CZ282830B6

CZ282830B6 - Léčivá mast bez dráždivého účinku na kůži a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ282830B6
Application number: CZ932692A
Authority: CZ
Inventors: Margit Nagy; Mária Hoór; Rita Balázs; Márta Kovács; Gyula Sebestyén; Antal Mosonyi; János Egri
Original assignee: EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1997-10-15
Also published as: YU48388B; LV10683B; BG61329B1; HU209518B; FR2699405B1; FR2699405A1; LTIP1667A; IT1265422B1; PL171857B1; YU80793A; AT400302B; SK279096B6; UA26267C2; DE4344240A1; BG98318A; RO115777B1; ITMI932706A1; US5489615A; LT3156B; JPH07238021A

Abstract

Řešení se týká farmaceutické masti bez dráždivých účinků na kůži. Léčivá mast obsahuje 0,5 až 10 % hmot. piroxicamu, 15 až 30 % hmot. alespoň jednoho hydrofobního nosiče, 60 až 75 % hmot. alespoň jednoho hydrofilního nosiče, 0,1 až 10 % hmot. alespoň jedné přísady a 2 až 5 % hmot. emulgátorů, které sestávají z poly(ethylenglykol)alkyl nebo alkenyl etheru a sorbitanového esteru mastné kyseliny nebo olejové kyseliny v hmotnostním poměru 3 : 1 až 1 : 3.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález popisuje léčivou mast, která nemá dráždivý účinek vůči kůži. Tato mast obsahuje 0,5 až 10% hmotnostních piroxicamu, 15 až 30% hmotnostních hydrofobního nosiče nebo více hydrofobních nosičů, 60 až 75 % hmotnostních hydrofilního nosiče nebo několika hydrofilních nosičů, 0,1 až 10 % hmotnostních přísad a emulgátorů a je popsán i způsob její přípravy. Mast podle vynálezu má vynikající lokální protizánětlivou účinnost.

Dosavadní stav techniky

Piroxicam je mezinárodní zkrácený název pro N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2benzothiazin-3-karboxamid,-l,l-di-oxid, který má silnou protizánětlivou účinnost (viz patent US 3 591 584). Piroxicam může být výhodně používán pro lokální léčení revmatismu ve formě léčivé masti.

Takové přípravky jsou známé ze zveřejněné přihlášky EP 101 178, podle které je piroxicam rozpuštěn ve směsi vody, ethanolu a polyolu(ů) a pomocí karboxyvinylového polymeru, který se používá jako přísada tvořící gel, se upraví do podoby masti.

Známý přípravek má spíše charakter gelu než masti a jeho používání má silně škodlivý vliv na povrch pokožky. Hodnota jeho pH je 6,5 až 9,0 a tak, v konkrétních případech, pH známých přípravků je výrazně vyšší než přirozená hodnota pH pokožky (tj. 4 až 6). Jak je uvedeno v příkladech, známé prostředky 25 až 40 % hmotnostních ethanolu, který rozpouští tuky v zrohovatělé části pokožky. Proto používání známých přípravků způsobuje její zkřehnutí. Obecně, jestliže je povrch kůže ošetřován opakovaně po delší dobu protizánětlivým preparátem pro léčení revmatických stavů, dochází dle zkušenosti často k vážnému podráždění pokožky vzhledem k vysokému obsahu ethanolu a škodlivému rozmezí hodnot pH.

Ze zveřejněné přihlášky EP 481 725 je známý krém, v němž je aktivní složka přítomna ve směsi vody, polyolu a alkoholu s vyšším počtem uhlíkových atomů, přičemž stability systému se dosahuje přísadou 10 až 25 % hmotnostních emulgátoru. Při delším léčení působí vysoký obsah emulgátoru na povrchu pokožky nežádoucí efekt podobný vysoušení, jako působí obsah ethanolu v přípravcích známých z EP 101 178. Další nevýhodou známého přípravku ve formě krémuje, že původně bílý krém poměrně rychle žloutne, je-li skladován při pokojové teplotě. Tyto vlastnosti kompozice pro povrchové nanášení s obsahem piroxicamu jsou uvedeny ve zveřejněné přihlášce EP 101 178. Zbarvování je způsobeno tvorbou hydrátu piroxicamu za přítomnosti vody. Tento hydrát je žlutý a snižuje pronikání piroxicamu kůží.

