CN1053064A - 杂环衍生物制法 - Google Patents

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Abstract

下式化合物的制法，式中A，B，Z1，Z2，W，R3，Ar1， Ar2定义如本发明说明书所述详，该方法是用仲胺与 取代杂环反应。

Description

本发明涉及杂环衍生物，其制法及其医用。
EP-A-0，283，390说明了下式2-氨基噻唑：
Figure 901101672_IMG7
其中R′2为芳基，R′3为H或1-4碳烷基，而R′4为氨基烷基且氨基中的氮可处于杂环，如吡啶，吡咯烷，哌啶或哌嗪中。这些化合物是中枢蝇
Figure 901101672_IMG8
碱受体的***并具有激发中枢神经***中胆碱能传输的活性。
FR-1，538，009中说明了2-氨基-4，5-二苯基噁唑，在氨基上用羟烷基或烷基二取代，该化合物具有抗凝血激酶活性，而DE-2，518，882中说明了氨基上用烷基和羟烷基取代的化合物，该化合物具有消炎活性。
在2-氨基-4-苯基-1，2，4-噻唑衍生物中，可举出如J.Het.Chem.10，611（1973）所述的抗疟衍生物，其中胺官能团用二烷基氨基烷基和噻二唑基取代，或如CH-497，453所述的麻醉衍生物，其中胺官能团用烷基和氨基烷基取代。
在2-氨基-4-苯基-1，2，4-噁二唑衍生物中，可举出如FR-2，148，430所述的局部麻醉和血管扩张剂，其胺官能团上用二烷基氨基烷基取代。
本发明化合物没有这类活性，但是PAF-acether的拮抗药（PAF为血小板活化因子），这类化合物如下式：
其中
A为O或S;
B为C或N;
Z1为1-4碳亚烷基或亚苯基;
Z2为1-4碳亚烷基;
W为NR1R2，式中R1为H或1-4碳烷基且R2为H，1-4碳烷基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，式中Q1和Q2分别为H或1-4碳烷基，SQ2Q3或COQ3，式中Q3为1-4碳烷基，COOQ4，式中Q4为1-4碳烷基或苄基，或R1和R2一起与N形成饱和杂环基，如吗啉代，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或4-（1-3）碳烷基哌嗪基，或W为N-氧化胺NR1R2，或W为1-4碳烷氧基或硫代烷氧基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，吡啶基，咪唑基或COOQ5，式中Q5为1-5碳烷基;
R3在B为N时不存在，或在B为C时代表H，1-8碳烷基或卤素;
Ar1为苯基，必要时可由一或多个选自下列的基团取代：卤素，1-4碳烷基，烷氧基或硫代烷氧基，羟基，羧基，COOQ6或COSQ6或CSOQ6，式中Q6为1-4碳烷基，酰氨基，氰基，氨基，乙酰氨基，硝基，三氟甲基，或Ar1为芳杂环基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，或Ar1为萘基，苄基或环己基，或Ar1和R3一起形成下式基团：
Figure 901101672_IMG10
其中苯基的碳可接到杂环4-位上，而q为2-4，Xp相同或不同，为H，1-3碳烷基或卤素，n为1-3;
Ar2为含氮芳杂环基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基或吡啶基，必要时可由1-3碳烷基或烷氧基或卤素取代;
还包括这些化合物与酸或碱所成的盐。
烷基，亚烷基，烷氧基，硫代烷氧基可为直链或支化。
与酸或碱所成盐优选为药用盐，但可分离而得式Ⅰ化合物，尤其是提纯而得的式Ⅰ化合物也是本发明目的。
优选B为碳的化合物，尤其是Ar1为至少一个邻位取代的苯环的噻唑衍生物或如下所述衍生物，即其中Ar1为邻位无取代基的苯基，而R3为卤素或1-3碳烷基;W优选为1-2碳烷氧基或硫代烷氧基或NR1R2，式中R1、R2分别为H或1-4碳烷基或NR1R2形成饱和杂环基;最后，优选Z1为亚乙基或亚丙基。
在这些化合物中，优选的一组化合物可如式Ⅷ所示：
式中R1和R2分别为氢或1-3碳烷基，或一起与其连接的氮原子形成吡咯烷基或哌啶子基，Z2为CH2或CHCH3，R3为H，而Ar1为邻位带至少一个取代基的苯基或R3为Cl，Br或1-6碳烷基，而Ar1为必要时取代的苯基，苯基上的取代基选自卤原子和1-4碳烷基或烷氧基，n为2或3。
如上所述，特别有利的化合物如下式：
Figure 901101672_IMG12
式中R3为H或卤素，如Br或Cl，R′为H或CH3，X′为1-4碳烷基，而R1和R2分别为H或1-3碳烷基或一起与其连接的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，且吡啶基在2或3-位取代。
在优选化合物中，可举出例如2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑，2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三甲基苯基）噻唑，2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4-二氯苯基）-5-甲基噻唑和噁唑以及2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基苯基）-5-氯（或溴）噻唑。
式Ⅰ化合物制法为本发明另一目的。
按第一方面，这些化合物制法是将式Ⅳ仲胺与式Ⅴ带疏核取代基X，如卤素或磺酸根的杂环反应，流程如下（a）：
其中A，B，R3，Ar1，Z2，Ar2，Z1，W定义同式Ⅰ，R是R3为卤素除外，或Ar1，Ar2，W为其中活性官能团按常规方式保护的对应基团。在A为O或S且B为C时，优选X为Br，而且在非质子，一般为非极性溶剂，如脂肪烃或芳烃中进行取代，优选在碱存在下进行，以便中和形成的酸;在A为O或S且B为N时，优选X为Cl，而且在惰性溶剂，如醇，脂肪烃或芳烃，酮或氯代溶剂，如二氯甲烷中进行取代。
还可按2步法用式Ⅴ化合物制得式Ⅰ化合物，其中先将式Ar2-Z2-NH2或W-Z1-NH2的伯胺，后将式分别为W-Z1-Y或Ar2-Z2-Y的卤化物或磺酸酯与优选于碱存在下得到的仲胺进行反应。在A为O且B为N时，则在第1步中所用式Ⅴ化合物中X可为 CCl3。
在式Ⅰ化合物带噻唑环作为杂环的情形下，可直接制得适当取代的氨基噻唑，其中：
将适当取代的硫脲与α-卤代酮反应，
或将仲胺与α-氰硫酮反应，流程如下（b）：
Figure 901101672_IMG14
其中W，R3，Z1，Z2，Ar1和Ar2定义如式Ⅰ，只是R3为卤素除外，或W，Ar1Ar2为其中活性官能团按常规方式保护的对应基团且X为卤原子，尤其是氯或溴，优选为溴，以及（C）：
其中W，R3，Z1，Z2，Ar1和Ar2定义同式Ⅰ，只是R3为卤素除外，或W，Ar1，Ar2为其中活性官能团按常规方式保护的对应基团。
在情形（b）中，必要时可在羰基官能团用醛缩醇的形式保护后采用式Ⅶ化合物;反应条件为这种反应常用的条件，且可参见G.Vernin的著作：Heterocyclic  Compounds，34/1/165-269（1979），J.V.Metzger  Ed.J.Wiley  and  Sons。
更具体地讲，反应在极性溶剂中于40-100℃下进行。在适宜的溶剂中，可举出例如乙醇，甲醇或异丙醇，脂肪酸，如乙酸，腈，如乙腈，醚，如二噁烷或四氢呋喃。在式Ⅵ硫脲在酸性介质中不会降解时，优选将强酸加入反应介质中以加速反应。
在情形（c）中，一般来说，化合物Ⅳ和Ⅷ在惰性溶剂，如脂肪烃或芳烃中的溶液在室温，即20℃左右和所选溶剂回流温度之间的温度下，优选在60-110℃的温度下搅拌保持几小时。
在所用式Ⅳ至Ⅷ化合物带有可在式Ⅰ化合物制造过程中所用操作条件下进行反应的官能团时，这些官能团可预先加以保护;而且在W为NR1R2和R1和/或R2为H时，可以氨基甲酸酯的形式封闭胺官能团，尤其是在氮上连接叔丁氧羰基，其中可通过无水酸，如三氟乙酸或盐酸的作用容易地脱除保护基;在Ar1，Ar2或W带酸官能团时，可预先制取相应的带1-4碳烷基酯官能团的式Ⅰ化合物，然后可按常规方式在碱性或必要时的酸性介质中进行水解;在Ar1或Ar2带有伯胺官能团时，可预先制取带乙酰胺官能团的式Ⅰ化合物，然后可在酸性或碱性介质中进行水解。
