AT400302B - Pharmazeutische salbe mit einem gehalt an piroxicam und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

AT 400 302 B

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische O/W-Emulsion ohne hautreizende Wirkung mit einem Gehalt an 0,5 bis 10 Gew.-% Piroxicam, 15 bis 30 Gew.-% von einem oder mehreren hydrophoben Trägerin), 60 bis 75 Gew.-% Wasser, 0,1 bis 10 Gew.-% Zusatzstoff(en) sowie weiterhin an Emulgatoren, und ein Verfahren zur Herstellung der O/W-Emulsion. Die erfindungsgemäße O/W-Emulsion hat eine ausgezeichne-5 te lokale antiphlogistische Wirkung.

Piroxicam ist der internationale Freiname der Verbindung N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, die ein starkes Antiphlogistikum ist (US-PS 3,591,584). Piroxicam kann in Form einer pharmazeutischen O/W-Emulsion zur Behandlung von Rheuma vorteilhaft verwendet werden. io Eine derartige Zubereitung ist aus der EP-A2-0 101 178 bekannt. Hiebei wird Piroxicam in einem Gemisch von Wasser, Ethanol und Polyol(en) gelöst, und der salbige Zustand wird durch Zugabe eines Carboxyvinylpolymers hergestellt, wobei das Polymer die Rolle eines gelbildenden Mittels spielt. Die bekannte Zubereitung hat eher den Charakter eines Gels als das Merkmal einer Salbe und einen pH-Wert zwischen 6,5 und 9,0; dieser ist also in manchen Fällen wesentlich höher als der natürliche pH-Wert der 75 Haut (d.h. 4 bis 6). Aufgrund der Beispiele der EP-A2-0 101 178 enthält die bekannte Zubereitung 25 bis 40 Gew.-% Ethanol, welches den Fettgehalt der Hornschicht der Haut angreift. So wird die mit der bekannten Zubereitung behandelte Hautoberfläche trocken und rissig. Mit Rücksicht darauf, daß die Hautoberfläche zwecks der Verbesserung des rheumatischen Zustandes während einer längeren Zeit wiederholt behandelt wird, können schwere Haut- reizungen infolge des Gehaltes an Ethanol und des nachteiligen pH-Bereiches 20 der bekannten Zubereitung beobachtet werden.

In der US-PS-4,824,841 werden verschiedene pharmazeutische Präparate beschrieben, die Piroxicammonohydrat als Wirkstoff enthalten. Ein Beispiel beschäftigt sich konkret mit einer Creme oder O/W-Emulsion, wobei die Zusammensetzung gemäß diesem Beispiel 18 % Fettsäurepolyethylönglycoiester als Emulgator enthält. 25 Auch die EP-A1-0 454 603 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, welche eigentlich eine W/O-Emulsion ist. Gemäß der Beispiele 1 bis 3 enthält diese bekannte W/O-Emulsion als Emulgator 11 % Glycerin-Sorbitan-Oleostearat und 5 % Triglyceride (Beispiel 1) bzw. 15 % Isopropylmyristat und 6,5 % Sorbitansesquioleat (Beispiel 2) bzw. 10 % Isopropylmyristat und 6,5 % Sorbitantrioleat (Beispiel 3). Also enthalten diese bekannten O/W-Emulsion mindestens 16 % Emulgator. 30 Aus der EP-A1-0 481 725 ist schließlich eine Creme bekannt, wobei der Wirkstoff in einem Gemisch von Wasser, einem Polyol und einem höheren Alkohol anwesend ist. Die Stabilität der bekannten Zubereitung wird durch die Zugabe von 10 bis 25 Gew.-% Emulgator gesichert. Während der wiederholten Verwendung derartiger Zubereitung mit hohem Emulgatorgehalt übt dieser jedoch einen ähnlichen trocknenden Effekt auf die behandelte Hautoberfläche wie der Ethanolgehalt der aus 35 der EP-A2-0 101 178 bekannten Zubereitung aus. Ein weiterer Nachteil der bekannten Cremen besteht darin, daß die Farbe der bei Raumtemperatur gelagerten Zubereitung, die ursprünglich weiß ist, bald gelb wird. Diese Eigenschaft der topischen Zubereitungen von Piroxicam wurde schon in der EP-A2-0 101 178 erwähnt, und die Verfärbung wurde der Bildung von Piroxicam-Hydrat in Gegenwart von Wasser zugeschrieben. Dieses Hydrat ist gelb und verringert die Resorption von Piroxicam durch die Haut. 40 Weiterhin scheinen pharmazeutische Zubereitungen, die sich während der Behandlung verfärben, für die Patienten nur wenig verläßlich zu sein.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische O/W-Emulsion, die als Wirkstoff Piroxicam enthält, eine erhöhte Stabilität aufweist (d.h. ohne Vergilben lagerfähig ist), und für die Haut auch nach einer fortdauernden Behandlung harmlos ist, zu schaffen. 45 Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische O/W-Emulsion mit einem Gehalt von 0,5 bis 10 Gew.-% mikronisiertem Piroxicam, 15 bis 30 Gew.-% von einem oder mehreren hydrophoben Träger(n), 60 bis 75 Gew.-% Wasser, 0,1 bis 10 Gew.-% Zusatzstoff(en), sowie weiterhin Emulgatoren, welche einen schwach sauren pH-Wert aufweist und welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie 2 bis 5 Gew.-% Emulgatoren, die aus (a) einem Polyethylenglycol-alkyl- oder - alkenylether und (b) einem Sorbitanester so einer gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Ölsäure in einem Gewichtsverhältnis von 3:1 bis 1:3 bestehen, enthält.

