CZ280803B6 - Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ280803B6
CZ280803B6 CS906277A CS627790A CZ280803B6 CZ 280803 B6 CZ280803 B6 CZ 280803B6 CS 906277 A CS906277 A CS 906277A CS 627790 A CS627790 A CS 627790A CZ 280803 B6 CZ280803 B6 CZ 280803B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
pyridyl
amino
Prior art date
Application number
CS906277A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marc Herbert
Gérard Valette
André Bernat
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of CZ627790A3 publication Critical patent/CZ627790A3/cs
Publication of CZ280803B6 publication Critical patent/CZ280803B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadiazolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu obecného vzorce I, kde znamená A O nebo S, B C nebo N, Z.sub.1.n. C.sub.1-4.n.alkylen nebo fenyl, Z.sub.2 .n.C.sub.1-4.n.alkylen, W skupinu -NR.sub.1.n.R.sub.2.n., kde znamená R.sub.1.n. H nebo C.sub.1-4.n.alkyl a R.sub.2.n.H nebo C.sub.1-4.n.alkyl nebo znamená skupiny - CONQ.sub.1.n.Q.sub.2 .n.nebo -CSQ.sub.1.n.Q.sub.2.n.,kde znamená Q.sub.1.n. a Q.sub.2.n. na sobě nezávisle H nebo C.sub.1-4.n.alkyl, nebo znamená skupiny -SO.sub.2.n.Q.sub.3.n. nebo -COQ.sub.3.n., kde znamená Q.sub.3.n.C.sub.1-4.n.alkyl nebo skupinu COOQ.sub.4.n., kde znamená Q.sub.4.n. C.sub.1-4.n.alkyl nebo benzyl, nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. spolu s N, na který jsou vázány, zbytek morfolinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo 4-alkylpiperazinový s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo W znamená N-oxid aminu vzorce NR.sub.1.n.R.sub.2.n. nebo C.sub.1-4.n.alkoxŕ

Description

Vynález se týká nových derivátů 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-l,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-l,2,4-oxathiazolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků s antagonistickým účinkem proti faktoru aktivujícímu krevní destičky, které je obsahují jakožto účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém spise č. 283390 jsou popsány amino-2-thiazolové deriváty obecného vzorce
kde znamená
R2' například aromatický zbytek,
R3' atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R4' aminoalkylovou skupinu, v níž atom dusíku aminoskupiny může tvořit část heterocyklického zbytku jako pyridinového, pyrrolidinového, piperidinového nebo piperazinového zbytku.
Tyto látky jsou agonisty centrálních muskarinových receptorů a mají stimulační účinek při cholinergním přenosu v centrálním nervovém systému.
jsou popsány aminoskupině a ma j í deriváty, substituované alkylojsou popsány v DE-2 518 882 ja538 009 jsou na
Ve francouzském patentovém spise č. 1 2-amino-4,5-difenyloxazolové deriváty, které disubstituovány hydroxyalkylovou nebo alkylovou skupinou antithrombotickou účinnost. Také vou a hydroxyalkylovou skupinou, kožto látky s protizánětlivým účinkem.
Z derivátů 2-amino-4-fenyl-1,2,4-thiazolu je možno uvést antimalarické látky, které byly popsány v publikaci J. Het. Chem. 10, 611 (1973). V těchto látkách je aminoskupina substituována dialkylaminoalkylovým zbytkem nebo thiadiazolylovým zbytkem. Podobné deriváty jsou popsány v CH-497453; jde o anestetické látky, které jsou na aminoskupině substituovány alkylovým nebo aminoalkylovým zbytkem.
Z 2-amino-4-fenyl-1,2,4-oxadiazolových derivátů je možno uvést anestetické a vasodilatační látky, popsané v FR-2 148 430.
-1CZ 280803 B6
Tyto sloučeniny jsou disubstituovány na aminoskupinu dialkylaminoalkylovými skupinami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny, které nemají žádný ze shora uvedených účinků, jsou však antagonisty faktoru, aktivujícího krevní destičky (PAF-acether). Jsou to nové 2-aminothiazolové nebo 2-aminooxazolové a 5-amino-l,2,4-oxadiazolové nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
A znamená atom kyslíku nebo síry,
B znamená atom uhlíku nebo dusíku,
Zj znamená alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylenový zbytek,
Z2 znamená alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
W znamená skupinu -NR1R2, kde Rj znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo znamená skupiny -CONQJQ2 nebo -CSNQ1Q2, v nichž Q-^ a Q2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dále skupiny -SO2Q3 nebo -COQ3, v nichž Q3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu COOQ4, v níž Q4 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl nebo
R-j_ a R2 společně tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený heterocyklický zbytek jako morfolinový, pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový, nebo 4-alkylpiperazinový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo W znamená N-oxid aminu vzorce NR1R2 nebo znamená W alkyloxyskupinu nebo thioalkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu CONQJQ2 nebo CSN-Q1Q2, pyridyl, imidazolyl nebo COOQ5, kde Q5 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R3 chybí, pokud B znamená atom dusíku, v případě, že B znamená atom uhlíku, znamená R3 atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
Arj znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem, alkoxyskupinou nebo thioalkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, karboxyskupi
-2CZ 280803 B6 nou, skupinou COOQg nebo COSQg nebo CSOQg, kde znamená Qg alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxamidoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo znamená Ar3 thienylový zbytek, furylový, indolylový, naftylový, benzylový nebo cyklohexylový zbytek nebo
Arj a R3 společně tvoří skupinu
kde
Xp, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, q znamená číslo 2 až 4 a np znamená číslo 1 až 3, přičemž atom uhlíku fenylového zbytku je vázán v poloze 4 heterocyklického zbytku,
Ar2 znamená zbytek dusíkatého aromatického heterocyklického kruhu, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, isoindolyl, nebo pyridyl, vždy popřípadě substituované alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, vynález se týká také solí těchto sloučenin s kyselinami nebo zásadami .
Alkylové, alkylenové, alkoxylové a thioalkoxylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené.
Výhodné jsou soli s kyselinami a zásadami, přijatelné z farmaceutického hlediska, avšak i další soli, které umožňují izolaci sloučenin obecného vzorce I a zejména jejich čištění.
Z výhodných sloučenin je možno uvést ty látky, v nichž B znamená atom uhlíku, a zvláště thiazolové deriváty, v nichž Ar 2 znamená fenylový zbytek, substituovaný alespoň v poloze ortho- nebo ty sloučeniny, v nichž Arx znamená fenylový zbytek bez substituentu v poloze ortho a R3 znamená atom halogenu nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku. W znamená s výhodou alkoxyskupinu nebo thioalkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo skupinu -NR1R2, kde R-j^ a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoři uvedená skupina nasycený heterocyklický zbytek, Z3 znamená s výhodou ethylenový nebo propylenový zbytek.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I je možno vyjádřit obecným vzorcem II
-3CZ 280803 B6 (II)
kde
R-L a R2 znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrroliddinylový nebo piperidinový zbytek,
Z2 znamená skupinu ~CH2 nebo CHCH3,
R3 znamená atom vodíku a
Arj znamená fenylový zbytek s alespoň jedním substituentem v poloze ortho nebo
R3 znamená atom chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku a
Arx znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 2 nebo 3.
Zvláště výhodné sloučeniny je možno vyjádřit obecným vzorcem III
(III) kde
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu jako chloru nebo bromu,
R' znamená atom vodíku nebo methyl,
-4CZ 280803 B6
X' znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rf a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinylový nebo piperidinový zbytek nebo pyridylový zbytek, substituovaný v poloze 2 nebo 3.
Z výhodných sloučenin je možno uvést zejména následující sloučeniny:
N-[N',N'-2-dimethylaminoethy]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4-6-triisopropylfenyl)thiazol,
N-[N',N'-2-dimethylaminoethy]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4-6-trimethylfenyl)thiazol,
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methylthiazol a -oxazol a
N-[N', N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2, -
4,6-triisopropylfenyl)5-chlor (nebo brom) thiazol.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
Tyto látky je možno získat reakcí sekundárního aminu obecného vzorce IV, v němž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce V, v němž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam až na substituent X, který má nukleofobní povahu, jako halogen nebo sulfonát, podle schématu a)
(V) (IV) (I)
Výhodným významem pro R3 je atom halogenu, Arlz Ar2 a W mohou být v případě reaktivních funkčních skupin chráněny běžným způsobem. V případě, že A znamená atom kyslíku nebo síry a B znamená atom uhlíku, znamená X s výhodou atom bromu a reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, obvykle nepolární povahy, například alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, s výhodou za přítomnosti báze k neutralizaci vznikající kyseliny. V případě, že A znamená atom kyslíku nebo síry a B znamená atom dusíku, je výhodným významem pro X atom chloru a reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například alkoholu, alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, ketonu nebo v chlorovaném rozpouštědle, jako methylenchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V ve dvou stupních tak, že se nejprve nechá reagovat primární amin obecného vzorce Ar2-Z2NH2 nebo W-Zf-NH2 a potom odpovídající halogenid nebo sulfonát obecného vzorce
-5CZ 280803 B6
W-Zj^-Y nebo Ar2-Z2~Y se sekundárním aminem, s výhodou za přítomnosti báze. V případě, že A znamená atom kyslíku a B znamená atom dusíku, může v prvním stupni ve sloučenině V znamenat X skupinu -cci3.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje jako heterocyklický zbytek thiazolový zbytek, je také možno přímo připravit vhodně substituovaný aminothiazolový derivát
- reakcí vhodně substituované thiomočoviny a α-halogenovaným ketonem , nebo
- reakcí sekundárního aminu s α-thiokyanátketonem podle reakčního schéma b)
Ar.
(I) (VI) (VII) kde
W, R3, Z3, Z2, Ar3 a Ar2 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, s výjimkou atomu halogenu v případě R3 nebo W, přičemž v případě, že Ar-L a Ar2 znamenají reaktivní skupinu, jsou tyto skupiny chráněny, znamená atom halogenu, zejména bromu, chloru nebo bromu, s výhodou nebo podle reakčního schématu c)
R.
Z,—W
NH + Arx - CO - CH - R3
SC = N
Ar, (IV) (VIII) (I) kde
W, R3, Z3, Z2, Ar3 a Ar2 mají význam, uvedený ve vzorci I s výjimkou atomu halogenu pro R3 nebo W a v případě, že Ar^ a Ar2 znamenají reaktivní skupiny, jsou tyto skupiny chráněny obvyklým způsobem.
Při reakci b) je možno užít sloučeniny obecného vzorce VII po zavedení ochranné skupiny na karbonylovou skupinu ve formě acetalové skupiny, tato skupina se po kondenzaci opět odstraní.
Reakční podmínky pro tento typ reakce byly obecně popsány v publikaci G. Vernin, Heterocyclic compounds 34 (1) 165 až 269 (1979), J. V. Metzger Ed. J. Wiley and Sons.
-6CZ 280803 B6
Reakce se zvláště výhodně provádí v polárním rozpouštědle při teplotě 40 až 100 °C. Z vhodných rozpouštědel je možno uvést alkoholy, jako ethanol, methanol nebo isopropanol, alifatické kyseliny, jako kyselinu octovou, nitrily, jako acetonitril, ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran. S výhodou se do reakčního prostředí přidává silná kyselina k urychlení průběhu reakce vzhledem k tomu, že v kyselém prostředí nedochází k degradaci thiomočoviny obecného vzorce VI.
V případě reakce c) se reakce sloučenin obecných vzorců IV a VIII provádí za míchání v inertním rozpouštědle, například alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku několik hodin při teplotě místnosti, například 20 ‘C až teplotě varu zvoleného rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou se reakce provádí při teplotě v rozmezí 60 až 110 °C.
V případě, že sloučeniny obecných vzorců IV až VIII obsahují funkce, které mohou reagovat za reakčních podmínek, užitých pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, je zapotřebí je předběžně chránit. Například v případě, že W znamená skupinu -NR1R2 a R3 a/nebo R2 znamená atom vodíku, je možno aminovou funkci blokovat převedením na karbamát, zejména navázáním terč.butoxykarbonylové skupiny, kterou je možno po ukončení reakce snadno odstranit působením bezvodé kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové. V případě, že Ar3, Ar2 nebo W obsahují kyselou skupinu, je možno převést tuto skupinu na ester navázáním alkylového zbytku o 1 až 4 atomech uhlíku, který se potom hydrolyzuje obvyklým způsobem v zásaditém nebo kyselém prostředí. V případě, že Ar-^ nebo Ar2 obsahují primární aminoskupinu, je možno tuto skupinu převést na acetamidovou skupinu, která se potom hydrolyzuje v kyselém nebo zásaditém prostředí.
Mimoto v případě, že W znamená skupinu -NR1R2, v níž R2 znamená některou ze skupin CONQ1Q2, CSNQ1Q2, SO2Q3 nebo COQ3, je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit z odpovídajících sloučenin, v nichž R2 znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom halogenu, je možno připravit působením halogenu, například Cl2, Br2 nebo IC1 na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku, zejména se užije postupu, který byl pro thiazolové deriváty popsán v publikaci J. Am. Chem. Soc. 68, 453 až 458 (1946).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat z reakčního prostředí a čistit obvyklým způsobem s využitím jejich fyzikálně-chemických vlastností, zejména jejich bazické povahy. Některé z výsledných látek mají olejovitou povahu a je tedy výhodné je izolovat ve formě adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, popřípadě jako hydráty nebo solváty. Soli je možno připravit tak, že se působí kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I v roztoku v rozpouštědle, například v alkoholu nebo v etheru a vzniklá sůl se izoluje vysrážením nebo odpařením rozpouštědla.
-7CZ 280803 B6
Na sůl je možno převést všechny aminoskupiny v molekule nebo pouze některé, což závisí na použité kyselině a na reakčních podmínkách.
Aminoskupinu je možno převést na N-oxid působením vhodného oxidačního činidla, zejména působením 2-(fenylsulfonyl)-3-fenyl-oxaziridinu způsobem podle publikace J. Org. Chem. 53., str. 5856 (1988).
Za uvedených podmínek nedochází k oxidaci dusíkového atomu v heterocyklickém zbytku a atomu dusíku, který tvoří část substituentu Ar 2.
Většina sloučenin obecných vzorců IV až VIII se běžně nedodává a některé z těchto sloučenin jsou nové, je však možno je připravit známými postupy nebo postupy, analogickými pro výrobu známých sloučenin.
Sekundární aminy obecného vzorce IV je možno připravit z primárních aminů obecných vzorců Ar2-Z2-NH2 nebo W-Z1~NH2, v nichž jsou reaktivní skupiny popřípadě chráněny
- reakcí s nukleofilním substituentem tak, že se s primárním aminem vzorce Ar2-Z2-Y nebo W-Z-^-Y, v němž Y znamená sulfonátovou skupinu ZSO^- v níž Z znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný,
- kondenzací primárního aminu s ketonem nebo aldehydem za přítomnosti dehydratačního prostředí s následnou redukcí vytvořeného iminu, obvykle tak, že se působí hydridem kovu nebo vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například paladia podle reakčního schéma d) r4nh2 + r5cor6 —> r4-n = cr5r6 —> r4-nh-chr5r6 (IV) kde bud
R4 znamená -Z2Ar2 a
-CHRjjRg znamená -Z^W, nebo
R4 znamená -ZXW a
-CHR5R6 znamená -Z2Ar2, způsobem podle publikace Methoden Org. Chemie IV (ld) 355-363 (1981).
Ketony obecného vzorce VII je možno připravit halogenací ketonů obecného vzorce Ar1COCH2R3, z nichž řada se běžné dodává nebo je možno je připravit Friedel-Craf tsovou reakcí mezi Ar-^H a R3CH2COC1 za přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Je například možno připravit α-bromované ketony ze sloučeniny obecného vzorce Ar1COCH2R3, zvláště působením bromu v rozpouštědle, například v kyselině octové, tetrachlormethanu nebo etheru, například ethyletheru nebo působením bromidu měčínatého způsobem podle publikace J. Org. Chem. 29., str. 3459 až 3461 (1964)
-8CZ 280803 B6 dále působením kvarterního amoniumbromidu způsobem podle publikace Bull. Chem. Soc. Japan 60, 1159 až 1160 a 2667 až 2668 (1987), α-chlorované ketony je možno získat působením dichlorjodičnanu amonného způsobem podle publikace Synthesis, str. 545 až 546 (1988) .
V některých případech je výhodné připravit α-bromované ketony Friedel-Craftsovou reakcí mezi aromatickým derivátem obecného vzorce Ar^H a chloridem kyseliny R3-CHBr-COCl způsobem podle publikace Methoden der Org. Chemie VII (2a/ str. 110 až 132 (1977).
Konečně v případě, že R3 znamená atom vodíku, je možno vycházet z chloridu kyseliny ArjCOCl, na tento chlorid se působí diazomethanem, reakční produkt, kterým je diazoketon se hydrolyzuje působením vodíkaté kyseliny způsobem podle Org. Synth. Colll. sv. 3, str. 119 až 120.
Thiomočoviny obecného vzorce VI je možno připravit přes vzorce IX sloučeninu obecného
Ar2 - Z2 - N
NH - Q (IX) w-zx mají význam, uvedený ve vzorci I, tato kde jednotlivé symboly látka je výsledkem reakce mezi sekundárním aminem obecného vzorce IV a isothiokyanátem obecného vzorce lový zbytek, snadno odštěpitelný v kyselém prostředí acetyl, benzoyl nebo pivaloyl, s obecného vzorce Q-N=C=S je možno karboxylové kyseliny na thiokyanát kovu v bezvodém rozpouštědle, například acetonu nebo methylethylketonu.
Q-N=C=S, kde Q znamená acy, zejména výhodou pivaloyl. Sloučeninu připravit působením chloridu
Získá se sloučenina vzorce VI, například působením silné kyseliny na sloučeninu vzorce IX, je možno postupovat tak, že se užije vodný roztok kyseliny chlorovodíkové při teplotě 10 až 100 °C, s výhodou se užije 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Thiokyanátketony obecného vzorce VIII je možno získat působením thiokyanátu kovu na odpovídající α-halogenovaný keton obecného vzorce VII v bezvodém rozpouštědle podle publikace Tcherniac, Heterocyclic compounds 34 (1), str. 271 až 273 (1979).
2-halogenthiazoly obecného vzorce V, v němž A znamená atom síry a B znamená atom uhlíku, je možno připravit tak, že se v bezvodém prostředí působí kyselinou halogenovodíkovou na roztok thiokyanátketonu obecného vzorce VIII způsobem podle publikace Heterocyclic Compounds 34 (1), str. 273 až 276 (1979).
2-halogenoxazoly obecného vzorce V, v němž A znamená atom kyslíku a B znamená atom uhlíku je možno připravit z oxazolin-2-onu, zejména působením fosforylchloridu za přítomnosti terciárního aminu podle reakčního schématu e)
-9CZ 280803 B6
způsobem, popsaným v publikaci Chem. Ber. 92., 1928 (1959).
Oxazolinony je možno získat způsobem podle souhrnné publikace Y. S. Rao a R. Filler, Heterocyclic Compounds 45, str. 660 až 665 (1986), I. U. Turchi, Ed. J. Wiley and Sons. Tyto látky je
zejména možno získat cyklodehydratací karbamátů obecného vzorce
X podle reakčního schéma f)
Arn - C 1 II H 1 r* r\ r* mxj X R3\,
X - V £111 *! It Η T
II 0 I *3 II 0 Ar^ J-----N
(X)
karbamáty je možno také získat tak, že se vychází z a-hydroxylovaných ketonů obecného vzorce Ar-^-COCHCOH-Rg.
5-chlor-l,2,4-thiadiazol je možno získat působením perchlormethylmerkaptanu na amidin Ar1C(NH)NH2, tento postup byl popsán zejména v publikaci Chem. Ber., 90, 182 až 187 (1957).
5-chlor-l,2,4-oxadiazol je možno získat působením chloračního činidla na 1,2,4-oxazolin-5-on, zejména působením oxychloridu fosforečného za přítomnosti aminu podle publikace Yakugaku Zasshi 84, 1061 až 1064 (Chem. Abs. 62 5270d).
Konečně 5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazolu je možno připravit působením anhydridu kyseliny trichloroctové na amidoxim Ar1C(NOH)NH2 podle publikace Helv. chem. Acta 46, 1067 až 1073 (1963) .
Způsob výroby meziproduktů i sloučenin obecného vzorce I a také fyzikálně-chemické vlastnosti těchto látek budou uvedeny v příkladové části.
Odborník může snadno zvolit nejvhodnější způsob výroby určité sloučeniny obecného vzorce I tak, že bere ohled na dostupnost výchozích látek, na reaktivitu meziproduktů a jejich stálost.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou antagonisty PAF-acetheru. Tento fosfolipid je biologickým mediátorem, jehož chemická struktura byla stanovena v roce 1979. Jde o 1-0-hexadecyl-2-0-acetyl-sn-glycero-3-fosforylcholin. Uvolňování této látky basofilními buňkami v průběhu anafylaktických reakcí však
-10CZ 280803 B6 bylo prokázáno již v roce 1972. Tento mediátor má celou řadu fyziologických účinků, některými z nich jsou zvýšené shlukování krevních destiček, konstrikční účinek na hladké svaly a na průdušky, zánětlivé účinky a snížení krevního tlaku.
V publikaci ISI Atlas of Science: Pharmacology 1(3), str. 187 až 198 (1987) se uvádí fyziologické účinky PAF a léčebné použití antagonistů tohoto fosfolipidu při různých patologických stavech, kde uvedená látka obvykle zhoršuje celkový stav.
Jsou známy různé metody k průkazu účinku, antagonizujícího účinek PAF.
In vitro je možno studovat inhibici shlukování krevních destiček králíka, které bylo vyvoláno PAF-acetherem způsobem, který byl popsán v publikaci Thrombosis Research 41, 211 až 226 (1986). Při provádění této zkoušky bylo možno prokázat hodnoty IC5Q (koncentrace, působící inhibici shlukování destiček, které bylo vyvoláno PAF v koncentraci 4 x 10-10 M, a to na 50 %) pro sloučeniny Z příkladů 2, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 25, 26, 27, 34, 35, 41, 43, 47, 48, 50, 51, 53, 56, 58, 59, 68, 72, 74, 76, 77, 79, 81, 89, 90, 91, 93, 94 a 97 přibližně 10-9M a pro sloučeniny z příkladů 1, 6, 9, 12, 18, 19, 20, 22, 23, 28, 29, 30, 32, 36, 38, 39, 52, 55, 57, 60, 61, 62, 64, 70, 71, 78, 80, 82, 83, 92 a 96 nižší nebo rovné 10 M.
Za stejných podmínek má účinná látka, označovaná WEB 2086, popsaná v publikaci J. Pharmacol. Exper. Therap. 241, 974-981 (1987) hodnotu Ci50 velikosti 5 x 10-8. Z nejúčinnějších látek, jejichž CI50 je řádu 10-9M a které současně mají déletrvající účinek než sloučenina WEB 2086 je možno uvést shora popsanou sloučeninu obecného vzorce II.
Za stejných podmínek jsou sloučeniny obecného vzorce I v koncentraci 10~4M neúčinné proti shlukování destiček, které bylo vyvoláno kyselinou arachidonovou v koncentraci 10~4M nebo 5'-adenosindifosfátem v koncentraci 10-5M.
Účinnost antagonistů je možno prokázat také na zvířeti, například při křečích průdušek u morčete způsobem podle publikace Thromb. Haemostas. 56 (1) 40 až 44/1986) a také při ochraně proti smrtelnému systemickému šoku u myši podle publikace J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (2) 617 až 623 (1988).
Jako příklad je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce III způsobí úplnou inhibici křeče průdušek, která byla vyvolána podání nitrožilní injekce 100 ng/kg PAF, pokud jsou podány jednu hodinu před injekcí, nebo nitrožilně v dávce 1 mg/kg nebo perorálně v dávce 3 mg/kg. Tyto látky snižují na 50 % mortalitu myší, a to v případě, že jsou podány hodinu před nitrožilním podáním 100 μg/kg PAF, dávka inhibitoru je řádu 0,5 mg/kg nitrožilně a 10 mg/kg perorálně. Těchto látek zejména N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4,6-triiosopropyl
-11CZ 280803 B6 fenyl)thiazol způsobí úplnou inbhibici křeče průdušek u morčete v dávce 1 mg/kg nitrožilně nebo 3 mg/kg perorálně, účinek trvá déle než 96 hodin.
Následující látky jsou schopny v dávce 5 mg/kg perorálně uchránit myš před smrtelným systemickým šokem, který byl vyvolán PAF v dávce 100 μg/kg.
- N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4,6-trimethylfenyl)thiazol,
- N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4,6-triisopropylefenyl)-5-chlor (nebo 5-brom)thiazol a
- N-[N’,N'-2-dimethylaminoethyl]N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methylthiazol nebo -oxazol.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které jako svou účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska spolu s běžnými pomocnými látkami, které se obvykle užívají pro perorální, rektální nebo parenterální podání nebo pro podání sliznicí. Dávky závisí na typu sloučeniny, povaze a závažnosti onemocnění, na způsobu podání a na stavu nemocného. Obvykle se při perorálním podání u dospělého pohybuje jednotlivá dávka v rozmezí 5 až 50 mg, při nitrožilním podání 0,05 až 10 mg, tyto dávky se volí v závislosti na farmakologickém účinku, který byl prokázán na zvířeti bez toxických projevů.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I je možno použít k léčebě astmatu, některých alergických nebo zánětlivých stavů, kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou arterioskleróza, thrombózy, snížený krevní tlaku a artyhmie, nedostatečné krevní zásobení mozku a srdečního svalu a u různých ledvinových onemocnění, například u zánětu ledvin. Mimoto je tyto sloučeniny možno užít jako antikocepční látky.
Dále budou nejprve popsány způsoby výroby meziproduktů obecných vzorců IV až VIII. Uvedené teploty tání jsou zjištěné okamžité teploty. Teploty varu byly obvykle měřeny v průběhu destilace, která byla prováděna za sníženého tlaku.
Aminy obecného vzorce IV
A) N,N-diisopropyl-N'-(3-pyridylmethyl)ethandiamin (κτ = R2 = CH(CH3)2, Z± = (CH2)2, Z2 = CH2, Ar2 = 3-pyridyl)
V inertní atmosféře se přidá 16,9 g, 3-pyridylkarboxaldehydu k roztoku 25 g Ν,Ν-diisopropylethandiaminu ve 150 ml toluenu za přítomnosti molekulového síta 4A.
Po jedné hodině stání při teplotě místnosti se molekulové síto odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří při teplotě 30 °C za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí ve 150 ml bezvodého methanolu a roztok se zchladí na teplotu 0 až 10 °C. Potom se po částech přidá 6 g hydroborátu sodného a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po několika hodinách míchání se do reakčni směsi přidá 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se přidává vodný roztok hydroxidu sodného o koncentraci 10N až do pH
-12CZ 280803 B6
8, potom se výsledný produkt extrahuje methylendichloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě 70 ’C. Získaný olej se destiluje ve vakuu. Tímto způsobem se získá 30,1 g výsledného produktu, teplota varu tohoto produktu je 115 ’C při tlaku 5 Pa.
B) N,N-dimethyl-N'-(pyridyl-3-methyl)ethandiemin (Rq_ = R2 = CH3 , ZT = (CH2) 2 / Z2 = CH2 , Ar 2 = 3—pyridyl)
V inertní atmosféře se přidají 4 g N,N-dimethylethandiaminu ke zchlazenému roztoku 4,7 g 3-pyridinkarboxaldehydu ve 40 ml absolutního ethanolu v přítomnosti molekulového síta 4A.
Po 1 hodině stání při teplotě místnosti se molekulové síto odfiltruje a k roztoku, zchlazenému na teplotu 0 až 10 °C se přidá 1,82 g hydroborátu sodného. Po 12 hodinách mícháni při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a k odparku se přidá 10 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom se přidává ještě koncentrovaný roztok hydroxidu draselného až do pH vyššího než 8, potom se reakční směs extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se destiluje ve vakuu. Získá se 5,4 g očekávaného produktu s teplotou varu 84 C při tlaku 40 Pa.
C) N,N-dimethyl-N'-[1-(-3-pyridyl)-ethyl]ethandiamin (R^ = R2 = CH3' Z1 = (CH2)2, Z2 = CHCH3 · Ar2 = 3-pyridyl)
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 5 hodin zahřívá v baňce, opatřené Dean Stárkovým přístrojem 30 g 3-acetylpyridinu, 28,4 g Ν,Ν-dimethylethandiaminu a 20 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 300 ml bezvodého benzenu. Směs se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 50 °C a olejovitý zbytek se rozpustí ve 300 ml bezvodého methanolu, potom se při teplotě nižší než 10 °C přidá 10 g hydroborátu sodného a reakční směs se zpracovává stejným způsobem jako v odstavci A. Po destilaci se získá 38 g výsledného produktu s teplotou varu 96 °C při tlaku 60 Pa.
D) N-(piperidinethyl)-N-[l-(3-pyridyl)ethyl]amin
Ζχ = (CH2)2, z2 = CH-CH3, Ar2 = 3-pyridyl)
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se v baňce, opatřené Dean Stárkovým přístrojem, 3 hodiny zahřívá 7,26 g 3-acetylpyridinu, 8 g piperidinethylaminu, 0,2 g kyseliny p-toluensulfonové ve 100 ml toluenu. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě 60 °C a olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu. Potom se při teplotě 5 °C přidá po částech 2>3 g hydroborátu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se přidá 10 ml acetonu k rozložení přebytku borohydridu a po 15 minutách se přidá 15 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se extrahuje 3 x 50 ml methylendichloridu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ze sníženého tlaku. Tímto způsobem
-13CZ 280803 B6 se po destilaci získá 11,5 g očekávaného výsledného produktu s teplotou varu 115 °C při tlaku 42 Pa.
E) N,N-[di-1(-3-pyridyl)ethyl]amin
W = 3-pyridyl, ζχ = Z2 = CHCH3, Ar2 = 3-pyridyl)
Při teplotě 5 °C se po částech přidá 8,8 g kyanhydroborátusodného k roztoku 24,3 g 3-acetylpyridinu a 157 g octanu amonného v 600 ml methanolu a směs se nechá zteplat na 20 “C. Přibližně po 14 hodinách míchání při teplotě místnosti se do prostředí přidá 50 g 3-acetylpyridinu a po dalších několika hodinách míchání se při teplotě 5 °C přidá ještě 5 g kyanhydroborátu sodného. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a po přibližně 14 hodinách míchání se směs odpaří do sucha při teplotě 50 C. Odparek se za horka okyselí až na pH přibližně 2 přidáním 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, roztok se zfiltruje a pH filtrátu se upraví na přibližně 8 přidáním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a po vysušení se organická fáze oddělí, rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek se destiluje ve vakuu při teplotě 140 C a tlaku 21 Pa. Získá se 32 g aminu. Hydrochlorid se připraví působením kyseliny chlorovodíkové na tento amin ve 400 ml isopropanolu a taje při 250 ’C. Oba diastereoisomery je možno oddělit frakčním srážením z vodného methanolu.
F) N,N-dimethyl-N'-[2-(3-pyridyl)ethyl]ethandiamin (R^ = R2 = CH3, = (CH2)2, Z2 = (CH.2)2, Ar2 = 3-pyridyl) hodin se na teplotu 60 °C zahřívá 11 g 2-chlorethyl-3-pyridinhydrochloridu, 16,3 g N,N-dimethylethandiamin, 18,5 g hydrogenuhličitanu sodného a 13 g jodidu draselného ve 150 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve 100 ml vody a potom se přidává 10N roztok hydroxidu sodného až do pH 8. Potom se vodná fáze extrahuje 3 x 80 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Olejový zbytek se destiluje, čímž se získá 6,7 g očekávaného produktu s teplotou varu 100 až 107 °C při tlaku 10 Pa.
G) N-(tercbutylkarbony1)-N-methy1-N'-(3-pyridylmethy1)ethandiamin (R-L = CH3, R2 = terč. C4HgOCO, Z = (CH2)2, Z 2 ~ CH2,
Ar2 = 3-pyridyl)
Za míchání se ke směsi 6 g N-methyl-N-'(3-pyridylmethyl)ethandiaminu, 95 ml dioxanu, 20 ml vody a 1,74 g oxidu hořečnatého velmi pomalu při teplotě 3 C přidá 5,9 g di-terc.butyldikarbonátu v 60 ml dioxanu. Po 15 minutách se přidá 15 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, vzniklá sraženina se oddělí a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se po odfiltrování pevného podílu odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, materiál se vymývá ethyletherem a potom směsí methylendichloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5. N,N’-dikarbamát se vymyje jako první, potom se vymývá přibližné 3,9 g výsledného produktu a nakonec karbamát, vytvořený na dusíkovém atomu, který nese methylpyridylovou skupinu.
-14CZ 280803 B6
Η) N-(3-pyridylmethy1)-N'-(terč.butylkarbony1)ethandiamin (Rf = H, R2 = terč. —C4H9OCO, Zf = (CH2 ) 2 , Z2 = CH2 , Ar2 =
3-pyridy1)
2,92 g 3-pyridylkarboxaldehydu se přidá k roztoku 4,82 g N-(terc.butoxykarbonyl)ethandiaminu v 50 ml toluenu, zchlazenému na 5 °C za přítomnosti dehydratačního činidla (molekulové síto (4A) .
Diamin je možno připravit způsobem, popsaným v publikaci J. Med. Chem. 31, 898 (1988). Po 4 hodinách stání při teplotě místnosti se molekulové síto odstraní a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se pak rozpustí ve 30 ml bezvodého methanolu, roztok se zchladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 ’C a přidá se 0,68 g borohydridu sodíku. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se do prostředí přidá 10 ml acetonu a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml methylendichloridu nasyceného vodou s 0,5 g hydroxidu draselného. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém. Sloupec se vymývá směsí methylendichloridu a methanolu v objemovém poměru 90:10.
Tímto způsobem se izoluje 5,1 g aminu v olejovité formě.
Obdobným způsobem, jako shora, je možno připravit také aminy, jejichž složení a fyzikálně-chemické vlastnosti jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Aminy vzorce IV bis: R4NHCHR^Rg
R4 R5 R6 teplota varu °C/Pa
Ν,Ν-2-dimethylaminoethyl 2-pyridyl H 99 až 101/70
Ν,Ν-2-dimethylaminoethyl 4-pyridyl H 110/70
Ν,Ν-2-dimethylaminoethyl 4-pyridyl ch3 80/40
Ν,Ν-4-dimethylaminobutyl 3-pyridy1 H 137/50
N,N-l-dimethylamino-2-propyl 3-pyridyl H 113/40
N,N-3-dimethylaminopropyl 3-pyridy1 H 103 až 108/10
N,N-3-dimethylaminopropy1 3-pyridyl ch3 107 až 110/20
3-morfolinpropyl 3-pyridyl H 140/2
3-(1-imidazolyl)propyl 3-pyridyl H 175/5
3-(1-imidazolylJpropyl 3-pyridyl ch3 169/10
N,N-2-dimethylaminoethyl 3-pyridyl H 104/10
-15CZ 280803 B6
R4 R5 R6 teplota varu °C/Pa
Ν,Ν-2-dimethylaminoethyl 3-pyridyl ch3 103/6
Ν,Ν-2-diisopropylaminoethyl 3-pyridyl ch3 116/7
N,N-2-dibutylaminoethyl 3-pyridyl ch3 143/2
2-(1-pyrrolidinyl)ethyl 3-pyridyl H 115 až 117/80
2-(lpyrrolidinyl)ethyl 3-pyridyl ch3 127/70
2-morfolinethyl 3-pyridyl H 123/5
2-morfolinethyl 3-pyridyl ch3 130/4
2-piperidinethyl 3-pyridyl H 114/52
4-methyl-2-piperazinylethyl 3-pyridyl H 170 až 175/3
N-methyl-N-fenyl-2-aminoethyl 3-pyridyl H 135/4
(1-ethyl)-2-pyrrolidinyl-
ethyl 3-pyridyl ch3 115/70
2-pyridylmethyl 3-pyridyl H 135/4
3-pyridylmethy1 3-pyridyl H 142/5
Ν,Ν-4-dimethylaminofenyl 3-pyridyl H 160 až 166/40
N,N-2-dimethylaminoethyl 3-chinolyl H 165 až 170/40
N,N-2-dimethylaminoethyl (N-methyl)-
-3-indolyl H 140/5
N,N-2-dimethylamino-
ethyl (2-chlor)-
-3-pyridyl H 126/120
2-methoxyethy1 3-pyridyl H 78/94
2-ethylthioethyl 3-pyridyl H 70/13
N,N-dimethylkarbamoyl-
methyl 3-pyridyl H 142/4
Thiomočoviny vzorce VI
I) N-(N,'N' -2-diitiethylaminoethyl) -N-( 3-pyridylmethyl) thiomočovina (Rj = R2 = CHg, Z^ = (CH2)2, Z2 = CH2, Ar2 = 3-pyridyl)
i) - pivaloylisothiokyanát
18,7 g pivaloylchloridu se pomalu přidá k suspenzi 15,1 g thiokyanátu draselného ve 150 ml bezvodého acetonu, zchlazeném na 4 °C. Směs se nechá stát 3 hodiny při téže teplotě.
-16CZ 280803 B6 ii) - Do prostředí z předchozího stupně se pomalu přidá 20 g N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(3-pyridylmethyl)aminu, přičemž teplota se udržuje pod 10 °C. Potom se směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě 60 °C a odparek se rozpustí v methylendichloridu, potom se roztok promyje zředěným roztokem amoniaku a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejový zbytek se rozpustí ve 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Po zchlazeni se roztok upraví na pH 8 přidáním ledového roztoku amoniaku a potom se extrahuje třemi podíly methylendichloridu. Podíly se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, pevný podíl se oddělí a roztok se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Získá se 41 g oleje, který je možno užít jako takový v následujícím stupni. Tento olej byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém při použití methylendichloridu a methanolu v objemovém poměru 8:2. Čistý produkt byl získán krystalizací ethylacetátu, jeho teplota táni je 104 °C.
Thiomočoviny, které jsou meziprodukty pro syntézu výsledných látek, je možno připravit stejným způsobem. Tyto látky jsou spolu s teplotou tání uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2 thiomočoviny:
WZ-l Ar2~^2 teplota tání °C
2-pyridylmethyl 3-pyridylmethyl 143
3-pyridylmethyl 3-pyridylmethyl 140
N,N-2-dimethylaminoethyl 2-(3-pyridy1)ethyl 89
N,N-2-diethylaminoethy1 3-pyridylmethyl 78
N,N-2-diisopropylaminoethyl 3-pyridylmethyl 86
Ν,Ν-2-diisopropylaminoethyl 1-(3-pyridyl)ethyl 122
2—(1-piperidinyl)ethyl 3-pyridylmethyl 107
2-morfolinethyl 3-pyridylmethy1 136 až 137
2-morfolinethyl 1-(3-pyridyl)ethyl 145 až 146
N,N-3-dimethylaminopropyl 3-pyridylmethyl 70
N,N-3-dimethylaminopropyl 1-(3-pyridyl)ethyl 90
3-morfo1inpropy1 3-pyridylmethyl 146
-17CZ 280803 B6
WZ-J^ Ar2~Z2 teplota tání “C
3-(1-imidazolyl)propyl 3-pyridylmethy1 136 až 138
N,N-4-dimethylaminofenyl 3-pyridylmethyl 180
N,N-4-dimethylaminobutyl 3-pyridylmethyl 82
Ν,Ν-2-dimethylaminoethyl (2-chlor)-3-pyridylmethyl 162
Alfa-bromketony vzorce VII
J) (2,4,6-trimethyl)-7-(2-brom-)ethanon (VII: ΑΓτ = 2,4,6-(CH3)3C6H2, R3 = Η, X = Br) g bromu se při teplotě 10 ’C pomalu přidává k roztoku 50 g (2,4,6-trimethylfenylJethanonu ve 100 ml kyseliny octové. Po 1 hodině míchání při teplotě 10 °C a 2 hodinách při teplotě 20 °C se reakční směs vlije do téhož objemu směsi vody a ledové drti a extrahuje se ethyletherem. Organická fáze se slije, promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Získá se 66 g oleje, který se čistí destilací nebo se nechá překrystalovat z pentanu při teplotě -20 °C. Teplota tání je nižší než 50 °C.
K) (2-trifluormethyl)-fenyl-(2-brom)ethanon (VII: Arx = (CF3)-2CgH4, R3 = Η, X = Br)
V atmosféře inertního plynu se přidá 28,2 g jemně drceného bromidu mědnatého při teplotě varu pod zpětným chladičem k roztoku 8,5 g (2-trifluormethyl)fenylethanonu ve 25 ml ethylacetátu a 25 ml chloroformu. Reakční směs se 3 hodiny udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem, potom se pevný podíl oddělí a filtrát se zahustí a potom se destiluje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 10,7 g ketonu. Teplota varu je 80 ’C/3 Pa.
L) (2,4,6-triisopropyl)fenyl-(2-brom)ethanon (VII: ΑΓχ = 2,4,6-[(CH3)2CH]-C6H2, R3 = Η, X = Br)
V atmosféře inertního plynu se při teplotě 0 ’C přidá k suspenzi 16,5 g bezvodého chloridu hlinitého ve 200 ml 1,2-dichlorethanu, roztoku 1,3,5-triisopropylbenzenu a to 25 g této látky v 50 ml 1,2-dichlorethanu.
Po 30 minutách míchání při této teplotě se do reakčního prostředí pomalu přidá 20,7 g bromacetylchloridu a potom se směs nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 5 hodinách míchání se reakční směs vlije do dvou objemů směsi vody a ledové drti v poměru 50:50. Po 15 minutách se přidá jeden objem methylendichloridu, organická fáze se slije, promyje se 6% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla při teplotě 70 °C se olejový zbytek čistí destilací za sníženého tlaku. Teplota varu je 116 až
-18CZ 280803 B6
124 °C při tlaku 1 Pa. Tímto způsobem se získá 29,8 g ketonu s teplotou tání v rozmezí 56 až 58 °C.
M) (2,4-dimethyl-6-methoxy)fenyl)(2-brom)ethanon (VII: ArT = 2,4-(CH3)2(OCH3)-C6H2, R3 = Η, X = Br)
i) Při teplotě nižší než 10 ’C se přidá 2,9 g acetylchloridu ke směsi 3,5-dimethylanisolu a 4,9 g bezvodého chloridu hlinitého v 50 ml 1,2-dichloethanu. Po 3 až 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do 2 objemů směsi vody a ledové drti. Potom se přidá 1 objem methylenchloridu a organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Olejovitý zbytek se čistí destilací za sníženého tlaku. Teplota varu je 81 °C při tlaku 50 Pa.
ii) Získaný keton se brómuje bromidem měcťnatým způsobem podle stupně K. Teplota tání je 68 °C.
N) (3,5-di-terc.butyl-4-hydroxy)fenyl-3-methyl-(2-brom)-1-butanon
Tento keton se získá způsobem podle odstavce M, výchozí látkou isovalerylchlorid. Teplota tání produktu je 110 °C. Hydroxylovaný keton, který je meziproduktem, taje při teplotě 109 °C.
O) 3,5-dimethyl-4-(2-brom-l-oxoethyl)-acetanilid (VII: Arx = 3,5(CH3)2-4-(NH-COCH3)-C6H2, R3 = Η, X = Br)
Při teplotě -5 °C se pomalu přidá k roztoku 3,4 g 3,5-dimethyl-4-acetylacetanilidu připravenému podle publikace J. Org. Chem. 18 , 496 až 500 (1963) ve 40 ml tetrahydrofuranu celkem
6,24 g fenyltrimethylamoniumtribromidu v roztoku ve 40 ml tetrahydrof uranu.
Po 30 minutách při teplotě 5 °C se při 20 °C přidají 3 ml vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného o koncentraci 0 až 5 % a 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 ml ethyletheru. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se izolují 3 g produktu s teplotou tání 142 °C.
P) 3,5-dimethyl-4-(2-brom-l-oxoethyl)benzonitril (VII: Arx = 3,5(CH3)2-4-(CN)-C6H2, R3 = Η, X = Br)
Při -5 °C se pomalu přidá 4,6 g bromu k roztoku 4 g 4-acetyl-3,5-dimethylbenzonitrilu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, str. 943 až 949 (1988) v 10 ml ethyletheru a 5 ml dioxanu. Směs se nechá zteplat, 1 hodinu se míchá a přidá se 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří za sníženého tlaku, získá se 4,8 g produktu, teplota tání je 76 °C. Podobné je možno získat i α-bromketonu z tabulky 3, které je možno užít i v surovém stavu.
-19CZ 280803 B6
Tabulka 3
Ar-^CO-CHBr-Rg Arl
postup Fyzikální konstanta
I F = 77 °C
I Eb = 74 °C/35 Pa
I Eb = 120 C/45 Pa
J Eb = 110 °C/lPa
J F < 50 ’C
J F = 80 °C
J F = 76 °C
-20CZ 280803 B6 Arl
R3 postup Fyzikální konstanta
H J F = 110 C
H J F = 140 C
H K Eb = 60 °C/15 Pa
H J F = 65 °C
H 0 F = 83 °C
H P F = 145 °C
H P F = 117 °C
-21CZ 280803 B6
Arj R3 postup Fyzikální konstanta
fy. H P F < 30 C
ch/ \
F = teplota tání
Eb = teplota varu při udaném tlaku
Alfa-thiokyanát ketony vzorce VIII
Q) (2,4,6-trimethyl)fenyl-(2-thiokyanát)ethanon
Na teplotě 50 °C se 3 hodiny udržuje směs 7 g bezvodého thiokyanátu draselného, 16 g (2,4,6-trimethyl)fenyl(2-brom)ethanonu a 180 ml acetonitrilu. Vzniklá sraženina se odfiltruje při 15 °C a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smísí s 250 ml ethyletheru, pevný podíl se oddělí a ether se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v isopropyletheru a roztok se zchladí na 0 °C. Vzniklá sraženina se oddělí. Tímto způsobem se získá 13,1 g produktu s teplotou tání 73 °C.
V případě, že se postupuje stejným způsobem, avšak jako výchozí látka se užije (2,4,6-triiospropyl)fenyl(2-brom)ethanon, je možno získat (2,4,6-triisopropyl)fenyl-2-thiokyanátethanon s teplotou tání 86 °C.
2-halogenthiazoly vzorce V
R) 2-brom-4-(2,4,6-triisopropylfenyl)thiazol
Na 0 °C se zchladí roztok 2 g (2,4,6-triisopropyl)fenyl-2-thiokyanátethanonu v 80 ml acetonitrilu a roztok se nasytí při téže teplotě probubláváním kyselinou bromovodíkovou. Potom se směs zahřeje na 50 °C a na této teplotě se udržuje 2 hodiny v nasycené atmosféře bromovodíku, potom se směs zchladí na 10 °C a vzniklá sraženina se odfiltruje v proudu dusíku. Získá se 2,2 g hydrobormidu výsledného produktu, teplota tání je 236 °C.
Obdobným způsobem se při použití (2,4,6-trimethyl)fenyl-2-thiokyanátethanonu jako výchozího produktu získá hydrobromid 2-brom-4-(2,4,6-trimethylfenyl)thiazolu s teplotou tání 270 °C.
V případě, že se do reakčního prostředí přivádí místo bromovodíku plynný chlorovodík, získá se hydrochlorid 2-chlor-4-(2,4,-
6-trimethylfenyl)thiazolu s teplotou tání 216 °C.
2-halogenoxazolid vzorce V
S) 2-chlor-4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyloxazol
-22CZ 280803 B6
i) 2-hydroxy-l-(2,4-dichlorfenyl)-1-propanon
26,1 g fenyljodacetátu ve 150 ml roztoku 15 g 2,4-dichlorpropiofenonu v bezvodém methanolu se v inertní atmosféře zchladí na 0 °C a potom se přidá 12,4 g hydroxidu draselného v 60 ml methanolu. Reakční směs se nechá stát 16 hodin za míchání při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 150 ml methylendichloridu. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml 5% vodného roztoku kyseliny sírové a po 20 minutách stání se přidá ještě 100 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije nejprve heptan a potom směs heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 99:1. Tímto způsobem se získá 7 g výsledného produktu.
ii) 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-oxazolinon
V atmosféře inertního plynu se při teplotě -50 °C k roztoku 6 g hydroxyketonu ze stupně i) a 8,2 ml dimethylanilinu v 80 ml bezvodého toluenu přidá roztok 3,6 ml trichlormethylchlormravenčanu ve 20 ml bezvodého toluenu. Směs se 1 hodinu míchá při téže teplotě, potom se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá stát 5 hodin. Potom se nechá směsí 1 hodinu probublávat plynný amoniak, potom se směs míchá ještě 2 hodiny a potom se vzniklá sraženina odpaří. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku až na objem 20 ml. Vzniklá sraženina se oddělí a čistí se na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs isopropyletheru a heptanu v objemovém poměru 8:2. Získá se 3,1 g výsledného produktu s teplotou tání 170 °C.
iii) 2-chlor-4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyloxazol g oxazolinonu, získaného ve stupni ii) se rozpustí v 15 ml oxychloridu fosforečného. Potom se při teplotě 0 °C do tohoto roztoku přivádí 1,75 ml triethylaminu, směs se udržuje 6 hodin na teplotě varu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se neutralizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 10 °C . Vodná fáze se extrahuje 3 x 80 ml ethylacetátu, organická fáze se spojí a odpaří, čímž se získá 2,8 g výsledného produktu s teplotou tání 78 °C .
Obdobným způsobem je možno získat 4-(4-methylfenyl)-5-methyl-2-oxazolinon s teplotou tání 169 °C a 2-chlor-4-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol s teplotou tání nižší než 50 °C.
5-chlorthiadiazoly vzorce V
T) 5-chlor-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,4-thiadiazol
i) 2,4,6-trimethylbenzamidin
Na teplotu 100 °C se v atmosféře inertního plynu pomalu zahřívá 5 g 2,4,6-trimethylbenzonitrilu a 2,68 g amidu sodíku v 80 ml toluenu, potom se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá stát 16 hodin. Potom se reakční
-23CZ 280803 B6 směs zchladí na 10 °C, přidá se 10 ml ethanolu, 100 ml vody a 200 ml ethylacetátu.
Organická fáze se oddělí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid a potom směs 25% vodného roztoku amoniaku a methanolu v objemovém poměru 2:8. Tímto způsobem se získají 2 g amidinu s teplotou tání 178 °C .
ii) 5-chlor-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,4-thiadiazol
K roztoku 2 g 2,4,6-trimethylbenzamidinu v 16 ml dichlormethanu se při teplotě -20 C v atmosféře inertního plynu přidá 2,2 g trichlormethansulfenylchloridu a potom pomalu při teplotě -10 °C ještě 2 g hydroxidu sodného ve 3,2 ml vody. Směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě -5 C, potom se sraženina oddělí, organická fáze se promyje 6 ml vody, vysuší uhličitanem draselným, odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,8 g výsledného produktu jako olejovitá kapalina, kterou je možno užít bez dalšího čištění .
5-chloroxadiazoly vzorce V
U) 5-chlor-3-(2,4-dimethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol
i) 2,4-dimethylbenzamidoxim
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 16 hodin zahřívá 25 g, 2,4-dimethylbenzonitrilu, 14,6 g hydroxylaminhydrochloridu, 29 g uhličitanu draselného ve 150 ml ethanolu a 35 ml vody. Potom se přidá ještě 7,3 g hydroxylaminhydrochloridu a 14,5 g uhličitanu draselného a směs se zahřívá ještě 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku až na 70 ml a přidá se 100 ml vody a 100 ml methyldichloridu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje 2 x 100 ml methylendichloridu. Organické roztoky se spojí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromaografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejprve 95:5 a potom 50:50. Získá se 17 g pevné látky, která po překrystalování z ethylacetátu taje při teplotě 150 ’C.
ii) 3-(2,4-dimethylfenyl)-1,2,4-oxadiazolin-5-on
V atmosféře inertního plynu se rozpustí 10,5 g 2,4-dimethylbenzamidoximu ve 40 ml bezvodého toluenu. Pak se přidá 6,5 ml pyridinu a 7,6 g ethylchlormravenčanu.
Reakční směs se udržuje 5 hodin na teplotě varu pod zpětným chladičem, potom se vzniklá sraženina izoluje při teplotě místnosti a znovu se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Po míchání a slití se organická fáze odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 7,6 g produktu s teplotou tání 170 ’C.
-24CZ 280803 B6 iii) 5-chlor-3-(2,4-dimethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol hodin se udržuje na teplotě 100 °C 2 g produktu, získaného ve stupni ii) s 0,5 ml pyridinu, 0,5 ml dimethylformamidu a 15 ml oxychloridu fosforečného. Zchlazená reakční směs se vlije na 50 g ledu a vzniklá vodná fáze se extrahuje 3 x 50 mí ethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a roztok se nechá projít sloupcem oxidu křemičitého. Po odpaření rozpouštědla se izoluje 1,3 g produktu s teplotou tání 54 “C.
Vynález bude dále osvětlen příkladovou částí. NMR spektra byla prováděna při 250 MHz, není-li uvedeno jinak. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm ve srovnání s tetramethylsilanem (substituční metoda). Teploty tání jsou okamžité.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-N-[l-(3-pyridyl)ethyl]-2-amino-4-(2
4,6-trimethylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Arf = 2,4,6-(CH3)3-C6H2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH-CH3, W = 1-pyrrolidinyl) hodin se udržuje v inertní atmosféře na teplotě 70 °C směs 2,4 g N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]—N—[l-(3-pyridyl)-ethyl]thiomočoviny, 2,04 g l-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-bromethanolu a 0,3 ml 12N roztoky kyseliny chlorovodíkové ve vodě a 60 ml ethanolu. Reakční směs se potom destiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; vodná fáze se promyje 2 x 20 ml methylendichloridu, přidá se 4N vodný roztok hydroxidu sodného až do hodnoty pH 8 a směs se extrahuje 3 x 50 ml methylendichloridu. Organická fáze se vysuší a odpaří se.
Získá se 3,7 g olejovitého zbytku, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého pod středním tlakem, sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu nejprve v objemovém poměru 50:50 a potom 30:70. Tímto způsobem se získá 3,05 g výsledného produktu ve formě olejovité kapaliny.
NMR^H (DMSOdg) amin: δ 8,58 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,40 (q, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,37 (m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,63 (m, 7H).
Hydrochlorid této sloučeniny se připraví tak, že se roztok 2,85 g této olejovité kapaliny ve 2 ml bezvodého methanolu přidá k 11 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Sůl se izoluje po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku. Po vysušení při teplotě 50 °C při tlaku 0,1 Pa se získá monohydrát trihydrochloridu v množství 3,57 g při teplotě tání 155 C .
-25CZ 280803 B6
Příklad 2
N-[N',N' -2-dimethylaminoethyl ] -N- [ 3-pyridylmethyl ]-2-amino-4-(2, -
4,6-triisopropylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ar3 = 2,4,6-CH(CH3)3]3-CgH2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, z2 = CH2, W = N(CH3)2)
Přibližné 20 hodin se v inertní atmosféře zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 9,8 g 1-(2,4,6-triisopropylfenyl)-2-bromethanonu, 5 g N-[3-pyridylmethyl]-N-[Ν',N'-2-dimethylaminethyl]thiomočoviny ve 100 ml bezvodého ethanolu. Potom se těkavé produkty oddestilují za sníženého tlaku a odparek se smísí se 100 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje 3 x 100 ml methylendichloridu, organické fáze se slijí, promyjí vodou, vysuší a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí v 50 ml směsi methylendichloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1 a nechá se projít sloupcem oxidu křemičitého. Filtrát se odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve 30 ml acetonu a roztok se smísí s 50 ml, 1M roztoku kyseliny šťavelové v acetonu. Po 30 minutách se vzniklá sraženina oddělí. Tímto způsobem se získá dioxalát výsledného produktu, který má teplotu tání 156 až 158 °C .
Aminoskupiny se uvolní tak, že se na vodný roztok dioxalátu působí roztokem hydroxidu sodného. Výsledný produkt má po krystalizaci z petroletheru teplotu tání 84 C.
NMR1H (DMSO-dg) amin: δ 8,55 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,22 (d, 6H), 1,06 (12 H).
Monofumarát je možno připravit působením 12, ekvivalentů kyseliny fumarové na 10% roztok volné výsledné látky v isopropanolu. Monofumarát má teplotu tání 195 °C.
Monomethansulfonát, který krystalizuje se 2 molekulami vody, je možno připravit tak, že se produkt na tuto sůl převádí ve směsi ethyletheru a isopropanolu v objemovém poměru 10:1. Teplota tání monomethansulfonátu je 180 °C .
Trimaleát je možno připravit ve směsi ethyletheru a acetonu v objemovém poměru 2:7. Produkt taje při teplotě 115 C .
Trihydrochlorid, který krystalizuje se 3 molekulami vody, je možno připravit v ethyletheru. Teplota tání je 140 ’C .
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená atom síry, B znamená atom uhlíku, jsou popsány v příkladech 3 až 63, které jsou uvedeny v následující tabulce 4. Tyto látky je možno připravit obdobným způsobem jako shora. NMR těchto sloučenin bude dále uvedeno v tabulce 6.
-26CZ 280803 B6
Tabulka 4
Cl
-(CH2)2-N(CB3)2 2(COOH)2 165 ’C
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 182 ’C
-(CH2)2-N(CH3)2 1,5(COOH)2 150 *C
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOB)2 131 *C
-(CB2)2-N(CH3)2 3(COOB)2 176 *C
-27CZ 280803 B6 př. Rj č.
Ar
Z2-Ar2
-Zj-w amin F ’C nebo sůl
CB3
B
H
CB
B
(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2 170 *C h2o
-(CH2)2~N(CH3)2 kyselina fumarová
-(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2
4H2O
128 ’C
138 ’C (CH2)2-N(CH3)2 kyselina 162 ’C fumarová
0,5H2O
-(CB2)2-N(CB3)2 1,5(COOH)2 154 *C
-(CH2)2-N(CH3)2 3HC1,3H2O 215 až
220 *C
-28CZ 280803 B6 př. Rj Arj
č.
z2_Ar2
-Zj-W amin F *C nebo sůl
-(CH7)7-N(CH3)9 kyselina fumarová
-(CH2)2-N(CH3)2 kyselina fumarová
178 *C
147 ’C
-(CH2)3-N(CH3)2 3HC1, 130 až
2,5H2O 135 •c
-(CH2)2-N(CH3)2 3HC1, 190 až
2H2O 195 •c
-(CH2)2-N(CH3)2 3HC1, 188 až
3H2O 190 •c
-29CZ 280803 B6
3HC1,H2O 138 *C
3HC1,2H2O 210 *C
l,5(ky- 151 *C selina fumarová)
-30CZ 280803 B6 př. R3 Arj
č.
-Z2-Ar 2
-Zj-W amin F ’C nebo sůl
-(CH2)2-N(CH-j)2 kyselina 166 ’C fumarová h2o
-(CH2)2-N(C2H5)2 3HC1,
2,5H2O
170 až
180 ’C
-(CH2)3-N(CH3)2 HC1,
3,5H2O
135 ’C
—W-Q vinná
5H2O 90 ’C
(CH2)3—/ \) ^(kyselina 81 *C fumarová
0,5H2O
-31CZ 280803 B6 př. Rj ATj '^2^2
c.
Zj-W amin F ’C nebo sul
-(CH2)2-N(C2Hg)2 3HC1,
Η2θ
-(CH2)2-N(CH3)2 3HC1, 2a2°
l,5|kyselina fumarová)
H20 148 ’C
2HC1, 89 'C h2o
182 až
186 ’C
100 až
110 *C
-32CZ 280803 B6 př. Rg Alj -?2-Ar2
č.
-ZpW amin nebo sůl
F *C
-(CH2)2-N(i-C3H7)2 3HC1,
1,5B2O
-(CB7)7-N(í-C7B7)7 3BC1,
2H2O
120 ’C
-(CH2)2-N(CH3)2 kyselí- 164 ’C na fumarová
-(CH2)2-N(CBg)2 amin
140 'C
-(CH2)2-N(C4H9)2 3HBr, 151 ’C
1,5B2O
-33CZ 280803 B6 př. Rj Ar^
č.
-Z2-Ar2
-ZpW amin F ’C nebo sůl
CH(CH3)2 —chch3--
41 B L A -(CB2)2-N(CB3)2 3BC1,
(HaChHíT ^>^ΟΗ(ΟΗ3)2 21^0
140 -C
-(CH2)2-N(CH3)2 amin
110 *C
-(CH2)3-N(CH3)2 2(COOH)2 144 ’C
0,5H2O
amin
0,5H2O *C
-34CZ 280803 B6 př. Rj Arj
č.
-zrw amin F ‘C nebo sul
CH(CH3)2 /==r\
46 B J -Y y—n(ch3)2
(H3C)2HC^ ^^^CH(CH3)2
2(COOH)2, 156 *C
1H2O 158 ’C
H
-(CH2)4-N(CH3)2 2(COOH)2,
148 ’C
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOB)2,
152 ’C
-(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2, 186 ’C
0,5 S20
-35CZ 280803 B6 př. Rg Arj
č.
•z2_Ar2
-ZpW amin nebo sůl
F ’C
-(CH2)2-N(CH3)2
2(COOH)2, h2o *C
H
H
-(CH2)2-N(CH3)2 72 ’C
-(CH2)2-N(CH3)2 1,5(COOH)2, 121 ’C
0,75 H20
-(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2,
0,5 H20
179 °C
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2, 98 *C
1,5 H20
-(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2, 200 *C
1H2O
-36CZ 280803 B6 př. Rj ΑΤ| ζ2_Αγ2
č.
-ZpW amin nebo sůl
H
CH(CH3)2
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2,
O ,5CgH^OH
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2
-{CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2
0,5 H20
1 -(CH2)2-N(CH3)2 3BC1,
4H2O
-(CH2)2-N(CH3)2 2(COOH)2
145 -C
152 ’C
135 *C
180 *C
200 ’C
130 *C
-(CH2)2-N(CH3)2 (COOH)2,
0,75 H20
145 'C
-37CZ 280803 B6
F = teplota tání
Příklad 64
N-[2-piperidinethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4,6-trimethylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Arx = 2,4,6-(CH3)3 CgH2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = piperidinyl)
Roztok 2,3 g l-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-thiokyanátethanonu a 2,1 g N-piperidinyl-N'-[3-pyridinmethyl]ethandiaminu ve 40 ml bezvodého toluenu se udržuje 48 hodin na teplotě 50 °C. Potom se při teplotě místnosti organická fáze extrahuje 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se promyje 2 x 20 ml methylenchloridu, upraví se na pH 8 přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného a potom se extrahuje 3 x 30 ml methylenchloridu. Po vysušení se organická fáze odpaří a olejovitý odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, sloupec se vymývá nejprve ethyletherem a potom směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4.
Výsledným produktem je olej, z něhož se připraví oxalát působením 0,65 g dihydratované kyseliny šťavelové při použití 1,88 g oleje ve 35 ml acetonu. Monohydratovaná sůl se dvěma molekulami kyseliny na 1 molekulu produktu vzorce I se izoluje, její teplota tání je 100 °C.
ΝΜΕ^-Η (DMSO—dg) pro sůl: δ 8,53 (m, 2H) , 7,75 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,61 (m,
4H), 1,46 (m, 2H).
Příklad 65
N-[N'-terč.butyloxykarbonyl-N'-methyl)-2-aminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl ]-2-amino-4-(2,4,6-triisopropylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ar^ = 2,4,6-[CH(CH3)2]3CgH2,
R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2, w = n(ch3)cooc(ch3)2
-38CZ 280803 B6
Na teplotě 65 °C se 72 hodin udržuje roztok 4,2 g N-(terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)-N'-[3-pyridylmethyl]ethandiaminu a 4,8 g (2,4,6-triisopropyl)-l-fenyl-2-thiokyanátethanonu v 50 ml toluenu. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a olejovitý odparek se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, který se nejprve vymývá směsí ethyletheru a methylenchloridu v objemovém poměru 50:50 a potom methylenchloridem. Tímto způsobem se získá 4,53 g očekávaného výsledného produktu ve formě olejovité kapaliny.
NMR1H (CDC13) amin: δ 8,59 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,25 (m, 1H),
7,03 (S, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,87 (s,
3H), 2,9-2,74 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (d, 6H), 1,14 (d, L2H).
Příklad 66
N-(N'-methylamino-2-ethyl)-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4,6-triisopropylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ar^ = 2,4,6-[CH(CH3)213C6H 2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ - (CH2)2, Z2 = CH2, w = NHCH3).
V atmosféře inertního plynu se rozpustí 1,9 g sloučeniny z předchozího příkladu ve 20 ml bezvodého ethylacetátu s 5 ml anisolu a při teplotě 5 °C se pomalu přidá 20 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zchladí na 5 °C, potom se přidává 5N roztok hydroxidu sodného až do alkalického pH. Organická fáze se slije, vysuší a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 70 ’C. Zbylý olej se rozpustí v 60 ml isopropanolu a odbarví 50 mg aktivního uhlí, potom se přidá 50 ml, 0,5 M roztoku dihydratované kyseliny šíavelové v isopropanolu. Vysrážená sůl se odfiltruje. Získá se 1,5 g hemihydratované soli kyseliny štavelové s obsahem 2 molekul této kyseliny, teplota tání je 130 °C.
NMR1H (DMSO-dg) sůl: δ 8,53 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,02 (S, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,86 (s, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,21 (d, 6H),
1,08 (d, 12H).
Příklad 67
N-[(N'-terč.butyloxykarbonyl)2-aminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4,6-triisopropylfenyl)-thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ar-^ = 2,4,6-[CH( CH3 ) 2 ] 3CgH2 , R3 = H,
Ar2 = 3-pyridyl, Z-^ =(CH2)2, Z2 = CH2, W = NHCOOC(CH3) 3)
Tento produkt je možno získat způsobem podle příkladu 65 z N-[terč.butyloxykarbonyl]N'-[3-pyridylmethyl]ethandiaminu s teplotou tání 55 ’C.
-39CZ 280803 B6
NMR1!! (DMSO-d6) amin: δ 8,50 (m, 2H) , 7,77 (d, 1H) , 7,33 (m, 1H), 7,00 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,21 (d, 6H), 1,05 (d, 12H).
Příklad 68
N-[2-aminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4,6-triisopropylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = Cu, Ar3 R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Z3 = = 2,4,6-(CH(CH3)2)3CgH2, (ch2)2, z2 = ch2, W = nh2)
Tuto sloučeninu je možno získat ze sloučeniny z příkladu 67 způsobem, který byl popsán v příkladu 66. Hemihydrátdioxalátu má teplotu tání 187 °C.
NMR1H (DMSO-dg) sůl:
δ 8,53 (m, 2H), 8,2 (s,
2H), 7,74 (m, 1H),
7,38 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,21 (d, 6H), 1,08 (d, 12H).
Sloučeniny obecného vzorce I z v tabulce 5, v nichž A = S a B = C který byl popsán v příkladech 64 až čenin jsou uvedena dále v tabulce 6.
příkladů 69 až 77, popsané je možno připravit způsobem, 66. NMR-spektra těchto slou-40CZ 280803 B6
Tabulka 5
př. R3 -Zj-W ó. •z2_Ar2 Arl amin teplota
nebo tání
sůl •c
kyselina l,5(+)-vinná 110
H
H
-(CH2)2-N(C3H)2
2(COOH)2 164 (C00H)2 155 b2°
-41CZ 280803 B6
2H3PO4
C3B7OH 140
(CHa^CH
CH(CH3)2 olej
Příklad 78
N- [ 2 (N' -methyl-N' -fenylamino)ethyl ] -N- [ 3-pyridylmethyl ]-2-amino-(2,4,6-trimethyl)-4-fenylthiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ar-^ = 2,4,6-(CH3)3CgH2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = NCH3CgH5)
Na teplotě 60 °C se 96 hodin v atmosféře inertního plynu udržuje roztok 1 g N-fenyl-N-methyl-N’-(3-pyridylmethylJethandi
-42CZ 280803 B6 aminu a 1,5 g 2-brom-4-(2,4,6-trimethylfenyl)triazolhydrobromidu v 50 ml toluenu. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku a odparek se smísí s 20 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a roztok se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu. Organické fáze se promyjí, vysuší a odpaří do sucha za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Tímto způsobem se získá 1,1 g. výsledného olejovitého produktu.
Trihydrochlorid, který se připraví působením kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru krystalizuje s 1,5 molekulami vody a taje při 160 C.
ΝΜΕ^Η (DMSO-dg) sůl: δ 8,84 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 5H), 6,67 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Příklad 79
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4— (2,4-dichlorfenyl)-5-methyloxazol (vzorec I: A = 0, B = C, Ar^ = 2,4-(Cl)2CgH3, R3 = CH3, Ar2 = 3-pyridyl, = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2).
Roztok 0,7 g 2-chlor-4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyloxazolu a 1,4 g N-[-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]aminu ve 40 ml bezvodého toluenu se udržuje 80 hodin na teplotě 95 “C v atmosféře inertního plynu. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 3 ml methanolu a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do alkalického pH k uvolnění aminu. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, který se postupně promývá ethyletherem, methylenchloridem a směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2.
Tímto způsobem se izoluje 0,45 g očekávaného produktu ve formě oleje.
Trihemioxalát této látky [1,5-(COOH)2], připravený působením hydratované kyseliny šťavelové v isopropanolu krystalizuje se 3 molekulami vody. Teplota tání je 130 °C.
NMR1H (DMSO-dg) sůl: δ 8,60 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,82 (s, 6H) , 2,2 ( s ,- 3H) .
Příklad 80
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol
-43CZ 280803 B6 (vzorec I: A =0, B = C, = 4-(CH3)CgH4, R3 = CH3, Ar2 =
3-pyridyl, Z± = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2):
Tuto sloučeninu je možno připravit způsobem podle příkladu 70.
Dioxalát [2(COOH)2] krystalizuje s 1,5 molekulami vody a taje při 180 až 190 C.
NMR^H (DMSO-dg) baze: δ 8,55 (m, 2H) , 7,70 (m, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 7,22 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,86 (s,
6H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Příklad 81
N-[2-pyrrolidinethylen]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(2,4-dichlorfenyl )-5-methyloxazol (vzorec I: A = O, B = C, Ar^ = (2,4(Cl)2CgH3, R3 = CH3, Ar2 =
3-pyridyl, Z± = (CH2)2, Z2 = CH2, W =--N )·
Tuto sloučeninu je možno připravit způsobem podle příkladu 79.
Oxalát, který krystalizuje se 4 molekulami vody má teplotu tání 145 eC.
NMRXH (DMSO-dg) sůl: δ 8,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,4 (m, 3H) 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 1,9 (m, 4H).
Příklad 82
N-[N’,N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[2-(3-pyridyl)ethyl]-5-amino-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,4-thiadiazol.
(vzorec I: A = S, B = N, Ar3 = 2,4,6-(CH3)3CgH2, R3 = není, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2).
Na teplotě 55 °C se 7 hodin udržuje v atmosféře inertního plynu 0,45 g 5-chlor-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,4-thiadiazolu a 1,2 g N,N-dimethyl-N'-(2-(3-pyridyl)ethyl)ethandiaminu v roztoku v 10 ml ethanolu, po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 0,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 2 g oxidu křemičitého. Směs se odpaří do sucha a odparek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého, který se postupně promývá čistým dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Tímto způsobem se získá 0,52 g výsledného produktu ve formě oleje.
-44CZ 280803 B6
Dioxalát, připravený v acetonu krystalizuje s jednou molekulou vody a taje při teplotě 131 °C.
NMR1!! (DMSO-dg) sůl: δ 8,45 (m, 2H) , 7,7 (m, 1H) , 7,3 (m, 1H) ,
6,9 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3 (m,2H),
2,8 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (m,6H) .
Sloučeniny z příkladu 83 až 86 byly připraveny způsobempodle příkladu 82.
Příklad 83
N- [ N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-5-amino-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,4-thiadiazol.
(vzorec I:A = S, B = N, Ar3 = 2,4,6-(CH3)3CgH2, R3 = není, Ar2 = 3-pyridyl, Zf = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2).
Sůl s 1,5 molekulami kyseliny šťavelové krystalizuje s 0,5 molekulami vody a 0,5 molekulami acetonu a taje při teplotě 145 °C.
Příklad 84
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-5-amino-3-fenyl-1,2,4-thiadiazol (vzorec I: A = S, B = N, Arx = CgH5, R3 = není, Ar2 = 3-pyridyl, Zf = (ch2)2, z2 = ch2, W = n(ch3)2).
Dioxalát této sloučeniny má teplotu tání 173 °C.
Příklad 85
N-[methoxyethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-5-amino-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,4-thiadiazol (vzorec I: A = S, B = N, Ar-f = 2,4,6-(CH3 ) 3CgH2 , R3 = není, Ar2 = 3-pyridyl, Zf = (CH2)2, Z2 = CH2, W = OCH3)
Dioxalát této látky krystalizuje s 1,5 molekulami vody a taje při teplotě 145 °C.
Příklad 86
N-[N',N'-2-dimethylaminoethy1]-N-[3-pyridylmethy1]-5-amino-3-(2,4-dimethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol (vzorec I: A = O, B = N, Ar^ = 2,4-(CH3)2CgH3, R3 = není, Ar2 = 3-pyridyl, Z± = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2)
-45CZ 280803 B6
Na teplotě místnosti se udržuje 16 hodin za stálého míchání v inertní atmosféře 0,5 g 5-chlor-(2,4-dimethylfenyl)-l,2,4-oxadiazolu a 1,3 g N,N-dimethyl-N’-[3-pyridylmethyl]ethandiaminu ve 20 ml bezvodého toluenu. Sraženina se odfiltruje a k filtrátu se přidá 10 ml amoniakového roztoku o koncentraci 5 g amoniaku ve 100 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje 2 x 15 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, sloupec se promývá sméstí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Tímto způsobem se získá 0,6 g očekávaného produktu ve formě oleje.
Dioxalát této látky, připravený v acetonu má teplotu tání 166 °C.
NMRXH (DMSO-dg) sůl: δ 8,62 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,31, (s, 3H).
Příklad 87
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[2-pyridylmethyl]-5-amino-3-(2,4-dimethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol (vzorec I: A = O, B = N, Ar-^ = (CH3)2-CgH3, R3 = není, Ar2 = 2-pyridyl, Z^ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2)
Sloučeninu je možno získat způsobem podle příkladu 86.
Sůl s kyselinou šťavelovou s obsahem 2,5 molekul této kyseliny taje při teplotě 148 °C.
NMRXH (DMSO-dg) sůl: δ 8,57 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,71 (d, 1H) ,
7,49 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,0 (t,
2H), 3,48 (t, 2H), 2,9 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Příklad 88
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-5-amino-3-fenyl-1,2,4-oxadiol (vzorec I: A = 0, B = N, Ar^ = CgH5, R3 = není, Ar2 = 3-pyridyl, zx = (ch2)2, z2 = ch2, W = n(ch3)2)
i) N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-5-amino-3-fenyl-1,2,4-oxadiol
Na teplotě 35 °C se přibližné 65 hodin udržuje směs 1,5 g 5-trichlormethyl-3-fenyl-1,2,4-oxadiazolyl, připravené podle publikace Helv. Chem. Acta 46, 1067 až 1073 (1963) a 2,2 g N,N-dimethylethandiaminu. Přebytek aminu se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vlije do 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje 3 x 10 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí, odpaří do sucha po promytí vodou a potom se usuší.
-46CZ 280803 B6
Tímto způsobem se získá 1,32 g očekávaného produktu ve formě oleje.
ii) N-[N',N’-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-5-amino-3-fenyl-1,2,4-oxadiol
Směs 1 g produktu ze stupně i), 0,78 g 3-chlormethylpyridinu, 25 ml methylenchloridu a 20 ml 50% roztoku hydroxidu sodného ve vodě se 16 hodin míchá.
Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje stejným objemem methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého, který se postupně vymývá ethyletherem, methylenchloridem a směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 97:3. Jde o objemový poměr. Získá se 0,8 g produktu.
Dioxalát (2(COOH)2), připravený v acetonu, krystalizuje s 0,5 molekulami vody a má teplotu tání 125 °C.
NMR1H (DMSO-dg) sůl: δ 8,65 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,86 (s, 6H) .
Příklad 89
N-oxid sloučeniny z příkladu 2 (vzorec I: A = S, B = C, Ar3 = 2,4,6-[ CH( CH-j) 2 ] 3CgH2 , R3 = H, Ar 2 = 3-pyridyl, Z-^ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(O)(CH3)2
0,5 g sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí v 5 ml chloroformu s obsahem 0,56 g 2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridinu, připraveného podle publikace Org. Synth. 66, 203 až 210 (1987). Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se v inertní atmosféře za sníženého tlaku prostředí odpaří a odparek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého, který se postupné promývá směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5 a potom 90:10 a potom ještě směsí methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 80:15:5.
Získá se 0,35 g N-oxidu, který krystalizuje se 2 molekulami vody, teplota tání 115 °C.
NMR1H (DMSO-dg) baze: δ 8,56 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,87 (m, 1H), 2,7 (m,
2H), 1,21 (d, 6H), 1,07 (d, 12H).
Příklad 90
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-5-brom-4-(2,4,triisopropylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ar^^ = 2,4,6-(CH( CH3 ) 21 3CgH 2 · R3 = Br ·
-4ΊCZ 280803 B6
Ar2 = 3-pyridyl, Z± = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2
2,3 g sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí ve 100 ml 0,05 N vodného roztoku kyseliny bromovodíkové, pomalu se přidá 0,8 g bromu a směs se zahřeje na 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, nechá se projít vrstvou oxidu křemičitého a potom se odpaří.
Výsledná pevná látka se vysráží z ethanolu přidáním ethyletheru.
Tímto způsobem se získá 1,2 g monohydratovaného dihydrobromidu výsledného produktu, který sublimuje při teplotě 250 °C.
NMRXH (DMSO-dg) sůl: δ 8,84 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 7,94 (m, 1H,
7,05 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,52 (m, 3H), 1,24 (d, 6H), 1,13 (d, 6H), 1,01 (d, 6H).
Příklad 91
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-5-chlor-4-(2,4,6-triisopropylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ar^ = 2,4,6-[CH(CH3)2]3CgH2, R3 = Cl,
Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2), W = N(CH3)2
2,3 g sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí ve směsi 80 ml vody a 10 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se do roztoku přivede 0,36 g plynného chloru. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se odpaří do sucha a odparek se smísí s 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného ve směsi vody a ledové drti až do slabě bazického pH. Potom se vodná fáze extrahuje methylenchloridem, vodná fáze se po promytí a vysušení odpaří a odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, který se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2.
Dioxalát, připravený v acetonu má teplotu tání 178 °C.
NMR1H (DMSO-dg) sůl: δ 8,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,61 (m, 3H), 1,24 (d, 6H), 1,13 (d, 6H), 1,04 (d, 6H).
Příklad 92
N-[N',N'-2-dimethylainoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(4-karboxy-2,6-dimethylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Ατχ = 4-(COOH)-2,6-(CH3)2-CgH2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζ± = (CH2)2, Z2 = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N (CH3)2)
-48CZ 280803 B6
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 3 hodiny zahřívá roztok 1,6 g sloučeniny z příkladu 61 v 50 ml methanolu a roztok 2,13 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Po zchlazení na 15 “C se směs neutralizuje přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vodě a potom se methanol odpaří za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu, který krystalizuje s 0,5 molekulami vody, teplota tání je 125 ’C.
NMR1H (DMSO-d6-D2O) baze: δ 8,53 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,10 (s, 6H).
Příklad 93
N-methyl-N-[N'-[3-pyridylmethyl]-N’-[4-(2,4,6-triisopropylfenyl)-2-thiazolyl]-2-aminoethylJacetamid (vzorec I: A = S, B = C, Ar^ = 2,4,6-[CH(CH3)2]3CgH2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = NCH3COCH3
Při teplotě 10 C se do roztoku 0,35 g sloučeniny z příkladu 1 a 0,2 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu přidá 0,06 g acetylchloridu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se přidá 20 ml vody a organická fáze se oddělí a extrahuje se z ní 0,32 g výsledného produktu ve formě oleje. Difosfát, připravený v isopropanolu krystalizuje s 1,5 molekulami vody a taje při 165 ’C.
NMRXH (DMSO-dg) baze: δ 8,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H),
7,0 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,0-2,65 (m, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,22 (d, 6H), 1,05 (d, 12H).
Příklad 94
N-methyl-N-[N’-[3-pyridylmethyl]-N'-[4-(2,4,6-triisopropylfenyl)-2-thia zoly1]-2-aminoethyl]methansulfonamid (vzorec I: A = S, B = C, Ar-^ = 2,4,6-[CH)CH3 ) 2 ] 3CgH2 , R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, = (CH2)2, Z2 = CH2, W = NCH3SO2CH3)
Sloučeninu je možno připravit způsobem podle příkladu 93 při použití methansulfonylchloridu místo acetylchloridu.
Výsledný produkt krystalizuje s 1/3 molekuly vody a taje při teplotě 120 °C.
NMR1H (DMSO—dg) baze: δ 8,55 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,26 (d,
6H), 1,14 (d, 12H).
-49CZ 280803 B6
Příklad 95
N-methyl-N'-methyl-N'-[N' ' - [ 3-pyridylmethyl J-N' '—[4—( 2,4,6-ztiisopropylfenyl)-2-thiazolyl]-2-aminoethyl]thiomočovina (vzorec I: A = S, B = C, ArT = 2,4,6-[CH(CH3)2J3C6H2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = NCH3CSNHCH3)
0,08 g methylisothiokynátu v 5 ml roztoku s obsahem 0,5 g sloučeniny z příkladu 66 se rozpustí v dichlormethanu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs odpaří do sucha a k odparku se přidá 10 ml isopropyletheru. Sraženina se oddělí a nechá se překrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá 0,26 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C.
ΝΜΡ^-Η (CDC13) baze: δ 0,63 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,07 (S, 3H),
1,22 (d, 6H), 1,11 (d, 12H).
Příklad 96
N-methyl-N'-methyl-N'-[Ν''-[3-pyridylmethyl]-N''[4-(2,4,6-triisopropylfenyl)-2-thiazolyl]-2-aminoethylJmočovina (vzorec I: A=S, B=C, Ar= 2,4,6-[CH-(CH3)2]3CgH2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Ζχ = (CH2)2, Z2 = CH2, W = NCH3CONHCH3).
Tuto sloučeninu je možno získá způsobem podle příkladu 95 tak, že se místo methylisothiokyanátu užije methylisokyanát. Produkt taje při teplotě 138 ’C.
NMR1H (DMSO-dg) baze: δ 8,51 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,35 (m,
1H), 7,02 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,71 (s, 2H),
3,55 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,15 (d,
3H), 1,18 (d, 6H), 1,05 (d, 12H).
Příklad 97
N-[N',N'-2-dimethylaminoethyl]-N-[3-pyridylmethyl]-2-amino-4-(4-amino-2,6-dimethylfenyl)thiazol (vzorec I: A = S, B = C, Arx = (4-NH2-2,6-(CH3))C6H2, R3 = H, Ar2 = 3-pyridyl, Z± = (CH2)2, Z2 = CH2, W = N(CH3)2)
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 4 hodiny zahřívá roztok 0,8 g sloučeniny z příkladu 55 ve směsi 5 ml ethanolu a 2 ml 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se alkalizuje přidáním 2N ledového vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem. Olej, získaný odpařením organického rozpouštědla se rozpustí v acetonu a trioxalát produktu se získá vysrážením pomocí 0,3 g
-50CZ 280803 B6 kyseliny šťavelové (dihydrát). Tímto způsobem se získá 0,6 g produktu s teplotou tání 157 °C.
NMRXH (DMSO-dg) sůl: δ 8,55 (m, 2H) , 7,73 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,81 (s, 6H), 1,96 (S, 6H).
Tabulka 6: RMN^H - 250 MHz
příklad č. (amin nebo sůl) δ (ppm)
3 sůl DMSO: 8,6 (s, 1H); 8,55 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,55-7,36 (m, 3H); 4,74 (S, 2H); 3,98 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,84 (s, 6H).
4 sůl DMSOd6: 8,6 (s,lH); 8,52 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,62 (s, 6H).
5 sůl DMSOd6: 8,63 (m, 2H); 7,8-7,4 (m, 6H); 7,31 (s, 1H); 4,69 (s, 2H); 3,86 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 2,83 (s, 6H).
6 sůl DMSOd6: 8,5 (m, 2H); 7,8 (m, 3H); 7,3 (m, 5H) ; 4,7 (s, 2H); 4 (t,2H); 3,45 (t, 2H); 2,9 (s, 6H).
7 sůl DMSOd6: 8,54 (m, 2H); 7,82-7,58 (m,5H); 7,43 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,93 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,82 (s, 6H).
8 sůl DMSOd6: 8,53 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,41 (m, 3H); 4,67 (s, 2H); 3,91 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 2,84 (s, 6H); 2,36 (s, 3H).
9 sůl DMSOd6: 8,59 (m, 1H); 8,52 (m, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,22 (m, 2H); 4,67 (s, 2H); 3,89 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,84 (s, 6H); 2,35 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
10 amin DMSOd6: 8,6 (m,2H); 7,83 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,28 (t, 1H); 6,67 (d, 2H); 6,48 (s, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,68 (S, 6H); 3,48 (t, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,16 (s, 6H).
11 sůl DMSOd6: 8,5 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,85 (s, 2H) ; 6.6 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H) ; 2.7 (s, 6H); 2,2 (s, 3H); 2 (s, 6H).
12 amin DMSOdg: 8,6 (s, 1H); 8,47 (m, 1H); 7,96 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,25-7,1 (m, 3H); 4,72 (s, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,9-2,7 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,17 (s, 6H); 1,95 (m, 2H).
-51CZ 280803 B6
Tabulka 6 - pokračování
příklad č. (amin nebo sůl) δ (ppm)
13 DMSOd6: 8,56 (s, IH); 8,51 (m, IH); 7,72 (m, IH);
sůl 7,40 (m, IH); 7,05 (m, 3H); 4,67 (S, 2H); 3,84
(m, 2H); 3,32 (m, 2H); 2,77 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).
14 DMSOd6: 8,55 (s, IH); 8,47 (m, IH); 7,71 (m, IH);
amin 7,33 (m, IH); 6,85 (s, 2H); 6,48 (s, IH); 4,73
(s, 2H); 3,54 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,15 (s, 6H); 2,03 (s, 6H).
15 DMSOd6: 8,56 (s, IH); 8,48 (m, IH); 7,73 (m, IH);
sůl 7,35 (m, IH); 6,68 (s, IH); 6,63 (s, IH); 6,58
(s, 2H); 6,51 (s, IH); 4,70 (s, 2H); 3,66 (s, 3H);
3,63 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,34 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,24 (s, 3H).
16 DMSOd6: 8,63 (s, IH); 8,50 (m, IH); 7,80 (m, IH);
sůl 7,38 (m, IH); 6,57 (s, 2H); 6,46 (s, IH); 6,26
(s, 2H); 4,69 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,68 (s, 6H); 3,63 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,40 (s, 6H).
17 DMSOd6: 8,95 (s, IH); 8,90 (m, IH); 8,55 (m, IH);
sůl 8,05 (m, IH); 6,88 (s, 2H); 6,77 (s, IH); 5,07
(s, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,72 (s, 6H); 2,23 (s, 3H); 2,15 (m, 2H); 2,02 (s, 6H).
18 DMSOd6: 8,9 (m, 2 H); 8,6 (m, IH); 8,1 (m, IH);
sůl 6,9 (s, 2H) ; 6,7 (s, IH); 5,45 (q, IH); 3,9 (t, 2H) ;
3,3 (t, 2H) ; 2,8 (s, 6H); 2,25 (s, 3H); 2,0 (s, 6H) ;
1,8 (d, 3H) .
19 DMSOd6: 9 (m , 2H) ; 8,1 (m , 2H); 6,9 (s, 2H); 6,8
sůl (s, IH); ; 5,6 (m, IH); 4,1 (t, 2H); 3,5 (m, 2H);
2,9 (s, 6H) ; 2,3 (s, 3H); 2 (s, 6H); 1,9 (d, 3H) •
20 DMSOd6: 8,57 (s, IH); 8,4 4 (m, IH); 7,75 (m, IH) r
sůl 7,33 (m, IH); 6,84 (s, 2H); 6,61 (s, 4H) ; 6,49 (s, IH); 4,63 (s, 2H); 4,36 (q, IH); 2,83 (m, IH) ;
2,47 (m, IH); 2,29 (s, 6H); 2,22 (s, 3H); 1,99 (s, 6H); 1,20 (d, 3H).
21 sůl DMSOd6: 9,03 (s, IH); 8,90 (m, IH); 8,81 (m, IH); 8,63 (m, IH); 8,42 (m, IH); 8,10 (m, IH); 7,85 (m, 2H); 6,84 (s, 2H); 6,77 (s, IH); 5,29 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,91 (s, 6H).
22 sůl DMSOd6: 9 (m, 4H); 8,6 (m, 2H); 8,3 (m, 2H); 6,9 (s, 2H); 6,8 (s, IH); 5,2 (s, 4H); 2,3 (s, 3H); 2,06 (s, 6H).
-52CZ 280803 B6
Tabulka 6 - pokračování
příklad č. (amin nebo sůl) S (ppm)
23 DMSOd6: 9,30 (s, 1H); 8,67 (m, 2H); 8,47 (m, 1H);
sůl 8,04 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 6,85 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,35 (tm 2H); 3,61 (t, 2H); 2,28 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,99 (s, 6H) .
24 DMSOd6: 8,55 (s, 1H); 8,46 (m, 1H); 7,72 (m, 1H);
sůl 7,35 (m, 1H); 6,65 (s, 2H); 6,63 (s, 3H); 6,5 (s, 1H); 4,73 (s, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,51 (m, 4H); 2,59 (m, 2H); 2,43 (m, 4H); 2,22 (s, 3H); 2,02 (s, 6H).
25 DMS0d6: 8,55 (s, 1H); 8,46 (m, 1H); 7,72 (m, 1H);
sůl 7,37 (m, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,37 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,3 (s, 6H); 2,2 (s, 3H); 2,15 (s, 6H); 1,92 (s, 6H).
26 DMSOd6: 8,54 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,45 (m, 1H);)
amin 6,85 (s, 2H); 6,49 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,49 (t, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,43 (q, 4H); 2,22 (s, 3H); 2,02 (S, 6H); 0,9 (t, 6H).
27 DMSOd6: 9 (s, 1H); 8,88 (m, 1H); 8,67 (m, 1H);
sůl 8,09 (m, 1H); 6,88 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 5,55 (q, 1H); 3,64 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 2,70 (s, 6H); 2,23 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); 2,02 (s, 6H); 1,83 (d, 3H).
28 DMSOd6: 8,52 (s, 1H); 8,48 (m, 1H); 7,70 (m, 1H);
amin 7,58 (s, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,11 (s, 1H); 6,87 (s, 3H): 6,52 (s, 1H); 5,40 (q, 1H); 3,98 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,02 (s, 6H); 1,95 (m, 2H); 1,62 (d, 3H).
29 DMSOd6: 8,53 (m, 1H); 8,48 (m, 1H); 7,70 (m, 1H);
sůl 7.36 (m, 1H); 6,85 (s, 2H); 6,61 (s, 3H); 6,50 (S, 1H); 4,72 (s, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,50 (t, 2H); 2.37 (m, 6H); 2,22 (s, 3H); 2,02 (s, 6H); 1,79 (m, 2H) .
30 DMSOd6: 8,9 (m, 2H); 8,64 (m, 1H); 8,09 (m, 1H);
sůl 6,86 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 5,46 (q, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,35 (m, 4H); 3,12 (m, 2H); 2,21 (s, 3H) ; 2 (s, 6H); 1,83 (d, 3H).
DMSOd6: 9,00 (s, 1H); 8,89 (d, 1H); 8,62 (d, 1H);
sůl 8,1 (m, 1H); 7,5-7,3 (m, 5H); 4,98 (s, 2H); 4 (t,
2H); 3,43 (m, 2H); 2,81 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 1,51 (m, 2H); 1,25 (m, 6H); 0,82 (t, 3H).
-53CZ 280803 B6 příklad č.
(amin nebo sůl)
Tabulka 6 - pokračování
S (ppm) amin
CDC13: 8,70 (m, 2H); 8,55 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 6,9 (s, 2H); 6,25 (s, IH); 5,35 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,1 (s, 6H); 1,6 (d, 6H).
SŮ1
DMSOd6: 8,55 (s, IH); 8,5 (m, IH) ; 7,8 (m, IH); 7,35 (m, IH); 6,85 (s, 2H) ; 6,61 (s, 3H); 6,5
(s, IH); ; 5,31 (m, IH); ; 3,5 (m, 6H) ; 2,52 (m, IH) ;
2,4 (m, 5H); 2,21 (s, 3H) ; 2,05 (s, 6H); 1,65 (m,
3H) .
34 DMS0d6: 8,85 (m, 2H); 8,50 (m, IH); 8,01 (m, IH);
sůl
6,86 (s, 2H); 6,72 (s, IH); 5,35 (m, IH); 4,01 (m, 2H); 3,88 (m, IH); 3,47 (m, 2H); 3,04 (m, 2H);
2,22 (s, 3H); 2,15-1,7 (m, 13H); 1,15 (m, 3H).
sůl
DMSOd6: 8,9 (m, 2H); 8,6 (m, IH); 8,07 (m, IH); 6,87 (s, 2H); 6,72 (s, IH); 5,48 (q, IH); 4 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,00 (s, 6H); 1,81 (d, 3H); 1,70 (m, 6H).
sůl
DMSOd6: 8,96 (s, IH); 8,89 (m, IH); 8,57 (m, IH); 8,10 (m, IH); 6,87 (s, 2H); 6,75 (s, IH); 5,09 (s, 2H); 4,12 (m, 2H); 3,61 (m, 2H); 3,42 (m, 2H);
2,22 (s, 3H); 2,02 (s, 6H); 1,33 (m, 12H).
sůl
DMS0d6: 8,95 (s, IH); 8,89 (m, IH); 8,10 (m, IH); 6,87 (s, 2H); 6,72 (s, (m, IH); 4,04 (m, 2H); 3,60 (m, 2H);
2,23 (s, 3H); 2,02 (s, 6H); 1,82 (m,
3H); 1,26 (m, 9H).
8,62 (m, IH);
IH); 5,39
3,30 (m, 2H);
3H); 1,33 (m, sůl
DMSOd6: 8,64 (s, IH); 8,48 (m, IH);
7,66 (s, 2H); 7,35 (m, IH); 7,31 (s (s, IH); 6,59 (s,
2,75 (m, 2H); 2,38 (s, amin sůl
7,8 (m, IH);
vo, , i, \ íu, j-ii / , , , j í. \o, IH); 7,17
IH); 6,59 (S, 2H); 4,73 (s, 2H); 3,75 (m, 2H) 2H); 2,38 (s, 6H); 1,3 (s, 18H).
CDC13: 8,62 (m, IH); 8,53 (m, IH); 7,75 (m, IH); 7,65 (s, 2H); 7,25 (m, IH); 6,54 (s, IH); 5,24 (s, IH); 4,79 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 2,59 (t, 2H) 2,28 (s, 6H); 1,46 (s, 18H).
IH); 8,95 (m, IH); 8,64 (m, IH);
6,87 (s, 2H); 6,74 (s, IH); 5,35 2H); 3,32 (m, 2H); 3,08 (m, 4H)
2,02 (s, 6H); 1,81 (m, 3H);
1,21 (m, 4H); 0,8 (t, 6H).
DMS0d6: 9,00 (s, 8,13 (m, IH); (m, IH); 3,94 (m, 2,22 (s, 3H); 4H) ;
/
1,54 (m, amin
DMS0d6: 8,56 (s, IH);
7,35 (m, IH); 6,99 (s, (m, IH); 3,41 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 2H); 2,10
8,46 (m, IH); 7,74 (m, IH);
2H); 6,50 (s, IH); 5,40
2,88 (m, IH); 2,69 (m, 2H) ; (s, 6H); 1,65 (d, 3H); 1,21
-54CZ 280803 B6
Tabulka 6 - pokračování
příklad č. (amin nebo sůl) δ (ppm) (m, 6H); 1,05 (m, 12H).
42 amin DMSOd6: 8,43 (m, 2H); 7,64 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,02 (s, 2H); 6,49 (s, 1H); 3,64 (t, 2H) ; 3,49 (t, 2H); 2,99 (m, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,73 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 1,22 (d, 6H) ; 1,09 (d, 12H) .
43 sůl DMSOd6: 8,50 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,95 (m, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,2 (d, 6H); 1,05 (d, 12H).
44 amin DMSOd6: 8,55 (s, 1H); 8,45 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,00 (s, 2H); 6,54 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,77 (m, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 1,65 (m, 4H); 1,20 (d, 6H); 1,06 (d, 12H).
45 sůl DMSOd6: 8,55 (m, 2H); 7,71 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,01 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 2,87 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 1,47 (m, 2H); 1,20 (d, 6H); 1,08 (d, 12H).
46 sůl DMSOd6: 8,44 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,01 (s, 2H); 6,70 (m, 2H); 6,45 (S, 1H); 5,06 (S, 2H); 2,91 (s, 6H); 2,8 (m, 3H); 1,20 (d, 6H); 1,07 (d, 12 H).
47 sůl DMSOd6: 8,55 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,02 (s, 2H); 6,25 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,82 (m, 3H); 2,33 (t, 2H); 2,25 (s, 6H); 1,70 (m, 2H); 1,51 (m, 2H); 1,24 (d, 6H); 1,16 (d, 12H) .
50 sůl DMSOd6: 8,66 (s, 1H); 8,63 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 6,67 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 3,86 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,03 (s, 6H); 1,95 (m, 2H); 1,81 (m, 2H).
51 sůl DMSOd6: 8,54 (m, 1H); 8,47 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 6,66 (s, 2H); 6,53 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,61 (t, 2H); 3,07 (m, 4H); 2,68 (m, 9H); 2,23 (s, 3H); 2,02 (s, 6H).
52 amin CDC13: 8,90 (m, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,65-7,8 (m, 2H); 7,55 (m, 1H); 6,89 (s, 2H); 6,27 (s, 1H); 4,99 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,28 (s,
-55CZ 280803 B6 příklad č. δ (ppm) (amin nebo sůl)
Tabulka 6 - pokračování
3H) 2,26 (s, 6H); 2,17 (s, 6H).
53 DMSOd6: 7,9 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,0
sůl (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2/66 (s, 6H); 2,65 (m, 3H); 1,20 (d, 6H); 1,05 (d, 12H).
54 DMSOd6: 7,56 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,38 (s, 2H);
min 7,18 (t, 1H); 7,01 (t, 1H); 6,89 (s, 2H); 6,47 (s, 1H); 4,80 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,13 (s, 12H).
54 DMSOd6: 8,57 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,40 (m, 1H);
sůl 6,99 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,73 (s, 2H); 3,91 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 2,77 (s, 6H); 2,50 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).
55 DMSOd6: 8,55 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,35 (m, 1H);
sůl 7,15 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 2,75 (s, 6H); 2,02 (s, 6H); 2,01 (s, 3H).
56 DMSOd6: 8,53 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,57 (s, 2H);
sůl 7,40 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 2,75 (s, 6H); 2,13 (s, 6H).
57 DMSOd6: 8,53 (m, 2H); 7,74 (m, 1H); 7,59 (s, 2H);
sůl 7,44 (m, 1H); 6,72 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,8 (m, 0,5H); 3,37 (m, 2H); 2,80 (s, 6H) 2,13 (s, 6H); 1,05 (d, 3H).
58 DMSOd6: 8,53 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,41 (m, 1H);
sůl 7,12 (m, 3H); 6,66 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 2,80 (s, 6H); 2,09 (s, 6H).
59 DMSOd6: 8,55 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,27 (m, 6H);
sůl 6,40 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 3,83 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,57 (s, 6H).
60 DMSOd6: 8,86 (m, 2H); 8,50 (m, 1H); 8,04 (m, 1H);
sůl 7,20 (s, 2H); 4,87 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,42 (m, 2H); 3,25 (m, 1H); 2,87 (s, 6H); 1,36 (s, 18H) 1,23 (d, 6H).
61 DMSOd6: 8,55 (m, 2H); 7,74 (m, 1H); 7,68 (s, 2H);
sůl 7,40 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,86 (m, 5H); 3,40 (m, 2H); 2,80 (s, 6H); 2,16 (s, 6H).
62 DMSOd6: 8,63-7,12 (m, 9H); 6,95 (s, 1H); 4,75
sůl (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,43 (t, 2H); 2,87 (d, 6H).
-56CZ 280803 B6
Tabulka 6 - pokračování
příklad č. (amin nebo sůl) δ (ppm)
63 DMSOd6: 8,64-7,49 (m, 11H); 7,44 (s, 1H); 4,78
sůl (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,47 (t, 2H); 2,91 (s, 6H).
69 DMSOd6: 8,66 (s, 1H); 8,63 (m, 1H); 7,97 (m, 1H);
sůl 7,63 (m, 1H); 6,67 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 3,86 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,03 (s, 6H); 1,95 (m, 2H); 1,81 (m, 2H).
70 DMSOd6: 8,54 (m, 1H); 8,47 (m, 1H); 7,72 (m, 1H);
sůl 7,38 (m, 1H); 6,66 (s, 2H); 6,53 (s, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,61 (t, 2H); 3,07 (m, 4H); 2,68 (m, 9H) ; 2,23 (s, 3H); 2,02 (s, 6H).
71 CDC13: 8,90 (m, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,65-7,8 (m, 2H
amin 7,55 (m, 1H); 6,89 (s, 2H); 6,27 (s, 1H); 4,99 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,26 (s, 6H); 2,17 (s, 6H).
72 DMSOd6: 7,9 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,0
sůl (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,66 (s, 6H); 2,65 (m, 3H); 1,20 (d, 6H); 1,05 (d, 12H).
73 DMSOd6: 7,56 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,38 (s, 2H);
amin 7,18 (t, 1H); 7,01 (t, 1H); 6,89 (s, 2H); 6,47 (s, 1H); 4,80 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,13 (s, 12H).
74 DMSOd6: 8,85 (m, 2H); 8,45 (m, 1H); 8,02 (m, 1H);
sůl 7,01 (s, 2H); 6,72 (s, 1H); 4,99 (s, 2H); 3,78 (t, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,60 (m, 4H); 1,15 (m, 21H)
75 DMSOd6: 8,55 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,37 (m, 2H);
sůl 6,85 (s, 2H); 6,50 (s, 1H); 4,67 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,7 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,22 (S, 3H); 2,01 (s, 6H); 1,03 (d, 6H).
76 DMSOd6: 8,61 (d, 1H); 8,50 (m, 1H); 7,80 (d, 1H);
baze 7,38 (m, 1H); 7,0 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 2,85 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 1,20 (d, 6H); 1,05 (d, 12H).
77 DMSOd6: 8,48 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,34 (m, 1H);
baze 7,0 (s, 2H); 6,53 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,59 (m, 4H); 3,23 (s, 3H); 2,80 (m, 3H); 1,20 (d, 6H); 1,06 (d, 12H).
83 DMSOd6: 8,55 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,43 (m, 1H);
sůl 6,90 (s, 2H); 4,78 (s, 2H); 3,94 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 2,77 (s, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,09 (s, 3H);
-57CZ 280803 B6 příklad č.
(amin nebo sůl)
Tabulka 6 - pokračování δ (ppm)
2,03 (s, 6H).
SŮ1
DMSOd6: 8,63 (s, 1H); 8,54 (m, 1H); 8,12 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,40 (m, 4H); 4,78 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 2,85 (s, 6H).
DMSOd6: 8,8 (m, 2H); 8,37 (m, 1H); 6,85 (s, 2H) ; 4,96 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,6 (m, 4H); 2,2 (s, 3H) ; 2 (s, 6H).
Průmyslová využitelnost
Nové 2-aminothiazolové nebo 2-aminooxazolové a 5-amino-l,2,4-oxadiazolové nebo 5-amino-l,2,4-oxathiazolové deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou antagonisty faktoru, aktivujícího krevní destičky a ve formě farmaceutických prostředků je jich možno použít k léčně různých onemocnění, jako astmatu, některých alergických nebo zánětlivých stavů, kardiovaskulárních onemocnění, ledvinových onemocnění, ledvinových onemocnění i jako antikoncepčních látek.

Claims (23)

1. Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-l,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-l,2,4-oxathiazolu obecného vzorce I (I) kde znamená
A atom kyslíku nebo síry,
B atom uhlíku nebo dusíku, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylenovou skupinu,
Z2 alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
W skupinu obecného vzorce -NR1R2, kde znamená Rj atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu obecného vzorce -CONQ1Q2 nebo -CSNQ-LQ2, kde znamená Q3 a Q2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená skupinu -SO2Q3 nebo -COQ3, kde znamená Q3 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu COOQ4, kde znamená Q4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu nebo Rj a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu morfolinovou, pyrrolidinylovou, piperidinovou nebo 4-alkylpiperazinylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo W znamená skupinu N-oxidu aminu obecného vzorce -NR1R2, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo znamená alkoxyskupinu nebo thioalkoxyskupinu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu pyridylovou, imidazolylovou nebo skupinu obecného vzorce COOQ5, kde znamená Q5 alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 není přítomen, když B znamená atom dusíku a v případě, kdy B znamená atom uhlíku, znamená R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
-59CZ 280803 B6
Αιχ skupinu fenylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo thioalkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOQ6 nebo CSOQ6, kde znamená Qg alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo Ar1 znamená skupinu thienylovou, furylovou, indolylovou, naftylovou, benzylovou nebo cyklohexylovou nebo Ar1 a R3 společně tvoří skupinu obecného vzorce kde znamená
X které jsou stejné nebo různé vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, q číslo 2 až 4 a np číslo 1 až 3, přičemž atom uhlíku fenylového podílu je vázán v poloze 4 heterocyklického zbytku,
Ar2 skupinu pyrimidinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, indolylovou, isoindolylovou nebo pyridylovou vždy popřípadě substituovanou skupinou alkylovou nebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, a jeho soli s kyselinou nebo se zásadou.
2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená B atom uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho soli.
3. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená B atom uhlíku a A atom síry a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho soli.
4. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená B atom uhlíku, A atom síry, Ar3 fenylovou skupinu substituovanou alespoň v poloze orto substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo thioalkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu COOQg nebo CSOQ6, kde znamená Qg alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho soli.
-60CZ 280803 B6
5. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená B atom uhlíku, A atom síry, Ar-^ fenylovou skupinu nesubstituovanou v poloze orto, R3 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho soli.
6. Derivát podle nároku 3 obecného vzorce / z
N \
Z—W kde znamená
Z-^ alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylenovou skupinu,
Z2 alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
W skupinu obecného vzorce -NRjR2 , kde znamená R-^ a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu nebo R3 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu morfolinovou, pyrrolidinylovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo
4-alkylpiperazinylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo W znamená skupinu pyridylovou nebo imidazolylovou,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
Arx skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a hydroxyskupinu nebo Ar-^ a R3 společné tvoří skupinu obecného vzorce kde znamená
X^ a X2 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nebo methylovou skupinu, q číslo 2 až 4 a
Ar2 skupinu pyrimidinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, indolylovou, isoindolylovou nebo pyridylovou popřípadě
-61CZ 280803 B6 substituovanou skupinou alkylovou nebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, a jeho soli s kyselinou nebo se zásadou.
7. Derivát podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená Ar2 skupinu pyridylovou a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam a jeho soli.
8. Derivát podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená Ar2 skupinu 2-pyridylovou nebo 3-pyridylovou, alkylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a W skupinu obecného vzorce -NR^Rj, kde znamená R^ a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu nebo R^ a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu morfolinovou, pyrrolidinylovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-alkylpiperazinylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam a jeho soli.
9. Derivát podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená W alkoxyskupinu nebo thioalkoxyskupinu vždy s 1 až 2 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam a jeho soli.
10. Derivát podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená W aminoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam a jeho soli.
11. Derivát podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená Zalkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 7 uvedený význam, a jeho soli.
12. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ze souboru zahrnujícího
N-[N',N’-dimethylamino-2-ethyl]-N-[pyridyl-3-methyl]amino-2-(triisopropyl-2,4,6-fenyl)-4-thiazol,
N-[N',N'-dimethylamino-2-ethyl]-N-[pyridyl-3-methy1]amino-2-(trimethyl-2,4,6-fenyl)-4-thiazol,
N-[N',N'-dimethylamino-2-ethyl]-N-[pyridyl-3-methyl]amino-2-(dichlor-2,4-fenyl)-4-methyl-5-thiazol,
N-[N',N'-dimethylamino-2-ethyl]-N-[pyridyl-3-methyl]amino-2-(dichlor-2,4-fenyl)-4-methyl-5-oxazol,
N-[N',N'-dimethylamino-2-ethyl]-N-[pyridyl-3-methyl]amino-2-(triisopropyl-2,4,6-fenyl)-4-chlor-5-thiazol,
N-[N',N'-dimethylamino-2-ethyl]-N-[pyridyl-3-methyl]amino-2-(triisopropyl-2,4,6-fenyl)-4-brom-5-thiazol a jeho soli.
-62CZ 280803 B6
13.Derivát podle nároku 1 obecného vzorce II kde znamená a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolidinylovou nebo piperidinovou,
Z2 methylenovou skupinu nebo -CHCH3 skupinu,
R3 atom vodíku,
Ar1 skupinu fenylovou substituovanou alespoň jedním substituentem v poloze orto substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo thioalkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu COOQ6 nebo CSOQ6, kde znamená Q6 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Ar·^ skupinu fenylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou a alkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku a n celé číslo 2 až 4 a jeho soli s kyselinou nebo se zásadou.
-63CZ 280803 B6
14.Derivát podle nároku 1 obecného vzorce III (III) kde znamená
R' atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X’ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R^ a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolidinylovou nebo piperidinovou, přičemž pyridylový zbytek může být vázán v poloze 2 nebo 3.
15. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je N-(N',N'-2-dimethylaminoethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-2-amino-4-(2,4,6-triisopropylfenyl)thiazol.
16. Způsob přípravy derivátu podle nároků 1 až 15 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 15 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat primární amin obecného vzorce
H2N - Z-jW nebo H2N-Z2Ar2 nebo sekundární amin obecného vzorce
Ar2Z2---NH z1w kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 15, s heterocyklickým derivátem obecného vzorce V (V)
-64CZ 280803 B6 kde znamená X atom halogenu nebo sulfonátovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 15 uvedený význam, potom se v případě, kdy jde o primární amin obecného vzorce
W - Z^ - Y nebo Ar2 - Z2 - Y kde znamená Y atom halogenu nebo sulfonátovou skupinu, provádí substituce k zavedení substituentů A, B, R3, Arlř Ar2, Z^, Z2 a W, jejichž význam je uveden v nároku 1 až 15 s výjimkou atomu halogenu pro R3 nebo v případě, kdy Ar·^ Ar2 a W mají význam podle nároku 1 až 15 a mají chránící skupinu, odstraní se tyto chránící skupiny a popřípadě se získaný produkt převádí na svoj i sůl.
17. Způsob přípravy derivátu podle nároků 1 až 15 obecného vzorce I, kde znamená A atom síry a B atom uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 15 uvedený význam, a jejich solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje thiomočovina obecného vzorce VI
Ar2Z2--- N - C - NH2
W - z3 S (VI) s α-halogenketonem obecného vzorce VII
Arx - CO - CHX - R3 (VII) kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 15, s výjimkou atomu halogenu pro R3 nebo znamenají Ar3, Ar2 a W odpovídající skupiny s chráněnou reaktivní funkcí, která se po kondenzaci odstraní a popřípadě se získaný produkt převádí na svoji sůl.
18. Způsob přípravy derivátu podle nároků 1 až 15 obecného vzorce I, kde znamená A atom síry a B atom uhlíku a ostatní symboly
mají v nároku 1 až 15 uvedený význam, a jejich solí, vy- značuj ící s e tím, že se kondenzuje amin obec- ného vzorce IV Ar2Z 2 ------- 1 IH w - 51 (IV)
s α-thiokyanátketonem obecného vzorce VIII
Arx - CO - CH - R3 (VIII)
SCN kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 15, s výjimkou atomu halogenu pro R3 nebo znamenají Ar^, Ar2 a W odpovídající skupiny s chráněnou reaktivní funkcí, která
-65CZ 280803 B6 se po kondenzaci odstraní a popřípadě se získaný produkt převádí na svoji sůl.
19. Způsob přípravy derivátu podle nároků 1 až 15 obecného vzorce I, kde znamená A atom síry nebo kyslíku, B atom uhlíku, r3 atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 15 uvedený význam a jejich solí, vyznačující se tím, že se halogenuje sloučenina, získaná způsobem podle nároku 16 až 18, obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a popřípadě se získaný produkt převádí na svoji sůl.
20. Způsob přípravy derivátu podle nároků 1 až 15 obecného vzorce I, kde znamená W skupinu obecného vzorce NRf R2, kde Rf má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R2 skupinu CONQfQ2, CSNQfQ2, SO2Q3 nebo COQ3, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 15 uvedený význam, a jejich solí, vyznačuj ící se tím, že se nechává reagovat odpovídající sloučenina, získaná způsobem podle nároků 16 až 18 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku s reaktivním derivátem skupiny R2 a popřípadě se získaný produkt převádí na svoji sůl.
21. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti faktoru aktivujícímu krevní destičky, vyznačuj ící se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič .
22. Farmaceutický prostředek pro ošetřování onemocnění vyvolaných nadbytkem PAF-acetheru, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič.
23. Farmaceutický prostředek podle nároků 21 nebo 22, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároků 6 až 8 a 13 až 15 nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič.
CS906277A 1989-12-29 1990-12-14 Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ280803B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8917491A FR2656610B1 (fr) 1989-12-29 1989-12-29 Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ627790A3 CZ627790A3 (en) 1996-01-17
CZ280803B6 true CZ280803B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=9389177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS906277A CZ280803B6 (cs) 1989-12-29 1990-12-14 Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (31)

Country Link
US (5) US5470855A (cs)
EP (1) EP0462264B1 (cs)
JP (1) JP2758077B2 (cs)
KR (1) KR0159517B1 (cs)
CN (1) CN1028757C (cs)
AT (1) ATE119160T1 (cs)
AU (1) AU627103B2 (cs)
BR (1) BR1100202A (cs)
CA (1) CA2046883C (cs)
CZ (1) CZ280803B6 (cs)
DE (1) DE69017443T2 (cs)
DK (1) DK0462264T3 (cs)
ES (1) ES2069276T3 (cs)
FI (1) FI95380C (cs)
FR (1) FR2656610B1 (cs)
HK (1) HK1000011A1 (cs)
HU (2) HU213230B (cs)
IE (1) IE67322B1 (cs)
IL (1) IL96811A (cs)
LV (1) LV5803B4 (cs)
MX (1) MX9203019A (cs)
NO (1) NO179975C (cs)
NZ (1) NZ236678A (cs)
PL (1) PL167101B1 (cs)
PT (1) PT96368B (cs)
RU (1) RU2049784C1 (cs)
SK (1) SK278810B6 (cs)
TW (1) TW215921B (cs)
UA (1) UA35546C2 (cs)
WO (1) WO1991009857A1 (cs)
ZA (1) ZA9010447B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2714059B1 (fr) * 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2728901B1 (fr) * 1994-12-28 1997-03-28 Sanofi Sa Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
CZ207298A3 (cs) 1995-12-29 1998-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fenylthiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6057340A (en) * 1998-02-03 2000-05-02 American Home Products Corporation Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
FR2776925B3 (fr) * 1998-04-07 2000-05-26 Sanofi Sa Utilisation de derives d'aminothiazole pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
US6242448B1 (en) 1998-12-17 2001-06-05 American Home Products Corporation Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
US6699866B2 (en) 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
US6670071B2 (en) * 2002-01-15 2003-12-30 Quallion Llc Electric storage battery construction and method of manufacture
NZ550114A (en) * 2004-04-20 2011-02-25 Transtech Pharma Inc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
MX2009003972A (es) 2006-10-19 2009-04-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto de indol.
WO2008145616A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
US8563742B2 (en) * 2008-08-29 2013-10-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE471555A (cs) * 1943-06-22
DE3486009T2 (de) * 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
DE69017443D1 (de) 1995-04-06
KR0159517B1 (ko) 1998-12-01
PL167101B1 (pl) 1995-07-31
CZ627790A3 (en) 1996-01-17
ES2069276T3 (es) 1995-05-01
US5891894A (en) 1999-04-06
US5780468A (en) 1998-07-14
HUT61761A (en) 1993-03-01
JP2758077B2 (ja) 1998-05-25
CN1053064A (zh) 1991-07-17
AU7055591A (en) 1991-07-24
FI914058A0 (fi) 1991-08-28
NO179975B (no) 1996-10-14
LV5803A4 (lv) 1997-02-20
TW215921B (cs) 1993-11-11
IL96811A (en) 1995-03-15
EP0462264B1 (fr) 1995-03-01
WO1991009857A1 (fr) 1991-07-11
CA2046883C (en) 2000-08-15
ZA9010447B (en) 1992-08-26
NO913378D0 (no) 1991-08-28
JPH04504863A (ja) 1992-08-27
PT96368A (pt) 1991-09-30
IL96811A0 (en) 1991-09-16
DE69017443T2 (de) 1995-10-12
ATE119160T1 (de) 1995-03-15
FR2656610B1 (fr) 1992-05-07
LV5803B4 (lv) 1997-08-20
HU213230B (en) 1997-03-28
US5470855A (en) 1995-11-28
SK627790A3 (en) 1998-03-04
FI95380C (fi) 1996-01-25
PT96368B (pt) 1998-06-30
KR920701202A (ko) 1992-08-11
NO179975C (no) 1997-01-22
IE904721A1 (en) 1991-07-17
HK1000011A1 (en) 1997-10-03
US6057318A (en) 2000-05-02
NO913378L (no) 1991-10-28
CA2046883A1 (en) 1991-06-30
AU627103B2 (en) 1992-08-13
EP0462264A1 (fr) 1991-12-27
RU2049784C1 (ru) 1995-12-10
NZ236678A (en) 1992-06-25
US5891893A (en) 1999-04-06
FR2656610A1 (fr) 1991-07-05
FI95380B (fi) 1995-10-13
UA35546C2 (uk) 2001-04-16
MX9203019A (es) 1992-08-01
IE67322B1 (en) 1996-03-20
BR1100202A (pt) 1999-11-09
HU912819D0 (en) 1992-02-28
SK278810B6 (sk) 1998-03-04
DK0462264T3 (da) 1995-05-22
CN1028757C (zh) 1995-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280803B6 (cs) Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2730612B2 (ja) ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン
US20070185175A1 (en) Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
AU2001266345B2 (en) Five-membered-ring compound
AU2005221134A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP2013523803A (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤
JP2012504591A (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
JP3290998B2 (ja) アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
FR2796643A1 (fr) Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
JPH0653748B2 (ja) １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
US20080287477A1 (en) Novel Compounds as Modulators of Ppar
KR101838615B1 (ko) 신규한 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US5171746A (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same
SK284112B6 (sk) 5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície
JPH07233072A (ja) 医薬組成物
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
JP2616584B2 (ja) ピリダジノン誘導体及びその製法
ITNA960035A1 (it) Composti tiazolidionici ad attivita&#39; antistaminica

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081214