RO115777B1

RO115777B1 - Unguent farmaceutic fara actiune de iritare a pielii

Info

Publication number: RO115777B1
Application number: RO93-01742A
Authority: RO
Inventors: Margit Nagy; Maria Hoor; Maria Szeli; Janos Egri; Rita Balazs; Marta Kovacs; Gyula Sebestyen; Antal Mosonyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 2000-06-30
Also published as: YU48388B; LV10683B; BG61329B1; HU209518B; FR2699405B1; FR2699405A1; LTIP1667A; IT1265422B1; PL171857B1; CZ282830B6; YU80793A; AT400302B; SK279096B6; UA26267C2; DE4344240A1; BG98318A; ITMI932706A1; US5489615A; LT3156B; JPH07238021A

Abstract

Inventia se refera un unguent farmaceutic fara actiune de iritare a pielii, care contine 0,5...10% piroxicam, 15...30% purtator hidrofob, 60...75% purtator hidrofil, 0,1...10% aditivi si 2...5% emulgator de polietilenglicol/alchil sau alchenil etersi un ester de sorbitan al unui acid gras sau acid oleic, in raport de 3:1 pana la 1:3, procentele si rapoartele fiind exprimate in greutate.

Description

Invenția se referă la un unguent farmaceutic, fără acțiune de iritare a pielii, utilizat în medicină.

Se cunoaște unguent care conține piroxicam, care este dizolvat în apă, etanol și poliol(i), iar baza de unguent este formată de un polimer carboxivinilic, care este un agent de formare a gelului. Piroxicamul posedă acțiune antiflogistică puternică. Poate fi utilizat, în mod avantajos, în tratamentul local al reumatismului, sub forma unui unguent farmaceutic.

Preparatul are mai mult caracter de gel decît de unguent și utilizarea sa este foarte dăunătoare pentru suprafața pielii. El are o valoare a pH-ului de 6,5 pînă la 9, deci în unele cazuri pH-ul preparatului cunoscut este mult mai ridicat decît valoarea normală a pH-ului pielii ( adică 4 pînă la 6).

Așa cum se indică în exemplele de realizare, preparatul cunoscut conține 25 pînă la 40% de etanol, care dizolvă grăsimile stratului cornos al pielii. Cînd se utilizează acest preparat, suprafața pielii devine fragilă. Dacă suprafața pielii este tratată în mod repetat, pentru o durată mai lungă de timp, cu preparatul antiflogistic, pentru a vindeca starea de reumatism, au apărut iritații serioase ale pielii, datorită conținutului ridicat de etanol și a intervalului de pH vătămător.

Se cunoaște și o cremă în care agentul activ este prezent într-un amestec de apă, de poliol și de alcool, cu un număr mai mare de atomi de carbon, iar stabilitatea compoziției este obținută prin adăugarea de 10 pînă la 25% de emulgator. în urma unui tratament prelungit, conținutul ridicat de emulgator exercită un efect similar de uscare a pielii, ca și conținutul de etanol al preparatului indicat mai sus. Un alt dezavantaj al preparatului sub formă de cremă, cunoscut, rezultă din faptul că crema care este inițial de culoare albă devine galbenă, în scurt timp, dacă este depozitată la temperatura camerii. Schimbarea culorii este atribuită formării de hidrat de piroxicam în prezența umidității. Acest hidrat are culoare galbenă și reduce puterea de absorbție a piroxicamului prin piele.

Scopul învenției este să ofere un unguent farmaceutic, conținînd piroxicam, ca agent activ, în care unguentul are o stabilitate îmbunătățită (adică să nu devină galben când este depozitat în condiții obișnuite) și să fie inofensiv față de piele, chiar după un tratament prelungit.

în plus, pacienții ajung să nu aibă încredere în compoziții farmaceutice care își schimbă culoarea, în timpul tratamentului.

Prezenta invenție se referă la un unguent fără acțiune de iritare a pielii, pe bază de 0,5-10% piroxicam, 15-30% purtător hidrofob, 60-75% purtător hidrofil.0,1 -10% masă de aditivi și emulgatori, constituit din 2-5% emulgatori, constînd dintr-un po//țetilenglicol)alchil sau alchenil eter și un ester de sorbitan al unui acid gras sau acid oleic în raport de 3:1 pînă la 1: 3, procentele și rapoartele fiind exprimate în greutate; po//(etilenglicol)alchil sau alchenil eter conține 10 pînă la 20 atomi de carbon în lanțul de alchil sau alchenil și pînă la 23 grupe de oxietilenă; eterul alchilic este un eter cetilic, stearilic sau laurilic; eterul alchenilic este un eter oleilic; acidul gras este acidul stearic sau palmitic.