Die hydrophoben Träger können die üblichen Träger hydrophoben Charakters für pharmazeutische Salben sein, wie Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Paraffinöl oder Vaselin; Silicone, zum Beispiel flüssiges Poly(dimethyl-siloxan); langkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkanoie, zum Beispiel Cetylalkohol, Laury-55 lalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol oder Oleylalkohol; Fettäuren, zum Beispiel Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure; Ester, zum Beispiel Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder pflanzliche Öle; Ether, zum Beispiel Polypropylenglycol; Lanolin usw., sowie Gemische derselben. 2

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Vorteilhafte hydrophobe Träger in der erfindungsgemäßen O/W-Emulsion sind die folgenden: Paraffinöl, Vaselin, Stearinsäure, Cetylstearylalkohol usw.

Die Zusatzstoffe können die üblichen Zusatzstoffe der pharmazeutischen O/W-Emulsion, wie strukturmatrixbildende Mittel, zum Bespiel festes Paraffin, Ceresin, Polyethylen, Silikate, wie kolloides Aluminiumsilikat oder kolloides Magnesium-aluminiumsilikat, Cholesterin, Bienenwachs oder Carnaubawachs; viskositätserhöhende Mittel, zum Beispiel kolloides Siiiciumdioxid, Agar, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose oder Carboxyvinylpolymere; Konservierungsmittel, zum Beispiel Alkyl-(p-hydroxy)-benzoat, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Sorbinsäure, Citronensäure oder ein Metallsalz der obigen Säuren; Antioxydantien, zum Beispiel Vitamin E; Puffer; Duftstoffe usw. sein.

Das Emulgatorsystem der Erfindung besteht aus einem Gemisch von zwei verschiedenen Emulgatortypen in einem Gewichtsverhältnis von 3:1 bis 1:3. Der eine Emulgatortyp ist ein Polyethylenglycolalkyl- oder -aikenylether, vorteilhaft ein Polyethylenglycol-(C 10-20-alkyl- oder -alkenyl)-ether, wobei der Polyethyleng-lycolrest im allgemeinen aus 2 bis 23 Oxyethylengruppen bestehen. Die Emulgatoren dieser Art sind beispielweise unter dem Handelsnamen Brij® der ICI Ltd. bekannt. Bevorzugte Emulgatoren dieser Art sind in der erfindungsgemäßen O/W-Emulsion wie folgt:

Brij® 56: Polyethylenglycolcetylether (Polymerisationsgrad: 10); und/oder

Brij® 78: Polyethylenglycolstearylether (Polymerisationsgrad: 20); und/oder

Brij® 58: Polyethylenglycolcetylether (Polymerisationsgrad: 20); und/oder

Brij(R) 72: Polyethylenglycol-stearyl-ether (Polymerisationsgrad: 2); und/oder

Brij(R) 35: Polyethylenglycol-lauryl-ether (Polymerisationsgrad: 23); und/oder Brij(R) 92: Polyethylenglycol-oleyl-ether (Polymerisationsgrad: 2); und/oder

Brij(R) 96: Polyethylenglycol-oleyl-ether (Polymerisationsgrad: 10); und/oder

Brij(R) 98: Polyethylenglycol-oleyl-ether (Polymerisationsgrad: 20).

Der andere Emulgatortyp des erfindungsgemässen Emulgatorsystems besteht aus einem Sorbitanester von einer Fettsäure oder einer Ölsäure, vorteilhaft einem Sorbitan-mono- oder triester. Die Emulgatoren dieser Art sind beispieiweise unter dem Handelsnamen Span(R) (ICI Ltd.) bekannt. Bevorzugte Emulgatoren dieser Art sind in der erfindungsgemässen Salben die folgenden:

Span(R) 20: Sorbitan-monolaurat; und/oder

Span(R) 40: Sorbitan-monopalmitat; und/oder

Span(R) 60: Sorbitan-monostearat; und/oder

Span(R) 65: Sorbitan-tristearat; und/oder

Span(R) 80: Sorbitan-monooleat; und/oder

Span(R> 85: Sorbitan-trioleat.

Die erfindungsgemässe O/W-Emulsion ("Salbe") wird derart hergestellt, dass man 15 bis 30 Gew.-% von einem oder mehreren hydrophoben Träger(n), 60 bis 75 Gew.-% Wasser, 0,1 bis 10 Gew.-% Zusatzstoff(e) und 2 bis 5 Gew.-% obige Emulgatoren vermischt, und der erhaltenen Mischung 0,5 bis 10 Gew.-% Piroxicam zusetzt. Bevorzugt verwendet man das Piroxicam in mikronisierter Form.

Nach einem bevorzugten Verfahren wird die erfindungsgemässe pharmazeutische Salbe wie folgt hergestellt: i) Die hydrophoben Träger, der Sorbitanester und jene Zusatzstoffe, die nur in der Fettphase löslich sind, werden unter Erwärmung bei einer Temperatur, die nicht höher als 80 *C ist, vermischt. ii) Die eventuellen weiteren Zusatzstoffe und der Polyethylenglycol-ether werden in den hydrophilen Trägern unter Erwärmung bei einer Temperatur, die im allgemeinen nicht höher als 80 *C ist, gelöst, und die erhaltene Lesung wird der Fettphase beimengt. iii) Das erhaltene Gemisch wird langsam gekühlt, und während der Kühlung wird das Piroxicam dem Gemisch zugesetzt iv) Schliesslich wird die erhaltene Salbe auf Raumtemperatur gekühlt und in geeignete Gefässe, zum Beispiel in Tuben gefüllt-

Der Polyethylenglycol-ether kann auch mit den hydrophoben Trägern samt dem Sorbitanester vermischt werden.

Es ist überraschend für den Fachmann, dass eine Menge von nur 2 bis 5 Gew.-% vom erfindungsgemässen Emulgatorsystem für die Herstellung einer stabilen Salbe genügt. Aufgrund der EP-A1-0 481 725 scheint es nämlich so, dass die Anwesenheit von mindestens 10 Gew.-% Emulgator zur Vermeidung der Trennung von den Bestandteilen der Salbe unerlässlich ist.

Die Beständigkeit der nach den Beispielen 1 bis 6 hergestellten erfindungsgemässen Salben wurde durch eine zwölfwöchige Lagerung bei 40 °C bestimmt. (Die verwendete Prüfung war eine sogenannte Schnellprüfung, weil die pharmazeutischen Zubereitungen üblicherweise bei 40 ' C nicht gelagert werden.) Keine Verfärbung oder Konsistenzänderung der geprüften Proben konnte beobachtet werden. Die ganze, 3

AT 400 302 B aus der Tuben entfernte Salbenmenge blieb nach der obigen zwölfwöchigen Lagerung weiss und homogen.

Die Proben der nach den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Salben wurden bei Raumtemperatur länger als ein Jahr gelagert, und keine Beschädigung der Proben konnte festgestellt werden.

Es ist auch überraschend für den Fachmann, dass die erfindungsgemässe Salbe keine Hautreizung bei ständiger Behandlung verursacht, weil Vergleichsproben, die im wesentlichen identische Zusammensetzung hatten, nur teilweise andere Emulgatoren enthielten, die Haut bei dem Hautreizungstest stark reizten.

Beim Test wurden geschlechtsreife weibliche und männliche Kaninchen aus einem Stamm von Neuseeland verwendet. Am Anfang war das Körpergewicht der Tiere 2500 g ± 20 %. Die Kaninchen waren einzeln in Kasten bei 20 ± 3 ’C Temperatur und unter 50 bis 70 %-iger relativen Luftfeuchtigkeit untergebracht. Die Tiere wurden mit üblichem gepresstem Kaninchenfutter ernährt, und konnten Leitungswasser in beliebiger Menge trinken. Vor dem Beginn des Testes wurden die Kaninchen eine Woche lang beobachtet: die Körpergewichte wurden bestimmt und das Verhalten der Tiere wurde bemerkt. Nur die gesunden Tiere wurden der Prüfung unterworfen. Am Vortag der ersten Behandlung wurde das Rückenhaar der Kaninchen von drei Flächen, deren Grösse je 2,5 cm x 3 cm war, entfernt. Am nächsten Tag wurden die Tiere wie folgt behandelt:

Bei jedem Testtier wurde eine der enthaarten Rückenfläche als unbehandelte Kontrollfläche verwendet. Die andere enthaarte Rückenfläche eines jeden Testtieres wurde mit 100 g Prüfsalbe bedeckt, und die dritte enthaarte Rückenfläche wurde mit 100 g Kontrollsalbe, die keinen Wirkstoff, d.h. Piroxicam, enthielt, bedeckt. (Die Kontrollsalben enthielten Wasser für das Piroxicam.) Je eine Salbe derselben Zusammensetzung wurde an je 6 Kaninchen untersucht. Die behandelten Rückenflächen wurden mit antiseptischen Gazeblättern, die mit wasserdichten Klebepflastern befestigt wurden, überdeckt. 4 Stunden nach der Behandlung wurden die Gazeblätter entfernt, und die eventuellen Reste der Salben wurden mit physiologischer Kochsalzlösung abgewaschen. Die Behandlungen wurden 2 Wochen lang jeden Tag, täglich einmal mit den unterstehenden Salben durchgeführt: a) die Salbe nach Beispiel 1; b) die Salbe nach Beispiel 4; c) die Salbe nach Beispiel 5; d) die Salbe nach Beispiel 6.

Die als Vergleich verwendeten Salben:

Bezüglich der Zusammensetzung entsprachen die Vergleichssalben der Salbe nach Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass sie die folgenden Emulgatoren statt des erfindungsgemässen Emulgatorsystems enthielten: e) 2 Gew.-% Polyethylenglycol-stearat (Poiymerisationsgrad: 3) (Myrj<R) 52) der Fe ICI Ltd. 2 Gew.-% Sorbitan-monostearat (Span(R) 60); f) 2 Gew.-% Polyethylenglycol-stearat (Polymerisationsgrad: 3) (Myrj(R> 52) und 2 Gew.-% Sorbitan-trioleat (Span(R) 85); g) 2 Gew.-% Polyethylenglycol-stearat (Polymerisationsgrad: 4) (Myrj(R| 53) und 2 Gew.-% Sorbitan-monostearat (Span(R) 60); h) 2 Gew.-% Polyethylenglycol-sorbitan-monolaurat (Tween(R) 20) und 2 Gew.-% Sorbitan-monostearat (Span(R) 60); i) 1 Gew.-% Polyethylenglycol-stearat (Polymerisationsgrad: 3) (Myrj(R) 52), 1.5 Gew.-% Polyethylenglycol-cetyl-ether (Brij(R> 58) und 1.5 Gew.-% Sorbitan-monostearat (Span<R) 60).

Die an den Rückenoberflächen der Tiere beobachteten eventuellen Änderungen sind in der Tabelle I zusammengestellt. 4

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Tabelle I

Hautreizung an Kaninchen Prüfsalbe Beobachtung Salben der Erfindung a) b) c) d> keine Veränderung der Hautoberfläche keine Veränderung der Hautoberfläche keine Veränderung der Hautoberfläche keine Veränderung der Hautoberfläche Vergleichssalben e) am 3. Tag: leichtes Erythem, am 5. Tag: starke Entzündung, am 7. Tag: Ödem; f) am 3. Tag: leichtes Erythem, am 5. Tag: starke Entzündung, am 7. Tag: Ödem; 9) am 3. Tag: leichtes Erythem, am 6. Tag: starke Entzündung, am 9. Tag: Ödem; h) am 3. Tag: leichtes Erythem, am 4. Tag: starke Entzündung, am 6. Tag: Ödem; i) am 4. Tag: leichtes Erythem, am 7. Tag: starke Entzündung, am 12. tag: Ödem.

