CZ288609B6

CZ288609B6 - Derivát alkenylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ288609B6
Application number: CZ19962436A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Dr. Gericke; Manfred Dr. Baumgarth; Klaus-Otto Dr. Minck; Norbert Dr. Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2001-07-11
Also published as: SI0760365T1; MX9603568A; ES2154370T3; PT760365E; EP0760365A2; CN1150947A; EP0760365B1; GR3035481T3; SK281919B6; AU6214896A; AR004680A1; ATE198470T1; DK0760365T3; DE59606269D1; NO963525D0; HUP9602331A2; TW401390B; UA41393C2; BR9603508A; SK108196A3

Abstract

Deriv t alkenylbenzoylguanidinu obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. znamen A, R.sup.2.n. znamen SO.sub.2.n.A, R.sup.3.n. znamen -CR.sup.5.n.=CR.sup.6.n.R.sup.7.n., -C(R.sup.6.n.R.sup.5.n.)-CR.sup.7.n.=CR.sup.9.n.R.sup.8.n., -C(R.sup.6.n.R.sup.5.n.)-C(R.sup.7.n.R.sup.8.n.)-CR.sup.9.n.=CR.sup.10.n.R.sup.11.n. nebo C.sub.3-7 .n.cykloalkenyl nebo C.sub.4-8.n. cykloalkenylalkyl, R.sup.4.n. znamen A nebo Ph, R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n., R.sup.8.n., R.sup.9.n., R.sup.10.n., R.sup.11.n. na sob nez visle znamenaj H nebo A, A znamen C.sub.1-6 .n.alkyl, Ph znamen fenyl pop° pad substituovan² 1, 2 nebo 3 substituenty ze souboru A, OA, NR.sup.4.n.R.sup.5.n., F, Cl, Br, I a CF.sub.3.n. a jeho fyziologicky vhodn soli maj antiarrhythmick vlastnosti a p sob jako inhibitor celul rn ho Na.sup.+.n./H.sup.+.n. antiporteru. D le jsou pops ny zp soby v²roby slou eniny obecn ho vzorce I, nap°. reakc guanidinu se slou eninou obecn ho vzorce II, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. maj sh\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu alkenylbenzoylguanidinu, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a 10 farmaceutického prostředku, kteiý ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka však vykazuje především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.

Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 20 04 16 499.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kteiých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv a které jsou v nízkých koncentracích výrazně účinnější než sloučeniny známé, například než sloučeniny 25 popsané v evropském patentovém spise číslo EP-A-05577024.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nový derivát alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹ skupinu A,

R² SO₂A,

R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸, -C(R⁶R⁵)-C(R⁷R⁸)-CR⁹=CR¹⁰R¹¹ nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloakenylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,

R⁴ A nebo Ph,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-1 CZ 288609 B6

Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NR⁴R⁵, atom fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na⁺/H⁺antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na⁺/H v buňkách (Diising a kol., med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992), a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.

Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických, hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.

Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocnění podmíněných buněčnou proliferací, jako je arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofíe a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou NaThT antiporterů, například v arytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.

Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales aj. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang aj. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045,1993).

Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.

Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.

V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou s výhodou skupina methylová dále s výhodou skupina ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová dále s výhodou sek. -butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentylová) skupina.

Symbol R¹ znamená s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu.

-2CZ 288609 B6

Symbol R² znamená s výhodou skupinu H3C-SO2-. Skupina symbolu R² je s výhodou v poloze 3 nebo 5 ke guanidinové skupině.

Symbol R³ znamená s výhodou skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷ nebo -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸. Symbol R³znamená dále s výhodou skupinu chlorpropenylovou, cyklobutenylovou, 3-cyklopentenylovou, 4-cyklopentenylovou, 3- nebo 4-cyklohexenylovou, 3-, 4- nebo 5-cykloheptenylovou, popřípadě jejich odpovídající cykloalkenylmethylový derivát.

Symbol R⁴ znamená s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo fenylovou.

Symbol Ph znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom chloru a bromu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA₂ a trifluormethylovou skupinu.

