CZ288015B6 - Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ288015B6
CZ288015B6 CZ19952203A CZ220395A CZ288015B6 CZ 288015 B6 CZ288015 B6 CZ 288015B6 CZ 19952203 A CZ19952203 A CZ 19952203A CZ 220395 A CZ220395 A CZ 220395A CZ 288015 B6 CZ288015 B6 CZ 288015B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diaminomethylene
methylsulfonyl
methyl ester
ethyl
methylsulfonylbenzamide
Prior art date
Application number
CZ19952203A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ220395A3 (en
Inventor
Rolf Dr. Gericke
Dieter Dr. Dorsch
Manfred Dr. Baumgarth
Klaus Otto Dr. Minck
Norbert Dr. Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ220395A3 publication Critical patent/CZ220395A3/cs
Publication of CZ288015B6 publication Critical patent/CZ288015B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Derivát alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.A nebo Hal, R.sup.2 .n.atom vodíku, R.sup.3.n. skupinu -SO.sub.n.n.-R.sup.6.n., R.sup.6.n. A, Alk C.sub.1-8.n.alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo C.sub.3-8.n.cykloalkyl, A C.sub.1-6.n.alkyl, Hal F, Cl, Br nebo J, n 1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné soli mají antiarytmické vlastnosti a působí jako inhibitor celulárního Na.sup.+.n./H.sup.+.n. antiporteru a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k prevenci arytmií, anginy pectoris a infarktu. Dále je popsán způsob jeho přípravy reakcí sloučenin obecného vzorce II, kde symboly R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., Alk mají shora uvedený význam a Q znamená např. atom chloru, s guanidinem, jeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek s jeho obsahem.ŕ

Description

Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu alkylbenzoylguanidinu, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutic10 kého prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.
Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 20 04 16 499.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jako meziproduktů pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinu symbolu A nebo Hal,
R2 atom vodíku,
R3 skupinu -SOn-R6,
R6 skupinu A
Alk alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
-1 CZ 288015 B6
Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na+/H+ antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na+/FT v buňkách (Dusing a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992), a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování aiytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgán, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bánění podstatné hypertonie.
Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterů, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993.
Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou skupina methylová a ethylová, dále s výhodou skupina propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, dále s výhodou sek.butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentyIová) skupina.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu symbolu A, přičemž A má s výhodou shora uvedený význam.
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu vzorce CH3-SO2, která je s výhodou v poloze meta k benzoylguanidinové skupině.
Symbol R6 znamená s výhodou methylovou skupinu.
-2CZ 288015 B6
Symbol Alk znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku. Pokud znamená Alk necyklickou skupinu, znamená s výhodou alkylové skupiny, které jsou výhodnými významy symbolu A. Obzvláště výhodnými Alk ve významu cykloalkylové skupiny jsou skupiny cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo jejich jednou substituentem A, zvláště skupinou methylovou, ethylovou nebo izopropylovou substituované deriváty.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci
Ia R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO2-A,
Ib R1 skupinu symbolu A nebo atom halogenu a Alk rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, lc R1 skupinu symbolu A nebo atom halogenu a Alk cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku,
Id Alk je v para-poloze k amidoskupině a R1 skupinu symbolu A nebo atom halogenu,
Ie Alk je v para-poloze k amidoskupině a znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo izopropylovou,
If R1 a R2 navzájem sousedí a R1 znamená skupinu symbolu A nebo atom halogenu, lg Alk je v para-poloze k amidoskupině a znamená skupinu cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou a R2 je v meta-poloze k amidoskupině,
Ih R1 znamená skupinu symbolu A nebo atom halogenu, R2 atom vodíku, Alk znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou.
Způsob přípravy derivátu alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II
CIIJ, kde R1, R2, R3 a Alk mají shora uvedený význam a kde znamená
Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, kde A má shora uvedený význam, O-COPh, OH nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu popřípadě lehce nukleofílně substituovanou uvolňovanou skupinu, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley& Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro
-3CZ 288015 B6 jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in sítu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce Π, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -OCH3, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce, při kterých se volná karboxylové kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsoby, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew, Chem. 91, str. 788 až 812,1979).
Karboxylové kyseliny a deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce II jsou zpravidla známy. Připravují se zvláště křížovým kopulováním v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia. Výhodnými katalyzátory jsou například sloučeniny vzorce Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdC12, Pd(CH3COO)2 nebo Pd(II)[l,l'-bis-difenylfosfin)ferocen]chlorid s výhodou v přítomnosti jodidu měďného.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II popřípadě jejich deriváty se dále připravují tak, že se metalizuje vhodný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce V
cv’/ kde R1, R2, R3 a R8 mají shora uvedený význam a kde znamená R atom vodíku nebo skupinu symbolu A, a produkt se nechává reagovat s alkylhalogenidem obecného vzorce IV, Alk-Z8 (IV), kde oba symboly mají shora uvedený význam. Vhodnou zásadou pro metalizaci je například lithiumdiizopropylamid.