Dále pacienti ztrácejí důvěru v léčivo, které mění barvu v průběhu ošetřování.

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na získání léčivé masti obsahující piroxicam jako aktivní látku, přičemž uvedená mast má zlepšenou stabilitu (tj. nežloutne při skladování za normálních podmínek) a je neškodná vůči kůži i při delším ošetřování.

Bylo zjištěno, shora uvedeného záměru se dosáhne léčivou mastí podle vynálezu obsahující 0,5 až 10% hmotnostních piroxicamu, 15 až 30% hmotnostních hydrofobního nosiče nebo několika hydrofobních nosičů, 60 až 75 % hmotnostních hydrofilního nosiče nebo několika

-1 CZ 282830 B6 hydrofilních nosičů, 0,1 až 10 % hmotnostních přísady nebo přísad a 2 až 5 % hmotnostních emulgátorů sestávajících z (i) poly(ethylenglykol)alkyl nebo alkenyl etheru a (ii) sorbitanového esteru mastné nebo olejové kyseliny v hmotnostním poměru 3 : 1 až 1 : 3.

Hydrofobní nosiče jsou obvyklé nosiče hydrofobního charakteru, používané pro přípravu léčivých mastí, jako například kapalný parafín nebo vaselina, silikony např. kapalný poly(dimethylsiloxan), nasycené či nenasycené alkanoly a dlouhým řetězcem jako např. cetylalkohol, laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol nebo oleylalkohol, mastné kyseliny jako např. kyselina laurová, myristová, palmitová nebo stearová; estery jako např. isopropylmyristat, isopropylpalmitat nebo přírodní oleje, ethery jako např. poly(propylenglykol), lanolin atd. nebo směsi výše uvedených látek.

Výhodnými hydrofobními nosiči jsou následující látky: kapalný parafín, vaselina, mastné kyseliny jako kyselina stearová, mastné alkoholy jako cetylstearylalkohol atd.

Hydrofilní nosiče jsou obvyklé nosiče hydrofilního charakteru pro léčivé masti jako voda nebo organická rozpouštědla mísitelná s vodou např. alkoholy, výhodně polyoly jako glycerin, sorbit, propylenglykol, kapalný poly(ethylenglykol) atd. nebo jejich směs.

V léčivé masti podle vynálezu je výhodným hydrofílním nosičem voda.

Přísadami se rozumí obvyklá aditiva farmaceutických mastí jako jsou přísady pro úpravu strukturní matrice např. pevný parafin, ceresin, polyethylen, silikáty jako například koloidní křemičitan hlinitý nebo koloidní křemičitan hlinito hořečnatý, cholesterol, včelí vosk nebo kamauba, přísady pro zvýšení viskozity například koloidní oxid křemičitý, agar, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, mikrokrystalická celulosa nebo karboxyvinylové polymery, ochranné přísady např. alkyl-p-hydroxybenzoat, butylhydroxytoluen, butylhydroxyani-sol, benzylalkohol, fenylethanol, kyselina sorbová, kyselina citrónová nebo kovová sůl uvedených kyselin, antioxidanty např. vitamin E, pufry, parfémy a pod.