Substanțele purtătoare hidrofobe sunt substanțele purtătoare obișnuite, cu caracter hidrofob, cum ar fi, de exemplu, parafina lichidă sau vaselina; siliconii, de exemplu, po//(dimetil siloxanul) lichid; alcanolii cu lanț lung, saturați sau nesaturați, de exemplu, alcool cetilic, alcool laurilic, alcool miristilic, alcool stearilic sau alcool oleilic;

RO 115777 Bl acizi grași, de exemplu, acid lauric, acid miristic, acid palmitic sau acid stearic; esteri, de exemplu izopropil miristat, izopropil palmitat, sau uleiuri vegetale; eteri, de exemplu po//țpropilen glicol]; lanolină etc. sau amestecurile acestora.

Substanțețe purtătoare hidrofobe, preferate, sunt următoarele: parafina lichidă, 50 vaselina, acizii grași cum ar fi acidul stearic, alcoolii grași cum ar fi alcoolul cetii stearilic etc.

Substanțele purtătoare hidrofile sunt substanțele purtătoare cu un caracter hidrofil, ale unguentelor farmaceutice; acestea sunt apa sau solvenții organici care sunt miscibili cu apa, de exemplu alcoolii, de preferință poliolii cum ar fi glicerina, sorbitan, 55 glicolul propilenic, poli[etilen glicol) lichid, etc. sau amestecuri ale acestora.

în unguentul farmaceutic conform invenției, o substanță hidrofilă purtătoare, preferată este apa.

Aditivii utilizați sunt aditivi obișnuiți utilizați în unguentele farmaceutice, cum ar fi agenții care formează o matrice structurală de exemplu, parafina solidă, cerezină, 60 polietilena, silicații, de exemplu, cei coloidali cum ar fi silicatul de aluminiu coloidal sau silicatul coloidal de aluminiu și magneziu, colesterolul, ceara de albine sau ceara de Carnauba; agenții care măresc viscozitatea, de exemplu, silicea coloidală, agar, metil celuloza, carboximetil celuloza, celuloza microcristalină sau polimerii carboxivinilici; agenții de conservare ca, de exemplu, alchil p-hidroxibenzoat, butilhidroxitoluen, butilhidroxianisol, 65 alcool benzilic, feniletanol, acid sorbic, acid citric sau o sare de metal a acizilor menționați; antioxidanți, de exemplu vitamina E; parfumuri etc.

Sistemul de emulgator al invenției este un amestec de doi constituenți într-un raport de greutate de 3:1 la 1:3. Unul din ei este un po//(etilen glicoljalchil sau alchenil eter, de preferință, un po//(etilen glicol)(C₁₀.₂₀ alchil sau alcheniljeter, în care radicalul de 70 po/ițetilen glicol] constă, în general, din 2 pînă la 23 grupări de oxietilenă. Emulgatorii de acest tip sunt cunoscuți sub numele comercial Birj^(Rl. Tipurile preferate din emulgatori, utilizați în unguentul farmaceutic, conform invenției, sunt următoarele:

Birj^(R) 56: poli[etilen glicoljcetil eter (grad de polimerizare: 10) și/sau

Birj^(R) 78: po//(etilen glicoljstearil eter (grad de polimerizare:20) și/sau 75

Birj^ÎR)58: po//(etilen glicoljcetil eter (gradul de polimeriare:2O) și/sau Birj^(R!72: po//(etilen glicoljstearil eter (grad de polimerizare :2) și/sau Birj^(R)35: poli(etilen glicol)lauril eter (grad de polimerizare:23) și/sau Birj^(R)92: po//(etilen glicoljoleil eter (grad de polimerizare :2) și/sau

Birj^(R)96: po//(etilen glicoljoleil eter (grad de polimerizare: 10). so

Birj^(R)98:poli(etilen glicol) oleil eter (grad de polimerizare:20)

Celălalt constituent al amestecului de emulgatori, conform invenției, este un sorbitan ester al unui acid gras sau al unui acid oleic, de preferință, un sorbitan -mono sau triester. Emulgatorii din acest tip sunt cunoscuți sub denumirea comercială de exemplu Span^(R) 85

Tipurile preferate de Spân, utilizate în unguentul conform invenției, sunt următoarele:

Span^tRl 20: sorbitan monolaurat și /sau

Span^(Rl 40: sorbitan monopalmitat și/sau

Span^(RJ60: sorbitan monostearat și /sau 90

Span^(Rl65: sorbitan tristearat și/sau

Span^(Rl 80: sorbitan monooleat și/sau

RO 115777 Bl

Span^(R) 85:sorbitan trioleat.

