NO333719B1 - Fremgangsmate for fremstilling av pulverformuleringer - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av pulverformuleringer Download PDFInfo
- Publication number
- NO333719B1 NO333719B1 NO20031692A NO20031692A NO333719B1 NO 333719 B1 NO333719 B1 NO 333719B1 NO 20031692 A NO20031692 A NO 20031692A NO 20031692 A NO20031692 A NO 20031692A NO 333719 B1 NO333719 B1 NO 333719B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- excipient
- particle size
- substance
- inhalation
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 50
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 7
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 14
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 14
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 14
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 12
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAOYALTIZDVIQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-8-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)butyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)COC2=C1C(O)=CC=C2C(O)C(NC(C)C)CC XRAOYALTIZDVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- -1 samleterol Chemical compound 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XJSMBWUHHJFJFV-VTIMJTGVSA-N α-dihydroergocryptine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3[C@H]1C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](CC(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XJSMBWUHHJFJFV-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av pulverformige preparater for inhalasjon.
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling pulverformige preparater for inhalasjon.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Ved behandling av flere sykdommer, særlig ved behandling av luftveisykdommer er inhalativ applikasjon av virkestoffet egnet. Ved siden av inhalativ applikasjon av terapeutisk virksomme forbindelser i form av dosieringsaerosoler og løsninger for inhalasjon har applikasjon av virkestoffholdige inhalasjonspulvere særlig betydning.
Ved virkestoffer som har en særlig høy virkning, er bare små mengder av virkestoffet nødvendig per enkeltdose for oppnåelse av den terapeutisk ønskete effekt. I slike tilfeller er det nødvendig for fremstilling av inhalasjonspulveret av virkestoff å fortynne med egnete hjelpestoffer. På grunn av den høye andel av hjelpestoff blir egenskapene til inhalasjonspulveret betraktelig påvirket gjennom valget av hjelpestoffet.
I pulverblandingsteknologi blir vanligvis en blandingsprosess anvendt, som bygger på fortynningsmetoden. Herunder blir alt virkestoffet fyllt inn og derpå blandet med hjelpestoff, eksempelsvis blandet i forhold på 1:1, 1:2 eller 1:4 (DE 4425255 A). Til de derved oppnådde blandinger settes så på nytt hjelpestoff i sammenlignbare forhold. Denne prosessen blir vanligvis gjentatt inntil hele hjelpestoffandelen er gjennomblandet. Problematisk ved en slik fremgangsmåte er de derved noen ganger resulterende homogenitetsproblemer. Disse opptrer særlig ved blandinger hvor substansene har et sterkt forskjellig partikkelstørrelsesspektrum. Særlig merkbart blir dette ved pulverblandinger, ved hvilke substansen med den minste partikkelstørrelsefordeling, virkestoffet, bare utgjør en meget liten mengde av den totale pulvermengen.
Det er derfor en oppgave for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte, hvilken muliggjør fremstilling av inhalasjonspulvere, som erkarakterisert veden høy grad av homogenitet med hensyn til innholdslikeartethet.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende ble det funnet at den innledningsvis nevnte oppgave blir løst med en fremgangsmåte, i hvilken substansen med den mindre
partikkelstørrelsesfordeling overtrekkes ved hjelp av en sjiktblandingsprosess på substansen med den større partikkelstørrelesfordeling.
Fremgangsmåten for fremstilling av inhalasjonspulvere ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat N+m ca. like store porsjoner av substansen med større partikkelstørrelsesfordeling og N like store porsjoner av substansen med mindre partikkelstørrelsesfordeling skiftevis tilsettes sjiktvis i en egnet blandebeholder, og etter fullstendig tilsetning blir det 2N+m sjikt av de to komponentene blandet ved hjelp av en egnet mikser, hvorunder først tilsetningen av en porsjon av substansen med større partikkelstørrelse finner sted, hvorunder N betyr en helt tall
>5 og hvorunder m er 0 eller 1.
Fortrinnsvis finner den sjiktvise tilsetning av de enkelte fraksjoner sted gjennom en egnet siktanordning. Eventuelt kan hele pulverblandingen etter ferdig blandeprosess også underkastes én eller flere ytterligere siktoperasjoner. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er N nødvendigvis blant annet avhengig av den totale mengde pulverblanding som skal fremstilles. Ved fremstilling av små satser kan allerede ved mindre N den ønskede effekt oppnås med en høy homogenitet med hensyn til jevnt innhold. Prinsippielt er det ifølge oppfinnelsen foretrukket at N er minst 10 eller mer, særlig foretrukket minst 20 eller mer, videre foretrukket 30 eller mer. Jo større N er, og forbundet med dette, jo større det totale antall av de dannede sjikt av pulverfraksjoner er, desto mer homogen blir pulverblandingen med hensyn til jevnt innhold.