Emulgačním systémem použitým v prostředku podle vynálezu je směs dvou složek v hmotnostním poměru 1 : 3 až 3 : 1. Jednou z nich je poly(ethylenglykol) alkyl nebo alkenyl ether, výhodně poly(ethylenglykol) (C_1O-2o alkyl nebo alkenyl) ether v kterém poly(ethylenglykolový) zbytek je tvořen obecně 2 až 23 oxyethylenovými skupinami. Emulgátory tohoto typu jsou známé pod obchodním názvem např. Brij^(R). Výhodné druhy, které se hodí pro použití v léčivé masti, jsou následující:

Brij^(R)56:	poly(ethylenglykol)cetylether (polymerační stupeň: 10) a/nebo
Brij^(R)78:	poly(ethylenglykol)stearylether (polymerační stupeň: 20) a/nebo
Brij^(R)58:	poly(ethylenglykol)cetylether (polymerační stupeň: 20) a/nebo
Brij^ž:	poly(ethylenglykol)stearylether (polymerační stupeň: 2) a/nebo
Brij^S:	poly(ethylenglykol)laurylether (polymerační stupeň: 23) a/nebo

-2CZ 282830 B6

Brij^(R)92: poly(ethylenglykol)oleylether (polymerační stupeň: 2) a/nebo

Brij^(R)96: poly(ethylenglykol)oleylether (polymerační stupeň: 10) a/nebo

Brij^(R)98: poly(ethylenglykol)oleylether (polymerační stupeň: 20.

Další složkou směsi emulgátorů podle vynálezu je sorbitanový ester mastné nebo olejové kyseliny, výhodně sorbitan mono- nebo triester. Emulgátory tohoto typu jsou známé pod obchodním názvem např. Span^(R). Výhodnými druhy pro použití jako vehikula léčivých mastí jsou následující:

Span^(R)20: sorbitanmonolaurat a/nebo

Span^(R)40: sorbitanmonopalmitat a/nebo

Span^(R,60: sorbitanmonostearat a/nebo

Span^(R)65: sorbitan tristearat a/nebo

Span^(R)80: sorbitanmonooleat a/nebo

Span^(R)85: sorbitantrioleat.

Léčivé masti podle vynálezu se připravují míšením při kterém se nejprve mísí hydrofobní nosič, hydrofilní nosič, přísady a emulgátory a poté se přimíchává do získané směsi piroxicam. Je výhodné používat piroxicam v mikronizované formě.

Výhodně se postupuje následovně:

a) odděleně se hydrofobní nosič (nebo nosiče), sorbitan ester a přísady, rozpuštěné v samotné tukové fázi, mísí za tepla při teplotě nejvýše do 80 °C,

b) další přísady, pokud jsou, a poly(ethylenglykol)ether se rozpouštějí v hydrofilním nosiči (nebo nosičích) za tepla při teplotě nejvýše 90 °C, a získaný roztok se přimíchává k tukové fázi,

c) směs se pomalu chladí a při tom se přidává piroxicam, načež se získaná mast zchladí na pokojovou teplotu a plní do vhodných obalů kterými mohou být například tuby.

Poly(ethylenglykol)etherová složka emulgačního systému podle vynálezu může být také přidávána do hydrofobního nosiče (nosičů) společně se sorbitanovým esterem.

Je překvapením, že emulgační systém podle vynálezu je dostačující již v množství 2 až 5 % hmotnostních a získá se jeho pomocí stabilní mast, neboť na základě zveřejněné přihlášky EP 481 725 je nutná přítomnost alespoň 10% hmotnostních emulgátoru aby se zabránilo oddělování složek.

Stabilita mastí podle vynálezu při provedení odpovídajícím příkladům 1 až 6 byla testována Uk₃že byly ponechány po 12 týdnů při 40 °C. (tento test byl tzv. „testem zvýšené stability“ neboť v praxi by neměla být mast skladována při 40 °C). U zmíněných příkladů nebyla zaznarn: l žádná změna barvy ani struktury. U všech vzorků bylo celé množství masti, vytlačené po testu

-3 CZ 282830 B6 z tuby, bílé a nebylo zjištěno žádné oddělování složek, takže u masti zůstala zachována homogenita.