Symboly R⁵ až R¹¹ znamenají s výhodou, vždy na sobě nezávislém atom vodíku a/nebo skupinu symbolu A, zvláště atom vodíku a/nebo methylovou skupinu.

Obecně platí, že všechny zbytky například R⁵ až R¹¹, které se několikrát ve sloučenině vyskytují, mohou být navzájem stejné nebo různé.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být jakožto cis/trans izomery. Vynález zahrnuje jak směsi tak také čisté cis a trans formy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny mohou být rovněž ve formě racemátů, které se mohou dělit na jednotlivé enantiomery.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorci Ia až Ig, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci

Ia R¹ skupina symbolu A a R² skupinu -SO₂-A,

Ib R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SO2-A a R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, přičemž R⁵ až

R⁷ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Ic R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SOr-A a R³ skupinu -C(R⁵R⁶)-CR⁷=CR⁸R⁹, přičemž R⁵ až R⁹ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Id R¹ skupinu symbolu A, R² skupinu -SOr-A a R³ skupinu -C(R⁵R⁶)-CR⁷R⁸CR^R^R¹¹, přičemž R⁵ až R¹¹ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Ie R¹ skupinu symbolu A v orto poloze k benzoylguanidinové skupině a R² skupinu -SOtA v poloze meta k benzoylguanidinové skupině,

If R³ cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v poloze para k amidové skupině a R² skupinu -SOr-A v poloze meta k amidové skupině,

Ig R¹ symbolu A, R² skupinu -SOr-A a R³ cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v poloze para k benzoylguanidinové skupině.

Způsob přípravy derivátů alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II

-3CZ 288609 B6

CII>, kde R’,R² a R³ mají shora uvedený význam a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce III

kde R¹ a R² mají shora uvedený význam a kde znamená

L atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nechává reagovat s nenasycenou uhlovodíkovou sloučeninou obecného vzorce IV

R³-H (IV ), kde R³ má shora uvedený význam, v přítomnosti přechodového kovu jakožto katalyzátoru a popřípadě v přítomnosti aktivátoru, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik redukovaných skupin například alkinylových skupina a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, zpracovává solvolyzačním činidlem, nebo se jedna skupina symbolu R³ převádí na jinou skupinu symbolu R³ izomerizací, přičemž se dvojná vazba za působení přechodového kovu jakožto katalyzátoru a/nebo kovového karbonylu přemístí a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro

-4CZ 288609 B6 jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se také mohou popřípadě vytvářet in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecního vzorce I.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxyiové kyseliny obecného vzorce II, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -OCH₃, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce,při kterých se volná karboxylová kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsob, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew, Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).

Karboxyiové kyseliny a deriváty karboxyiové kyseliny obecného vzorce II jsou zpravidla známy. Připravují se například Heckovou reakcí (J. Org. Chem. 46, str. 1067, 1981) nebo křížovou kopulací katalyzovanou palladiem. Jakožto výhodné katalyzátory se uvádějí sloučeniny palladia, například Pd(PPh₃)₄, (Ph₃P)₂PdCl₂, Pd(CH₃COO)₂ nebo [l,r-bis-difenylfosfin)ferrocen]chlorid palladnatý, s výhodou v přítomnosti jodidu měďného.

Karboxyiové kyseliny obecného vzorce II popřípadě jejich deriváty se mohou připravit také tak, že se metalizuje vhodný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce V

(V), kde R¹, R² a L mají shora uvedený význam a kde znamená R atom vodíku nebo skupinu symbolu A, a produkt se nechává reagovat s odpovídajícím alkenylhalogenidem. Jakožto vhodná zásada pro metalizaci se příkladně uvádí lithiumdiizopropylamid.

Při shora uvedené křížové kopulaci se nechává reagovat karboxylová kyselina nebo esterový derivát obecného vzorce V, kde znamená L s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu s organokovovou alkenylovou sloučeninou, která se připravuje in sítu metalizaci, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, zvláště v přítomnosti katalyzátoru shora uvedeného.