此外，在W为NR1R2且R2为CONQ1Q2，CSNQ1Q2，SQ2Q3，COQ3的情况下，可用R2为H的那些化合物制得式Ⅰ化合物。
R3为卤原子的式Ⅰ化合物可将卤素，Cl2，Br2或ICl与R3为H的相应式Ⅰ化合物反应而制得，其中尤其可采用J.Am.Chem.Soc.68 453-458（1946）中针对噻唑所述的方法。
式Ⅰ产物可用常规方法从反应介质中分出并提纯，其中考虑到其物理化学性能，尤其是其碱性。某些这类产物为油状，优选是以与无或有机酸加成盐的形态将其分出，盐有时可水合或溶剂化;可在溶液，如在醇或醚中将酸与式Ⅰ化合物反应而制得这些盐并经过沉淀或蒸发溶剂而将其分出;根据操作条件和所用酸的不同，可将分子中的所有胺官能团或仅仅其中某些成盐。
将适宜氧化剂与式Ⅰ化合物反应，尤其是将2-（苯磺酰基）-3-苯基氧氮丙啶按J.Org.Chem.53.p.5856（1988）中所述方法进行反应而制得胺官能团的N-氧化物。
在这些条件下，杂环和Ar2中的氮原子不被氧化。
式Ⅳ至Ⅷ中产品的大部分不是市售品，其中某些是新的，但可按其原理已知且已针对其类似产物的制备进行说明的方法制得。
式Ⅳ仲胺可用式Ar2-Z2-NH2或W-Z1-NH2的伯胺制得，式中的敏感官能团必要时可被保护：
进行亲核取代反应，其中进行反应的是伯胺，在这种情况下，为式Ar2-Z2-Y或式W-Z1-Y化合物，其中Y为卤原子或磺酸根ZSO- 3，其中Z为1-4碳烷基或苯基，必要时可取代;
或将伯胺与酮或醛缩合，在脱水介质中进行，然后将形成的亚胺还原，其中按常规方式用金属氢化物或氢气在催化剂，如Pd存在下进行，反应流程如下（d）：
其中R4为-Z2Ar2，在这种情况下，-CHR5R6为-Z1W或R4为-Z1W，在这种情况下-CHR5R6为-Z2Ar2，其中尤其是按Methoden Org Chemie Ⅳ/1d/355-363（1981）中所述方法进行。
式Ⅶ的酮可将式Ar1COCH2R3的酮卤化而制得，后者一般是已知的并且已是市售品;在相反的情况下，尤其是可在Lewis酸存在下经过Ar1H和R3CH2COCl间进行的Friedel Crafts反应而制得。
可用Ar1COCH2R3制得α-溴代酮，尤其是在溶剂，如乙酸，四氯化碳或醚，如***中用溴进行反应，用溴化酮进行反应，其中采用J.Org.Chem.29 p.3459-3461（1964），用三溴化季铵盐进行反应，这正如Bull.Chem.Soc.Japan 60 1159-1160和2667-2668（1987）所述，而α-氯代酮可用二氯碘酸季铵盐进行反应而制得，这正如Synthesis p.545-546（1988）所述。
在某些情况下，可有效地制得α-溴代酮，其中经过式Ar1H的芳族衍生物和R3-CHBr-COCl酰氯之间的Friedel和Crafts反应，采用Methoden der Org Chemie Ⅶ/2a/p.110-132（1977）中所述的方法。
最后，在R3为H时，可用Ar1COCl酰氯作原料，其中用重氮甲烷进行反应，之后将由氢酸得到的重氮酮进行水解，尤其是采用Org.Synth.Coll.vol.3p.119-120中所述的方法。
式Ⅵ的硫脲可用式Ⅸ，即
Figure 901101672_IMG16
的中间化合物制得，后者为式Ⅳ仲胺和式Q-N＝C＝S的异硫氰酸酯之间的反应所得，上式中Q为可在酸性介质中脱除的酰基，尤其是乙酰基，苯甲酰基或叔戊酰基，优选为叔戊酰基;Q-N＝C＝S衍生物本身又可将羧酰氯与金属硫氰酸盐在无水溶剂，如丙酮或甲，乙酮中反应而制得。
式Ⅵ化合物可由强酸与式Ⅸ化合物反应而得，如在10-100℃的HCl水溶液中，特别是在12N的HCl水溶液中进行反应。
式Ⅷ的氰硫酮可在无水溶剂中用金属硫氰酸盐与式Ⅶ的相应α-卤代酮反应而制得，其中尤其是采用Heterocyclic  Compownds  34（1）p.271-273（1979）中所述的Tcherniac法。
式Ⅴ中A为S且B为C的2-卤代噻唑可在无水介质中将氢卤酸与式Ⅷ的氰硫酮溶液反应而制得，其中采用Heterocyclic  Compounds  34（1）p.273-276（1979）中所述的方法。
式Ⅴ中A为O且B为C的2-卤代噁唑可用噁唑啉-2-酮在叔胺存在下，尤其是经磷酰氯反应而制得，反应流程如下（e）：
这正如Chem.Ber.92  1928（1959）中所述。
至于噁唑啉酮的制取方法，可参见Y.S.Rao和R.Filler在Heterocyclic  Compounds  45  p.660-665（1986），I.J.Turchi，Ed.J.Wiley  and  Sons中发表的论文。特别是可将式Ⅹ的氨基甲酸酯进行环化脱水作用而制得，反应流程如下（f）：
氨基甲酸酯本身又可用式Ar1COCHOH-R3的α-羟化酮制得。
5-氯-1，2，4-噻二唑可将全氯甲基硫醇与Ar1C（NH）NH2脒反应而制得，其中尤其是采用Chem.Ber.90 182-187（1957）中所述的已知方法。
5-氯-1，2，4-噁二唑可将氯化剂与1，2，4-噁二唑啉-5-酮反应而制得，其中尤其是在胺存在下用氯氧化磷进行反应，这正如Yakugaku  Zasshi  84  1061-1064（1964）（Chem.Abs.62  5270d）中所述。
最后，5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑可将三氯乙酸酐与Ar1C（NOH）NH2偕胺肟反应而制得，这正如Helv.Chem.Acta 46 1067-1073（1963）中所述。
以上说明了中间化合物和式Ⅰ化合物的制备实施例及其物理化学性质。
当然，本专业人员完全可根据可得到的原料，中间化合物的活性及其稳定性来选择最适宜制得式Ⅰ所示化合物的方法。
式Ⅰ化合物及其盐为PAF-acether的拮抗药。这种磷脂为生物介质，其化学结构已在1979年确定，如为1-0-十六（碳）烷基-2-0-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰胆碱，但在1972年又证实可在过敏反应过程中由亲碱物质释放出来。这种介质有众多的生理活性，其中可举出血小板凝集的协同增效作用，平滑肌肉组织和支气管收缩作用和炎症前期作用以及低血压活性。
这方面，可参见ISI  Atlas  of  Science中发表的文章：Pharmacology  1（3）p.187-198（1987），其中说明了这种磷脂的拮抗药用，在众多病理学方面进行了阐述，其中至少是作为恶化因子考虑了。
已知有多种不同的PAF拮抗活性证实方法。
而且在活体外，可研究抑制由PAF-acether诱发的兔子血小板凝集的情况，方法已见于Thrombosis Research 41 211-226（1986）中所述。在该试验中，大部分式Ⅰ化合物或其盐的CI50（抑制50%由PAF以4×10-10M浓度引入介质中而诱发的凝集所需浓度）低于10-6M并且对大多数产物，为10-9M左右，而在相同条件下，称之为WEB 2086的化合物，即J.Pharmacol.Exper.Therap.241，974-981（1987）中所述的已知拮抗药，其CI50为5×10-8M。在最具活性的化合物中，CI50为10-9M左右，而且其活性持续时间比WEB2086更长，可举出前面所示式Ⅱ化合物。
在相同试验条件下，浓度为10-4M的式Ⅰ化合物对浓度为10-4M的花生四烯酸或浓度为10-5M的二磷酸5′-腺苷诱发的凝集没有活性。
还可用各种不同的方法来证实动物体内用拮抗药抑制PAF作用的情形，其中抑制豚鼠体内诱发的支气管痉挛已记载于Thromb.Haemostas.56（1）40-44（1986）中，而抑制小鼠体内致死***休克的预防作用已记载于J.Pharmacol.Exp.Ther.247（2）617-23（1988）中。