Léčivá mast podle vynálezu odpovídající příkladům 1 až 6 byla skladována po dobu více něž 1 roku bez snížení stability.

Je také překvapivé, že léčivá mast podle vynálezu nepůsobí dráždění pokožky při prodloužené aplikaci, neboť bylo zjištěno u srovnávacích příkladů v podstatě se shodným složením, které se lišily pouze částečně v konkrétních použitých emulgátorech a jejich množství, silné dráždění pokožky při testu dermální dráždivosti.

Při tomto testu byli použiti dospělí samci a samice králíků novozélandského plemene. Tělesná hmotnost zvířat byla 2500 kg ± 20 procent v počátku testu. Králíci byli drženi jednotlivě v klecích při teplotě 20 ± 3 °C a při relativní vlhkosti od 50 do 70 procent. Zvířata byla krmena standardní lisovanou stravou pro králíky a mohla pít vodovodní pitnou vodu podle libosti. Před začátkem testu byla zvířata týden sledována: byla zjišťována jejich tělesná hmotnost a bylo sledováno jejich chování. Pro test byla zvolena pouze zdravá zvířata bez patologických klinických příznaků. Den před zahájení testu byly zvířatům odstraněny chlupy z povrchu na dorsální části na třech plochách, z nichž každá měla rozměry 2,5 cm x 3 cm. Příští den byla zvířata ošetřena následujícím způsobem:

U každého z testovaných zvířat byla jedna z ploch s odstraněnými chlupy na dorsální části kůže použita jako neošetřená kontrola. Další plocha s odstraněnými chlupy byla pokryta 100 mg testované masti. Třetí plocha s odstraněnými chlupy byla pokryta 100 mg kontrolní masti bez obsahu aktivní látky, tj. piroxicamu. (V této poslední kontrolní masti byla místo piroxicamu ve stejném množství přimíšena voda.) Směs byla testována na 6 králících. Ošetřené plochy kůže byly pokryty vrstvami antiseptické gázy, upevněné pomocí vodovzdorných plastových lepivých pásek. Po 4 hodinách byly vrstvy gázy odstraněny a veškeré případné zbytky testované masti byly smyty s ploch fyziologickým roztokem. Ošetření bylo prováděno 14 krát po sobě každý den jednou denně s použitím následujících přípravků:

a) mast podle příkladu1,

b) mast podle příkladu4,

c) mast podle příkladu5,

d) mast podle příkladu6.

Jako srovnávací masti byly použity:

Směsi odpovídající příkladu 1 s tím rozdílem, že místo směsi poly(ethylenglykol)cetyletheru a monostearátu sorbitanu 1 : 1 byla použita následující směs emulgátorů:

e) 2 % hmotnostní poly(ethylenglykol)stearatu (Myrj^(R)52) (polymerační stupeň: 3) a % hmotnostní sorbitanmonostearatu (Span^(R)60);

f) 2 % hmotnostní poly(ethylenglykol)stearatu (Myrj^(R)52) (polymerační stupeň: 3) a % hmotnostní sorbitantrioleatu (Span^(R>85);

-4CZ 282830 B6

g) 2 % hmotnostní poly(ethylenglykol)stearatu (Myrj^(R)53) (polymerační stupeň:4) a % hmotnostní sorbitanmonostearatu (Span^w60);

h) 2 % hmotnostní poly(ethylenglykol)sorbitanmonolauratu (Tween^(R,20) a % hmotnostní sorbitanmonostearatu (Span^(R)60);

i) 1 % hmotnostní poly(ethylenglykol)stearatu (Myrj^(R)52) (polymerační stupeň: 3),

1,5 % hmotnostního poly(ethylenglykol)stearatu (Brij^) a

1,5 % hmotnostních sorbitanmonostearatu (Span^(R,60).