Bemerkungen über Tabelle 1:

Keine Veränderung der Hautoberfläche wurde im Falle von den Kontrollsalben, die den Salben a) bis d) entsprachen, aber kein Piroxicam enthielten, gefunden.

Im Falle von den Kontrollsalben, die den Vergleichssalben e) bis i) entsprachen, aber kein Piroxicam enthielten, konnten die Kennzeichen der Entzündung einen Tag oder zwei Tage früher als bei den Vergleichssalben selbst beobachtet werden.

Keine Veränderung der Hautoberfläche konnte bei den Flächen, die als Kontrolle keine -Behandlung erhielten, beobachtet werden.

Aus der Tabelle I ist es ersichtlich, dass keine Hautreizung während der Behandlungszeitperiode von 14 Tagen vorkommt, wenn die geprüften pharmazeutischen Salben das erfindungsgemässe Emulgatorsystem als Emulgator enthalten. Wenn dagegen die Emulgatoren der Prüfsalben vom erfindungsgemässen Emulgatorsystem abweichen, können starke Hautentzündungen beobachtet werden. Die gefundenen Hautentzündungen können keinesfalls dem Piroxicam zugeschrieben werden, weil die Hautreizung bei den Kontrollen der Vergleichssalben schon in einem früheren Zeitpunkt herausgebildet wird.

Also ist die erfindungsgemässe pharmazeutische Salbe weitgehend frei von irgendwelchen hautreizenden Wirkungen, und bewährt ihre Stabilität während einer langen Zeit.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. 5 55

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Beispiel 1

Eine pharmazeutische Salbe von der unterstehenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Piroxicam (mikronisiert) 1,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g Brij(R) 58 (Polyethylenglycol-cetyl-ether) 2,0 g Wasser (destilliert) 71,9 g Stearinsäure 3,0 g Paraffinöl 12,0 g Cetyl-stearylalkohol 3,0 g Vaselin (weiss) 5,0 g Span(R) 60 (Sorbitan-monostearat) 2,0 g 100,0 g

Das Vaselin, Paraffinöl, Sorbitan-monostearat und Cetyl-stearylalkohol werden in ein geeignetes Schmelzgefäss eingewogen und bei 80 °C geschmolzen. So wird die Fettphase erhalten. Das Methyl-p-hydroxybenzoat und Polyethylenglykol-cetyl-ether werden im destillierten Wasser bei 90 *C aufgelöst, und die erhaltene wässrige Phase wird in mehreren Portionen unter ständigem Rühren der Fettphase zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren langsam gekühlt, und während der Abkühlung wird das Piroxicam in mehreren Portionen zugegeben.'Nach dem Suspendieren der Gesamtmenge vom Piroxicam wird die erhaltene Salbe auf 25 ° C gekühlt und in Tuben gefüllt.

Der pH-Wert einer mit Wasser geschüttelten Probe der erhaltenen Salbe beträgt 4,43.

Beispiel 2

Eine pharmazeutische Salbe von der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Piroxicam (mikronisiert) 1,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g Brij(R) 78 (Polyethylenglykol-stearyl-ether) 2,4 g Wasser (destilliert) 71,9 g Stearinsäure 3,0 g Paraffinöl 12,0 g Cetyl-stearylalkohol 3,0 g Vaselin (weiss) 5,0 g Span(R) 85 (Sorbitan-trioleat) 1,6 g 100,0 g

Die obigen Bestandteile werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise vermischt, mit dem Unterschied, dass nur das Methyl-p-hydroxybenzoat im destillierten Wasser gelöst wird, und der Polyethyl-englykol-stearyl-ether unmittelbar den Bestandteilen der Fettphase vor dem Schmelzen zugesetzt wird.

Der pH-Wert einer mit Wasser geschüttelten Probe der erhaltenen Salbe beträgt 5,36.