Tallet m kan innenfor rammen av den foreliggende fremgangsmåte bety 0 eller 1. Står m for 0, er den siste fraksjon som tilsettes sjiktvis i et egnet blandeapparat, fortrinnsvis siktes inn, den siste del av substansen med liten partikkelstørrelses-fordeling. Står m for tallet 1, tilsettes som siste fraksjon, hvilken tilsettes sjiktvis i en egnet blandeapparatur, fortrinnsvis siktes inn, den siste porsjon av substansen med større partikkelstørrelsesfordeling. Dette kan vise seg fordelaktig, ettersom i tilfellet m = 1, den siste del av hjelpestoff, eventuelt også rester av den siste fraksjon med finere partikkelstørrelsesfordeling som befinner seg i sikteenheten, kan medbringes inn i blandeenheten.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse representerer substansen med den mindre partikkelstørrelsesfordeling, såfremt ikke annet er definert, som er meget finmalt og foreligger i en meget liten masseandel i den resulterende pulverformuleringen, virkestoffet. Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse representerer substansen med den større partikkelstørrelsesfordeling som er grovmalt og foreligger i en større masseandel i den resulterende pulverformulering, så vidt ikke annet er definert, hjelpestoffet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av inhalasjonspulvere som inneholder mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, særlig foretrukket mindre enn 1% virkestoff i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff. Ifølge oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av inhalasjonspulveret foretrukket i hvilken 0,04 til 0,8%, spesielt foretrukket 0,08 til 0,64%, særlig foretrukket 0,16 til 0,4% virkestoff foreligger i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff.
Det anvendte virkestoff har ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis en midlere partikkel-størrelse på 0,5 til 10^m, fortrinnsvis på 1 til 6^m, særlig foretrukket fra 2 til 5^m. Hjelpestoffet som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en midlere partikkelstørrelse på 10 til 100^m, foretrukket 15 til 80^m, spesielt foretrukket 17 til 50^m. Ifølge oppfinnelsen er det særlig foretrukket fremgangsmåter for fremstilling av inhalasjonspulvere hvori hjelpestoffet har en midlere partikkel-størrelse på 20 til 30 jam. Tilsetningen av de to komponenter finner fortrinnsvis sted gjennom en siktgranulator med en maskevidde på 0,1 til 2 mm, særlig foretrukket 0,3 til 1 mm, mest foretrukket 0,3 til 0,6 mm.
Fortrinnsvis foreligger den første porsjon av N+m porsjoner av hjelpestoffet og deretter tilføres den første porsjonen av de N porsjoner av virkestoffet i blandebeholderen. Skjønt innenfor rammen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsetningen av de enkelte komponenter normalt finner sted i omtrent like store porsjoner, kan det eventuelt være fordelaktig når de første N+m porsjoner hjelpestoff som anbringes i blandeapparaturen har et større volum enn de følgende porsjoner hjelpestoff. Fortrinnsvis finner tilsetningen av de to komponenter sted vekselvis gjennom en sikteenhet og sjiktvis i mer enn 20, fortrinnsvis mer enn 25, særlig foretrukket mer enn 30 sjikt. Eksempelvis kan ved en ønsket total pulvermengde på 30 til 35 kg, som eksempelvis inneholder 0,3 til 0,5 virkestoff, innsikting av de to kompoenter skje under anvendelse av vanlige hjelpestoffer i omtrent 30 til 60 sjikt hver (N = 30-60). Angivelsen foran av den øvre grense på 60 sjikt skyldes bare prosessøkonomiske betraktninger. Den er på ingen måte å oppfatte som en begrensning av det mulige antall sjikt ifølge oppfinnelsen. En gjennomføring av fremgangsmåten med N>60 er helt tydelig for fagmannen også mulig for å oppnå den ønskede effekt av en høyest mulig homogenitet av pulverblandingen.
Eventuelt kan hjelpestoffet også bestå av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 15 til 80 \ xm og fint hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 1 til 9 \ im, hvorunder andelen av fint hjelpestoff kan utgjøre 10 til 20% av den totale hjelpestoff mengden. Inneholder den ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillbare inhalasjonspulver en blanding av grovere og finere hjelpestoff-fraksjoner, så er ifølge oppfinnelsen fremstillingen av et slikt inhalasjonspulver å foretrekke, hvori det grovere hjelpestoffet har en midlere partikkelstørrelse på 17 til 50^m, særlig foretrukket fra 20 til 30^m, og det finere hjelpestoffet en midlere partikkelstørrelse på 2 til 8^m, særlig foretrukket på 3 til 7 \ im. Derunder forstås med den midlere partikkelstørrelse i den her anvendte betydning 50%-verdien av den målte volumfordeling med et laserdiffraktometer ifølge tørrdispersjonsmetoden. I tilfelle en hjelpestoffblanding av grovere og finere hjelpestoffdeler, foretrekkes ifølge oppfinnelsen slike fremgangsmåter hvorved inhalasjonspulveret kan oppnås, ved hvilke andelen av fint hjelpestoff i den totale hjelpestoffmengde utgjør 3 til 15%, særlig foretrukket 5 til 10%. Ved de nevnte prosentuelle angivelser innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse dreier det seg alltid om vektprosent.
