 bliżeniu równych porcji zarobki lub mieszaniny zarobek, jak również 0 w przybliżeniu równych porcji pierwszego składnika aktywnego i P w przybliżeniu równych porcji drugiego składnika aktywnego, w taki sposób, by tworzyły one położone naprzemian warstwy. Liczbę porcji P oraz 0 dobrać moż na przykładowo w taki sposób, by P + 0 = N. W przypadku wytwarzania proszków do inhalacji zawierających dwa składniki aktywne w sposób będący przedmiotem wynalazku korzystne połączenie składników aktywnych obejmować może na przykład jeden z wymienionych antycholinergików oraz jeden z wymienionych kortykosterydów lub jeden z wymienionych antycholinergików oraz jeden z wymienionych betamimetyków. Przykładowe zarobki dopuszczalne fizjologicznie, które wykorzystywane być mogą na potrzeby sporządzania proszków do inhalacji według wynalazku, stanowią monosacharydy (na przykład glukoza lub arabinoza), disacharydy (na przykład laktoza, sacharoza, maltoza), oligoi polisacharydy (na przykł ad dekstran), polialkohole (na przykł ad sorbitol, mannit, ksylitol), sole (na przykład chlorek sodowy, węglan wapniowy) lub ich mieszaniny. Korzystne jest zastosowanie monolub disacharydów, przy czym szczególnie korzystnie laktozy lub glukozy, zwłaszcza, choć nie tylko, w postaci ich hydratów. Na potrzeby niniejszego wynalazku szczególnie korzystną zaróbkę stanowi laktoza, zaś najbardziej korzystne rozwiązanie przewiduje zastosowanie monohydratu laktozy. Proszki uzyskiwane z wykorzystaniem sposobu według wynalazku odznaczają się wyjątkową jednorodnością w rozumieniu ich jednolitego sk ł adu. Wynosi ona < 8%, korzystnie < 6%, zaś szczególnie korzystnie < 4%. Proszki do inhalacji sporzą dzane zgodnie ze sposobem wedł ug wynalazku charakteryzować się mogą jednorodnością w rozumieniu dokładności dla pojedynczej dawki - wynoszącej < 3%, a korzystnie < 2%. Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku dotyczy on też samych proszków do inhalacji uzyskiwanych w sposób będący przedmiotem tego wynalazku.
Proszki do inhalacji otrzymywane w sposób według wynalazku podawane być mogą przykładowo z wykorzystaniem inhalatorów, odmierzających pojedynczą dawkę ze zbiornika z wykorzystaniem komory pomiarowej (zgodnie z US 4570630A) lub innych środków (zgodnie z DE 36 25 685 A). Niemniej, korzystne jest, by proszki do inhalacji, które wytwarzane być mogą zgodnie z niniejszym wynalazkiem, umieszczane były w kapsułkach (w celu uzyskania tak zwanych wziewek) stosowanych w inhalatorach, jakie opisano przykł adowo w WO 94/28958. W przypadku proszków do inhalacji otrzymywanych w sposób według wynalazku i umieszczanych w kapsułkach (wziewkach) zgodnie z korzystnym rozwiązaniem opisanym wyżej zaleca się napełnianie kapsułek 3-10 mg, a korzystnie 4-6 mg proszku do inhalacji (ilość przypadająca na jedną kapsułkę), przy czym ilość ta zależy w znacznym stopniu od wyboru składnika aktywnego. Wówczas, gdy substancję aktywną stanowi bromek tiotropium, dla wspomnianych wyżej wartości określających zawartość kapsułek obejmują one 1,2-80 μg kationu tiotropium. W przypadku, gdy kapsułka zawiera 4-6 mg proszku do inhalacji, ilość bromku tiotropium przypadająca na kapsułkę wynosi korzystnie 1,6-48 μg, bardziej korzystnie 3,2-38,4 μg, zaś szczególnie korzystnie 6,4-24 μg. Zawartość 18 μg tiotropium odpowiada przykładowo zawartości około 21,7 pg bromku tiotropium.