Při shora uvedeném křížovém kopulování se nechává reagovat derivát karboxylové kyseliny nebo esterový derivát obecného vzorce V, kde R8 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, s organikovovou alkylovou sloučeninou, která se připravuje in šitu metalizaci o sobě známým metalizačním činidlem ze sloučeniny obecného vzorce IV v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, zvláště shora uvedeného katalyzátoru.
Reakce se provádí obdobně jako reakce sloučenin obecného vzorce II, jak bude ostatně níže popsáno.
Reakce reaktivního derivátu kyseliny karboxylové obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo v aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce II budou uvedena. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 15 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné
-4CZ 288015 B6 je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin neboje možno použít guanidinu v nadbytku.
Příprava sloučenin obecného vzorce II se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce Π je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery, jako je díethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště pak sloučeniny, které místo NH-skupiny mají skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo skupiny -COOH, skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. V případě, kdy jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyiylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc
-5CZ 288015 B6 butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terč.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Jakožto výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou známy ze standardní literatury a ze shora uvedené přihlášky vynálezu, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci II a III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jiným i silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).
BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.
-6CZ 288015 B6
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2— propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxii poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování aiytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrózách jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích, zvláště při onemocnění prostaty.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „obecné zpracování“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vaří se roztok 1,4 g methylesteru 2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [získatelný reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny sizopropylzinkchloridem v přítomnosti Pd(II)-[l,r-bis-(difenylfosfin)ferrocen]chloridu a jodidu měďného] a 1,5 g guanidinu v 50 ml methanolu po dobu pěti hodin a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zpracuje vodou, zbylý krystalizát se odsaje a zpracuje se zředěným roztokem hydroxidu sodného. Pevný zbytek se odfiltruje, překrystaluje se z ethanolu a tak se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 220 až 223 °C.
Analogicky se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4dimethyl-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 197 °C, s methylesterem 2-methyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 197 až 198 °C; 235 až 236 °C (methansulfonát), s methylesterem 2-methyl-4-propyI-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-butylfy5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid,
-8CZ 288015 B6 s methylesterem 2-methyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentyl}-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-cyklobutyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklobutyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl—4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl—4-cyklopropyl-5-methylsulfbnylbenzamid, s methylesterem 2-methyI-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s teplotou tání 120 až 125 °C, methansulfonát 199 až 200 °C, s methylesterem 2-methyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-methyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-izobutyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-methyl^l—izobutyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-terc.butyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-methyl-4-terc.butyl-5-methylsulfonylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diaminos methylesterem 2,4-diethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4diethyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4—methyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4~izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-propyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyM—propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diamino· methylen-2-ethyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid,
-9CZ 288015 B6 s methylesterem 2-ethyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl—4—hexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny methylen-2-ethyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-ethyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfbnylbenzamid, kyseliny N-diaminos methylesterem 2-ethyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny methylen-2-ethyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid,
N-diaminoN-diaminos methylesterem 2-ethyl-4-(2-methylcyklopentyl}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2,4-dipropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4dipropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-4-methyl-5-methylsulfbnylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-10CZ 288015 B6 s methylesterem 2-propyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-4-(4-methylcyklohexyl}-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g methylesteru 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [získaného například reakcí esteru 2,4-dibrom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s methyl-zinkchloridem] s 1,5 g guanidinu v methanolu, N-diaminomethylen-2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2-brom-4-propyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diamínomethylen-2brom-4- propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-chlor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2chlor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-brom-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom—4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-brom-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-chlor-4-hexyl-5-methyIsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2chlor-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4-(3-hexyl)-5-methylsuIfonylbenzoové methylen-2-brom-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamíd, s methylesterem 2-brom-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-brom-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminoN-diamino s methylesterem 2-brom-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny methylen-2-brom-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-11CZ 288015 B6 s methylesterem 2-brom-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-brom-4-cyklohexyI-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4—(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methyIsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4-(4-methyIcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4—methyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4—izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor—4-propyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor—4—(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluor-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyIen-2-fluor-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-hexyl-5-methyIsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-4-(2-hexyl)-5-methyIsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonyIbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-4-(3-hexyl)-5-methylsuIfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-fluor-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-fluor-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové methy!en-2-fluor—4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diamino-12CZ 288015 B6 s methylesterem 2-fluor-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 3
700 mg N-diaminomethylen-2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu [získatelného podle příkladu 2] se suspenduje v 50 ml vody a za míchání se smísí s 1,8 ml ln kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci a lyofilizaci se získá hydrochlorid N-diaminomethylen-2-brom-4methyl-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 232 °C.