Skal det som hjelpestoff anvendes én av de forannevnte blandinger av grovere hjelpestoff med finere hjelpestoff, må ifølge oppfinnelsen hjelpestoffblandingen likeledes fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fra N like store porsjoner av den finere hjelpestoff-fraksjon med N+m omtrent like store porsjoner av den grovere hjelpestoff-fraksjon. I et slikt tilfelle er det tilrådelig først å frembringe den forutnevnte hjelpestoffblanding av de nevnte hjelpestoff-fraksjoner og av denne deretter ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen danne den fullstendige blanding med virkestoffet.
For eksempel kan hjelpestoffblandingen oppnås under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som følger. Tilsetningen av de to komponenter finner fortrinnsvis sted gjennom en siktgranulator med en maskevidde på 0,1 til 2 mm, særlig foretrukket 0,1 til 3 mm, mest foretrukket 0,3 til 0,6 mm. Fortrinnsvis anordnes den første fraksjon med N+m porsjoner av det grovere hjelpestoff, og deretter innføres den første porsjonen av N porsjoner av den finere hjelpestoffandel i blandingsbeholderen. Tilsetningen av de to komponenter finner avvekslende sted gjennom sjiktvis innsikting av de to komponenter.
Etter fremstillingen av hjelpestoffblandingen, finner ut fra denne og det ønskede virkestoff, fremstillingen av inhalasjonspulveret sted under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Tilsetningen av de to komponenter skjer fortrinnsvis gjennom en siktgranulator med en maskevidde på 0,1 til 2 mm, særlig foretrukket 0,3 til 1 med mer, mest foretrukket 0,3 til 0,6 mm.
Fortrinnsvis forelegges den første porsjon av de N+m porsjoner av hjelpestoffblanding og deretter innføres den første porsjonen av de N porsjoner av virkestoffet i blandebeholderen. Fortrinnsvis finner tilsetningen av de to komponenter sted avvekslende gjennom en siktenhet og siktvis i mer enn 20, fortrinnsvis mer enn 25, særlig foretrukket, mer enn 30 sjikt. Eksempelvis kan ved en ønsket total pulvermengde på 30 til 35 kg som for eksempel inneholder 0,3 til 0,5% virkestoff, samt under anvendelse av vanlige hjelpestoffer, en innsikting av de to komponenter finne sted i hver omtrent 30 til 60 sjikt (N = 30-60). En gjennomføring av fremgangsmåten med N>60 er, som det er klart for fagmannen, likeledes mulig for å oppnå den ønskede effekt av en høyest mulig homogenitet i pulverblandingen.
Det ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige inhalasjonspulver kan generelt inneholde alle virkestoffer hvis applikasjon synes hensiktsmessig ut fra terapeutisk synspunkt ved inhalasjon. Fortrinnsvis anvendes herunder slike virkestoffer som for eksempel er valgt fra gruppen bestående av betamimetika, antikcholinergika, corticosterioder og dopaminagonister.
Som betamimetika anvendes herunder fortrinnsvis forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, sammeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, mabuterol, 4-hydroksy-7-[2-{[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl}etyl]-amino}etyl-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hydroksyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1-[3-(4-metoksybensylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butyl.aminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-(2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-.83-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -
[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2- propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, 5-hydroksy-8-(1 - hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on, 1 -(4-amino-3-kloro-5-trifluormetylfenyl)-2-tert.-butylamino)etanol og 1 -(4-etoksykarbonylamino-3- cyano-5-fluorfenyl)-2-(tert.-butylamino)etanolT eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater. Særlig foretrukket anvendes slike virkestoffer som betamimetika som er valgt fra gruppen bestående av fenoterol-, formoterol, samleterol, mabuterol, 1-[3-(4-metoksybensyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-bezoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-
benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylamio]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]2-metyl-2-butylamino}etanol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater. Blant de forut nevnte betamimetika har herunder forbindelsene formoterol og salmeterol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater, spesiell betydning.
Ifølge oppfinnelsen er syreaddisjonssaltene av disse betamimetika valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, fumarat, metansulfonat og xinafoat. Særlig foretrukket er saltene i tilfellet salmeterol valgt fra hydroklorid, sulfat og xinafoat, hvorav sulfatene og xinafoatene er særlig foretrukne. Ifølge oppfinnelsen er salmeterol x Vi H2S04 og salmeterolxinafoat særlig betydningsfulle. Fortrinn vis er saltene i tilfellet formoterol valgt fra hydroklorid, sulfat og fumarat, hvorav hydrokloridet og fumaratet er særlig foretrukne. Ifølge oppfinnelsen skiller formoterol-fumarat seg særlig ut.