Beispiel 3

Eine pharmazeutische Salbe von der unterstehenden Zusammensetzung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt: 6

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Piroxicam (mikronisiert) 1,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g Brij(R> 98 (Polyethylenglycol-oleyl-ether) 2,1 g Wasser (destilliert) 72,9 g Stearinsäure 3,0 g Paraffinöl 12,0 g Getyl-stearylalkohol 3,0 g Vaselin (weiss) 5,0 g Span(R) 65 (Sorbitan-monostearat) 0,9 g 100,0g

Der pH-Wert einer mit Wasser geschüttelten Probe der erhaltenen Salbe beträgt 4,91.

Beispiel 4

Eine pharmazeutische Salbe von der unterstehenden Zusammensetzung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt:

Piroxicam (mikronisiert) 10,0g Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g Brij(R) 58 (Polyethylenglycol-lauryl-ether) 1,5g Wasser (destilliert) 62,1 g Stearinsäure 3,0 g Paraffinöl 12,0g Cetyl-stearylalkohol 3,0 g Vaselin (weiss) 5,0 g Span(R) 20 (Sorbitan-monolaurat) 3,3 g 100,0 g

Der pH-Wert einer mit Wasser geschüttelten Probe der erhaltenen Salbe beträgt 5,13.

Beispiel 5

Eine pharmazeutische Salbe von der unterstehenden Zusammensetzung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt:

Piroxicam (mikronisiert) 5,0 g Methyi-p-hydroxybenzoat 0,2 g Brij(R) 96 (Polyethylenglycol-oleyl-ether) 1,0 g Wasser (destilliert) 69,8 g Stearinsäure 3,0 g Paraffinöl 12,0g Cetyl-stearylalkohol 3,0 g Vaselin (weiss) 5,0 g Span(R) 40 (Sorbitan-monopalmitat) 1,0 g

Der pH-Wert einer mit Wasser geschüttelten Probe der erhaltenen Salbe beträgt 4,36.

Beispiel 6

Eine pharmazeutische Salbe von der unterstehenden Zusammensetzung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt: 7

Claims (5)

1. 5AT 400 302 B Piroxicam (mikronisiert) 1,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g Brij(R> 56 (Polyethylenglycol-cetyl-ether) 3,1 g Wasser (destilliert) 71,5 g Stearinsäure 3,0 g Paraffinöl 12,0 g Cetyl-stearylalkohol 3,0 g Vaselin (weiss) 5,0 g Span(R) 80 (Sorbitan-monostearat) 1,3 g 100,0 g 10 Der pH-Wert einer mit Wasser geschüttelten Probe der erhaltenen Salbe beträgt 5,12. 75 Patentansprüche 1. Pharmazeutische O/W-Emulsion mit einem Gehalt von 0,5 bis 10 Gew.-% mikronisiertem Piroxicam, 15 bis 30 Gew.-% von einem oder mehreren hydrophoben Träger(n), 60 bis 75 Gew.-% Wasser, 0,1 bis 10 Gew.-% Zusatzstoff(en), sowie weiterhin Emulgatoren welche einen schwach sauren pH-Wert 20 aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2 bis 5 Gew.-% Emulgatoren, die aus (a) einem Polyethylenglycol-alkyl- oder -alkenylether und (b) einem Sorbitanester einer gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Ölsäure in einem Gewichtsverhältnis von 3:1 bis 1:3 bestehen, enthält.
2. 2. Pharmazeutische O/W-Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyethylenglycol-alkyl- oder -alkenylether 10 bis 20 Kohlenstoffatome in der Alkyl- oder Alkenylkette und 2 bis 23 Oxyethylengruppen enthält.
3. 3. Pharmazeutische O/W-Emulsion nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polyethyl-30 englycolalkylether einen Cetyl-, Stearyl oder Laurylether von Polyethylenglycoi enthält.
4. 4. Pharmazeutische O/W-Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Sorbitanester einen von Stearinsäure oder Palmitinsäure abgeleiteten Sorbitanester enthält.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen O/W-Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 15 bis 30 Gew.-% von einem oder mehreren hydrophoben Träger(n), 60 bis 75 Gew.-% Wasser, 0,1 bis 10 Gew.-% Zusatzstoff(e) und 2 bis 5 Gew.% Emulgatoren, die aus (a) einem Polethylenglycol-alkyl- oder -alkenylether und (b) einem Sorbitanester einer gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Ölsäure in einem Gewichtsverhältnis 40 von 3:1 bis 1:3 bestehen, vermischt, und der erhaltenen Mischung 0,5 bis 10 Gew.-% mikronisiertes Piroxicam zusetzt. 45 50 8 55