Reakce se provádí obdobně jako reakce sloučeniny obecného vzorce III a IV. Následně bude tato reakce popsána.

Obzvláště s výhodou se připravuje sloučenina obecného vzorce II však například Heckovou reakcí (J. Org. Chem. 46, str. 1067, 1981), přičemž se například sloučenina obecného vzorce V, kde znamená I, atom bromu nebo jodu, nechává reagovat s cyklickou nebo s lineární alkenylovou sloučeninou v přítomnosti palladnaté soli, například acetátu, a fosfinu, například tri—o—tolylfosfinu.

Reakce reaktivního derivátu karboxyiové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou vprotickém nebo aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.

-5CZ 288609 B6

Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV budou uvedena. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin neboje možno použít guanidinu v nadbytku.

Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou připravovat tak, že se nechává reagovat benzoylguanidin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou jednoduchým způsobem připravovat reakcí odpovídajícím způsobem substituované kyseliny benzoové nebo zní odvozených reaktivních derivátů kyseliny, například zhalogenidů, esterů nebo anhydridů kyseliny, s guanidinem za reakčních podmínek, které jsou o sobě známy a běžné pro přípravu amidu. Obzvláště vhodné jsou opět takové varianty reakce, které byly shora uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou stejně známy jako jejich způsoby přípravy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Příprava sloučenin obecného vzorce II, stejně jako reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce II nebo při reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terč-butanol; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Heckova reakce vyžaduje zpravidla zvýšené teploty (100 až 150 °C).

Obzvláště výhodný postup při reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV je založen na tom, že se odpovídající benzoylguanidin a nenasycená uhlovodíková sloučenina spolu spalladnatým katalyzátorem a trifenylfosfinovým derivátem vdimethylformamidu rozpustí a pak zahřeje. Pokud je alken plynotvomý, odvádí se plyn v průběhu celé reakce. V takovém případě se s výhodou reakce provádí v autoklávu.

Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných

-6CZ 288609 B6 aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídajících chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště pak sloučeniny, které místo NH-skupiny mají skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo skupiny -OH, skupinu -OR kde znamená R” skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. V případě, kdy jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkyloxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, araiifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonyová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.

Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.

Jakožto výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou známy ze standardní literatury a ze shora uvedené přihlášky vynálezu, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci II a III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jeho funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo

-7CZ 288609 B6 sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).

BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-metkaptoethanolu v systému dimethylforamid/voda při teplotě 15 až30°C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladiu, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladium na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat tak, že se odpovídající předstupeň sloučeniny obecného vzorce I převádí redukcí na sloučeninu obecného vzorce I. Tak je například možné sloučeninu, která jinak odpovídá sloučenině obecného vzorce I, má však místo R³alkinylový substituent, převádět parciální katalytickou hydrogenací na sloučeninu obecného vzorce I. Taková redukce se s výhodou provádí hydrogenací plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia, platiny a Lindlarova katalyzátoru.

Kromě toho se sloučenina obecného vzorce I může převádět na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se dvojná vazba v substituentu R³ izomeruje. Izomerace se účelně provádí v přítomnosti katalyzátoru za horka. Jakožto vhodné katalyzátory se uvádějí příkladně soli platiny nebo palladia, další přechodové kovy jakožto katalyzátor nebo metalokarbonyly. Obzvláště výhodným je například bis(benzomtril)chlorid palladnatý. Tento způsob popsal Durvasula a kol. (Tetrahedron Lett. 22, str. 2337, 1981).

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.

-8CZ 288609 B6

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, která jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, poiyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.

Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufr, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako je například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoky mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.

Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikací, nádorových onemocněních, fibrózách, jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích, zvláště při ošetřování prostaty.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiaiytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

-9CZ 288609 B6

Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysuší organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizaci.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do roztoku 1,2 g chloridu 2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny (získatelného reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s cyklopentenem v přítomnosti acetátu palladnatého a tri-o-tolylfosfinu, oddělením obou izomerů prostřednictvím Prebar^R patrony z ušlechtilé oceli 250-50, vyplněné LiChroprenem RP-18, eluční činidlo systém 0,1 m natriumdihydrogenfosfátový pufr/acetonitril 9:1 se stoupajícím gradientem na 1:1 a následným zmýdelněním a převedením na chlorid reakcí s trionylchloridem) ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá za chlazení ledem čerstvý guanidinový roztok, připravený z 5,6 g guanidiniumchloridu a 1,6 g sodíku, ve 40 ml ethylenglykoldimethyletheru a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na ledovou vodu, okyselí se, promyje se ethylacetátem a hodnota pH roztoku se upraví na 10. Obvyklým zpracováním se získá N-diaminomethylen-2-methyl—4-(l-cyklopenten-3-yl)-5methylsulfonylbenzamid, kteiý se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether. Teplota tání je 212 až 214 °C.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 202 až 204 °C, s chloridem 2-methyl-2-ethenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyl-2methyl-4-ethylen-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 168 °C, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diatninomethylen-2-methy M-( 1 -buten-4-y l)-5-methylsulfony lbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-l-yl}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-1 -yl)-5-methy Isulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-2-yl}-5-methylsulfonylbenzamÍd, s chloridem 2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4~(3-methyl-2-buten-2-yl}-5-methylsulfonylbenzamid,

-10CZ 288609 B6 s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 186 až 188 ;C, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-l-yl}-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(l-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4—(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4—(l-penten-l-yl)-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-penten-l-yl}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentenyl-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyselin N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.

Příklad 2

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-ethyl—4-(l-cyklopenten-3-yl)5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen2-ethyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-ethyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-( 1 -propen-2-y l)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethy 1-4-( l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,

-11CZ 288609 B6 s chloridem 2-ethy 1-4-( l-buten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-ethyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-ethyl-l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyIen-2-ethyl—4-(2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethy 1-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-butenyl-2-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethy len-2-ethyl-4-( 1 -penten-1 -y l)-5-methylsulfony lbenzam id, s chloridem 2-ethyl-4-(2-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-penten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.

Příklad 3

Do suspenze 32 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamidu (získatelného reakcí 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoylchloridu s guanidinem), 40 ml triethylaminu, 0,4 g acetátu palladnatého, 0,8 g tri-o-tolylfosfinu a 80 ml dimethylformamidu se přidá 80 ml cyklopentanu a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 až 110 °C po dobu osmi hodin. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se smísí s 300 ml vody, okyselí se, promyje se několikrát ethylacetátem a hodnota pH se nastaví na 10. Zpracováním obvyklým způsobem se

-12CZ 288609 B6 získá izomemí směs N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (88%) a N-diaminomethylen-2-methyl-4-(Icyklopenten-4-yl)-5-methylsufonylbenzamidu (15 %). Pro rozdělení izomerů se směs vnese na Prebar^R patronu z ušlechtilé oceli 250-50, plněnou LiChroprepem RP-18, a jakožto elučního činidla se použije směs 0,1 m natriumdihydrogenfosfátový pufr/acetonitril v poměru 9 : 1 se stoupajícím gradientem až na poměr 1:1.

Izomer 1: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 212 až 214 °C,

Izomer 2: N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.

Příklad 4

Ve 20 ml acetonu se rozpustí 700 mg N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 1, teplota tání 212 až 214 °C) a za míchání se smísí s 6,1 ml methansulfonové kyseliny. Filtrací a lyofilizací se získá methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 202 až 240 °C.

Obdobně se získají následující methansulfonáty:

methansulfonát N-diaminomethylen-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 225 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 186 °C, methansulfonát N-díaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 218 až 220 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -buten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 122 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 207 až 209 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 250 až 252 °C, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu, teplota tání 172 °C.

Příklad 5

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 2,2 g chloridu 3-methylsulfonyl-4-(lcyklopenten-3-yi)benzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethy len-3-methylsulfony 1-4-( l-cyklopenten-3-yl)benzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether. Teplota tání je 188 až 190 °C.