Unguentul farmaceutic, conform invenției, este preparat prin amestecarea, mai întâi, a substanțelor purtătoare hidrofobe, a substanțelor purtătoare hidrofile, a aditivilor și emulgatorilor, apoi se adaugă la amestecul obținut piroxicamul. Se preferă utilizarea piroxicamului, sub o formă micronizată.

De preferință, se prepară în modul următor:

a] substanțele purtătoare hidrofobe, sorbitan-esterul și aditivii care se dizolvă numai în faza grasă se amestecă, prin încălzire la o temperatură nu mai ridicată de 8O°C;

b] ceilalți aditivi, dacă există și po//(etilen glicoljeterul, se dizolvă în substanțele purtătoare hidrofile, sub încălzire la o temperatură, în general, nu mai ridicată de 9O°C și soluția obținută se amestecă cu faza grasă;

c] amestecul se răcește ușor, în timp ce se adaugă piroxicam, apoi unguentul obținut este răcit la temperatura camerei și umplut în containere adecvate, cum ar fi tuburile.

Constituentul de po//[ etilen glicol) eter al sistemului de emulgatori al invenției poate fi amestecat la substanțele hidrofobe, purtătoare, împreună cu esterul de sorbitan.

Este surprinzător faptul că sistemul de emulgatori ai invenției este suficient într-o cantitate de 2 pînă la 5 procente în greutate, pentru a produce un unguent stabil față de 10 procente în greutate de emulgator necesar pentru a evita separarea constituenților unguentului menționat în brevetul european EP 481 725.

Se dau, mai jos, 6 exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1.

Unguentul farmaceutic conform invenției se prepară conform formulei:

Substanța	G
Piroxicam micronizat	1
Metil p-hidroxibenzoat	0,1
Poli (etilen glicoljcetil eter	2
Apă distilată	71,9
Acid stearic	3
Parafină lichidă	12
Alcool stearil cetilic	3
Vaselină albă	5
Monostearat de sorbitan	2
	1OO

Modul de preparare a unguentului este următorul: vaselina albă, parafina lichidă, monostearatul de sorbitan și alcoolul stearil cetilic se introduc într-un recipient adecvat și se topesc la 8O°C, pentru a se obține faza grasă. Metil p-hidroxibenzoatul și poli[etilen glicoljcetil eterul se dizolvă în apa distilată la 9O°C pentru a se obține faza apoasă. Se adaugă, prin agitare, în porțiuni mici, faza apoasă peste faza grasă. Se suspendă

RO 115777 Bl întreaga cantitate de piroxicam și unguentul obținut se răcește la 25°C. Apoi se vor umple tuburile cu acest unguent.

Valoarea pH a apei scuturate cu o probă de unguent obținut este egală cu 4,43.

Exemplul 2.

135

Unguentul farmaceutic conform invenției are următoarea formulă

Substanța	G
Piroxicam micronizat	1
Metil p-hidroxibenzoat	0,1
Poli (etilen glicoljstearil eter	2,4
Apă distilată	71,9
Acid stearic	3
Parafină lichidă	12
Alcool stearil cetilic	3
Vaselină albă	5
Trioleat de sorbitan	1.6
	100

140

145

150

Modul de preparare a unguentului este următorul: substanțele sunt amestecate ca în exemplul 1, cu diferența că numai metil p-hidroxibenzoatul este dizolvat în apa distilată, iar po//[etilen glicoljstearil eterul este adăugat direct la substanțele fazei grase înainte de topire.

Valoarea pH a apei scuturată cu o probă din unguentul obținut eate echivalentă cu 5,36.

155

Exemplul 3.

Unguentul farmaceutic, conform invenției, are următoarea formulă:

Substanța	G
Piroxicam micronizat	1
Metil p-hidroxibenzoat	□,1
Poli (etilen glicoljcetil eter	2,1
Apă distilată	72,9
Acid stearic	3
Parafină lichidă	12
Alcool cetii stearilic	3
Vaselină albă	5
Monostearat de sorbitan	0,9
	100

160

165

170

RO 115777 Bl

Modul de preparare este același ca la unguentul farmaceutic din exemplul 1.