Som anticholinergika anvendes fortrinnsvis i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen salter som er valgt fra gruppen bestående av tiotropiumsalter, oxitropiumsalter og ipratropiumsalter, særlig foretrukket derunder tiotropium- og ipratropiumsalter. I de forut nevnte salter utgjør kationene av tiotropium, oxitropium og ipratropium de farmakologiske virksomme bestanddeler. Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse anvendelige salter, skal forstås de forbindelser som ved siden av tiotropiuim, oxitropium og ipratropium som motion (anion) inneholder klorid, brom, iodid, sulfat, metansulfonat eller para-toluensulfonat. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er fremfor alt saltene av de forut nevnte anticholinergika foretrukket metansulfonatet, kloridet, bromidet eller iodided, hvorunder metansulfonatet eller bromidet har spesiell betydning. Av særlig fremtrendende betydning ifølge oppfinnelsen er anticholinergika valgt fra gruppen bestående av tiotropiumbromid, oxitropiumbromid og ipratropiumbromid. Spesielt foretrukket et tiotropiumbromid. De foran nevnte anticholinergika kan likeledes foreligge i form av sine solvater eller hydrater. I tilfellet tiotropiumbromid er for eksempel ifølge oppfinnelsen tiotropiumbromid-momonydratet av spesiell betydning.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse forstås under corticosteroider forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonid, fluticasone, mometasone, ciclesonide, roflepoiide, GW 215864, KSR 592, ST-126 og dexametasone. Foretrukket er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse corticosteroidene valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonid, fluticasone, mometasone, ciclesonide og dexametasone, hvorunder budesonid, fluticasone, mometasone og ciclesonide her har en spesiell betydning. Eventuelt anvendes innenfor rammen av den foreliggende patentsøknad i stedet for betegnelsen corticosteroider også bare betegnelsen steroider. En referanse til steroider omfatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til salter eller derivater som kan dannes med steroidene. Som mulige salter eller derivater nevnes eksempelvis: natriumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogenfosfater, palmitater, pivalater eller furoater. Eventuelt kan corticosteroidene også foreligge i form av sine hydrater.
Henvisning til salter eller derivater som kan dannes fra steroidene. Som mulige salter eller derivater nevnes for eksempel: natriumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogenfosfater, palmitater, pivalater eller furoater. Eventuelt kan corticosteroidene også foreligge i form av sine hydrater.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forstås med dopaminagonister forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av bromocriptin, cabergolin, alfa-dihydroergocryptin, lisurid, pergolid, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tegurid og viozan. Fortrinnsvis anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse dopaminagonister som er valgt fra gruppen bestående av pramipexol, talipexol og viozan, hvorunder pramipexol har en spesiell betydning. En referanse til de forut nevnte dopaminagonister innbefatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til deres eventuelt foreliggende farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter og eventuelt deres hydrater. Med de fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter som kan dannes fra de forut nevnte dopaminagonister, forstås for eksempel farmakologisk fordragelige salter, som er valgt fra saltene av saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfon-syre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstiling av pulverblandinger for inhalasjon kan anvendes for fremstilling av inhalasjonspulvere som inneholder ett eller flere av de forut nevnte virkestoffer. Skal for eksempel inhalasjonspulver fremstilles hvis farmasøytisk aktive bestanddeler består av to forskjellige virkestsoffer, så kan dette oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, for eksempel ved at N+m omtrent like store porsjoner hjelpestoff eller hjelpestoffblanding med omtrent like store porsjoner av en virkestoff-komponent og P omtrent like store porsjoner av de andre virkestoffene siktes vekselvis sjiktvis inn i blandeapparatet. Herunder kan antallet fraksjoner P og O for eksempel velges slik at P+0=N. Skal fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tjene til fremstilling av inhalasjonspulver, som for eksempel inneholder to virkestoffer, nevnes her som mulige virkestoffkombinasjoner slike av for eksempel ett av de forut nevnte anticholinergika med ett av de forut nevnte corticosteroider, eller de fra ett av de forut nevnte anaticholinergika med ett av de forut nevnte betamimetika ,som foretrukne. Som fysiologisk akseptable hjelpestoffer som kan komme til anvendelse innenfor rammen av fremstillingsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, nevnes for eksempel monosaccharidet, (for eksempel glukose eller arabinose), disaccharider (for eksempel laktose, saccharose, maltose), oligo- og polysaccharider (for eksempel dextraner), polyalkoholer (for eksempel sorbitol, mannitol, xylitol), salter (for eksempel natriumklorid, kalsium-karbonat) eller blandinger av disse hjelpestoffer med hverandre. Foretrukket anvendes mono-eller disaccharider, hvorunder anvendelsen av laktose eller glukose spesielt, men ikke utelukkende, i form av deres hydrater, er foretrukket.
Som særlig foretrukket i forbindelse med oppfinnelsen anvendes laktose, mest foretrukket laktosemonohydrat, som hjelpestoff.
Inhalasjonspulveret som kan oppnås ved fremstillingsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utmerker seg ved usedvanlig høy grad av homogenitet med hensyn til innholdets ensartethet. Dette ligger i et område på mindre enn 8%, foretrukket mindre enn 6%, spesielt foretrukket mindre enn 4%. Inhalasjonspulveret som kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har eventuelt sogar homogeniteter med hensyn til enkeltdoseringsnøyaktighet som er mindre enn 3%, eventuelt mindre enn 2%.