作为例子，可以指出上述式Ⅲ化合物可完全抑制静脉（Ⅳ）注射100ug/kg的PAF所诱发的支气管痉挛，可于注射前1小时用药，Ⅳ注射时剂量1mg/kg或口服时剂量3mg/kg;同样的这类化合物可使小鼠死亡率降低50%，可于IV注射100μg/kg的PAF之前1小时用药，IV注射时剂量0.5mg/kg，而口服时剂量10mg/kg。在上述化合物中，2-N-〔N′，N′-（2-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基甲基）氨基〕-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑可完全抑制豚鼠体内诱发的支气管痉挛，剂量为IV注射1mg/kg或口服3mg/kg，持续时间达96小时以上。
此外，口服5mg/kg以下化合物又可使保护小鼠免遭注射剂量为100μg/kg的PAF所诱发的致死***休克：
2-N-〔N′，N′-（2-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三甲基苯基）噻唑，
2-N-〔N′，N′-（2-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基苯基）-5-氯（或5-溴）噻唑，
2-N-〔N′，N′-（2-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基甲基）氨基-4-（2，4-二氯苯基）-5-甲基噻唑（或噁唑）。
此外，按照另一方面，本发明还涉及药物组合物，其中作为活性成分含有至少一种式Ⅰ化合物或其药用盐，并连用口服，直肠，透膜或肠胃外用药所需的常见赋形剂。单位剂量和日用药量取决于所用化合物，病的性质和病重程度，具体病人，如用药方式等;一般来说，口服时，成人单位剂量为5-500mg，而静脉注射时，为0.05-10mg，这些剂量应与动物试验时显示的其药理活性要求的剂量相吻合，以不出现毒性为准。
本发明组合物可特别用于治疗哮喘，某些***反应或炎症，心血管病，如动脉粥样硬化，血栓，低血压或心律不齐，心脑局部贫血以及各种肾病，如肾小球肾炎，还可作为避孕药。
在下面，首先说明式Ⅳ至Ⅷ的中间化合物的制法。所说熔点为瞬时的;而沸点一般在减压蒸馏时测得。
式Ⅳ的胺
A）N，N-二异丙基-N′-（3-吡啶基甲基）乙二胺 （R1＝R2＝CH（CH3）2;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基）
在惰性气氛下，将16.9g的3-吡啶基醛加入25gN，N-二异丙基乙二胺的150ml甲苯溶液中，其中还有4
Figure 901101672_IMG19
分子筛。
室温1小时后，滤出分子筛并30℃减压蒸出溶剂;用150ml无水甲醇提取剩余油并将溶液冷至0-10℃。分批加入6g硼氢化钠并让其回到室温;搅拌数小时后，向介质中引入10ml的1N的HCl水溶液然后加入10N的NaOH水溶液，直至PH8，之后用二氯甲烷萃取最终产物。有机相用硫酸钠干燥，过滤并70℃减压浓缩。所得油真空蒸馏。得到30.1g目的化合物。Eb：115℃/5Pa。
B）N，N-二甲基-N′-（3-吡啶基甲基）乙二胺（R1＝R2＝CH3;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基）
在惰性气氛下，将4g的N，N-二甲基乙二胺加入4.7g的3-吡啶醛的40ml无水乙醇***液中，其中还有4
Figure 901101672_IMG20
分子筛。
室温1小时后，滤出分子筛并向冷至0-10℃的溶液中加入1.82g的硼氢化钠。室温搅拌12小时后，介质减压浓缩并将10ml的1N的HCl水溶液加入剩余物中;然后加入KOH的浓溶液，直至PH高于8并用***萃取介质;有机相干燥并减压去除溶剂。所得油真空蒸馏。得到5.4g目的化合物。Eb＝84℃/40Pa。
C）N，N-二甲基-N′-〔1-（3-吡啶基）乙基〕乙二胺（R1＝R2＝CH3;Z1＝（CH2）2;Z2＝CHCH3;Ar2＝3-吡啶基）
将30g的3-乙酰基吡啶，28.4g的N，N-二甲基乙二胺和2mg对甲苯磺酸的300ml无水苯溶液加入装有Dean  Stark的烧瓶中并回流加热约5小时。50℃减压浓缩后，用300ml无水甲醇提取剩余油，并于低于10℃的温度下加入10g硼氢化钠，反应介质在A）中所述条件下继续进行处理。蒸馏后得到38g目的化合物。Eb＝96℃/60Pa。
D）N-（哌啶乙基）-N-〔1-（3-吡啶基）乙基〕胺（NR1R2＝
Figure 901101672_IMG21
;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH-CH3;Ar2＝3-吡啶基）
将7.26g的3-乙酰基吡啶，8g哌啶乙胺和0.2g对甲苯磺酸的100ml甲苯溶液加入装有Dean  Stark分离器的烧瓶中并回流加热约3小时。60℃真空蒸出溶剂并用100ml无水甲醇提取油;然后5℃分批加入2.3g硼氢化钠。室温搅拌过夜后，加入10ml丙酮以抵消过量的硼氢化物并于15分钟后加入15ml的5N的NaOH水溶液。真空浓缩后，3次用50ml二氯甲烷萃取剩余物。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。蒸馏后得到11.5g目的化合物。Eb＝115℃/42Pa。
E）N，N-〔1-二（3-吡啶基）乙基〕胺（W＝3-吡啶基;Z1＝Z2＝CHCH3;Ar2＝3-吡啶基）
5℃下分批将8.8g氰基硼氢化钠加入24.3g的3-乙酰基吡啶和157g乙酸铵的600ml甲醇溶液中并让温度升到20℃。室温搅拌约14小时后，向介质中引入50g的3-乙酰基吡啶，搅拌数小时后再向冷至5℃的介质中引入5g氰基硼氢化钠。然后让温度回到室温并搅拌约14小时后，于50℃浓缩至干。剩余物热酸化，直至PH接近2，其中加入12N的HCl水溶液，过滤后滤液中加10N的NaOH水溶液调至约PH8。水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥并去除溶剂后，剩余物140℃真空蒸馏至21Pa的压力。得到32g胺。HCl与胺的400ml异丙醇溶液反应所得的盐酸盐熔点高于250℃。甲醇水溶液中分馏沉淀可分出2种非对映异构体。
F）N，N-二甲基-N′-〔2-（3-吡啶基）乙基〕乙二胺（R1＝R2＝CH3;Z1＝（CH2）2;Z2＝（CH2）2;Ar2＝3-吡啶基）
11g的2-氯乙基-3-吡啶盐酸盐，16.3gN，N-二甲基乙二胺，18.5g碳酸氢钠和13g碘化钾在150ml乙酸中60℃加热约30小时。蒸出溶剂并用100ml水提取剩余物，然后加入10N的NaOH水溶液，直至pH8;水相3次用80ml乙酸乙酯萃取。组合起来的有机相用硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。剩余油蒸馏而得6.7g目的产物。Eb＝100-107℃/10Pa。
G）N-（叔丁氧羰基）-N-甲基-N′-（3-吡啶基甲基）乙二胺（R1＝CH3;R2＝t-C4H9OCO;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基）
搅拌和3℃条件下将5.9g二碳酸二叔丁酯的60ml二噁烷溶液极其缓慢地加入6g的N-甲基-N′-（3-吡啶基甲基）乙二胺，95ml二噁烷，20ml水和1.74g氧化镁的混合物中。15分钟后，向介质中引入15ml约2N的苏打;分出沉淀后滤液减压浓缩;剩余物溶于约200ml乙酸乙酯中，然后用碳酸镁干燥并在滤除固体后减压去除溶剂。剩余油用硅胶色谱法提纯，其中用***作洗脱液，然后再经二氯甲烷/甲醇（95/5V/V）混合物提纯。N，N′-二氨基甲酸酯从顶部取出，然后是目的产物（重3.9g），最后是氮原子上带甲基吡啶基而形成的氨基甲酸酯。
H）N-（3-吡啶基甲基）-N′-（叔丁氧羰基）乙二胺（R1＝H;R2＝t-C4H9OCO;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基）