Obdobně se z volných zásad získají následující hydrochloridy nebo methansulfonáty:
hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-propyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-izopropyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-butyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4—ethylfenyl-5-methylsulfonylbenzamidu, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamidu, o teplotě tání 191 až 194 °C, hydrochlorid N-dÍaminomethylen-2-propyl-4—izopropyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-izopropyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-butyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethyl-4—izopropyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2,4-diethyl-5-methylsuIfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-chlor-4—methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-brom-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamidu.
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,2 g methylesteru 2,4-dimethyl-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné reakcí methylesteru 2-methyl-3-methylsulfonylbrombenzoové kyseliny s methylzinkchloridem] s 1,5 g guanidinu v methanolu N-diaminomethylen-2,4-dimethyl-3-methylsulfonylbenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-3-methylsulfonyl-4—propylbenzamid,
-13CZ 288015 B6 s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3~methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s methylesterem 2-methyI-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl~4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl~4-(4-methylcyklohexyl)benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid,
-14CZ 288015 B6 s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyM-cyklopropylbenzoové methylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové methylen-2-ethyl-3-methylsulfonyI-4-cyklopentylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminos methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-^4-cyklohexylbenzoové kyseliny methylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid,
N-diaminos methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4- izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfbnyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfbnyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-3-methylsulfonyl-4-pentyIbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid,
-15CZ 288015 B6 s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl—4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexylĚ-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyI-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methyIcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfbnyl-4-(2-methylcyklopentyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2brom-3-methylsulfonyl-4-propylbenzamid, s methylesterem 3-chlor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-3chlor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-chlor-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2chlor-3-methylsulfonyl-4—hexylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl—4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diamino-16CZ 288015 B6 s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsuIfonyl-4-(4-methylcyklohexyI)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)-benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyi-4-methylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl-4-methylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfbnyl-4-ethylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl—4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl—4-propylbenzamid, s methylesterem 3-fluor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-3fluor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)-benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4—(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl—4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl—4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfbnyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfbnyl-4-(3-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové methylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové methylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminos methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové kyseliny methylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid,
N-diamino· s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4~(2-methylcyklopentyl)benzamid,
-17CZ 288015 B6 s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyI-4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)benzamid.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každý ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
PříkladC
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
-18CZ 288015 B6
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Výsledky zkoušek in vitro
V tabulce I jsou reprezentativní hodnoty farmakologické aktivity několika příkladných sloučenin in vitro. Sloučeniny posuzovány podle absorpce Na+ erytrocyty králíků způsobem, který popsal Diising a kol. (Med. Clin. 87, str. 378 až 384, 1992). Jako farmakologická hodnota se uvádí IC50, 30 což znamená 50% inhibici NaVH* antiportu (Na+ absorpce) erytrocyty králíka.
Tabulka I
35 R2 Sůl IC5O
Příklad Teplota tání (°C) R1
1 197 -ch3 -methyl - 11,0
1 195 až 197 -CH3 -ethyl - 4,8
1 168 až 171 -ch3 -n-propyl - 5,7
1 220 až 223 -ch3 -izopropyl - 2,0
1 88 až 92 -ch3 -(2-butyl) - 8,0
1 150 až 155 -ch3 -n-pentyl - 27,0
1 206 až 209 -ch3 -cyklobutyl - 8,2
1 208 až 210 -ch3 -cyklohexyl - 22,0
2 198 až 199 -Br -methyl - 70,0
srovnávací sloučenina
-H -methyl - 210,0
245 -nh2 -chlor - 130,0
-19CZ 288015 B6
Tyto výsledky jasně dokládají, že sloučeniny podle vynálezu jsou Na+/H+ antipodovými inhibitory. Inhibují antipod Na+/H+, a proto jsou vhodné pro ošetřování nemocí srdce a vykazují dobré kardioprotektivní působení. Výsledky jasně dokládají aktivitu sloučenin podle vynálezu se zřetelem na ošetřování arytmií, infarktů, patologického hypoxického nebo ischemického poškození.