Valoarea pH a apei scuturate cu o probă din unguentul obținut este echivalentă cu 4,91.

Exemplul 4.

Unguentul farmaceutic, conform invenției, are următoarea formulă:

Substanța	G
Piroxicam micronizat	10
Propil p-hidroxibenzoat	0,1
Poli (etilen glicoljlauril eter	1,5
Apă distilată	62,1
Acid stearic	3
Parafină lichidă	12
Alcool stearil cetilic	3
Vaselină albă	5
Monostearat de sorbitan	3,3
	1OO

Modul de preparare este același ca al unguentului din exemplul 1.

Valoarea pH a apei scuturete cu o probă din unguentul obținut este echivalentă cu 5,13.

Exemplul 5.

Unguentul farmaceutic conform invenției are următoarea formulă:

Substanța	G
Piroxicam micronizat	5
Metil phidroxibenzoat	0,2
Poli (etilen oxidjoleil eter	1
Apă distilată	69,8
Acid stearic	3
Parafină lichidă	12
Alcool stearil cetilic	3
Vaselină albă	5
Monopalmitat de sorbitan	1
	100

Modul de preparare este identic cu cel utilzat pentru prepararea unguentului din exemplul

1.

Valoarea pH a apei scuturate cu o probă din unguentul obținut este echivalentă cu 4,36.

RO 115777 Bl

210

Exemplul 6

Substanța	G
Piroxicam micronizat	1
Metil p-hidroxibenzoat	0,1
Poli (etilen oxidjcetil eter	3,1
Apă distilată	71,5
Acid stearic	3
Parafină lichidă	12
Alcool stearil cetilic	3
Vaselină albă	5
Monostearat de sorbitan	1,3
	100

215

220

Modul de preparare a unguentului este același cu modul de preparare a unguentului din exemplul 1.

Valoarea pH a apei scuturate cu o probă din unguentul obținut este echivalentă cu 5,12.

Stabilitatea unguentelor conform invenției, corespunzătoare exemplelor 1 pînă la 6, a fost examinată prin păstrarea lor la 40°C, timp de 12 săptămîni. Acest test a fost așa numitul test de stabilitate accelerată, deoarece compozițiile farmaceutice nu s-ar depozita, în practică, la 40°C. Nu s-a putut observa nici o decolorare sau schimbare a consistenței probei de unguent. întreaga cantitate de unguent scoasă din tuburi a rămas albă și nu s-a observat nici o separare a componentelor, adică unguentul și-a păstrat omogenitatea.

Unguentul farmaceutic, conform exemplelor 1 ...6, a fost depozitat la temperatura camerei, timp de peste un an, fără nici o reducere a stabilității.

Unguentul farmaceutic, conform invenției, nu irită pielea, la tratament prelungit, deoarece s-a găsit că probele de referință având, în esență, o compoziție identică, dar cuprinzînd emulgatori parțial diferiți au irigat puternic pielea în testul de irigare dermală.

în test, s-au utilizat iepuri maturi și femele de origine din Noua Zeelandă. Greutatea corpului animalelor a fost de 25QO g±20% la 2G± 3° C și la o umiditate relativă de 50-70%. Animalele au fost hrănite cu nutreț standard, presat, pentru iepuri și au putut bea apă de la robinet, cit au dorit. înainte de începerea testului, animalele au fost observate timp de o săptămînă.S-au determinat greutățile corpurilor și s-a notat comportamentul. Numai animalele sănătoase care nu prezentau simptome patologice clinice, au fost alese pentru test. în ziua care a precedat tratamentul, suprafața pielii dorsale a iepurilor a fost depilată pe trei suprafețe măsurînd fiecare 2,5 x 3cm.în ziua următoare, animalele au fost tratate după cum urmează: la fiecare animal de testare, una din suprafețele depilate ale suprafeței de piele dorsale a fost utilizată ca suprafață netratată, de control; cealaltă suprafață depilată a fost acoperită cu 100 mg de unguent testat; a treia suprafață depilată a fost acoperită cu 100 mg de unguent de control, care

225

230

235

240

245

250

RO 115777 Bl nu conține substanța activă, adică piroxicam.Ultimul unguent de control a conținut apă în loc de piroxicam. Aceeași compoziție a fost testată pe 6 iepuri. Suprafețele de piele tratate au fost acoperite cu tifon aseptic care s-au prins cu plasture adeziv impermeabil. După 4 h, tifonul a fost scos și tot reziduul de unguent de testare a fost spălat bine, de pe suprafețele testate, cu soluție fiziologică sărată. Tratamentele au fost realizate de 14 ori, zi de zi, utilizîndu-se o dată pe zi, următoarele compoziții de unguent:

a. Unguent din exemplul 1

b. Unguent din exemplul 4

c. Unguent din exemplul 5

d. Unguent din exemplul 6 Unguentele utilizate ca referință.

Compoziția unguentelor utilizate a corespuns cu cea din exemplul 1, cu diferența că, în loc de un amestec 1: 1 de po/<etilen glicoljcetil eter și sorbitan monostearat, emulgatorul a constat dintr-un sistem de emulgatori format din:

e. 2 procente în greutate de po//[etilen glicoljstearat cu grad de polimerizare =3 (Myrj^[Rl) și procente în masă de sorbitan monostearat [Span^(R) 60]

f. 2 procente în greutate de po//[etilen glicoljstearat cu grad de polimerizare =3 (Myrj’^Rl 52] și procente în greutate sorbitan trioleat (Span^lR)85]

g. 2 procente în greutate de poli[etilen glicol) stearat cu grad de polimerizare =4 [Myrj^(R)53] și procente în greutate de sorbitan monostearat ( Span^(R) 6D]

h. 2 procente în greutate de po//(etilen glicol]sorbitan monolaurat (Tween ^tRl 20) și procente în greutate de sorbitat monostearat (Span^tR) 6D]

i. 1 procent în greutate de ρο/metilen glicoljstearat cu grad de polimerizare =3 (Myrj ^(R)52],

1,5 procente în greutate de poli(etilen glicol) cetii eter (Birj ^(Ri58) și

1,5 procente în greutate de sorbitan monostearat (Span^tR) 60) Schimbările pe suprafața dorsală de piele a animalelor sau lipsa schimbării sunt cuprinse în tabelul I.

Ca observații la acest tabel, se pot arăta următoarele:

Nu s-a observat nici o schimbare pe piele în cazul unguentelor de control, care corespund unguentelor a, b, și c, dar care nu au conținut de piroxicam.

în cazul unguentelor de control care au corespuns unguentelor de referință d pînă la h, dar nu au conținut de piroxicam, simptomele de inflamare au putut fi detectate, 1 sau 2 zile mai devreme decîtîn cazul preparatelor de referință.

Nu s-a observat nici o schimbare a suprafeței pielii pe suprafețele care au corespuns la control fără tratament.

RO 115777 Bl

Tabelul 1

295

Iritația dermală, la iepuri

Unguent testat	Observații
Unguentul invenției a b c d	Nici o schimbare Nici o schimbare Nici o schimbare Nici o schimbare
Unguentul utilizat ca referință e	în ziua3= eritem ușor în ziua5=inflamatie puternică în ziua7=edem
f	în ziua3= eritem ușor în ziua5=inflamatie puternică în ziua7=edem
g	în ziua3= eritem ușor în ziua6=inflamatie puternică în ziua9=edem
h	în ziua3= eritem ușor în ziua4=inflamatie puternică în ziua6=edem
i	în ziua4= eritem ușor în ziua7=inflamatie puternică în ziual 2=edem

300

305

310

Claims

Revendicări

1. Unguent farmaceutic,fără acțiune de iritare a pielii, pe bază de 0,5-10% piroxicam, 15-30% purtător hidrofob, 60-75% purtător hidrofil, 0,1-10% masă de aditivi și emulgatori, caracterizat prin aceea că este constituit din 2-5% emulgator, constând dintr-un po//țetilen glicoljalchil sau alchenil eter și un ester de sorbitan al unui acid gras sau acid oleic în raport de 3: 1 până la 1: 3, procentele și rapoartele fiind exprimate în greutate.
2. Unguent farmaceutic, fără acțiune de iritare a pielii, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că poli[etilen glicoljalchil sau alchenil eter conține 10 până la 20 atomi de carbon, în lanțul de alchil sau alchenil și pînâ la 23 grupe de oxietilenă.
3. Unguent farmaceutic, fără acțiune de iritare a pielii, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că eterul alchilic este eter cetilic, stearilic sau laurilic.

320

325

330

RO 115777 Bl
4. Unguent farmaceutic, fără acțiune de iritare a pielii, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că eterul alchenilic este un eter oleilic.
5. Unguent farmaceutic, fără acțiune de iritate a pielii, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acidul gras este acid stearic sau palmitic.