将2.92g的3-吡啶基甲醛加入4.82g的N-（叔丁氧羰基）乙二胺的50ml甲苯溶液中，溶液5℃，其中还有脱水剂（4
Figure 901101672_IMG22
分子筛）。
二胺可按J.Med.Chem.31898（1988）中所述的方法制得。室温4小时后，分出分子筛并减压蒸出溶剂。剩余油溶于30ml无水甲醇中并向0-5℃溶液中引入0.68g硼氢化钠。室温搅拌2小时后，向介质中引入10ml的丙酮，然后减压蒸出溶剂。剩余物溶于50ml饱和二氯甲烷水溶液中，其中还有0.5gKOH;有机相然后进行干燥，减压去除溶剂后剩余物用硅胶色谱法提纯;用二氯甲烷和甲醇（90/10-V/V）混化物作为洗脱液。
然后分出5.1g油状胺。
已制得表Ⅰ胺，其中采用了上述的操作方法。
表Ⅰ
胺IVbis：R4NHCHR5R6
R4R5R6沸点℃/压力Pa
2-N，N-二甲基氨基乙基  2-吡啶基  H  99-10/70
2-N，N-二甲基氨基乙基  4-吡啶基  H  110/70
2-N，N-二甲基氨基乙基 4-吡啶基 CH380/40
4-N，N-二甲基氨基丁基  3-吡啶基  H  137/50
1-N，N-二甲基氨基-2
-丙基  3-吡啶基  H  113/40
3-N，N-二甲基氨基丙基  ″  H  103-108/10
″ ″ CH3107-110/20
3-吗啉代丙基  ″  H  140/2
3-（1-咪唑基）丙基  ″  H  175/5
″ ″ CH3169/10
2-N，N-二乙基氨基乙基  ″  H  104/10
″ ″ CH3103/6
2-N，N-二异丙基氨基乙基  ″  ″  116/7
2-N，N-二丁基氨基乙基  ″  ″  143/2
2-（1-吡咯烷基）乙基  ″  H  115-117/80
″ ″ CH3127/70
2-吗啉代乙基  ″  H  123/5
2-吗啉代乙基 ″ CH3130/4
2-哌啶子基乙基  ″  H  114/52
4-甲基-2-哌嗪基乙基  ″  H  170-175/3
2-N-甲基-N-苯基氨基乙基  ″  H  135/4
2-（1-乙基）吡咯烷基乙基 ″ CH3115/70
2-吡啶基甲基  ″  H  135/4
3-吡啶基甲基  ″  H  142/5
4-N，N-二甲基氨基苯基  ″  H  160-166/40
2-N，N-二甲基氨基乙基  3-喹啉基  H  165-170/40
″  3-（N-甲
基）吲哚基  H  140/5
″  3-（2-氯）
吡啶基  H  126/120
2-甲氧基乙基  3-吡啶基  H  78/94
2-乙硫基乙基  ″  H  70/13
N，N-二甲基氨基甲酰甲基  ″  H  142/4
式Ⅵ的硫脲
I）N-（2-N′，N′-二甲基氨基乙基）-N-（3-吡啶基甲基）硫脲（R1＝R2＝CH3;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;Ar2＝3-吡啶基）
ⅰ）异硫氰酸叔戊酰：将18.7g叔戊酰氯缓慢加入冷至4℃的15.1g硫氰酸钾的150ml无水丙酮悬浮液中。该温度下搅拌约3小时。
ⅱ）向上述温度保持在10℃以下的介质中缓慢加入20g的N-（2-二甲基氨基乙基）-N-（3-吡啶基甲基）胺。室温1小时后，介质60℃减压至干并用二氯甲烷提取剩余物，然后用稀氨液洗涤;减压蒸出溶剂并用约100ml浓盐酸提取所得油，其中1小时内加热到80℃。冷却之后，加冰氨液将其调节到PH8，之后用二氯甲烷萃取3次;有机相用磁酸镁干燥，去除固体后60℃减压浓缩。所得油（41g）转入例如下一步或硅胶常压色谱提纯（洗脱液：二氯甲烷/甲醇（8/2V/V））。乙酸乙酯中结晶而得纯产品。F＝104℃。
实施例中合成中间产物磁脲可用这种方法制成;其中某些的烷点列于表2。
表2
硫脲：
Figure 901101672_IMG23
WZ1Ar2-Z2F℃
2-吡啶基甲基  3-吡啶基甲基  143
3-吡啶基甲基  ″  140
2-N，N-二甲基氨基
乙基  2-（3-吡啶基）乙基  89
2-N，N-二乙基氨基  3-吡啶基甲基  78
乙基
2-N，N-二异丙基氨  ″  86
基乙基
″  1-（3-吡啶基）乙基  122
2-（1-哌啶基）乙基  3-吡啶基甲基  107
2-吗啉代乙基  ″  136-137
″  1-（3-吡啶基）乙基  145-146
3-N，N-二甲基氨基  3-吡啶基甲基  70
″  1-（3-吡啶基）乙基  90
3-吗啉代丙基  3-吡啶基甲基  146
3-（1-咪唑基）丙基  ″  136-138
4-N，N-二甲基氨基苯基  ″  180
4-N，N-二甲基氨基丁基  ″  82
2-N，N-二甲基氨基乙基  3-（2-氯）吡啶基甲基  162
式Ⅶ的α-溴代酮
J）（2，4，6-三甲基）苯基（2-溴）丙酮（éthanone）（Ⅶ：Ar1＝2，4，6-（CH3）3C6H2;R3＝H;X＝Br）
将52g溴引入50g（2，4，6-三甲基苯基）丙酮的100ml乙酸10℃溶液;该温度下搅拌1小时和20℃搅拌2小时后将反应介质转入同体积冰水中并用***萃取。倾析出的有机相用5%的NaHCO3水溶液洗涤后用水洗涤，再用硫酸镁MgSO4干燥后60℃减压浓缩。得到66g油，戊烷中-20℃蒸馏或重结晶而得以提纯。F＜50℃。
K）（2-三氟甲基）苯基（2-溴）丙酮（Ⅶ：Ar1＝2-（CF3）C6H4;R3＝H;X＝Br）
在惰性气氛下，将28.2g细粉碎溴化酮引入8.5g的（2-三氟甲基）苯基丙酮的25ml乙酸乙酮和25ml氯仿回流溶液中;反应介质在其回流温度下保持3小时，然后分出固体并减压浓缩滤液后蒸馏。因此得到10.7g酮。Eb＝80℃/3Pa。
L）（2，4，6-三异丙基）苯基（2-溴）丙酮（Ⅶ：Ar1＝2，4，6-〔（CH3）2CH〕C6H2;R3＝H;X＝Br）
在惰性气氛下，0℃向16.5g无水氯化铵的200ml的1，2-二氯乙烷悬浮液中引入25g的1，3，5-三异丙基苯的50ml的1，2-二氯乙烷溶液。
该温度下搅拌30分钟后，将20.7g溴乙酰氯缓慢加入反应介质中，然后让温度回到室温。搅拌5小时后，将反应介质转入2体积的水和冰（50/50）混合物中;15分钟之后加入1体积的二氯甲烷并倾倒出有机相。有机相用NaHCO3（6%P/V）水溶液洗涤，然后用水洗涤并经MgSO4干燥。70℃蒸馏去除溶剂后，剩余油再经减压蒸馏提纯。E＝116-124℃/1Pa。得到29.8g酮，熔点56-58℃。
M）（2，4-二甲基-6-甲氧基）苯基（2-溴）丙酮（Ⅶ：Ar1＝2，4-（CH3）2-6-（OCH3）C6H2;R3＝H;X＝Br）
ⅰ）在低于10℃的温度下，将2.9g乙酰氯引入3，5-二甲基茴香醚和4.9g无水氯化铵在50ml的1，2-二氯乙烷中的混合物中。室温搅拌3-4小时后将反应介质转入2体积的水和冰混合物中。加入1体积的二氯甲烷并分出有机相。该有机相干燥后约60℃减压浓缩。剩余油减压蒸馏而提纯。E＝81℃/50Pa。
ⅱ）该酮用CuBr2进行溴代，其中采用K）中所述操作方法。F＝68℃。
N）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基）苯基甲基（2-溴）-1-丁酮
该酮按M法用异戊酰氯得到;F＝110℃;羟代酮中间产物熔点109℃。
O）3，5-二甲基-4-（2-溴-1-氧代乙基）乙酰替苯胺CVII：Ar1＝3，5-（CH3）2-4-（NH-COCH3）C6H2;R3＝H;X＝Br）
-5℃下将6.24g的苯基三甲基铵的三溴化物的40ml四氢呋喃溶液缓慢引入3.4g的3，5-二甲基-4-乙酰基乙酰苯胺的40ml四氢呋喃溶液中，所说苯胺按J.Org.Chem.18  496-500（1963）中所述的方法制得。
5℃保持30分钟后，20℃下加3ml的亚硫酸氢钠（0.5-P/V）和30ml水的水溶液。分出有机相，而水相用30ml***萃取;从组合起来的有机相中蒸出溶剂;因此可分出3g要求产物，熔点142℃。
P）3，5-二甲基-4-（2-溴-1-氧代乙基）苄腈（Ⅶ：Ar1＝3，5-（CH3）2-4-（CN）C6H2;R3＝H;X＝Br）