Inhalasjonspulvere som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan for eksempel appliseres ved hjelp av inhalatorer som doserer en enkeltdose fra et forråd ved hjelp av et målekammer (for eksempel ifølge US 4570630A) eller gjennom andre apparative anordninger (for eksempel ifølge DE 36 25 685 A). Fortrinnsvis anvendes inhalasjonspulverene som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen imidlertid i fylte kapsler (til såkalte inhaletter), som anvendes i inhalatorer som for eksempel beskrevet i WO 94/28958. Skal inhalasjonspulvere som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med hensyn til den forut nevnte foretrukne anvendelse fylles i kapsler (inhaletter), er fyllmengder på 3 til 10 mg, fortrinnsvis på 4 til 6 mg inhalasjonspulver pr. kapsel aktuelle, hvorunder denne fyllmengden i stor grad kan være avhengig av valget av det anvendte virkestoff. I tilfellet virkestoffet er tiotropiumbromid, inneholder kapslene ved de forut nevnte fyllmengder mellom 1,2 og 8^g tiotropiumkation. Ved en foretrukket fyllmengde for tiotropiumbromid på 4 til 6 mg inhalasjonspulver pr. kapsel, inneholder hver kapsel mellom 1,6 og 48 fag, foretrukket mellom 3,2 og 38,4 fag, spesielt foretrukket mellom 6,4 og 24 fag tiotropiumbromid pr. kapsel. Et innhold på eksempelvis 18 fag tiotropium tilsvarer derunder et innhold på ca. 21,7 fag tiotropiumbromid.
Følgelig inneholder kapsler med en fyllmengde på 3 til 10 mg inhalasjonspulver ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis mellom 1,4 og 96,3 fag tiotropiumbromid. I en foretrukket fyllmengde på 4 til 6 mg inhalasjonspulver pr. kapsel inneholder hver kapsel mellom 1,9 og 57,8 jag, foretrukket mellom 3,9 og 46,2 jag, spesielt foretrukket mellom 7,7 og 28,9 jag tiotropiumbromid. Et innhold på eksempelvis 21,7 g tiotropiumbromid tilsvarer derunder et innhold på ca. 22,5 jag tiotropiumbromid-monohydrat.
Følgelig inneholder kapsler med en fyllmengde på 3 til 10 mg inhalasjonspulver fortrinnsvis mellom 1,4 og 96,3 jag tiotropiumromid. Med en foretrukket fyllmengde på fra 4 til 6 mg inhalasjonspulver pr. kapsel inneholder hver kapsel mellom 7,7 og 28,9 jag, foretrukket mellom 3,9 og 46,2 jag, spesielt foretrukket mellom 7,78 og 28,9 tiotropiubromid pr. kapsel. Et innhold på for eksempel 21,7^g tiotropiumbromid tilsvarer derved et innhold på omtrent 22,5^g tiotropiumbromid-monohydrat.
Følgelig inneholder kapsler med en fyllmengde på 3 til 10 mg inhalasjonspulver fortrinnsvis mellom 1,5 og 100^g tiotropiumbromid-monohydrat. Med en foretrukket fyllmengde på 4 til 6 mg inhalasjonspulver pr. kapsel inneholder hver kapsel mellom 2 og 60^g, foretrukket mellom 4 og 48^g, spesielt foretrukket mellom 8 og 30^g tiotropiumbromid-monohydrat.
I de etterfølgende eksempler beskrives en mulig måte for gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved eksemplet en pulverblanding inneholdende tiotropiumbromid-monohydrat. Den direkte overførbarhet av denne som eksempel anskueliggjorte fremgangsmåte for fremstilling av inhalasjonspulveret, som inneholder ett eller flere av de forut nevnte andre virkestoffer, er åpenbare for fagmannen. Følgelig tjener de følgende eksempler som en belysning av den foreliggende oppfinnelse.
Utgangsmaterialer
I de etterfølgende eksempler anvendes som grovere hjelpestoff laktose-monohydrat (200 M). Dette kan for eksempel oppnås fra firmaet DMV International, 5460 Veghet/NL under produktbetegnelsen Pharmatose 200M.
I de etterfølgende eksempler anvendes som fint hjelpestoff laktose-monohydrat (5fa). Dette kan oppnås ved vanlige fremgangsmåter (mikronisering) av laktose-monohydrat 200M. Lakktosee-monohydrat 200M kan for eksempel oppnås fra firma DMV Intetrnational, 5460 Veghel/NL under produktbetegnelsen Pharmaatose 200M.
Fremstilling av tiotropiumbromid- monohydrat:
I et egnet reaksjonskar innføres 15 kg tiotropiumbromid i 25,7 kg vann, som kan fremstilles som beskrevet i EP 418 716 A1. Blandingen oppvarmes til 80-90°C og røres så lenge ved konstant temperatur at en klar løsning oppstår. Fuktig, aktivt karbon (0,8 kg) oppslemmes i 4,4 kg vann, denne blandingen innføres i den tiotropiumbromid-holdige løsning og ettervaskes med 4,3 kg vann. Den derved oppnådde blanding røres minst 15 min. ved 80-90°C og filtreres så gjennom et oppvarmet filter til et apparat oppvarmet til 70°C kappetemperatur. Filteret ettervaskes med 8,6 kg vann. Innholdet i apparatet avkjøles ved 3-5°C pr. 20 min. ved en temperatur på 20-25°C. Apparatet avkjøles videre med kaldtvanns-kjøling til 10-15°C, og krystalliseringen kompletteres ved minst 1 times røring til. Krystallisatet isoleres over en vakuum-sugtørker, den isolerte krystallmassen vaskes med 9 I kaldt vann (10-15°C) og kald aceton (10-15°C). De oppnådde krystaller tørkes ved 25°C i 2 timer i nitrogenstrøm. Utbytte: 13,4 kg tiotropiumbromid-monohydrat (86% av teoretisk).