W związku z powyższym kapsułki zawierające 3-10 mg proszku do inhalacji mieszczą korzystnie zgodnie z niniejszym wynalazkiem 1,4-96,3 μg bromku tiotropium. W przypadku, gdy kapsułka wypełniona jest zgodnie z korzystnym rozwiązaniem 4-6 mg proszku do inhalacji, mieści ona 1,9-57,8 μg, bardziej korzystnie 3,9-46,2 μg, zaś szczególnie korzystnie 7,7-28,9 μg bromku tiotropium. Zawartość przykładowo 21,7 μg bromku tiotropium odpowiada zawartości 22,5 pg monohydratu bromku tiotropium.
W związku z powyższym kapsułki zawierające 3-10 mg proszku do inhalacji mieszczą korzystnie 1,5-100 pg monohydratu bromku tiotropium. W przypadku, gdy kapsułka zawiera 4-6 mg proszku do inhalacji, co przewiduje korzystne rozwiązanie tego wynalazku, mieści ona 2-60 pg, korzystnie 4-48 pg, zaś szczególnie korzystnie 8-30 pg monohydratu bromku tiotropium. Zaprezentowane niżej przykłady opisują możliwy sposób realizacji sposobu według wynalazku, przy czym bazują one na przykładowej mieszaninie sproszkowanej zawierającej monohydrat bromku tiotropium. Specjalista zdaje sobie sprawę z tego, że sposób ten opisywany na przykładach może zostać bezpośrednio wykorzystany do sporządzania proszków do inhalacji zawierających jedną lub więcej wymienionych substancji aktywnych. Poniższe przykłady stanowią jedynie ilustrację dla niniejszego wynalazku, nie stanowiąc ograniczenia dla jego istoty.
Materiały wyjściowe
W poniższych przykładach jako zaróbkę gruboziarnistą zastosowano monohydrat laktozy (200M). Jest on między innymi dostępny pod nazwą Pharmatose 200M (DMV International, 5460 Veghel/NL).
PL 204 733 B1
W poniższych przykładach jako zaróbkę drobnoziarnistą zastosowano monohydrat laktozy (5 μ). Można go uzyskać z monohydratu laktozy 200M w znany sposób (rozdrabnianie). Monohydrat laktozy 200M dostępny jest przykładowo pod nazwą Pharmatose 200M (DMV International, 5460 Veghel/NL).
Sporządzanie monohydratu bromku tiotropium:
15,0 kg bromku tiotropium, który można sporządzić w sposób ujawniony w EP 418 716 A1, dodano do 25,7 kg wody w odpowiednim naczyniu reakcyjnym. Mieszaninę podgrzano do 80-90°C i mieszano w stałej temperaturze do momentu uzyskania klarownego roztworu. Sporządzono zawiesinę zwilżonego wodą węgla aktywnego (0,8 kg) w 4,4 kg wody, po czym mieszaninę te dodano do roztworu zawierającego bromek tiotropium i przepłukano 4,3 kg wody. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez przynajmniej 15 min. w temperaturze 80-90°C, po czym przefiltrowano przez podgrzewany filtr do wnętrza podgrzanego uprzednio do temperatury 70°C urządzenia. Filtr przepłukano 8,6 kg wody. Zawartość urządzenia schładzano w temperaturze 3-5°C co 20 minut do temperatury 20-25°C. Urządzenie schładzano dalej do temperatury 10-15°C z wykorzystaniem zimnej wody, po czym zakończono proces krystalizacji poprzez dalsze mieszanie przez przynajmniej jedną godzinę. Kryształy wyizolowano z pomocą suszarki ssącej, przy czym wyizolowaną zawiesinę z kryształkami przemyto z wykorzystaniem 9 litrów zimnej wody (10-15°C) oraz zimnego acetonu (10-15°C). Uzyskane kryształy suszono przez 2 godziny w temperaturze 25°C w strumieniu azotu.
Uzyskano: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% 2Th) Uzyskany w ten sposób monohydrat bromku tiotropium rozdrabniano w znany sposób, by uzyskać substancję aktywną o średniej wielkości cząstek odpowiadającej wymogom niniejszego wynalazku.