Podobně se získá reakcí guanidinu

-13CZ 288609 B6 s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-propen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-propen-l-yl)benzamid s teplotou tání 223 až 225 °C, s chloridem 3-methylsulfonyI-4-ethenylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-ethylenbenzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-propen-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylensulfonyl-4-( l-propen-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-propen-3-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-propen-3-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-4-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-4-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-methylsulfonyl-l-propen-l-yl)benzoové kyseliny Ndiam inomethy len-3-methylsulfony l-4-(3-methy lsulfonyl-1 -propen-1 -yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-buten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-buten-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl—4-(l-buten-3-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen—3methylsulfony 1-4-( 1 -buten-3-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-2-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-2-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-buten-3-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-buten-3-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-penten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(l-penten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-penten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(2-penten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-penten-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(3-penten-l-yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(l-hexen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methy lsulfonyl-4-( 1 -hexen-1 -yl)benzamid, s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(2-hexen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methy lsulfony l-4-(2-hexen-1 -y l)benzam id,

-14CZ 288609 B6 s chloridem 3-methylsulfonyl-4-(3-hexen-l-yl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-3methylsuIfonyl-4-(3-hexen-l-yl)benzamid.

Příklad 6

Rozpustí se 6,0 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethinyl-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 223 až 226 °C (připravitelného reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5methylsulfonylbenzoové kyseliny s acetylidem lithným za získání methylesteru 2-methyl-4ethinyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny a jeho následnou reakcí s guanidinem) ve 300 ml dimethylformamidu a v přítomnosti 450 mg systému palladium/uhličitan vápenatý (Lindlarův katalyzátor) se hydrogenuje po dobu 15 minut v proudu vodíku (za tlaku 0,1 MPa). Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid.

Obdobně se získá hydrogenací vodíkem v přítomnosti Lindlarova katalyzátoru z N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-propin-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, z N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-propin-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, zN-diaminomethylen-2-ethyl-4-ethinyl-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2ethyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid, zN-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propin-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2-ethyl-4-( 1 -propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, z N-diaminomethylen-2-ethyl-4-( l-propin-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.

Příklad Ί

Do roztoku 1 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 1) ve 20 ml toluenu se přidá 80 mg bis— (benzonitriíchloridu palladnatého a reakční směs se vaří po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem. Filtrací, odstraněním rozpouštědla a obvyklým zpracováním se získá izomemí směs tří izomerů. Po předběžném vyčištění izomemí směsi chromatografií (silikagel/systém ethylacetát-methanol 9 : 1) se použije k dělení směsi Prebai^patrona z ušlechtilé oceli 250-50, plněné LiChroprepem RP-18, a jakožto elučního činidla systému 0,1 m natriumdihydrogenfosfátový pufr/acetonitril v poměru 9 : 1 se stoupajícím gradientem až na poměr 1:1. Získá se izomer 1: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 184 až 186 °C, (14 %), izomer 2: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 138 až 140 °C, (42 %), izomer 3. N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, (44%),

-15CZ 288609 B6

Příklad 8

Podobně jako podle příkladu 7 se získá izomerizací 3,1 g N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(lcyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 2) v přítomnosti bis-(benzonitrilchloridu palladnatého) izomer 1: N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 2: N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 3: N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(l-cyklopenten-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.

Příklad 9

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methy 1-4-( l-cyklopenten-3-yl)5-nitrobenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-nitrobenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyM-(l-propen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-( 1 -propen-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-ethenyl-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4ethenyl-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-4-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-buten-4-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methy l-4-(2-methyl-1 -propen-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy l-4-(2-buten-1 -yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-( 1-buten-l -yl)-5-nitrobenzamid,

-16CZ 288609 B6 s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-2-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy 1-4-( 1 -buten-2-y l)-5-nitrobenzam id, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-penten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy 1-4-( 1 -penten-1 -y lj-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(3-penten-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methy 1-4-( 1 -hexen-1 -y l)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-nitrobenzamid.