Det derved oppnådde krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat mikroniseres ifølge kjente fremgangsmåter for å frembringe virkestoffet i form av midlere partikkelstørrelse som tilsvarer spesifikasjonene ifølge oppfinnelsen.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse menes med midlere partikkelstørrelse verdien i^m, hvorav 50% av partiklene fra volumfordelingen har en mindre eller lik partikkelstørrelse sammenlignet med den angitte verdi. For bestemmelse av sum-fordelingen av partikkelstørrelsesfordeling anvendes som målemetode laserdifffraksjon/tørrdispergering.
I det etterfølgende beskrives hvordan bestemmelsen av den midlere partikkel-størrelse av de forskjellige bestanddeler av formuleringen ifølge oppfinnelsen kan skje.
A) Partikkelstørrelsesbestemmelse av findelt laktose:
Måleapparat og innstillinger:
Betjeningen av apparatet skjer i overensstemmelse med produsentens bruksanvisning.
Måleapparat: HELOS Laser-avbøynings-spektrometer, (SympaTec) Dispergeringsenhet: RODOS tørrdispergerer med sugetrakt, (SympaTec) Prøvemengde: Fra 100 mg
ProdukttilførseI: Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec
Frekvens avvibrasjonsrenne: 40 stigende til 100%
Varighet av prøvetilførsel: 1 til 15 sek. (i tilfelle på 100 mg)
Brennvidde: 100 med mer (Målområde: 0,9 - 175^ym)
Måletid: ca. 15 sek (i tilfelle 100 mg)
Cyklustid: 20 m.sek.
Start/stopp ved: 1 % på Kanal 28
Dispergeringsgass: Trykkluft
Trykk: 3 bar
Undertrykk: maksimalt
Evalueringsmodus: HRLD
Eksempel 1
Gjennomføringen av det etterfølgende beskrevne trinn 1.1 for fremstilling av en hjelpestoffblanding kan også bortfalle, avhengig av valget av virkestoff. Tilstrebes en pulverblanding som ved siden av virkestoff bare inneholder hjelpestoff med en enhetlig grov partikkelstørrelsesfordeling, kan trinn 1.2 påbegynnes direkte.
1. 1: Hjelpestoffblanding:
Som grovere hjelpestoffkompoment anvendes 31,82 kg laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200 M). Som fin hjelpestoffkomponent anvendes 1,68 kg laktose-monohydrat (5^m). I den derfra oppnådde 33,5 kg hjelpestoff-blanding utgjør andelen av de fine hjelpestoffkomponentet 5%.
Gjennom en egnet siktgranulator med en sikt med en maskevidde på 0,5 mm bringes en egnet blandebeholder ca 0,8 til 1,2 kg laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200 M). Deretter innsiktes vekselvis laktose-monohydrat (5 \ im) i porsjoner på ca. 0,05 til 0,7 kg, og laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200 M) i porsjoner på 0,8 til 1,2 kg sjiktvis. Laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M) og laktose-monohydrat (5^m) tilsettes i 31, henholdsvis 30 sjikt (toleranse ±6 sjikt).
De innsiktede bestanddeler blandes deretter med en frittfall-mikser (miksing: 900 omdreininger).
1. 2: Virkestoffholdig pulverblanding:
For fremstilling av sluttblandingen anvendes 32,87 kg av hjelpestoffblandingen (1.1), og 0,13 kg mikronisert tiotropiumbromid-monohydrat. I det derfra oppnådde 33,0 kg inhalasjonspulver utgjør virkestoffandelen 0,4%.
Gjennom en egnet siktgranulator med en sikt med en maskevidde på 0,5 mm bringes det inn i en egnet blandingsbeholder ca 1,1 til 1,7 kg hjelpestoff-blanding (1.1). Deretter innsiktes vekselvis tiotropiumbromid-monohydrat i porsjoner på 0,03 kg og hjelpestoffblanding (1.1) i porsjoner på 0,6 til 0,8 kg sjiktvis. Tilsetningen av hjelpestoffblandingen og virkestoffet finner sted i 46, henholdsvis 45 sjikt (toleranse ±9 sjikt).
De innsiktede bestanddeler blandes deretter i en frittfall-mikser (blanding: 900 omdreininger). Sluttblandingen tilsettes 2 ganger til gjennom en siktgranulator og blandes deretter hver gang (blanding: 900 omdreininger).
Eksempel 2
Med blandingen som oppnås ifølge Eksempel 1 oppnås inhalasjonskapsler (inhaletter) med den følgende sammensetning:
Eksempel 2:
Med den i Eksempel 1 oppnådde blanding blir inhalasjonskapsler (Inhaletter) med den følgende sammensetning fremstilt:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg
Eksempel 3:
Inhalasjonskapsel med sammensetning:
Det nødvendige inhalasjonspulver for fremstilling av kapselen ble oppnådd analogt med Eksempel 1.