-5℃下将4.6g溴缓慢加入4g按J.Chem.Soc.Perkin  Trans.Ⅱ，p.943-949（1988）中所述的方法制得的4-乙酰基-3，5-二甲基苄腈的10ml二***和5ml二噁溶液中。让混合物温度回到室温，搅拌1小时后再引入15ml饱和氯化铵溶液。分出有机相并减压除去溶剂而得4.8g要求产物。F＝76℃。
表3中α-溴代酮按上述操作方法制得，并已进行分离，而其它的则原样应用。
Figure 901101672_IMG24
式Ⅷ的α-氰硫酮
Q）（2，4，6-三甲基）苯基（2-氰硫）丙酮
将7g无水硫氰酸钾，16g（2，4，6-三甲基）苯基（2-溴）丙酮和180ml乙腈的混合物50℃保持3小时。形成的沉淀15℃过滤并将滤液减压浓缩。向剩余物加入250ml***，分出固体并去除***。剩余物溶于异丙醚并将溶液冷至0℃。分出形成的沉淀。因此可得13.1g要求产物，熔点73℃。
在将这相同的操作方法用于（2，4，6-三异丙基）苯基（2-溴）丙酮时，可制得（2，4，6-三异丙基）苯基（2-氰硫基）丙酮，熔点86℃。
式Ⅴ的2-卤代噻唑
R）2-溴-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑
将2g（2，4，6-三异丙基）苯基-2-氰硫基丙酮的80ml乙腈溶液冷至0℃并在该温度下鼓入氢溴酸而使溶液饱和。将介质升温至50℃，在此温度下于饱和氢溴酸气氛中保持2小时，然后升至10℃并于氮气流中滤出形成的沉淀。因此可得到2.2g目的化合物的氢溴酸盐。F＝236℃。
用（2，4，6-三甲基）苯基-2-氰硫基丙酮并在采取相同的操作方式，可得到2-溴-4-（2，4，6-三甲基苯基噻唑氢溴酸盐，熔点270℃。
向反应介质中引入盐酸代替氢溴酸可得到2-氯-4-（2，46-三甲基苯基）噻唑，熔点216℃。
式Ⅴ的2-卤代噁唑
S）2-氯-4-（2，4-二氯苯基）-5-甲基噁唑
ⅰ）2-羟基-1-（2，4-二氯苯基）-1-丙酮
将26.1g碘氧乙酸苯酯引入150ml的15g的2，4-二氯苯基乙基酮在无水甲醇中的溶液中，在惰性气氛下进行，然后0℃引入12.4g的KOH的60ml溶液中。反应介质室温搅拌16小时后减压蒸出溶剂。剩余物用100ml水和150ml二氯甲烷提取;有机相分离出来后用水洗涤并蒸出溶剂。向剩余物中转入100ml的5%（V/V）硫酸水溶液，20分钟后加入100ml二氯甲烷。有机相分离出来并减压去除溶剂。剩余物硅胶色谱提纯，庚烷作洗脱液，然后再用庚烷/乙酸乙酯（99/1-V/V）混合物洗脱。得到7g上述产物。
ⅱ）4-（2，4-二氯苯基）-5-甲基-2-噁唑啉酮
在惰性气氛下，将3.6ml氯甲酸三氯甲基酯的20ml无水甲苯溶液引入的6g的ⅰ）中所得羟基酮和8.2ml二甲基苯胺的80ml无水甲苯-50℃溶液。该温度下搅拌1小时后，让介质回到室温并在此温度下保持5小时。将NH3气鼓入介质中，历时1小时，然后搅拌2小时，之后去除沉淀。有机相用水洗涤，干燥后减压浓缩，直至得20ml的体积。形成的沉淀分离出来，然后用硅胶色谱法提纯，其中用异丙醚和庚烷（8/2-V/V）混合物作洗脱液。因此可分离出3.1g要求产物，熔点170℃。
ⅲ）2-氯-4-（2，4-二氯苯基）-5-噁唑
将3g的ⅱ）中得到的噁唑啉酮溶于15ml氯氧化磷中。0℃下向该溶液中引入1.75ml三乙胺，然后于其回流温度下将混合物保持6小时。减压蒸馏出挥发性产物，10℃下向剩余物中加饱和碳酸钠水溶液进行中和。3次用80ml乙酸乙酯萃取水相;有机相组合起来后浓缩而得2.8g目的产物，熔点78℃。
按相同的方法可制得4-（4-甲基苯基）-5-甲基-2-噁唑啉酮，熔点169℃和2-氯-4-（4-甲基苯基）-5-甲基噁唑，熔点至少50℃。
式Ⅴ的5-氯噻二唑
T）5-氯-3-（2，4，6-三甲基苯基）-1，2，4-噻二唑
ⅰ）2，4，6-三甲基苄脒
在惰性气氛中，将5g的2，4，6-三甲茎苄腈和2.68g氨基化钠的80ml甲苯溶液缓慢加热至100℃，然后让混合物冷至室温并于该温度下保持约16小时。向冷至10℃的介质中引入10ml乙醇，然后加入100ml水和200ml乙酸乙酯。
有机相分离出来，减压蒸出溶剂后的剩余物用硅胶色谱法提纯，其中先用二氯甲烷，后用25%（P/V）NH4OH水溶液并混用甲醇（2/8-V/V）作为洗脱液。因此可得2g脒，熔点178℃。
ⅱ）5-氯-3-（2，4，6-三甲基苯基）-1，2，4-噻二唑
在惰性气氛下，向2g的2，4，6-三甲基苄脒的16ml二氯甲烷-20℃溶液中引入2.2g三氯甲烷亚磺酰氯，然后-10℃下缓慢加入2gNaOH的3.2ml水溶液。-5℃1小时后，形成的沉淀分离出来并分出有机相后用6ml水洗涤。K2CO3干燥后，减压浓缩而得2.8g油状目的产物，无需进一步提纯即可应用。
式Ⅴ的5-氯噁二唑
U）5-氯-3-（2，4-二甲基苯基）-1，2，4噁二唑
ⅰ）2，4-二甲基苄胺肟
25g的2，4-二甲基苄腈，14.6g羟基胺盐酸盐，29g碳酸钾的150ml乙醇和35ml水溶液回流保持16小时。加入7.3g羟基胺盐酸盐，然后加入14.5g碳酸钾，持续回流5小时。
然后往减压蒸发而将介质浓缩，直至70ml，并向其中加入100ml水和100ml二氯甲烷。有机相分离出来，水相再2次用100ml二氯甲烷萃取。减压蒸馏从3份组合起来的有机液中去除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中用环己烷和乙酸乙酯（95/5-V/V，后用50/50-V/V）混合物洗脱。因此可分出17g固体，乙酸乙酯中重结晶后熔点为150℃。
ⅱ）3-（2，4-二甲基苯基）-1，2，4-噁二唑啉-5-酮
在惰性气氛下，将10.5g的2，4-二甲基苄胺肟溶于40ml无水甲苯;将6.5ml吡啶和7.6g氯甲酸乙酯。
介质在其回流温度下保持5小时，而在温度下形成的沉淀分出后再溶于100ml水和100ml乙酸乙酯混合物中;搅拌和倾析后，有机相分出并减压浓缩。因此可分出7.6g目的产物，熔点170℃。
ⅲ）5-氯-3-（2，4-二甲基苯基）-1，2，4-噁二唑
2g的ⅱ）中得到的产物与0.5ml吡啶，0.5ml二甲基甲酰胺和15ml氯氧化磷一起于100℃下保持24小时。冷却介质转入50g冰中，而形成的有机相3次用50ml***萃取。有机相组合起来，用水洗涤，干燥后减压浓缩。剩余物溶于庚烷/乙酸乙酯（90/10-V/V）混合物后用二氧化硅过滤。蒸出溶剂后，可分出1.3g目的化合物，熔点54℃。
以下说明本发明实施例;除另有说明而外，RMN谱在250MH2下作出;化学位移以与四甲基硅烷比较的ppm表示（取代方法）;熔点为瞬时的。
实施例1
2-N-〔2-（1-吡咯烷基）乙基〕-N-〔1-（3-吡啶基）乙基〕氨基-4-（2，4，6-三甲基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-（CH3）3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH-CH3;W＝1-吡咯烷基）
将2.4g的N-〔2-（1-吡咯烷基）乙基〕-N-〔1-（3-吡啶基）乙基〕硫脲，2.04g的1-（2，4，6-三甲基苯基）-2-溴丙酮（éthanone）和0.3ml的约12N的HCL水溶液的60ml乙醇溶液于惰性气氛中70℃保持15小时。介质减压蒸馏而进行浓缩后向剩余物中转入50ml的1N的HCl水溶液。水相2次用20ml二氯甲基洗涤后，加入4N的NaOH的水溶液，直至pH8。然后3次用50ml二氯甲烷萃取，干燥后浓缩有机相。
剩余油（3.7g）常压下用硅胶柱色谱法提纯，其中用乙酸乙酯和甲醇（50/50，后用30/70-V/V）混合物作洗脱液。因此得到3.05g要求产物，为油状。
RMN1H（DMSOd6）amine：δ＝8，58（m，1H）;8，49（m，1H）;7，77（m，1H）;7，38（m，1H）;6，86（s，2H）;6，51（s，1H）;5，40（q，1H）;3，42（m，2H）;2，65（m，1H）;2，37（m，5H）;2，23（s，3H）;2，03（s，6H）;1，63（m，7H）.