Dla celów niniejszego wynalazku średnia wielkość cząstek odpowiada wartości mierzonej w μm, dla której 50% cząstek charakteryzuje się wielkością od niej mniejszą lub jej równą. Aby ustalić rozmiary cząstek, wykorzystano dyfraktometr laserowy w oparciu o metodę suchej dyspersji.
Poniżej opisano sposób ustalania średniej wielkości cząstek poszczególnych składników kompozycji według wynalazku.
A) Ustalanie wielkości cząstek laktozy drobnoziarnistej:
Aparatura pomiarowa, ustawienia:
Urządzenia obsługiwane są w sposób podany przez producenta.
Aparatura pomiarowa: spektrometr do dyfrakcji laserowej HELOS (SympaTec)
Jednostka do wytwarzania emulsji: suchy homogenizator z lejem ssącym RODOS (SympaTec)
Wielkość próbki: od 100 mg
Podajnik produktu: kanał wibracyjny Vibri (SympaTec)
Częstotliwość kanału wibracyjnego: 40% wzrastająca do 100%
Czas wprowadzania próbki: 1 do 15 sekund (w przypadku 100 mg)
Odległość ogniskowa: 100 mm (zakres pomiarowy: 0,9 - 175 μm)
Czas pomiaru: około 15 s (w przypadku 100 mg)
Czas cyklu: 20 ms
Rozpoczęcie/zakończenie: 1% na kanale 28
Gaz rozpraszający: sprężone powietrze
Ciśnienie: 3 bar
Próżnia: maksimum
Sposób oceny: HRLD
Sporządzanie próbki / wprowadzanie produktu:
Na kawałku kartki odważono przynajmniej 100 mg substancji testowej. Z pomocą drugiego kawałka kartki rozkruszono wszelkie większe bryłki. Następnie uzyskany proszek rozsypano cienką warstwą w przedniej połowie kanału wibracyjnego (począwszy od około 1 cm od przedniej krawędzi). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość kanału wibracyjnego zmieniała się, wynosząc od około 40% do 100% (pod koniec pomiaru). Czas poświęcony na wprowadzenie całej próbki wyniósł 10 do 15 sekund.
B) Ustalanie wielkości cząstek rozdrobnionego monohydratu bromku tiotropium:
Aparatura pomiarowa, ustawienia:
Urządzenia obsługiwane są w sposób podany przez producenta.
Aparatura pomiarowa: spektrometr do dyfrakcji laserowej HELOS (SympaTec)
Jednostka do wytwarzania emulsji: suchy homogenizator z lejem ssącym RODOS (SympaTec)
Wielkość próbki: 50 mg - 400 mg
Podajnik produktu: kanał wibracyjny Vibri (SympaTec)
Częstotliwość kanału wibracyjnego: 40 wzrastająca do 100%
PL 204 733 B1
Czas wprowadzania próbki: 15 do 25 sekund (w przypadku 200 mg)
Odległość ogniskowa: 100 mm (zakres pomiarowy: 0,9 - 175 μm)
Czas pomiaru: około 15 s (w przypadku 200 mg)
Czas cyklu: 20 ms
Rozpoczęcie/zakończenie: 1% na kanale 28
Gaz rozpraszający: sprężone powietrze
Ciśnienie: 3 bar
Próżnia: maksimum
Sposób oceny: HRLD
Sporządzanie próbki / wprowadzanie produktu:
Na kawałku kartki odważono przynajmniej 200 mg substancji testowej. Z pomocą drugiego kawałka kartki rozkruszono wszelkie większe bryłki. Następnie uzyskany proszek rozsypano cienką warstwą w przedniej połowie kanału wibracyjnego (począwszy od około 1 cm od przedniej krawędzi). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość kanału wibracyjnego zmieniała się, wynosząc od około 40% do 100% (pod koniec pomiaru). Próbka powinna być wprowadzana możliwie w sposób ciągły. Niemniej, ilość produktu nie powinna być zbyt duża, co przeszkadzałoby w prawidłowym przebiegu dyspersji. Czas poświęcony na wprowadzenie całej próbki wyniósł przykładowo około 15 do 25 sekund dla 200 mg.