Příklad 10

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)5-trifluormethylbenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-ethenyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-ethenyl-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methy 1-4-( I-propen-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-2-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methy 1-4-( 1 -propen-3-yl}-5-tr ifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methy 1-4-( l-buten-4-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethy len-2-methyl-4-( 1 -buten-4-yl)-5-trifluormethy lbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(2-methyl-l-propen-l-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid,

-17CZ 288609 B6 s chloridem 2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-(3-methyl-2-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(l-buten-3-y))-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethy len-2-methy 1-4-( 1 -buten-1 -yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-2-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-trifluonnethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-buten-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(l-penten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -penten-1 -yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-penten-l-yl)-5-trifluonnethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-penten-l-yl)-5-trifluormethyIbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(I-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(2-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-hexen-l-yl}-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-hexen-l-yl)-5-trifluormethylbenzamid.

Příklad 11

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem po obvyklém zpracování N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cykIohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, který se může překrystalovat ze systému acetonitril/diethylether.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzamid, s chloridem 2-methyl—4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-trifluormethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-( 1 -cyklohexen-3-yl)-5-trifluormethylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl—4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-nitrobenzamid.

-18CZ 288609 B6

Příklad 12

Podobně jako podle příkladu 7 se získá izomerací 2,3 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-(lcyklohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 11) v přítomnosti bis-(benzonitril)chloridu palladnatého izomer 1: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 2: N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklohexen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, izomer 3: N-diaminomethylen-2-methyl-4-( l-cyklohexen-4-yl)-5-methylsulfonylbenzamid.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

-19CZ 288609 B6

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle přikladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Výsledky farmakologického testu

Způsobem, kteiý popsal Diising a kol. (Med. Clin. 87, str. 378 až 384, 1992) se zkouší absorpce sodíkového kationtu králičími arytrocyty. Pro testy se používá derivát alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde znamená R¹ methylovou skupinu a R² methylsulfonylovou skupinu.

Příklad číslo	Teplota tání °C	Ř³	IC₅₀± STD [nM]¹	N*
1	212-214	1 -cyklopenten-3-yl	11,0 ±3,0	3
4	218-220	1 -cyklopenten-1 -y 1, methansulfonát	10,4 ±5,0	5
1	186-188	l-buten-3-yl	4,4 ± 5,0	5
1	168	l-propen-2-yl	11,3 ±2,4	4

¹ 50% inhibice Na⁺/H⁺ antiporteru (absorpce sodíkového kationtu králičími erytrocyty)

N* počet stanovení

-20CZ 288609 B6

Průmyslová využitelnost

Derivát alkenylbenzoylguanidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarytmické vlastnosti a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího Na⁺/H⁺ antiporteru.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát alkenylbenzoylguanidinu obecného vzorce I

CD, kde znamená

R¹ skupinu A,

R² SO₂A,

R³ skupinu -CR⁵=CR⁶R⁷, -C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸, -C(R⁶R⁵)-C(R⁷R⁸)-CR⁹=CR^1oR¹¹ nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkenylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,

R⁴ A nebo Ph

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NR⁴R⁵, atom fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinu, η 1 nebo 2 a jeho farmaceuticky vhodné soli.

2. Derivát alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1, kterým je

a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,

b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,

c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethenyl-5-methylsulfonylbenzamid,

d) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklopenten-l-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,

e) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-propen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid,

f) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-cyklohexen-3-yl)-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-21CZ 288609 B6

3. Způsob přípravy derivátu alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II

Cil), kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, pH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce III kde R¹ a R² mají shora uvedený význam a kde znamená

R³-H (IV ), kde R³ má shora uvedený význam, v přítomnosti přechodového kovu jakožto katalyzátoru a popřípadě v přítomnosti aktivátoru, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik redukovatelných skupin například alkinylových skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, zpracovává solvolyzačním činidlem, nebo se jedna skupina symbolu R³ převádí na jinou skupinu symbolu R³ izomerizací, přičemž se dvojná vazba za působení přechodového kovu jakožto katalyzátoru a/nebo kovového karbonylu přemístí,

-22CZ 288609 B6 a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.

4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje alespoň jeden derivát alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodnou

5 sůl.

5. Použití derivátu alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva.

io

6. Použití derivátu alkenylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.