Údaje o změnách na povrchu kůže zvířat, případně o tom, že k žádným změnám nedošlo, jsou souhrnně uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Dermální dráždění na králících

Testovaná mast	Pozorování
Mast podle vynálezu
a)	žádné změny na kůži
b)	žádné změny na kůži
o)	žádné změny na kůži
d)	žádné změny na kůži
Mast použitá jako srovnávací
e)	třetí den: lehký erytém, pátý den: silný zánět sedmý den: edém
f)	třetí den: lehký erytém, pátý den: silný zánět sedmý den: edém
g)	třetí den: lehký erytém šestý den: silný zánět devátý den: edém
h)	třetí den: lehký erytém čtvrtý den: ostiý zánět šestý den: edém
i)	čtvrtý den: lehký erytém sedmý den: silný zánět dvanáctý den: edém.

Poznámky k tabulce I:

Žádné změny též nebyly zjištěny u kontrolních experimentů, kdy bylo složení testované směsi odpovídající mastem a), b) a c), ale neobsahovaly piroxicam.

V případě kontrolních mastí, jejichž složení odpovídalo srovnávacím mastem d) až h), ale neobsahovaly piroxicam, bylo možno zjistit příznaky zánětů 1 až 2 dny dříve než v případě odpovídajících srovnávacích kompozic s obsahem piroxicamu.

Na plochách povrchu kůže, které byly vyhrazeny jako neošetřená kontrola, nebyly zjištěny žádné změny.

Z tabulky I je vidět, že pokud emulgátory léčivých směsí, které byly testovány, obsahují systém emulgátorů podle vynálezu, není zjištěno v průběhu 14 dnů ošetřování žádné podráždění kůže. Na druhé straně, jestliže jsou emulgátory jiné, než systém emulgátorů podle vynálezu, může být pozorováno závažné podráždění. Příčinou tohoto podráždění zjevně nemůže být piroxicam, neboť v případě srovnávacích kontrolních mastí se vyvinuly příznaky podráždění ještě dříve.

Léčivá směs podle vynálezu tudíž nezpůsobuje žádné podráždění kůže a zůstává stabilní po dlouhou dobu.

Vynález je dále objasněn prostřednictvím následujících příkladů.

Příklad 1

Připraví se léčivá mast o následujícím složení:

piroxicam (mikronizovaný) 1,0g methyl-p-hydroxybenzoat 0,1g

Brij^(R)58/poly(ethylenglykol)cetylether/ 2,0g voda destilovaná 71,9g kyselina stearová 3,0g parafin (kapalný) 12,0g cetylstearylalkohol 3,0g vaselina (bílá) 5,0g

Span^(R)60/sorbitanmonostearat/ 2,0g

100,0 g

Bílá vaselina, kapalný parafin, sorbitanmonostearat a cetylstearylalkohol se přenesou do nádoby, vhodné k tavení a taví se při 80 °C až se získá tuková fáze. Methyl-p-hydroxybenzoat a poly(ethylenglykol)cetylether se rozpustí v destilované vodě při 90 °C, čímž se získá vodná fáze. Vodná fáze se přidá po částech za stálého míchání do tukové fáze, poté se směs pomalu ochladí při současném stálém míchání a přidává se po částech mikronizovaný piroxicam. Získaná směs se ochladí na 25 °C a plní do tub.

Hodnota pH vody, protřepané s mastí, získanou podle tohoto příkladu je rovna 4,43.

-6CZ 282830 B6

Příklad 2

Připraví se léčivá mast o následujícím složení:

piroxicam (mikronizovaný) 1,0g methyl-p-hydroxybenzoat 0,1g

Brij^(R)78/poly(ethylenglykol)stearylether/ 2,4 g voda (destilovaná) 71,9 g kyselina stearová 3,0g parafin (kapalný) 12,0g cetylstearylalkohol 3,0g vaselina (bílá) 5,0g

Span^(R)85 (sorbitantrioleat) 1,6g

100,0 g

Složky se mísí jak je popsáno v příkladu 1 jen s tím rozdílem, že methyl-p-hydroxybenzoat se rozpouští v destilované vodě a poly(ethylenglykol)stearylether se přidává přímo do složek tukové fáze před tavením.