该化合物的盐酸盐可通过向2.85g该油的2ml无水甲醇溶液中加入11ml的2N的Hcl的CH3COOC2H5溶液而制得。减压蒸出溶剂后可分出盐。50℃和0.1Pa下干燥后，可分出3.57g三盐酸盐一水合物。F＝155℃。
实施例2
2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
9.8g的1-（2，4，6-三异丙基苯基）-2-溴丙酮，5g的N-〔（3-吡啶基）甲基〕-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕硫脲的100ml无水乙醇溶液在惰性气氛中于回流温度下保持约20小时。然后减压蒸出挥发性产物并向剩余物中加入100ml的2N的NaOH水溶液;水相3次用100ml二氯甲烷萃取，而有机相用水洗涤和干燥后减压浓缩。剩余油溶于约50ml二氯甲烷/甲醇（9/1-V/V）混合物中并用二氧化硅过滤。滤液干燥后剩余物溶于30ml丙酮（acetone）中，再与50ml的1M草酸的丙酮液混合。30分钟后，分出形成的沉淀。得到最终产物的草酸氢盐。F＝156-158℃。
胺官能团径NaOH在草酸氢盐水溶液中的作用而释放出。产物在石油醚中结晶。F＝84℃。
RMN1H（DMSOd6）amine：δ＝8，55（s，1H）;8，47（m，1H）;7，7（m，1H）;7，33（m，1H）;7，00（s，2H）;6，51（s，1H）;4，74（s，2H）;3，54（m，2H）;2，87（m，1H）;2，71（m，2H）;2，48（m，2H）;2，15（s，6H）;1，22（d，6H）;1，06（d，12H）.
将1.2当量富马酸与10%（P/V）该碱的异丙醇溶液反应可制得一富马酸酯。F＝195℃。
与2分子水结晶的单甲烷磺酸酯可在***和异丙醇（10/l，V/V）混合物中制得。F＝180℃。
在***/丙酮（2/7，V/V）混合物中可制得三马来酸酯。熔点为115℃。
与3分子水结晶的三盐酸盐可在***中制得。F＝140℃。
实施例3-63中A＝S，B＝C的式Ⅰ化合物列在表4中，可用上述操作方法之一制取。这些化合物的RMN谱特性列于后面表6之中。
Figure 901101672_IMG27
Figure 901101672_IMG28
Figure 901101672_IMG29
Figure 901101672_IMG34
实施例64
2-N-〔（2-哌啶子基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三甲基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-（CH3）3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝哌啶子基）
2.3g的1-（2，4，6-三甲苯基）-2-氰硫基丙酮和2.1gN-哌啶子基-N′-〔（3-吡啶基甲基〕乙二胺的40ml无水甲苯溶液在50℃下保持40小时。在室温下，用50ml的1N的Hcl水溶液萃取有机相;水相2次用20ml二氯甲烷洗涤后加入10N的NaOH水溶液以将其调为pH8，之后3次用30ml二氯甲烷萃取。有机相干燥后浓缩，而剩余油用硅胶柱色谱法提纯，其中先用***，后用二氯甲烷/甲醇（96/4-V/V/）作为洗涤液。
最终产物为油状，在35ml丙酮中将0.65g二水合草酸与1.08g该油反应可制得草酸盐。因此可分出一水合盐，其中对式Ⅰ产物而言，带有2分子的酸，熔点100℃。
NMR1H（DMSOd6）salt：δ＝8.53（m，2H）;7.75（m，1H）;7.40（m，1H）;6.68（s，2H）;6.63（s，1H）;4.73（m，2H）;3.91（m，2H）;3.31（m，2H）;3.16（m，4H）;2.34（s，3H）;2.06（s，6H）;1.61（m，4H）;1.46（m，2H）.
实施例65
2-N-〔2-（N′-叔丁氧羰基-N′-甲基）氨基乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基）噻唑
（或A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔（CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）COOC（CH3）2
4.2g的N-（叔丁氧羰基-N-甲基）-N′-〔（3-吡啶基）甲基〕乙二胺和4.8g的1-（2，4，6-三异丙基）苯基-2-氰硫基丙酮的50ml甲苯溶液65℃下保持72小时。减压去除溶剂并用硅胶柱色谱提纯剩余油，其中先用***和二氯甲烷混合物（50/50-V/V），然后用二氯甲烷作洗脘液。因此可分出4.53g油状固体产物。
RMN1H（CDCl3）amine：δ＝8，59（m，2H）;7，66（m，1H）;7，25（m，1H）;7，03（s，2H）;6，27（s，1H）;4，77（s，2H）;3，50（m，4H）;2，87（s，3H）;2，9-2，74（m，3H）;1，44（s，9H）;1，26（d，6H）;1，14（d，12H）.
实施例66
2-N-〔2-（N′-甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑
（或Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NHCH3）
在惰性气氛下，将1.9g上述化合物溶于20ml无水乙酸乙酯，同时溶于5ml茴香醚，并于5℃缓慢加入20ml的5N的HCl的乙酸乙酯溶液。让温度回到室温并于2小时搅拌后冷却到5℃，然后加入5N的NaOH水溶液，直至碱性PH。有机相倾析出来后干燥并70℃减压浓缩。剩余油溶于60ml异丙醇中并用50mg活性炭脱色，加入50ml的0.5M二水合草酸的异丙醇溶液;沉淀盐过滤分出。因此可得到1.5g草酸盐，其中含2分子草酸，半水合，F＝130℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，53（m，2H）;7，72（m，1H）;7，39（m，1H）;7，02（s，2H）;6，63（s，1H）;4，75（m，2H）;3，75（t，2H）;3，22（t，2H）;2，86（s，1H）;2，71（s，2H）;2，58（s，3H）;1，21（d，6H）;1，08（d，12H）.
实施例67
2-N-〔2-（N′-叔丁氧羰基）氨基乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NHCOOC（CH3）3
用N-（叔丁氧羰基）-N′-〔（3-吡啶基）甲基〕乙二胺并采取实施例65的方法可制得该产物。
F＝55℃。
RMN1H（DMSOd6）amine：δ＝8，50（m，2H）;7，77（d，1H）;7，33（m，1H）;7，00（s，3H）;6，54（s，1H）;4，74（s，2H）;3，43（m，2H）;3，20（m，2H）;2，86（m，1H）;2，70（m，2H）;1，37（s，9H）;1，21（d，6H）;1，05（d，12H）.
实施例68
2-N-（2-氨基乙基）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NH2）
用实施例67的原料并采取实施例66所述方法可制得该化合物。
得到草酸氢盐，熔点187℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，53（m，2H）;8，2（s，2H）;7，74（m，1H）;7，38（m，1H）;7，02（s，2H）;6，62（s，1H）;4，74（s，2H）;3，71（m，2H）;3，10（m，2H）;2，89（m，1H）;2，71（m，2H）;1，21（d，6H）;1，08（d，12H）.
表5中所列实施例69-77的A＝S和B＝C的式Ⅰ化合物可采取实施例64-66的操作方式制得;这些化合物的RMN谱列于表6之中。
Figure 901101672_IMG35
实施例78
2-N-〔2-N′-甲基-N′-苯基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4，6-三甲基）苯基噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-（CH3）3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NCH3C6H5）
在惰性气氛下，将1g的N-苯基-N-甲基-N′-〔（3-吡啶基）甲基〕乙二胺和1.5g的2-溴-4-（2，4，6-三甲基苯基）噻唑氢溴酸盐的50ml甲苯溶液于60℃保持96小时。减压浓缩后的剩余物中倒入20ml的1N的NaOH水溶液，之后3次用20ml二氯甲烷萃取。有机相洗涤和干燥后减压浓缩并让剩余油经硅胶柱色谱法提纯，其中用二氯甲烷和甲醇（99/1-V/V）混合物作为洗脱液。因此可分出1.1g油状最终产物。
将HCl放到乙醇中反应而得的三盐酸盐与1.5分子水结晶;熔点160℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，84（m，2H）;8，45（m，1H）;7，97（m，1H）;7，15（m，2H）;6，85（m，5H）;6，67（s，1H）;4，92（s，2H）;3，75（m，4H）;2，92（s，3H）;2，22（s，3H）;1，98（s，6H）.
实施例79
2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4-二氯苯基）-5-甲基噁唑
（式Ⅰ：A＝O;B＝C;Ar1＝2，4-（Cl）2C6H3;R3＝CH3;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
在惰性气氛下，让0.7g的2-氯-4-（2，4-二氯苯基）-5-甲基噁唑和1.4g的N-（2-二甲基氨基乙基）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕胺的40ml无水甲苯溶液于95℃下保持80小时。减压蒸出溶剂后向剩余物中加入3ml甲醇和碳酸氢钠饱和液直至碱性PH，以便释放出胺。然后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中顺序地采用***，二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇（98/2-V/V）混合物作为洗脱液。
可分离得到0.45g油状目的化合物。
在异丙醇中经水合草酸反应而得其倍半草酸氢盐〔1.5（COOH）2〕，与3H2O结晶。F＝130℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，60（s，1H）;8，53（m，1H）;7，78（m，2H）;7，44（m，3H）;4，64（s，2H）;3，7（t，2H）;3，36（t，2H）;2，82（s，6H）;2，2（s，3H）;
实施例80
2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（4-甲基苯基）-5-甲基噁唑
（或Ⅰ：A＝O;B＝C;Ar1＝4-（CH3）C6H4;R3＝CH3;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
采取实施例79的方法可制得该化合物。
草酸氢盐〔2（COOH）2〕与1.5H2O结晶，熔点180-190℃。
RMN1H（DMSOd6）base：δ＝8，55（m，2H）;7，70（m，1H）;7，45（m，3H）;7，22（m，2H）;4，66（s，2H）;3，76（m，2H）;3，38（m，2H）;2，86（s，6H）;2，43（s，3H）;2，32（s，3H）.