Eksempel 4:
Inhalasjonskapsel med sammensetning:
Det nødvendige inhalasjonspulver for fremstilling av kapselen ble oppnådd analogt med Eksempel 1.
Claims (8)
1) Fremgangsmåte for fremstilling av inhalasjonspulvere,karakterisertv e d at N+m ca. like store porsjoner av en substans med større partikkelstørrelsesfordeling, som representerer hjelpestoffet, og N like store porsjoner av en substans med mindre partikkelstørrelsesfordeling, som representerer det aktive virkestoffet, tilsettes vekselvis sjiktvis i en egnet blandebeholder.og etter fullstendig tilsetning blandes de 2N+m sjikt av de to komponenter ved hjelp av en egnet mikser, hvorunder først tilsetningen av en porsjon av substansen med større partikkelstørrelse finner sted, hvorunder N er et helt tall >5 og hvorunder m står for tallet 0 eller 1.
2) Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den sjiktvise tilsetning av de enkelte fraksjonen finner sted gjennom en egnet siktinnretning.
3) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 2,karakterisert vedat m står for tallet 1.
4) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 2 eller 3,karakterisert vedat inhalasjonspulver inneholdende mindre enn 5 %, foretrukket mindre enn 2 % virkestoff oppnås.
5) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det anvendte virkestoff har en partikkelstørrelse på 0,5 til 10 um, fortrinnsvis på 1 til 6 pm.
6) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det anvendte hjelpestoff har en midlere partikkelstørrrelse på 10 til 100 um, foretrukket 15 til 80 um.
7) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat hjelpestoffet består av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 15 til 80 um og finere hjelpetstoff med en midlere partikkelstørrelse på 1 til 9 um, hvorunder andelen av finere hjelpestoff kan utgjøre 1 til 20 % av den totale hjelpestoffmengen.
8) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 7,karakterisert vedat virkestoffet inneholder én eller flere forbindelser valgt fra gruppen bestående av betamimetika, anticholinergika, corticosteroider og dopaminagonister.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| DE2001138022 DE10138022A1 (de) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) | 2000-10-12 | 2001-10-09 | Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031692D0 NO20031692D0 (no) | 2003-04-11 |
| NO20031692L NO20031692L (no) | 2003-06-06 |
| NO333719B1 true NO333719B1 (no) | 2013-09-02 |
Family
ID=26007343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031692A NO333719B1 (no) | 2000-10-12 | 2003-04-11 | Fremgangsmate for fremstilling av pulverformuleringer |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6585959B2 (no) |
| EP (1) | EP1326585B2 (no) |
| JP (2) | JP4986369B2 (no) |
| KR (1) | KR100849837B1 (no) |
| CN (1) | CN1269470C (no) |
| AR (1) | AR034166A1 (no) |
| AT (1) | ATE319422T1 (no) |
| AU (2) | AU1822002A (no) |
| BG (1) | BG66194B1 (no) |
| BR (1) | BR0114316A (no) |
| CA (1) | CA2425005C (no) |
| CY (1) | CY1105037T1 (no) |
| CZ (1) | CZ300022B6 (no) |
| DE (1) | DE50109178D1 (no) |
| DK (1) | DK1326585T4 (no) |
| EA (1) | EA004689B1 (no) |
| EE (1) | EE05146B1 (no) |
| EG (1) | EG24478A (no) |
| ES (1) | ES2259046T5 (no) |
| HK (1) | HK1060522A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030277B1 (no) |
| HU (1) | HU229512B1 (no) |
| IL (2) | IL154919A0 (no) |
| ME (1) | ME02762B (no) |
| MX (1) | MXPA03003219A (no) |
| MY (1) | MY155912A (no) |
| NO (1) | NO333719B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525781A (no) |
| PE (1) | PE20020424A1 (no) |
| PL (1) | PL204733B1 (no) |
| PT (1) | PT1326585E (no) |
| RS (1) | RS50495B (no) |
| SA (1) | SA01220518B1 (no) |
| SI (1) | SI1326585T2 (no) |
| SK (1) | SK285841B6 (no) |
| TW (1) | TWI283180B (no) |
| UA (1) | UA75375C2 (no) |
| UY (1) | UY26960A1 (no) |
| WO (1) | WO2002030390A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200301349B (no) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1430887A1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Tiotropium-haltige Inhalationspulver |
| US6443152B1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-09-03 | Becton Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device |
| WO2002096422A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| ES2272968T3 (es) * | 2002-04-04 | 2007-05-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Formulaciones en polvo, adecuadas para inhalacion. |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| NZ538965A (en) * | 2002-08-21 | 2006-11-30 | Norton Healthcare Ltd | Dry powder inhalation compositions |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10351663A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
| DE10331350A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum |
| PL1699434T3 (pl) | 2003-09-02 | 2011-09-30 | Norton Healthcare Ltd | Sposób wytwarzania leku |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SG149876A1 (en) | 2003-11-03 | 2009-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| SG137859A1 (en) | 2003-11-03 | 2007-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| EP1691783B1 (en) * | 2003-12-03 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| MX2007009656A (es) | 2005-02-10 | 2007-11-07 | Glaxo Group Ltd | Proceso para elaborar lactosa utilizando tecnicas de clasificacion previa y formulaciones farmaceuticas formadas de la misma. |
| GB0507835D0 (en) * | 2005-04-18 | 2005-05-25 | Solexa Ltd | Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide |
| CN101166738B (zh) | 2005-05-02 | 2011-06-01 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 噻托溴铵的新晶型 |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| EP2011538B1 (en) | 2007-07-06 | 2016-02-17 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2264042B1 (en) * | 2007-07-27 | 2012-07-18 | Cargill, Incorporated | Micronization of polyols |
| EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
| EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP2662027B1 (en) | 2008-05-09 | 2017-09-27 | Holaira, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| KR101657029B1 (ko) * | 2008-07-24 | 2016-09-12 | 레르 리키드 쏘시에떼 아노님 뿌르 레드 에렉스뿔라따시옹 데 프로세데 조르즈 클로드 | 전이 금속 함유 필름의 침착을 위한 헤테로렙틱 시클로펜타디에닐 전이 금속 전구체 |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
| CN104042322B (zh) | 2009-10-27 | 2017-06-06 | 赫莱拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| EP4111995A1 (en) | 2009-11-11 | 2023-01-04 | Nuvaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| ES2701525T3 (es) | 2014-07-09 | 2019-02-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación |
| PT3175842T (pt) * | 2015-12-03 | 2020-03-04 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Processo de mistura de pó seco |
| WO2020013793A2 (en) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising dopamine agonists |
| WO2022146255A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| BE891013A (fr) † | 1980-11-05 | 1982-05-05 | Fisons Ltd | Compositions pharmaceutique |
| JPS60150823A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-08 | Satake Eng Co Ltd | 穀物混合装置 |
| JPH0439388A (ja) * | 1990-06-04 | 1992-02-10 | Teijin Ltd | 土砂と繊維状物との混合方法 |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH06198156A (ja) * | 1993-01-06 | 1994-07-19 | Nagasaki Pref Gov | 噴霧積層混合器 |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-09-10 UA UA2003054184A patent/UA75375C2/uk unknown
- 2001-10-09 ME MEP-2008-427A patent/ME02762B/me unknown
- 2001-10-09 JP JP2002533833A patent/JP4986369B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 CN CNB01817146XA patent/CN1269470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 WO PCT/EP2001/011636 patent/WO2002030390A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-09 EP EP01986599A patent/EP1326585B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 TW TW090124981A patent/TWI283180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 BR BR0114316-6A patent/BR0114316A/pt active Pending
- 2001-10-09 ES ES01986599T patent/ES2259046T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 AT AT01986599T patent/ATE319422T1/de active
- 2001-10-09 KR KR1020037005039A patent/KR100849837B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-09 IL IL15491901A patent/IL154919A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-09 EE EEP200300170A patent/EE05146B1/xx unknown
- 2001-10-09 SK SK437-2003A patent/SK285841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 HU HU0301268A patent/HU229512B1/hu unknown
- 2001-10-09 DK DK01986599.7T patent/DK1326585T4/da active
- 2001-10-09 AU AU1822002A patent/AU1822002A/xx active Pending
- 2001-10-09 CZ CZ20031024A patent/CZ300022B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 NZ NZ525781A patent/NZ525781A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EA EA200300429A patent/EA004689B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 SI SI200130509T patent/SI1326585T2/sl unknown
- 2001-10-09 CA CA 2425005 patent/CA2425005C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 DE DE50109178T patent/DE50109178D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 AU AU2002218220A patent/AU2002218220B2/en not_active Expired
- 2001-10-09 PL PL362511A patent/PL204733B1/pl unknown
- 2001-10-09 PT PT01986599T patent/PT1326585E/pt unknown
- 2001-10-09 MX MXPA03003219A patent/MXPA03003219A/es active IP Right Grant
- 2001-10-09 RS YUP-274/03A patent/RS50495B/sr unknown
- 2001-10-10 MY MYPI20014704A patent/MY155912A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001002A patent/PE20020424A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 EG EG2001101063A patent/EG24478A/xx active
- 2001-10-10 UY UY26960A patent/UY26960A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 US US09/977,911 patent/US6585959B2/en not_active Ceased
- 2001-10-12 AR ARP010104784A patent/AR034166A1/es active Pending
- 2001-11-11 SA SA01220518A patent/SA01220518B1/ar unknown
-
2003
- 2003-02-19 ZA ZA2003/01349A patent/ZA200301349B/en unknown
- 2003-03-13 IL IL154919A patent/IL154919A/en unknown
- 2003-03-26 BG BG107673A patent/BG66194B1/bg active Active
- 2003-04-10 HR HR20030277A patent/HRP20030277B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 NO NO20031692A patent/NO333719B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-28 US US10/766,748 patent/USRE38912E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-20 HK HK04103581A patent/HK1060522A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-19 CY CY20061100654T patent/CY1105037T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-08 JP JP2009136927A patent/JP2009197025A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333719B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av pulverformuleringer | |
| US20070231272A1 (en) | Process for Preparing Inhalable Powders | |
| CA2455261C (en) | Sprinkling method for preparing powder formulations | |
| DE10138022A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |