SK285389B6 - Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie - Google Patents
Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK285389B6 SK285389B6 SK706-2002A SK7062002A SK285389B6 SK 285389 B6 SK285389 B6 SK 285389B6 SK 7062002 A SK7062002 A SK 7062002A SK 285389 B6 SK285389 B6 SK 285389B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- excipient
- tiotropium
- inhalable powder
- inhalable
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sú opísané práškové prípravky na inhalovanie s obsahom tiotrópia, spôsoby ich prípravy, ako aj použitie na prípravu lieku na liečenie ochorení dýchacích ciest, osobitne na liečenie COPD (chronickej obštrukčnej choroby pľúc) a astmy.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka práškových prípravkov na inhalovanie s obsahom tiotrópia, spôsobov ich prípravy, ako aj použitia na prípravu liečiva na liečenie ochorení dýchacích ciest, osobitne na liečenie COPD (chronickej obštrukčnej choroby pľúc) a astmy.
Doterajší stav techniky
Tiotrópiumbromid je známy z Európskej patentovej prihlášky EP 418716A1 a má nasledovný chemický vzorec
Triotrópiumbromid je vysoko účinný anticholinergný prostriedok s dlhotrvajúcim účinkom, ktorý sa môže použiť na liečenie ochorení dýchacích ciest, osobitne COPD (chronickej obštrukčnej choroby pľúc) a astmy. Pojmom tiotrópium sa rozumie voľný amoniakový katión.
Pri liečení uvedených ochorení sa ponúka inhalačná aplikácia účinnej látky. Popri inhalačnej aplikácii broncholyticky účinných zlúčenín vo forme dávkových aerosólov a roztokov na inhalovanie má osobitný význam aplikovanie inhalačných práškov s obsahom účinnej látky.
Pri účinných látkach, ktoré majú osobitne vysokú účinnosť, na dosiahnutie terapeuticky potrebného účinku sú na jednu dávku potrebné iba nepatrné množstvá účinnej látky. V takých prípadoch na prípravu inhalačného prášku je potrebné účinnú látku zriediť vhodnými pomocnými látkami. Pre vysoký podiel pomocnej látky budú vlastnosti inhalačného prášku ovplyvnené voľbou pomocnej látky. Pri voľbe pomocnej látky má veľkosť jej zŕn osobitný význam. Čím je pomocná látka jemnejšia, tým sú jej prietokové vlastnosti spravidla horšie.
Dobré prietokové vlastnosti sú však predpokladom pre vysokú presnosť dávkovania pri plnení a oddeľovaní jednotlivých dávok prípravku, ako napríklad pri príprave kapsúl (inhaliet) na práškové inhalovanie alebo pri dávkovaní jedinej dávky pacientom pred použitím viacdávkového inhalátora. Okrem toho veľkosť zŕn pomocnej látky má počas použitia veľký význam pre spôsob vyprázdňovania kapsúl v inhalátore. Navyše sa ukázalo, že veľkosť zŕn pomocnej látky má veľký vplyv na podiel inhalačné prístupnej účinnej látky v inhalačnom prášku. Inhalovateľným podielom účinnej látky, prípadne podielom účinnej látky, ktorá je schopná inhalácie, sa rozumejú častice inhalačného prášku, ktoré sa pri inhalovaní transportujú vdychovaným vzduchom hlboko do rozvetvených vzdušných ciest pľúc. Na tento účel požadovaná veľkosť častíc je i až 10 pm, výhodne menej ako 6 pm.
Úlohou vynálezu je poskytnúť inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, ktorý pri dobrej presnosti dávkovania (čo sa týka množstva účinnej látky a práškovej zmesi naplnenej výrobcom do kapsuly, ako aj množstva účinnej látky, ktoré sa inhaláciou dostáva do pľúc) a nepatrnej variabilite medzi šaržami umožňuje aplikovať účinnú látku s vysokým inhalovateľným podielom. Okrem toho úlohou tohto vynálezu je poskytnúť prípravu inhalačného prášku s obsahom tiot rópia, ktorý zabezpečí dobre vyprázdnenie kapsúl, ktoré by sa mali podať pacientovi napríklad s použitím inhalátora napríklad podľa opisu v WO 94/28958 alebo in vitro s použitím impaktora alebo impingera.
Dokument WO 00/47200 opisuje práškový prípravok na inhaláciu s obsahom tiotrópia a formoterolu.
Dokument WO 93/11746 opisuje práškový prípravok na inhaláciu.
To, že tiotrópium, osobitne tiotrópiumbromid, má vysokú terapeutickú účinnosť už vo veľmi malých dávkach, kladie ďalšie požiadavky na inhalačný prášok, ktorý sa má použiť s vysokou presnosťou dávkovania. Pre malú koncentráciu účinnej látky v inhalačnom prášku, ktorá je potrebná na dosiahnutie terapeutického účinku, sa musí zabezpečiť vysoká miera homogenity práškovej zmesi a nepatrný disperzný rozptyl medzi jednotlivými šaržami práškových kapsúl. Homogenita práškovej zmesi, ako aj nepatrné výkyvy disperzných vlastností rozhodujúcim spôsobom prispievajú k tomu, aby sa uvoľňovanie inhalovateľnej časti účinnej látky uskutočnilo reprodukovateľné v rovnako veľkých množstvách, a tým aj s minimálnou možnou variabilitou.
Podľa toho je ďalej úlohou tohto vynálezu poskytnúť inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, ktorý sa vyznačuje vysokou mierou homogenity a vyrovnanou schopnosťou disperzie. Cieľom tohto vynálezu je ďalej príprava inhalačného prášku, ktorý umožňuje aplikovanie inhalovateľnej časti účinnej látky s čo najmenšou variabilitou.
Prekvapujúco sa zistilo, že úlohy uvedené na začiatku sa dajú vyriešiť práškovými prípravkami podľa vynálezu, ktoré sú opísané.
Podstata vynálezu
Táto úloha je vyriešená inhalačným práškom s obsahom 0,04 až 0,8 % hmotn. tiotrópia v zmesi s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, podstatou ktorého je, že pomocná látka pozostáva zo zmesi hrubšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 15 až 80 pm a z jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 1 až 9 pm, pričom podiel jemnejšej pomocnej látky na celkovom množstve pomocnej látky je 3 až 15 % hmotn. Podľa vynálezu sú výhodné inhalačné prášky, ktoré obsahujú 0,08 až 0,64 % hmotn. tiotrópia, osobitne výhodné sú prášky s obsahom 0,16 až 0,4 % hmotn. tiotrópia.
Tiotrópiom sa rozumie voľný amóniový katón. Ako protiión (anión) prichádza do úvahy chlorid, bromid, jodid, metánsulfonát, para-toluénsulfonát alebo metyl-sulfonát. Z týchto aniónov je výhodný bromid. Podľa toho sa tento vynález týka inhalačných práškov, ktoré obsahujú 0,048 až 0,96 % tiotrópiumbromidu. Podľa vynálezu sú osobitne zaujímavé inhalačné prášky, ktoré obsahujú 0,096 až 0,77 % tiotrópia, osobitne výhodne obsahujú 0,19 až 0,48 % tiotrópiumbromidu.
Tiotrópiumbromid, ktorý je výhodne obsiahnutý v inhalačných práškoch podľa vynálezu, môže pri kryštalizácii obsahovať aj molekuly rozpúšťadla. Na prípravu inhalačných práškov s obsahom tiotrópia podľa vynálezu sa výhodne použijú hydráty tiotrópiumbromidu, osobitne výhodne sa použije monohydrát tiotrópium-bromidu. Podľa toho sa tento vynález týka inhalačných práškov, ktoré obsahujú 0,1 až 0,8 %, osobitne výhodne 0,2 až 0,5 % monohydrátu tiotrópiumbromidu.
Vo výhodnom uskutočnení inhalačné prášky sú také, kde pomocná látka pozostáva z hrubšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 17 až 50 pm, osobitne výhod2 ne 20 až 30 pm, a z jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 2 až 8 pm, osobitne výhodne 3 až 7 pm. Strednou veľkosťou častíc v použitom zmysle sa rozumie 50 %-ná hodnota nameraná z rozdelenia objemu s použitím laserového difraktometra spôsobom suchej disperzie. Výhodné sú inhalačné prášky, pri ktorých podiel jemnejšej pomocnej látky na celkovom množstve pomocnej látky je 3 až 10 %, osobitne výhodne 5 až 10 %.
Pri uvedených percentuálnych údajoch v rámci tohto vynálezu ide vždy o hmotnostné percentá.
Ak sa v rámci tohto vynálezu odkazuje na označenie zmes, tak sa tým rozumie vždy zmes, ktorá sa získala zmiešaním predtým jasne definovaných zložiek. Podľa toho napríklad zmesou pomocných látok z hrubšej a z jemnejšej pomocnej látky sa rozumejú iba také zmesi, ktoré sa získajú zmiešaním hrubšej pomocnej látky s jemnejšou pomocnou látkou.
Hrubšia a jemnejšia časť pomocnej látky môže pozostávať z chemicky rovnakej látky alebo z chemicky rôznych látok, pričom je výhodný inhalačný prášok, v ktorom hrubšia pomocná látka ajemnejšia pomocná látka pozostáva z tej istej chemickej zlúčeniny.
Fyziologicky prijateľné pomocné látky, ktoré možno použiť na prípravu inhalačných práškov podľa vynálezu, sú napríklad monosacharidy (napríklad glukóza alebo arabinóza), disacharidy (napríklad laktóza, sacharóza, maltóza), oligo- a polysacharidy (napríklad dextrány), polyalkoholy (napríklad sorbit, manit, xylit), soli (napríklad chlorid sodný, uhličitan vápenatý) alebo zmesi týchto pomocných látok. Výhodne sa použijú mono- alebo disacharidy, pričom výhodné je použitie laktózy alebo glukózy, osobitne, ale nie výlučne vo forme hydrátov. Ako pomocná látka sa podľa vynálezu osobitne výhodne použije laktóza, najvýhodnejší je monohydrát laktózy.
Inhalačné prášky podľa vynálezu možno aplikovať napríklad prostredníctvom inhalátorov, ktoré dávkujú jednotlivé dávky zo zásoby pomocou meracej komôrky (napríklad podľa patentu US 4570630A) alebo prostredníctvom iných prístrojových zariadení (napríklad podľa patentu DE 36 25 685 A). Inhalačné prášky podľa vynálezu sa však výhodne plnia do kapsúl (do takzvaných inhaliet), ktoré sa použijú v inhalátoroch, napríklad podľa opisu v patente WO 94/28958.
Ak sa inhalačné prášky podľa vynálezu majú plniť v zmysle uvedeného výhodného použitia do kapsúl (inhaliet), ponúkajú sa množstvá od 3 do 10 mg, výhodne od 4 do 6 mg inhalačného prášku v jednej kapsule. Kapsuly potom obsahujú 1,2 až 80 pg tiotrópia. Pri výhodnom množstve náplne 4 až 6 mg inhalačného prášku v jednej kapsule je v kapsule 1,6 až 48 pg, výhodne 3,2 až 38,4 pg, osobitne výhodne 6,4 až 24 pg tiotrópia. Obsah napríklad 18 pg tiotrópia zodpovedá pritom obsahu približne 21,7 pg tiotrópiumbromidu.
Podľa toho kapsuly s množstvom náplne 3 až 10 mg inhalačného prášku obsahujú podľa vynálezu 1,4 až 96,3 pg tiotrópiumbromidu. Pri výhodnom množstve náplne 4 až 6 mg inhalačného prášku v jednej kapsule je v kapsule 1,9 až 57,8 pg, výhodne 3,9 až 46,2 pg, osobitne výhodne
7,7 až 28,9 pg tiotrópiumbromidu. Obsah napríklad 21,7 pg tiotrópiumbromidu zodpovedá pritom obsahu približne 22,5 pg monohydrátu tiotrópiumbromidu.
Podľa toho kapsuly s množstvom náplne 3 až 10 mg inhalačného prášku obsahujú podľa vynálezu 1,5 až 100 pg monohydrátu tiotrópiumbromidu. Pri výhodnom množstve náplne 4 až 6 mg inhalačného prášku v jednej kapsule je v kapsule 2 až 60 pg, výhodne 4 až 48 pg, osobitne výhodne 8 až 30 pg monohydrátu tiotrópiumbromidu.
Inhalačné prášky podľa vynálezu sa podľa úlohy tohto vynálezu vyznačujú vysokou mierou homogenity v zmysle presnosti jednej dávky. Táto presnosť je v oblasti < 8 %, výhodne < 6 %, osobitne výhodne < 4 %.
Inhalačné prášky podľa vynálezu sa dajú získať podľa opísaných spôsobov.
Po navážení počiatočných materiálov sa najprv pripraví zmes pomocných látok z definovaných frakcií hrubšej pomocnej látky ajemnejšej pomocnej látky. Následne sa pripraví inhalačný prášok podľa vynálezu zo zmesi pomocných látok a z účinnej látky. Ak sa má inhalačný prášok aplikovať prostredníctvom inhaliet vo vhodných inhalátoroch, po príprave inhalačných práškov nasleduje príprava kapsúl obsahujúcich prášok.
Pri opísaných spôsoboch prípravy sa uvedené zložky použijú v takých hmotnostných pomeroch, aké boli opísané pri zložení inhalačných práškov podľa vynálezu.
Príprava inhalačných práškov podľa vynálezu sa uskutoční zmiešaním dielov hrubšej pomocnej látky s dielmi jemnejšej pomocnej látky a následne zmiešaním takto získaných zmesí pomocných látok s účinnou látkou.
Na prípravu zmesi pomocných látok sa diely hrubšej ajemnejšej pomocnej látky zmiešajú vo vhodnej nádobe. Pridanie oboch zložiek sa uskutoční výhodne prostredníctvom preosievacieho granulátora s veľkosťou otvorov 0,1 až 2 mm, osobitne výhodne 0,3 až 1 mm, najvýhodnejšie 0,3 až 0,6 mm. Výhodne sa vezme najprv hrubšia pomocná látka a v miešacej nádobe sa k nej pridá jemnejšia pomocná látka. Pri tomto spôsobe prípravy sa pridávanie oboch zložiek uskutoční po častiach, pričom sa vezme najprv časť hrubšej pomocnej látky a následne sa striedavo pridáva jemnejšia a hrubšia pomocná látka. Pri príprave pomocnej látky je osobitne výhodné striedavé pridávanie oboch zložiek po vrstvách. Pridávanie oboch zložiek sa uskutočňuje výhodne striedavo v 15 až 45, osobitne výhodne v 20 až 40 vrstvách. Miešanie oboch pomocných látok sa môže uskutočniť už počas pridávania oboch zložiek. Výhodne sa však mieša až po pridaní všetkých vrstiev oboch zložiek.
Po príprave zmesi pomocných látok sa zmes a účinná látka umiestni do vhodnej miešacej nádoby. Použitá účinná látka má strednú veľkosť čiastočiek 0,5 až 10 pm, výhodne 1 až 6 pm, osobitne výhodne 2 až 5 pm. Pridávanie oboch zložiek sa uskutočňuje výhodne prostredníctvom preosievacieho granulátora s veľkosťou otvorov 0,1 až 2 mm, osobitne výhodne 0,3 až 1 mm, najvýhodnejšie 0,3 až 0,6 mm. Výhodne sa vezme najprv zmes pomocných látok a následne sa k nej v miešacej nádobe pridá účinná látka. Pri tomto spôsobe miešania sa pridávanie oboch zložiek uskutoční výhodne po častiach. Pri príprave zmesi pomocných látok je osobitne výhodné striedavé pridávanie oboch zložiek po vrstvách. Pridávanie oboch zložiek sa uskutočňuje výhodne striedavo v 25 až 65, osobitne výhodne v 30 až 60 vrstvách. Miešanie zmesi pomocných látok s účinnou látkou sa môže uskutočniť už počas pridávania oboch zložiek. Výhodne sa však mieša až po pridaní všetkých vrstiev oboch zložiek.
Týmto spôsobom získaná prášková zmes sa môže v danom prípade znova raz alebo viackrát preosiať cez preosievací granulátor a následne sa podrobiť ďalšiemu miešaniu.
Jeden z aspektov tohto vynálezu sa týka inhalačného prášku s obsahom tiotrópia, ktorý sa dá získať podľa opísaných spôsobov.
Ak sa v tomto vynáleze použije výraz účinná látka, rozumie sa tým odkaz na tiotrópium. Odkaz na tiotrópium, ktoré znamená voľný amóniový katión, zodpovedá podľa vynálezu odkazu na tiotrópium vo forme soli (soľ tiotrópia), ktorá obsahuje anión ako protiión. Soľami tiotrópia použiteľnými v tomto vynáleze sa rozumejú tie zlúčeniny, ktoré okrem tiotrópia obsahujú ako protiión (anión) chlorid, bromid, jodid, metánsulfonát, para-toluénsulfonát alebo metylsulfát. V tomto vynáleze je zo všetkých solí tiotrópia výhodný tiotrópiumbromid. Odkazmi na tiotrópiumbromid sa v tomto vynáleze rozumejú vždy odkazy na všetky možné amorfné a kryštalické modifikácie tiotrópiumbromidu. Tieto môžu napríklad zahŕňať v kryštalickej štruktúre aj molekuly rozpúšťadla. Zo všetkých kryštalických modifikácií tiotrópiumbromidu sú podľa vynálezu výhodné tie, ktoré obsahujú aj vodu (hydráty). Osobitne výhodne možno použiť v tomto vynáleze monohydrát tiotrópiumbromidu.
Na prípravu formulácií podľa vynálezu je najprv potrebné pripraviť tiotrópium vo farmaceutický prijateľnej forme. Výhodný na tento účel je tiotrópiumbromid, ktorý možno pripraviť napríklad podľa opisu v patente EP 418716 Al spôsobom ďalšej kryštalizácie. Podľa reakčných podmienok a podľa rozpúšťadla sa pritom získajú rôzne kryštálové modifikácie. Tieto modifikácie sa dajú rozlíšiť napríklad pomocou diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC). V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú teploty topenia rôznych kryštálových modifikácii tiotrópiumbromidu stanovené pomocou DSC v závislosti od rozpúšťadla.
| Rozpúšťadlo | DSC |
| metanol | 228 °C |
| etanol | 227 °C |
| etanol/voda | 229 °C |
| voda | 230 °C |
| izopropanol | 229 °C |
| acetón | 225 °C |
| etylacetát | 228 °C |
| tetrahydrofurán | 228 °C |
Na účely prípravy prípravku podľa vynálezu sa ukázalo, že monohydrát tiotrópium bromidu je osobitne vhodný. DSC diagram monohydrátu tiotrópium-bromidu má dva charakteristické signály. Prvý, pomerne široký endotermný signál medzi 50 až 120 °C súvisí s odvodnením monohydrátu tiotrópiumbromidu na bezvodú formu. Druhé, pomerne ostré endotermné maximum pri 230 + 5 °C sa pripisuje topeniu látky. Tieto údaje sa získali pomocou pristroja DSC 821 firmy Mettler a boli vyhodnotené softvérovým balíkom STAR firmy Mettler. Tieto údaje, ako aj ostatné hodnoty z predchádzajúcej tabuľky, sa získali pri rýchlosti ohrievania 10 K/min.
Nasledujúce príklady sú na ďalšie objasnenie tohto vynálezu, ale bez toho, aby rozsah vynálezu obmedzovali na nasledujúce formy uskutočnenia príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Počiatočné materiály
V nasledujúcich príkladoch sa ako hrubšia pomocná látka použije monohydrát laktózy (200M). Túto látku možno získať napríklad od firmy DMV Intemational, 5460 Veghel/NL pod výrobným označením Pharmatose 200M.
V nasledujúcich príkladoch sa ako jemnejšia pomocná látka použije monohydrát laktózy (5 pm). Túto látku možno získať obvyklými spôsobmi (mikronizáciou) z monohydrátu laktózy 200M. Monohydrát laktózy 200M možno získať napríklad od firmy DMV Intemational, 5460 Veghel/NL pod výrobným označením Pharmatose 200M.
Príprava monohydrátu tiotrópiumbromidu
Do vhodnej reakčnej nádoby sa umiestni 25,7 kg vody a 15,0 kg tiotrópiumbromidu. Zmes sa ohreje na 80 až 90 °C a pri konštantnej teplote sa mieša dovtedy, kým vznikne číry roztok. Navlhčené aktívne uhlie (0,8 kg) sa rozmieša v 4,4 kg vody, táto zmes sa pridá do roztoku s obsahom tiotrópiumbromidu a prepláchne sa ešte so 4,3 kg vody. Takto získaná zmes sa mieša najmenej 15 min. pri 80 až 90 °C a následne sa prefiltruje cez vyhriaty filter v aparatúre, ktorej plášť bol predtým ohriaty na 70 °C. Filter sa potom prepláchne s 8,6 kg vody. Obsah aparatúry sa ochladí na teplotu 20 až 25 “C rýchlosťou 3 až 5 °C za 20 min. Ochladzovaním studenou vodou sa aparatúra ďalej ochladí na teplotu 10 až 15 °C a kryštalizácia sa uskutoční ďalším miešaním aspoň počas 1 hodiny. Kryštalizát sa vyizoluje s použitím sušiča, vyizolovaná kryštalizačná kaša sa premyje s 9 1 studenej vody (10 až 15 °C) a studeným acetónom (10 až 15 °C). Získané kryštály sa sušia pri 25 °C počas 2 hod. v prúde dusíka.
Výťažok: 13,4 kg monohydrátu tiotrópiumbromidu (86 % teoretickej hodnoty).
Takto získaný kryštalický monohydrát tiotrópiumbromidu sa mikronizuje podľa známych spôsobov, aby sa pripravila účinná látka vo forme takej strednej veľkosti častíc, ktorá zodpovedá špecifikáciám podľa vynálezu.
Ďalej sa opisuje, ako sa dá stanoviť stredná veľkosť častíc rôznych zložiek formulácie podľa vynálezu.
A) Stanovenie veľkosti častíc jemnozmnej laktózy
Merací prístroj a nastavenia:
Obsluha prístrojov sa uskutoční v zhode s návodom na používanie podľa výrobcu.
| Merací prístroj: | HELOS laserový oblúkový spektrometer (SympaTec) |
| Disperzná jednotka: | RODOS suchý dispergátor s nasávacím lievikom (SympaTec) |
| Množstvo vzorky: | od 100 mg |
| Prívod produktu: Frekvencia vibračného | Otočný žľab Vibri, firma Sympatec |
| žľabu: Trvanie prívodu | 40 až 100 %, vzostup |
| vzorky: | 1 až 15 s (v prípade 100 mg) |
| Ohnisková vzdialenosť: | 100 mm (rozsah oblasti merania: 0,9 až 175 pm) |
| Čas merania: | približne 15 s (v prípade 100 mg) |
| Trvanie cyklu: | 20 ms |
| Start/stop pri: | 1 % na kanále 28 |
| Disperzný plyn: | stlačený vzduch |
| Tlak: | 0,3 MPa (3 bary) |
| Spodný tlak: | maximálny |
| Spôsob vyhodnotenia: | HRLD |
| Príprava vzorky/prívod produktu |
Najmenej 100 mg testovanej látky sa naváži na kartónovú kartičku. Ďalšou kartičkou sa rozdrvia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom rovnomerne nanesie na prednú polovicu otočného žľabu (približne 1 cm od predného okraja). Po začatí merania frekvencia otočného žľabu medzi 40 % až 100 % (ku koncu merania). Čas, počas ktorého sa prisunie celé množstvo vzorky, je 10 až 15 sekúnd.
B) Stanovenie veľkosti častíc monohydrátu tiotrópiumbromidu, mikronizované
SK 285389 Β6
Merací prístroj a nastavenia:
Obsluha prístrojov sa uskutočnila v zhode s návodom na používanie podľa výrobcu.
Merací prístroj: HELOS Laserový oblúkový spektrometer (SympaTec)
Disperznájednotka: suchý dispergátor RODOS s nasávacím lievikom (SympaTec)
Množstvo vzorky: 50 mg až 400 mg
Prívod produktu: Otočný žľab Vibri, firma Sympatec
Frekvencia vibračného žľabu: 40 až 100 %, vzostup
Trvanie prívodu vzorky: 15 až 25 s (v prípade 200 mg)
Ohnisková vzdialenosť: 100 mm (rozsah oblasti merania:
0,9 až 175 pm) približne 15 s (v prípade 200 mg)
Čas merania:
Trvanie cyklu: Štart/stop pri: Disperzný plyn: Tlak:
Spodný tlak:
ms % na kanáli 28 stlačený vzduch 0,3 MPa (3 bary) maximálny
Spôsob vyhodnotenia: HRLD
Príprava vzorky/prívod produktu
Približne 200 mg testovanej látky sa naváži na kartónovú kartičku. Ďalšou kartičkou sa rozdrvia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom rovnomerne nanesie na prednú polovicu otočného žľabu (približne 1 cm od predného okraja). Po začatí merania frekvencia otočného žľabu je medzi 40 % až 100 % (ku koncu merania). Prívod vzorky má byť podľa možnosti plynulý. Množstvo vzorky však nesmie byť ani príliš veľké, aby sa zabezpečil dostatočný rozptyl. Čas, počas ktorého sa prisunie celé množstvo vzorky, je pre množstvo 200 mg približne 15 až 25 sekúnd.
C) Stanovenie veľkosti častíc laktózy 200M
Merací pristroj a nastavenia:
Obsluha prístrojov sa uskutočnila v zhode s návodom na používanie podľa výrobcu.
Merací prístroj: HELOS Laserový oblúkový spektrometer (SympaTec)
Disperzačnájenotka: suchý dispergátor RODOS s nasávacím lievikom (SympaTec) Množstvo vzorky: 500 mg
Prívod produktu: Vibračný žľab typ VIBRI, Sympatec
Frekvencia vibračného žľabu: 18 až 100 %, vzostup
Trvanie prívodu vzorky: 15 až 25 s (v prípade 200 mg)
Ohnisková vzdialenosť (1):
Ohnisková vzdialenosť (2):
Čas merania/čakania:
200 mm (rozsah oblasti merania:
1,8 až 350 pm)
500 mm (rozsah oblasti merania:
4,5 až 875 pm) lOs
Trvanie cyklu:
Štart/stop pri
Disperzný plyn:
Tlak:
Spodný tlak:
Spôsob vyhodnotenia:
ms % na kanále 19 stlačený vzduch 0,3 MPa (3 bary) maximálny HRLD
Príprava vzorky/prívod produktu
Približne 500 mg testovanej látky sa naváži na kartónovú kartičku. Ďalšou kartičkou sa rozdrvia všetky väčšie zhluky. Prášok sa prenesie do lievika vibračného žľabu. Medzi vibračným žľabom a lievikom sa nastaví vzdialenosť 1,2 až 1,4 mm. Po začatí merania sa amplitúda otočného žľabu zvýši z 0 na 40 %, až kým sa nenastaví plynulý prívod produktu, potom sa amplitúda zredukuje približne na 18%. Ku koncu merania sa amplitúda zvýši na 100 %.
Prístroje
Na prípravu inhalačného prášku možno použiť napríklad nasledujúce stroje a prístroje:
Miešacia nádoba prípadne miešačka na práškové zmesi: Rhônradmischer 200L; typ: DFW80N-4; výrobca: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Preosievací granulátor: Quadro Comil; typ: 197-S; výrobca: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Príklad 1
1.1 Zmes pomocných látok
Ako zložka hrubšej pomocnej látky sa na inhalačné účely (200M) použije 31,82 kg monohydrátu laktózy. Ako zložka jemnejšej pomocnej látky sa použije 1,68 kg monohydrátu laktózy (5 pm). V takto získanej zmesi pomocných látok (33,5 kg) je podiel jemnejšej zložky pomocných látok 5 %.
S použitím vhodného preosievacieho granulátora so sitom s veľkosťou otvorov 0,5 mm sa do vhodnej miešacej nádoby vloží približne 0,8 až 1,2 kg monohydrátu laktózy na inhalačné účely (200M). Potom sa preosievaním pridá striedavo po vrstvách monohydrát laktózy (5pm) v častiach približne po 0,05 až 0,07 kg a monohydrát laktózy na inhalačné účely (200M) v častiach po 0,8 až 1,2 kg. Monohydrát laktózy na inhalačné účely (200M) a monohydrát laktózy (5 pm) sa pridá v 31 prípadne v 30 vrstvách (tolerancia: ± 6 vrstiev).
Preosiate zložky sa následne zmiešajú (miešanie: 900 obrátok).
1.2 Konečná zmes
Na prípravu konečnej zmesi sa použije 32,87 kg zmesi pomocných látok (1.1) a 0,13 kg mikronizovaného monohydrátu tiotrópiumbromidu. V takto získanom inhalačnom prášku (33,0 kg) je podiel účinnej látky 0,4 %.
S použitím vhodného preosievacieho granulátora so sitom s veľkosťou otvorov 0,5 mm sa do vhodnej miešacej nádoby umiestni približne 1,1 až 1,7 kg zmesi pomocných látok (1.1). Následne sa preosievaním striedavo po vrstvách pridá monohydrát tiotrópiumbromidu v častiach približne 0,003 kg a a zmes pomocných látok (1.1) v častiach po 0,6 až 0,8 kg. Pridanie zmesi pomocných látok sa uskutoční v 46 prípadne v 45 vrstvách (tolerancia: ± 9 vrstiev).
Preosiate zložky sa následne zmiešajú (miešanie: 900 obrátok). Konečná zmes sa ešte dvakrát umiestni do preosievacieho granulátora a premieša sa (miešanie: 900 obrátok).
Príklad 2
So zmesou získanou podľa príkladu 1 sa získajú inhalačné tablety (inhalety) nasledujúceho zloženia:
monohydrát tiotrópiumbromidu: 0,0225mg monohydrát laktózy (200 M): 5,2025mg monohydrát laktózy (5 pm): 0,2750mg kapsula z tvrdej želatíny:_____________49,0 mg
Celkom: 54,5 mg
Príklad 3
Inhalačné kapsuly zloženia:
monohydrát tiotrópiumbromidu: 0,0225mg monohydrát laktózy (200 M): 4,9275mg monohydrát laktózy (5 pm): 0,5500mg kapsula z tvrdej želatíny____________49,0 mg
Celkom: 54,5 mg
Inhalačný prášok potrebný na prípravu kapsúl sa získal analogicky s príkladom 1.
Príklad 4
Inhalačné kapsuly zloženia:
monohydrát tiotrópiumbromidu: 0,0225 mg monohydrát laktózy (200 M): 5,2025 mg monohydrát laktózy (5 pm): 0,2750 mg polyetylénová kapsula:_________100,0 mg
Celkom: 105,50 mg
Inhalačný prášok potrebný na prípravu kapsúl sa získal analogicky s príkladom 1.
V zmysle tohto vynálezu sa strednou veľkosťou častíc rozumie hodnota v pm, na ktorom 50 % častíc z rozdelenia objemu má menšiu alebo rovnakú veľkosť v porovnaní s udanou hodnotou. Na stanovenie úhrnného rozdelenia častíc sa ako spôsob merania použije laserová difrakcia/suchá disperzia.
a polysacharidy, polyalkoholy, soli alebo zmesi týchto pomocných látok.