C) Ustalanie wielkości cząstek laktozy 200M:
Aparatura pomiarowa, ustawienia:
Urządzenia obsługiwane są w sposób podany przez producenta.
Aparatura pomiarowa: spektrometr do dyfrakcji laserowej HELOS (SympaTec)
Jednostka do wytwarzania emulsji: suchy homogenizator z lejem ssącym RODOS (SympaTec)
Wielkość próbki: 500 mg
Podajnik produktu: kanał wibracyjny Vibri (SympaTec)
Częstotliwość kanału wibracyjnego: 18 wzrastająca do 100%
Odległość ogniskowa (1): 200 mm (zakres pomiarowy: 1,8 - 350 um)
Odległość ogniskowa (2): 500 mm (zakres pomiarowy: 4,5 - 875 μm)
Czas pomiaru: 10 s
Czas cyklu: 10 ms
Rozpoczęcie/zakończenie: 1% na kanale 19
Ciśnienie: 3 bar
Próżnia: maksimum
Sposób oceny: HRLD
Sporządzanie próbki / wprowadzanie produktu:
Na kawałku kartki odważono około 500 mg substancji testowej. Z pomocą drugiego kawałka kartki rozkruszono wszelkie większe bryłki. Następnie uzyskany proszek przeniesiono do leja kanału wibracyjnego. Między kanałem wibracyjnym a lejem uwzględniono szczelinę 1,2 do 1,4 mm. Po rozpoczęciu pomiaru amplituda dla kanału wibracyjnego wzrosła od 0 do 40% do momentu uzyskania stałego przepływu produktu. Następnie ograniczono ją do około 18%. Pod koniec pomiaru amplitudę zwiększono do 100%.
Urządzenie
W procesie sporządzania proszków do inhalacji według wynalazku zastosować można przykładowo następujące urządzenia:
Zbiornik mieszalnikowy lub mieszalnik proszkowy: mieszalnik 200 L; typ: DFW80N-4; producent: Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Sito granulacyjne: Quadro Comil; typ: 197-S; producent: Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
P r z y k ł a d 1:
W zależności od wybranej substancji aktywnej może się okazać konieczne lub nie uwzględnienie etapu 1.1 sporządzania mieszaniny zaróbek. W sytuacji, gdy pożądana mieszanina sproszkowana winna obejmować obok substancji aktywnej jedynie zaróbkę gruboziarnistą o jednolitej wielkości ziaren, przejść można bezpośrednio od punktu 1.2.
1.1: Mieszanina zaróbek:
Jako zaróbkę gruboziarnistą zastosowano 31,82 kg monohydratu laktozy przeznaczonego do inhalacji (200M). Z kolei jako zaróbkę drobnoziarnistą zastosowano 1,68 kg monohydratu laktozy (5 um). W uzyskanej mieszaninie zaróbek 33,5 kg zaróbka drobnoziarnista stanowi 5% całości.
PL 204 733 B1
Przez odpowiednie sito granulacyjne o wielkości oczka 0,5 mm do odpowiedniego zbiornika mieszalnikowego wprowadzono około 0,8-1,2 kg monohydratu laktozy przeznaczonego do inhalacji (200M). Następnie przesiano do jego wnętrza naprzemiennymi warstwami monohydrat laktozy (5 μm) w porcjach około 0,05-0,07 kg oraz monohydrat laktozy przeznaczony do inhalacji (200M) w porcjach 0,8-1,2 kg. Monohydrat laktozy przeznaczony do inhalacji (200M) oraz monohydrat laktozy (5 um) wprowadzono odpowiednio w 31 oraz 30 warstwach (tolerancja: ±6 warstw).
Wprowadzone składniki mieszane są ze sobą z wykorzystaniem mieszalnika grawitacyjnego (mieszanie z prędkością 900 obr./min).
1.2: Mieszanina proszkowa zawierająca substancję aktywną:
W celu sporządzenia mieszaniny końcowej wykorzystano 32,87 kg mieszaniny zarobek (1.1) oraz 0,13 kg rozdrobnionego monohydratu bromku tiotropium. Zawartość substancji aktywnej w uzyskanych 33,9 kg proszku do inhalacji wyniosła 0,4%. Przez odpowiednie sito granulacyjne o wielkości oczka 0,5 mm do odpowiedniego zbiornika mieszalnikowego wprowadzono około 1,1-1,7 kg mieszaniny zaróbek (1.1). Następnie przesiano do jego wnętrza naprzemiennymi warstwami monohydrat bromku tiotropium w porcjach około 0,003 kg oraz mieszaninę zaróbek (1.1) w porcjach 0,6-0,8 kg. Mieszaninę zaróbek oraz substancję aktywną wprowadzono w 46, względnie 45 warstwach (tolerancja: ±9 warstw).
Wprowadzone składniki mieszane są ze sobą z wykorzystaniem mieszalnika grawitacyjnego (mieszanie z prędkością 900 obr./min). Mieszanina końcowa przepuszczana jest dwukrotnie przez sito granulacyjne, po czym jest mieszana (mieszanie z prędkością 900 obr./min).
P r z y k ł a d 2:
Wykorzystując mieszaninę uzyskaną w sposób zaprezentowany w Przykładzie 1, wyprodukowano kapsułki do inhalacji (wziewki) o następującym składzie:
monohydrat bromku tiotropium: 0,0225 mg monohydrat laktozy (200 M): 5,2025 mg monohydrat laktozy (5 um) : 0,2750 mg twarda kapsułka żelatynowa: 49,0 mg
Razem: 54,5 mg
P r z y k ł a d 3:
Kapsułki do inhalacji o następującym składzie:
monohydrat bromku tiotropium: monohydrat laktozy (200 M): monohydrat laktozy (5 um) : twarda kapsułka żelatynowa: Razem:
0,0225 mg 4,9275 mg 0,5500 mg 49,0 mg 54,5 mg
Proszek do inhalacji wykorzystywany do produkcji kapsułek uzyskano w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 1.
P r z y k ł a d 4:
Kapsułki do inhalacji o następującym składzie:
monohydrat bromku tiotropium: monohydrat laktozy (200 M): monohydrat laktozy (5 um) : kapsułka polietylenowa: Razem:
0,0225 mg 5,2025 mg 0,2750 mg 100,0 mg 105,5 mg
Proszek do inhalacji wykorzystywany do produkcji kapsułek uzyskano w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 1.

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania proszków do inhalacji przez zmieszanie substancji aktywnej z zaróbką, znamienny tym, że proszek do inhalacji sporządza się w naczyniu mieszalnika, w którym umieszcza się naprzemiennie warstwami N+m zasadniczo równych porcji zaróbki o większym rozmiarze cząstek oraz N równych porcji substancji aktywnej o mniejszym rozmiarze cząstek, gdzie N oznacza liczbę całkowitą >5, a m oznacza 0 lub 1, a następnie miesza się razem wszystkie 2N+m warstwy obu substancji umieszczone w naczyniu mieszalnika, gdzie najpierw układa się porcję substancji o większym
PL 204 733 B1 rozmiarze cząstek, przy czym zaróbkę stanowi mieszanina grubszych ziaren o średnich rozmiarach cząstek od 15 do 80 μm i drobniejszych ziaren o średnich rozmiarach cząstek od 1 do 9 μm, w której udział drobniejszych ziaren stanowi od 1 do 20% całej ilości zaróbki.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję aktywną stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej betamimetyki, antycholinergiki, kortykosterydy i agonisty dopaminy.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję aktywną stosuje się tiotropium.
4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że sporządza się proszek do inhalacji zawierający poniżej 5%, korzystnie poniżej 2% substancji aktywnej.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poszczególne porcje układa się warstwami po uprzednim przesianiu przez odpowiednie urządzenia przesiewającego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że układa się warstwy przy m = 1.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substancję aktywną o wielkości cząstek od 0,5 do 10 μm, korzystnie od 1 do 6 μm.