实施例81
2-N-（2-吡咯烷基乙基）-n-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（2，4-二氯苯基）-5-甲基噁唑
（式Ⅰ：A＝O;B＝C;Ar1＝2，4-（Cl）2C6H3;R3＝CH3;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2，Z2＝CH2;W＝
Figure 901101672_IMG36
）
采取实施例79的方法可制得该化合物。
草酸盐与4H2O结晶，熔点145℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，5（m，2H）;7，8（m，2H）;7，4（m，3H）;4，6（s，2H）;4-3（m，8H）;2，2（s，3H）;1，9（m，4H）.
实施例82
5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔2-（3-吡啶基）乙基〕氨基-3-（2，4，6-三甲基苯基）-1，2，4-噻二唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝N;Ar1＝2，4，6-（CH3）3C6H2;R3＝（无）;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
在惰性气氛下将0.45g的5-氯-3-（2，4，6-三甲基苯基）噻二唑和1.2g的N，N-二甲基-N′-〔2-（3-吡啶基）乙基〕乙二胺的10ml乙醇溶液于55℃下保持7小时，然后在室温下加入0.5ml的1N的NaOH水溶液和2g二氧化硅。浓缩至干后剩余物经硅胶柱色谱法提纯，其中按顺序先用二氯甲烷，后用与甲醇的混合物（98/2-V/V）作为洗脱液;因此可得到0.52g要求产物，为油状。
在丙酮中制得的草酸氢盐与1H2O结晶，熔点131℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，45（m，2H）;7，7（m，1H）;7，3（m，1H）;6，9（s，2H）;3，9（m，2H）;3，6（m，2H）;3，3（m，2H）;3（m，2H）;2，8（s，6H）;2，27（s，3H）;2，09（m，6H）.
实施例83-86的化合物是采用实施例82的方法制得的。
实施例83
5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-3-（2，4，6-三甲基苯基）-1，2，4-噻二唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝N;Ar1＝2，4，6-（CH3）3C6H2;R3＝（无）;Ar2＝3-吡啶基，Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2，W＝N（CH3）2）
与1.5分子草酸的盐与0.5分子水和0.5分子丙酮水结晶，熔点145℃。
实施例84
5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔3-吡啶基）甲基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噻二唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝N;Ar1＝C6H5;R3＝（无）;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
该化合物的草酸氢盐熔点的173℃。
实施例85
5-N-（甲氧乙基）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-3-（2，4，6-三甲基苯基）-1，2，4-噻二唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝N;Ar1＝2，4，6-（CH3）3C6H2;R3＝（无）;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝OCH3）
该化合物的草酸氢盐与1.5H2O结晶，熔点145℃。
实施例86
5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-3-（2，4-二甲基苯基）-1，2，4-噁二唑
（式Ⅰ：A＝O;B＝N;Ar1＝2，4-（CH3）2C6H3;R3＝（无）;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
在惰性气氛中于室温搅拌条件下将0.5g的5-氯-（2，4，-二甲基苯基）-1，2，4-噁二唑和1.3g的N，N-二甲基-N′-〔（3-吡啶基）甲基〕乙二胺的20ml无水甲苯溶液保持16小时。滤除沉淀后向滤液中加入10ml的5%（P/V）氨液;有机相分离出来，并2次用15ml乙酸乙酯再萃取。有机相组合起来后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中用二氯甲烷和甲醇（98/2-V/V）混合物作为洗脱液。因此可得到0.6g目的产物，为油状。
在丙酮中制得的其草酸氢盐熔点为166℃
RMN1H（DMSOd6）sel：8，62（m，1H）;8，53（m，1H）;7，7（m，2H）;7，4（m，1H）;7，16（m，2H）;4，77（s，2H）;3，9（t，2H）;3，4（t，2H）;2，82（s，6H）;2，47（s，3H）.2，31（s，3H）.
实施例87
5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（2-吡啶基）甲基〕氨基-3-（2，4-二甲基苯基）-1，2，4-噁二唑
（式Ⅰ：A＝O;B＝N;Ar1＝（CH3）2C6H3;R3＝（无）;Ar2＝2-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
采用实施例86的操作方法制得。
其草酸盐含有2.5个草酸分子，熔点148℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：8，57（d，1H）;7，88（t，1H）;7，71（d，1H）;7，49（d，1H）;7，4（m，1H）;7，14（m，2H）;4，84（s，2H）;4，0（t，2H）;3，48（t，2H）;2，9（s，6H）;2，43（s，3H）;2，3（s，3H）.
实施例88
5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噁二醇（oxadiole）
（式Ⅰ：A＝O;B＝N;Ar1＝C6H5;R3＝（无）;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
ⅰ）5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噁二醇
1.5g的5-三氯甲基-3-苯基-1，2，4-恶二唑（按照Helv.chem.Acta  46  1067-1073（1963）中所述方法制得）和2.2g的N，N-二甲基乙二胺的混合物35℃下保持65小时。减压蒸馏去除过量胺，向剩余物中加入10ml的饱和碳酸氢钠水溶液;水相3次多10ml乙酸乙酯萃取，而有机相组合起来后浓缩至干，水洗并干燥。
因此可分离得到1.32g的目的产物，为油状。ⅱ）5-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-3-苯基-1，2，4-噁二醇
将1g的ⅰ）中所得产物，0.78g的3-氯甲基吡啶，25ml二氯甲烷和20ml的50%（P/V）的NaOH水溶液的混合物搅拌16小时。
有机相分出，而水相用等体积的二氯甲烷再萃取。有机相组合起来后用水洗涤后干燥和浓缩。剩余物用硅胶色谱法提纯，其中按顺序用***，二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇（97/3-V/V）作为洗脱液;因此可得到0.8g要求产物。
在丙酮中制得的草酸氢盐（2（COOH）2）与0.5H2O结晶，熔点125℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，65（s，1H）;8，56（m，1H）;7，9（m，3H）;7，5（m，4H）;4，80（s，2H）;3，93（t，2H）;3，42（t，2H）;2，86（s，6H）.
实施例89
实施例2化合物的N-氧化物
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（O）（CH3）2）
将0.5g实施例2化合物引入5ml的0.56g的2-（苯磺酰基）-3-苯基氧氮丙啶（按照Org.synth.66203-210（1987）所述方法制得）的氯仿溶液中，在惰性气氛中室温搅拌1小时后介质减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法提纯，其中按顺序先用二氯甲烷/甲醇（95/5，后用90/10-/V/V），再用二氯甲烷/甲醇/25%NH4OH水溶液（P/V）（80/15/5-V/V）作为洗脱液。
因此可得到0.35g的N-氧化物，与2分子水结晶，熔点115℃。
RMN1H（DMSOd6）base：δ＝8，56（d，1H）;8，55（m，1H）;7，73（m，1H）;7，35（m，1H）;7，01（s，2H）;6，59（s，1H）;4，79（s，2H）;3，97（m，2H）;3，47（m，2H）;3，05（s，6H）;2，87（m，1H）;2，7（m，2H）;1，21（d，6H）;1，07（d，12H）.
实施例90
2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-5-溴-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（C66H3）2〕3C6H2;R3＝Br;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
将2.3g实施例2的化合物溶于100ml的0.05N氢溴酸水溶液中，缓慢引入0.8g溴后将混合物回流30分钟，然后减压浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷/甲醇（95/5-V/V）混合物中，二氧化硅过滤后浓缩。
在乙醇中通过加***而使剩余固体沉淀。
因此可得到1.2g要求化合物的二氢溴酸盐一水合物，于250℃F升发。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，84（m，2H）;8，30（m，1H）;7，94（m，1H）;7，05（s，2H）;4，91（s，2H）;3，94（t，2H）;3，47（t，2H）;2，86（s，6H）;2，52（m，3H）;1，24（d，6H）;1，13（d，6H）;1，01（d，6H）.