Průmyslová využitelnost
Alkylbenzoguanidiny a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou jakožto inhibitor celulámího Na+/H+ antipodem vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k prevenci arytmií, angíny pectoris a infarktu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I
    R3 r2 NH, (I), +Χν·< / YY NH, H 0
    kde znamená
    R1 skupinu symbolu A nebo Hal,
    R2 atom vodíku,
    R3 skupinu -SOn-R6,
    R6 skupinu A,
    Alk alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1, kterým je
    a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminomethylen-2,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzamid,
    c) N-diaminomethylen-2-brom—4-methyl-5-methylsulfonylbenzamid,
    d) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid,
    -20CZ 288015 B6
    e) N-diamínomethylen-2-ethyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid,
    f) N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexyIbenzamid,
    g) N-diaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí podle nároků la2, vyznačující se tím, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce Π
    Q kde R1, R2, R3 a Alk mají shora uvedený význam a kde znamená
    Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, kde A má shora uvedený význam, O-COPh, OH nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu popřípadě lehce nukleofílně substituovanou uvolňovanou skupinu, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
  5. 5. Použití derivátu alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
  6. 6. Použití derivátu alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiv k ošetřování arytmií, angíny pectorís, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.
CZ19952203A 1994-08-31 1995-08-29 Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ288015B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430916A DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1994-08-31 Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ220395A3 CZ220395A3 (en) 1996-03-13
CZ288015B6 true CZ288015B6 (cs) 2001-04-11

Family

ID=6527018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952203A CZ288015B6 (cs) 1994-08-31 1995-08-29 Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5840761A (cs)
EP (1) EP0699663B1 (cs)
JP (1) JP3732873B2 (cs)
KR (1) KR100406687B1 (cs)
CN (1) CN1055920C (cs)
AT (1) ATE172962T1 (cs)
AU (1) AU701558B2 (cs)
BR (1) BR9503854A (cs)
CA (1) CA2157143C (cs)
CZ (1) CZ288015B6 (cs)
DE (2) DE4430916A1 (cs)
ES (1) ES2126190T3 (cs)
HU (1) HU222401B1 (cs)
NO (1) NO305901B1 (cs)
PL (1) PL180902B1 (cs)
RU (1) RU2142940C1 (cs)
SK (1) SK281051B6 (cs)
TW (1) TW397814B (cs)
UA (1) UA41353C2 (cs)
ZA (1) ZA957283B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
CA2195697A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
KR20010080597A (ko) * 1998-11-26 2001-08-22 플레믹 크리스티안 인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 벤조일구아니딘의 용도
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE440827T1 (de) * 2002-12-04 2009-09-15 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
ATE404533T1 (de) * 2003-05-06 2008-08-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur kristallisation von guanidinium- salzen
USD781236S1 (en) 2016-01-14 2017-03-14 Premier Accessory Group LLC Charging device
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ES2092729T3 (es) * 1992-07-01 1996-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas 3,4,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.
MY128187A (en) * 1993-06-23 2007-01-31 Icn Switzerland Ag Preparation for skin and mucous membrane
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
AU701558B2 (en) 1999-01-28
UA41353C2 (uk) 2001-09-17
KR960007538A (ko) 1996-03-22
CA2157143A1 (en) 1996-03-01
ES2126190T3 (es) 1999-03-16
CN1055920C (zh) 2000-08-30
HUT75094A (en) 1997-04-28
NO953405L (no) 1996-03-01
JP3732873B2 (ja) 2006-01-11
CN1128753A (zh) 1996-08-14
TW397814B (en) 2000-07-11
ATE172962T1 (de) 1998-11-15
DE4430916A1 (de) 1996-03-07
PL180902B1 (pl) 2001-04-30
AU3025195A (en) 1996-02-15
PL310225A1 (en) 1996-03-04
EP0699663A1 (de) 1996-03-06
US5840761A (en) 1998-11-24
DE59504122D1 (de) 1998-12-10
RU2142940C1 (ru) 1999-12-20
SK281051B6 (sk) 2000-11-07
HU222401B1 (hu) 2003-06-28
ZA957283B (en) 1996-04-02
SK105595A3 (en) 1996-03-06
BR9503854A (pt) 1996-09-17
NO305901B1 (no) 1999-08-16
KR100406687B1 (ko) 2004-07-19
NO953405D0 (no) 1995-08-30
HU9502501D0 (en) 1995-10-30
JPH08188568A (ja) 1996-07-23
CZ220395A3 (en) 1996-03-13
EP0699663B1 (de) 1998-11-04
CA2157143C (en) 2009-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
KR100406686B1 (ko) 오르토-치환된벤조산유도체
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK281661B6 (sk) Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
CZ287750B6 (en) Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives
CZ288609B6 (cs) Derivát alkenylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050829