PL362511A 2000-10-12 2001-10-09 Sposób wytwarzania proszków do inhalacji PL204733B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
DE2001138022 DE10138022A1 (de) 2001-08-10 2001-08-10 Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) 2000-10-12 2001-10-09 Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362511A1 PL362511A1 (pl) 2004-11-02
PL204733B1 true PL204733B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=26007343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362511A PL204733B1 (pl) 2000-10-12 2001-10-09 Sposób wytwarzania proszków do inhalacji

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6585959B2 (pl)
EP (1) EP1326585B2 (pl)
JP (2) JP4986369B2 (pl)
KR (1) KR100849837B1 (pl)
CN (1) CN1269470C (pl)
AR (1) AR034166A1 (pl)
AT (1) ATE319422T1 (pl)
AU (2) AU1822002A (pl)
BG (1) BG66194B1 (pl)
BR (1) BR0114316A (pl)
CA (1) CA2425005C (pl)
CY (1) CY1105037T1 (pl)
CZ (1) CZ300022B6 (pl)
DE (1) DE50109178D1 (pl)
DK (1) DK1326585T4 (pl)
EA (1) EA004689B1 (pl)
EE (1) EE05146B1 (pl)
EG (1) EG24478A (pl)
ES (1) ES2259046T5 (pl)
HK (1) HK1060522A1 (pl)
HR (1) HRP20030277B1 (pl)
HU (1) HU229512B1 (pl)
IL (2) IL154919A0 (pl)
ME (1) ME02762B (pl)
MX (1) MXPA03003219A (pl)
MY (1) MY155912A (pl)
NO (1) NO333719B1 (pl)
NZ (1) NZ525781A (pl)
PE (1) PE20020424A1 (pl)
PL (1) PL204733B1 (pl)
PT (1) PT1326585E (pl)
RS (1) RS50495B (pl)
SA (1) SA01220518B1 (pl)
SI (1) SI1326585T2 (pl)
SK (1) SK285841B6 (pl)
TW (1) TWI283180B (pl)
UA (1) UA75375C2 (pl)
UY (1) UY26960A1 (pl)
WO (1) WO2002030390A2 (pl)
ZA (1) ZA200301349B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1430887A1 (de) * 2000-10-12 2004-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Tiotropium-haltige Inhalationspulver
US6443152B1 (en) * 2001-01-12 2002-09-03 Becton Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device
WO2002096422A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
ES2272968T3 (es) * 2002-04-04 2007-05-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Formulaciones en polvo, adecuadas para inhalacion.
JP4744876B2 (ja) * 2002-08-21 2011-08-10 ノートン・ヘルスケアー リミテッド 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
NZ538965A (en) * 2002-08-21 2006-11-30 Norton Healthcare Ltd Dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
PL1699434T3 (pl) 2003-09-02 2011-09-30 Norton Healthcare Ltd Sposób wytwarzania leku
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
SG149876A1 (en) 2003-11-03 2009-02-27 Boehringer Ingelheim Int Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
SG137859A1 (en) 2003-11-03 2007-12-28 Boehringer Ingelheim Int Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
EP1691783B1 (en) * 2003-12-03 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
MX2007009656A (es) 2005-02-10 2007-11-07 Glaxo Group Ltd Proceso para elaborar lactosa utilizando tecnicas de clasificacion previa y formulaciones farmaceuticas formadas de la misma.