9. Inhalačný prášok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako pomocná látka sa použije glukóza, arabinóza, laktóza, sacharóza, maltóza, dextrány, sorbit, manit, xylit, chlorid sodný, uhličitan vápenatý alebo zmesi týchto pomocných látok.
10. Inhalačný prášok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ako pomocná látka sa použije glukóza alebo laktóza, alebo zmes týchto pomocných látok.
11. Spôsob prípravy inhalačného prášku podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažlO, vyznačujúci sa t ý m , že v prvom kroku sa zmieša hrubšia pomocná látka s jemnejšou pomocnou látkou a v následnom kroku takto získaná zmes pomocných látok sa zmieša so soľou tiotrópia.
12. Kapsuly, vyznačujúce sa tým, že množstvo inhalačného prášku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 v kapsule je 3 až 10 mg.
13. Kapsuly podľa nároku 12, vyznačujúce sa t ý m , že množstvo tiotrópia v kapsule je 1,2 až 80 Mg·
14. Použitie inhalačného prášku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie astmy alebo chronickej obštrukčnej choroby pľúc.
Claims (8)
1. Inhalačný prášok obsahujúci 0,04 až 0,8 % hmotn. tiotrópia v zmesi s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, vyznačujúci sa tým, že pomocná látka pozostáva zo zmesi hrubšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 15 až 80 pm a z jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 1 až 9 pm, pričom podiel jemnejšej pomocnej látky na celkovom množstve pomocnej látky je 3 až 15 % hmotn.
2. Inhalačný prášok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , žc tiotrópium je vo forme chloridu, bromidu, jodidu, metánsulfonám, para-toluénsulfonátu alebo metylsulfátu.
3. Inhalačný prášok podľa nároku 1 alebo 2, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje 0,048 až 0,96 % hmotn. tiotrópiumbromidu.
4. Inhalačný prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,05 až 1 % hmotn. monohydrátu tiotrópiumbromidu.
5. Inhalačný prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že pomocná látka pozostáva zo zmesi hrubšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 17 až 50 pm a jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc 2 až 8 pm.
6. Inhalačný prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že podiel jemnejšej pomocnej látky na celkovom množstve pomocnej látky je 3 až 10 % hmotn.
7. Inhalačný prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že použitá soľ tiotrópia má strednú veľkosť častíc 0,5 až 10 pm.
8. Inhalačný prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že ako pomocné látky sa použijú monosacharidy, disacharidy, oligo-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| PCT/EP2001/011227 WO2002030389A1 (de) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7062002A3 SK7062002A3 (en) | 2002-10-08 |
| SK285389B6 true SK285389B6 (sk) | 2006-12-07 |
Family
ID=7659578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK706-2002A SK285389B6 (sk) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie |
Country Status (49)
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100488644B1 (ko) * | 2000-10-12 | 2005-05-11 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제 |
| DK1337240T4 (en) | 2000-11-30 | 2015-01-05 | Vectura Ltd | A process for the preparation of particles for use in a pharmaceutical composition |
| ATE446085T1 (de) | 2000-11-30 | 2009-11-15 | Vectura Ltd | Partikel zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| ATE339951T1 (de) * | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| WO2004014293A2 (en) * | 2002-06-12 | 2004-02-19 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids |
| US8273331B2 (en) * | 2002-08-21 | 2012-09-25 | Norton Healthcare Ltd. | Inhalation compositions |
| JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
| US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| AU2004249166B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-10-09 | Alkermes, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| AU2004285683C1 (en) | 2003-11-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| AU2004285685B2 (en) * | 2003-11-03 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| BRPI0417097A (pt) * | 2003-12-03 | 2007-03-13 | Microdrug Ag | inalador de pó seco de dose previamente medida para medicamentos sensìveis à umidade |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| AU2004294889B2 (en) * | 2003-12-03 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical product containing tiotropium |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| JP5156397B2 (ja) | 2005-02-10 | 2013-03-06 | グラクソ グループ リミテッド | 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤 |
| BRPI0609295A2 (pt) * | 2005-05-02 | 2010-03-23 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas |
| JP5315048B2 (ja) * | 2005-06-15 | 2013-10-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規チオトロピウム塩の製造方法、新規チオトロピウム塩及びその医薬組成物 |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| PT1869035E (pt) * | 2005-12-19 | 2013-01-10 | Sicor Inc | Novas formas de brometo de tiotrópio e processos para sua preparação |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| TW200734333A (en) * | 2005-12-19 | 2007-09-16 | Sicor Inc | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| WO2009016133A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Cargill, Incorporated | Micronization of polyols |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| ES2398052T5 (es) | 2008-05-09 | 2021-10-25 | Nuvaira Inc | Sistemas para tratar un árbol bronquial |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| SG174389A1 (en) | 2009-03-17 | 2011-10-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Amide derivative |
| AU2010315396B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-05-05 | Nuvaira, Inc | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| EP2498705B1 (en) | 2009-11-11 | 2014-10-15 | Holaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| WO2011152804A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| WO2014007773A1 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| EP2819669B1 (de) | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| RU2522213C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2014-07-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх, | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| US10105316B2 (en) * | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| EA036153B1 (ru) | 2012-07-05 | 2020-10-06 | Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. | Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор |
| WO2014007781A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| WO2014007769A1 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| WO2014007770A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| EP2913332A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CN108137205A (zh) | 2015-10-23 | 2018-06-08 | 阿尔文伊莱克工贸有限公司 | 用于噻托溴铵的可吸入制剂的泡罩 |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| CN108289841A (zh) | 2015-12-24 | 2018-07-17 | 菲利普莫里斯生产公司 | 带香味尼古丁粉末 |
| WO2018174149A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Singapore Health Services Pte Ltd | Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient |
| EP4108230A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
| GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS60172442A (ja) | 1984-02-20 | 1985-09-05 | Fanuc Ltd | ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置 |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE69226950T2 (de) | 1991-04-08 | 1999-05-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Kapsel mit Langzeitwirkung fuer die Adhäsion im Gastrointestinaltrakt |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| US5819730A (en) | 1993-06-09 | 1998-10-13 | Glaxo Wellcome Australia Ltd. | Device for administering pharmaceutical substances |
| DE69426408T2 (de) | 1993-09-28 | 2001-07-12 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| CA2347856C (en) * | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040002548A1 (en) | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| JP3931486B2 (ja) | 1999-06-24 | 2007-06-13 | 住友化学株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
| KR100488644B1 (ko) | 2000-10-12 | 2005-05-11 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제 |
| US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US6482429B1 (en) | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| ATE339951T1 (de) | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
-
2001
- 2001-09-28 KR KR10-2002-7007877A patent/KR100488644B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-09-28 SI SI200130160T patent/SI1292281T1/xx unknown
- 2001-09-28 AT AT01969789T patent/ATE275391T1/de active
- 2001-09-28 CA CA002395653A patent/CA2395653C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 UA UA2002064932A patent/UA72014C2/uk unknown
- 2001-09-28 NZ NZ519406A patent/NZ519406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AU AU89935/01A patent/AU757008B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 EP EP01969789A patent/EP1292281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 DZ DZ013477A patent/DZ3477A1/xx active
- 2001-09-28 BR BR0107304-4A patent/BR0107304A/pt active Pending
- 2001-09-28 RS YUP-363/02A patent/RS50197B/sr unknown
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002774A patent/AP1712A/en active Active
- 2001-09-28 MX MXPA02005666A patent/MXPA02005666A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 OA OA1200300108A patent/OA12522A/fr unknown
- 2001-09-28 EE EEP200200428A patent/EE04414B1/xx unknown
- 2001-09-28 EP EP04006349A patent/EP1430887A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 PL PL356840A patent/PL200063B1/pl unknown
- 2001-09-28 JP JP2002533832A patent/JP3870159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 SK SK706-2002A patent/SK285389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 IL IL14998401A patent/IL149984A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011227 patent/WO2002030389A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 DK DK01969789T patent/DK1292281T3/da active
- 2001-09-28 ME MEP-401/08A patent/MEP40108A/xx unknown
- 2001-09-28 ME MEP-2008-401A patent/ME00245B/me unknown
- 2001-09-28 HU HU0203885A patent/HU226982B1/hu unknown
- 2001-09-28 TR TR2004/02367T patent/TR200402367T4/xx unknown
- 2001-09-28 PT PT01969789T patent/PT1292281E/pt unknown
- 2001-09-28 DE DE50103551.6T patent/DE50103551C5/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 CZ CZ20021785A patent/CZ301465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ES ES01969789T patent/ES2227268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 GE GE5215A patent/GEP20063865B/en unknown
- 2001-09-28 CN CNB01803098XA patent/CN1210017C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 EA EA200200551A patent/EA004034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 TW TW090124971A patent/TWI285553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EG EG20011059A patent/EG24139A/xx active
- 2001-10-10 MY MYPI20014706A patent/MY123544A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001001A patent/PE20020577A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 UY UY26959A patent/UY26959A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 US US09/975,418 patent/US7070800B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AR ARP010104783A patent/AR031819A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-15 SA SA01220460A patent/SA01220460B1/ar unknown
-
2002
- 2002-05-20 HR HR20020437A patent/HRP20020437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 BG BG106730A patent/BG65753B1/bg active Active
- 2002-05-21 ZA ZA200204378A patent/ZA200204378B/xx unknown
- 2002-05-22 NO NO20022414A patent/NO331956B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 EC EC2002004268A patent/ECSP024268A/es unknown
- 2002-06-03 IL IL149984A patent/IL149984A/en unknown
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6937A patent/CR6937A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 MA MA27103A patent/MA25843A1/fr unknown
- 2003-04-08 EC EC2003004546A patent/ECSP034546A/es unknown
- 2003-04-08 IS IS6771A patent/IS2360B/is unknown
- 2003-04-11 CU CU20030082A patent/CU23284B7/es unknown
- 2003-06-11 HK HK03104094A patent/HK1051812A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 US US10/729,543 patent/US20040228806A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,573 patent/US20060039868A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,651 patent/US20080292563A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285389B6 (sk) | Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie | |
| AU2008203057C8 (en) | Inhalation capsules | |
| USRE38912E1 (en) | Process for preparing powder formulations | |
| AU2003288226B2 (en) | Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate | |
| US20070231272A1 (en) | Process for Preparing Inhalable Powders | |
| US6905239B2 (en) | Sprinkling method for preparing powder formulations | |
| PL207752B1 (pl) | Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210928 |