Hodnota pH vody, protřepané s mastí, získanou podle tohoto příkladu je rovna 5,36.

Příklad 3

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 1 léčivá mast o následujícím složení:

Piroxicam (mikronizovaný) 1,0g methyl-p-hydroxybenzoat 0,1g

Brij^<R)98/poIy(ethyIenglykol)oleylether/2,1 g voda (destilovaná) 72,9g kyselina stearová 3,0g parafin (kapalný) 12,0g cetylstearylalkohol 3,0g vaselina (bílá) 5,0g

Span^<R)65/sorbitanmonostearat/ 0,9g

100,0 g

Hodnota pH vody protřepané s mastí, získanou podle tohoto příkladu je rovna 4,91.

Příklad 4

Piroxicam (mikronizovaný) 10,0g propyl-p-hydroxybenzoat 0,1g

Brij^,R)58/poly(ethylenglykoi)laurylether/1,5 g voda (destilovaná) 62,1 g kyselina stearová 3,0g parafín (kapalný) 12,0g cetylstearylalkohol 3,0g vaselina (bílá) 5,0g

-7CZ 282830 B6

Span^(R)2 0/sorbitanmono laurat/

3,3 g 100,0 g

Hodnota pH vody protřepané s mastí, získanou podle tohoto příkladu je rovna 5,13.

Příklad 5

Piroxicam (mikronizovaný) methyl-p-hydroxybenzoat Brij^(R)96/poly(ethylenglykol)oleylether/ voda (destilovaná) kyselina stearová parafin (kapalný) cetylstearylalkohol vaselina (bílá) Span^<R)40 (sorbitanmonopalmitat)

5,0 g 0,2 g 1,0 g 69,8 g 3,0 g 12,0 g 3,0 g 5,0 g 3,3 g 100,0 g

Hodnota pH vody protřepané s mastí, získanou podle tohoto příkladu je rovna 4,36.

Příklad 6

Připraví se způsobem popsaným v příkladu 1 léčivá mast následujícím složení:

Piroxicam (mikronizovaný) methyl-p-hydroxybenzoat Brij^(R)56/poly(ethylenglykol)cetylether/ voda (destilovaná) kyselina stearová parafin (kapalný) cetylstearylalkohol vaselina (bílá) Span^(R)80 (sorbitanmonooleat)

1,0 g 0,1 g 3,1 g 71,5 g 3,0 g 12,0 g 3,0 g 5,0 g 3,3 g 100,0 g

Hodnota pH vody protřepané s mastí, získanou podle tohoto příkladu je rovna 5,12.

Claims

1. Léčivá mast bez dráždivých účinků na kůži obsahující 0,5 až 10% hmotnostních piroxicamu, 15 až 30% hmotnostních alespoň jednoho hydrofobního nosiče, 60 až 75% hmotnostních alespoň jednoho hydrofílního nosiče, 0,1 až 10% hmotnostních alespoň jedné přísady obvyklé pro farmaceutické masti a emulgátory, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 5 % hmotnostních emulgátorů, které sestávají z poly(ethylenglykol)alkyl nebo alkenyl etheru a sorbitanového esteru mastné kyseliny nebo olejové kyseliny v hmotnostním poměru 3 : 1 až 1 : 3.

2. Léčivá mast podle nároku 1, vyznačující se tím, že poly(ethylenglykol)alkyl nebo alkenyl obsahuje 10 až 20 uhlíkových atomů v alkylovém nebo alkenylovém řetězci a 2 až 23 oxyethylenových skupin.

3. Léčivá mast podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkyl ether je cetyl, stearyl nebo lauryl ether.

4. Léčivá mast podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkenylether je oleylether.

5. Léčivá mast podle nároku 1, vyznačující se tím, že mastnou kyselinou je kyselina stearová nebo palmitová.