GB0507835D0 (en) * 2005-04-18 2005-05-25 Solexa Ltd Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide
CN101166738B (zh) 2005-05-02 2011-06-01 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 噻托溴铵的新晶型
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
EP2011538B1 (en) 2007-07-06 2016-02-17 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2264042B1 (en) * 2007-07-27 2012-07-18 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2662027B1 (en) 2008-05-09 2017-09-27 Holaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
KR101657029B1 (ko) * 2008-07-24 2016-09-12 레르 리키드 쏘시에떼 아노님 뿌르 레드 에렉스뿔라따시옹 데 프로세데 조르즈 클로드 전이 금속 함유 필름의 침착을 위한 헤테로렙틱 시클로펜타디에닐 전이 금속 전구체
TWI491416B (zh) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CN104042322B (zh) 2009-10-27 2017-06-06 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP4111995A1 (en) 2009-11-11 2023-01-04 Nuvaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
US9259376B2 (en) 2010-06-03 2016-02-16 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
ES2701525T3 (es) 2014-07-09 2019-02-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación
PT3175842T (pt) * 2015-12-03 2020-03-04 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Processo de mistura de pó seco
WO2020013793A2 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising dopamine agonists
WO2022146255A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
BE891013A (fr) † 1980-11-05 1982-05-05 Fisons Ltd Compositions pharmaceutique
JPS60150823A (ja) * 1984-01-17 1985-08-08 Satake Eng Co Ltd 穀物混合装置
JPH0439388A (ja) * 1990-06-04 1992-02-10 Teijin Ltd 土砂と繊維状物との混合方法
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06198156A (ja) * 1993-01-06 1994-07-19 Nagasaki Pref Gov 噴霧積層混合器
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
EP1131059B1 (de) * 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO333719B1 (no) 2013-09-02
EP1326585B1 (de) 2006-03-08
PL362511A1 (pl) 2004-11-02
PE20020424A1 (es) 2002-07-02
UA75375C2 (en) 2006-04-17
CN1469733A (zh) 2004-01-21
MY155912A (en) 2015-12-15
BG66194B1 (bg) 2012-01-31
EP1326585A2 (de) 2003-07-16
EE05146B1 (et) 2009-04-15
ES2259046T3 (es) 2006-09-16
RS50495B (sr) 2010-03-02
SI1326585T1 (sl) 2006-06-30
DE50109178D1 (de) 2006-05-04
CA2425005C (en) 2008-08-05
CY1105037T1 (el) 2010-03-03
NO20031692D0 (no) 2003-04-11
AR034166A1 (es) 2004-02-04
HUP0301268A2 (hu) 2003-10-28
SA01220518B1 (ar) 2006-12-10
ZA200301349B (en) 2004-06-30
TWI283180B (en) 2007-07-01
AU1822002A (en) 2002-04-22
DK1326585T3 (da) 2006-05-22
EG24478A (en) 2009-08-03
JP2009197025A (ja) 2009-09-03
EE200300170A (et) 2003-06-16
HRP20030277B1 (en) 2011-09-30
ATE319422T1 (de) 2006-03-15
CN1269470C (zh) 2006-08-16
WO2002030390A3 (de) 2002-06-27
IL154919A0 (en) 2003-10-31
US6585959B2 (en) 2003-07-01
WO2002030390A2 (de) 2002-04-18
KR20030051706A (ko) 2003-06-25
HRP20030277A2 (en) 2005-02-28
EP1326585B2 (de) 2010-09-29
EA200300429A1 (ru) 2003-10-30
BR0114316A (pt) 2003-08-26
CZ300022B6 (cs) 2009-01-14
ES2259046T5 (es) 2011-02-28
HK1060522A1 (en) 2004-08-13
US20020106332A1 (en) 2002-08-08
HUP0301268A3 (en) 2005-05-30
NZ525781A (en) 2004-11-26
MXPA03003219A (es) 2004-12-03
MEP42708A (en) 2011-02-10
PT1326585E (pt) 2006-05-31
JP2004510806A (ja) 2004-04-08
BG107673A (bg) 2003-11-28
NO20031692L (no) 2003-06-06
EA004689B1 (ru) 2004-06-24
KR100849837B1 (ko) 2008-08-01
IL154919A (en) 2011-01-31
SK285841B6 (sk) 2007-09-06
ME02762B (me) 2011-05-10
CA2425005A1 (en) 2003-04-04
DK1326585T4 (da) 2011-01-10
HU229512B1 (en) 2014-01-28
SK4372003A3 (en) 2003-07-01
AU2002218220B2 (en) 2006-06-15
UY26960A1 (es) 2002-06-20
SI1326585T2 (sl) 2011-01-31
YU27403A (sh) 2006-03-03
JP4986369B2 (ja) 2012-07-25
USRE38912E1 (en) 2005-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6585959B2 (en) Process for preparing powder formulations
JP4610189B2 (ja) 粉末組成物を製造するためのスプリンクリング方法
US20070231272A1 (en) Process for Preparing Inhalable Powders