实施例91
2-N-〔2-（N，N-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-5-氯-4-（2，4，6-三异丙基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH3（CH3）2〕3C6H2;R3＝Cl;Ar2＝3吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
将2.3g实施例2的化合物溶于80ml水和10ml的1N的HCl水溶液的混合物中并向该溶液中引入0.36g氯气。在室温下搅拌过夜后浓缩至干，向剩余物中倒入约20ml的2N的NaOH冰水溶液，直至明显达到碱性pH。水相用二氯甲烷萃取;有机相洗涤和干燥后浓缩，剩余物用硅胶色谱法提纯，其中用二氯甲烷和甲醇混合物（98/2-V/V）作为洗脱液。
丙酮中制得的草酸氢盐熔点为178℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，54（m，2H）;7，70（m，1H）;7，40（m，1H）;7，06（s，2H）;4，71（s，2H）;3，82（t，2H）;3，30（t，2H）;2，76（s，6H）;2，61（m，3H）;1，24（d，6H）;1，13（d，6H）;1，04（d，6H）.
实施例92
2-N-〔2-（N′，N′-二甲基氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（4-羧基-2，6-二甲基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝4-（COOH）-2，6-（CH3）2C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
将1;6g实施例61的化合物的50ml甲醇溶液与2.13gKOH的50ml水溶液一起回流加热3小时;15℃下加入2N的HCl水溶液而中和介质，然后减压蒸出甲醇。水相用二氯甲烷萃取而得1.4g要求化合物，与0.5H2O结晶，熔点125℃。
RMN1H（DMSOd6-D2O）base：δ＝8，53（m，2H）;7，72（m，1H）;7，60（s，2H）;7，35（m，1H）;6，60（s，1H）;4，72（s，2H）;3，55（t，2H）;2，47（t，2H）;2，15（s，6H）;2，10（s，6H）.
实施例93
N-甲基-N-｛2-N′-〔（3-吡啶基）甲基〕-N′-〔4-（2，4，6-三异丙基苯基）-2-噻唑基〕氨基乙基｝乙酰胺
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NCH3COCH3）
10℃将0.06g乙酰氯加入含0.35g实施例66的化合物和0.2ml三乙胺的20ml二氯甲烷溶液。室温放置1小时后，加入20ml水并分出有机相，再从中萃取出0.32g油状目的化含物。异丙醇中制得的磷酸氢盐与1.5H2O结晶，熔点165℃。
RMN1H（DMSOd6）base：δ＝8，5（m，2H）;7，7（m，1H）;7，4（m，1H）;7（s，2H）;6，55（m，1H）;4，73（s，2H）;3，55（m，4H）;3-2，65（m，6H）;1，90（s，3H）;1，32（d，6H）;1，05（d，12H）.
实施例94
N-甲基-N-｛2-N′-〔（3-吡啶基）甲基〕-N′-〔4-（2，4，6-三异丙基苯基）-2-噻唑基〕氨基乙基｝甲烷磺酰胺
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NCH3SO2CH3）
用甲烷磺酰氯代替乙酰氯并采取实施例93的方法制得该化合物。
这种化合物与1/3分子的水结晶，熔点120℃。
RMN1H（DMSOd6）base：δ＝8，55（m，2H）;7，72（m，1H）;7，30（m，1H）;7，02（s，2H）;6，28（s，1H）;4，78（s，2H）;3，69（t，2H）;3，40（t，2H）;2，86（s，3H）;2，80（m，3H）;2，76（s，3H）;1，26（d，6H）;1，14（d，12H）.
实施例95
N-甲基-｛2-N′-甲基-N′-〔N″-（3-吡啶基）甲基〕-N″-〔4-（2，4，6-三异丙基苯基）-2-噻唑基〕氨基乙基｝硫脲
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NCH3CSNHCH3）
将0.08甲基异硫氰酸甲酯引入5ml的0.5g实施例66的二氯甲烷溶液之中。室温搅拌1小时，浓缩至干并向剩余物中加入10ml异丙醚。沉淀分出后用乙酸乙酯重结晶，从而得到0.26g要求化合物，熔点160℃。
RMN1H（CDCl3）base：δ＝8，63（m，2H）;7，90（s，1H）;7，70（m，1H）;7，38（m，1H）;7，04（s，2H）;6，35（s，1H）;4，61（s，2H）;3，55（s，4H）;3，26（s，3H）;2，90（m，1H）;2，70（m，2H）;2，07（s，3H）;1，22（d，6H）;1，11（d，12H）.
实施例96
N-甲基-｛2-N′-甲基-N′-〔N″-〔（3-吡啶基）甲基〕-N″-4-〔（2，4，6-三异丙基苯基）-2-噻唑基〕氨基乙基｝脲
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，4，6-〔CH（CH3）2〕3C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝NCH3CONHCH3）
用异氰酸甲酯代替甲基异硫氰酸甲酯并采取实施例95的方法可制得该化合物。熔点138℃。
RMN1H（DMSOd6）base：δ＝8，51（m，2H）;7，69（m，1H）;7，35（m，1H）;7，02（s，2H）;6，58（s，1H）;6，48（d，1H）;4，71（s，2H）;3，55（m，2H）;3，34（m，2H）;2，72（m，3H）;2，69（s，3H）;2，15（d，3H）;1，18（d，6H）;1，05（d，12H）.
实施例97
2-N-〔2-（N′，N′-二甲氨基）乙基〕-N-〔（3-吡啶基）甲基〕氨基-4-（4-氨基-2，6-二甲基苯基）噻唑
（式Ⅰ：A＝S;B＝C;Ar1＝2，6-（CH3）2-4-NH2C6H2;R3＝H;Ar2＝3-吡啶基;Z1＝（CH2）2;Z2＝CH2;W＝N（CH3）2）
将0.8g实施例55的化合物在5ml乙醇和2ml的12N盐酸水溶液混合物中的溶液回流4小时。然后去除溶剂，加2N的NaOH冰水溶液而转化为碱性介质并用乙酸乙酯萃取。有机溶剂蒸发后将所得油溶于丙酮中，从中加0.3g草酸（二水合物）溶液而沉淀出要求产物的三草酸盐。因此可得到0.6g产物，熔点157℃。
RMN1H（DMSOd6）sel：δ＝8，55（m，2H）;7，73（m，1H）;7，41（m，1H）;6，51（s，1H）;6，29（s，2H）;4，72（s，2H）;3，86（t，2H）;3，37（t，2H）;2，81（s，6H）;1，96（s，6H）.
Figure 901101672_IMG38
Figure 901101672_IMG39
Figure 901101672_IMG40
Figure 901101672_IMG41
Figure 901101672_IMG43
Figure 901101672_IMG46
Figure 901101672_IMG47
Figure 901101672_IMG48

Claims (12)

1、下式化合物制法
Figure 901101672_IMG2
其中
A为O或S；
B为C或N；
Z1为1-4碳亚烷基或亚苯基；
Z2为1-4碳亚烷基；
W为NR1R2，其中R1为H或1-4碳烷基，而R2为H，1-4碳烷基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，其中Q1和Q2分别为H或1-4碳烷基，SO2Q3或COQ3，其中Q3为1-4碳烷基，COOQ4，其中Q4为1-4碳烷基或苄基，或R1和R2一起与N形成吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪或4-(1-3)碳烷基哌嗪饱和杂环基，或W为胺NR1R2的N-氧化物，或W为1-4碳烷氧基或硫代烷氧基，CONQ1Q2或CSNQ1Q2，吡啶基，咪唑基或COOQ5，其中Q5为1-5碳烷基；
R3在B为N时不存在，或为H，1-8碳烷基或卤素；
Ar1为苯基，必要时经过选自下列的一个或多个基团取代：卤素，1-4碳烷基，烷氧基或硫代烷氧基，羟基，羧基，COOQ6或COSQ6或CSOQ6，其中Q6为1-4碳烷基，酰氨基，氰基、氨基，乙酰氨基、硝基，三氟甲基，或Ar1为噻吩基，呋喃基，吲哚基芳杂环基，或Ar1和R3一起形成如下基团：
Figure 901101672_IMG3
如苯基的碳可连在杂环的4-位上且其中q为2-4，Xp相同或不同，为H，1-3碳烷基或卤素，而n为1-3；
Ar2为含氮杂环基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基或吡啶基，必要时被1-3碳烷基或烷氧基或卤素取代；
还包括这些化合物与酸或碱的盐，
其特征在于将伯胺H2N-Z1W或H2N-Z2Ar2或式Ⅳ的仲胺与式Ⅴ的杂环进行取代反应
式中X为卤素或磺酸根，在胺为伯胺时，这种情况下反应后再进行W-Z1-Y或Ar2-Z2-Y反应所得，仲胺的取代，其中Y为卤素或磺酸根，而A，B，R3，Ar1，Ar2，Z1，Z2，W定义同式Ⅰ，只是R3=卤素除外，或Ar1，Ar2，W为对应于式Ⅰ的基团，其中活性官能团已被保护，在这种情况下，取代反应后再脱保护基，反应后必要时再成盐。
2、权利要求所述的式Ⅰ中A为S且B为C的化合物及其盐的制法，其特征是用式Ⅶ的α-卤代酮缩合式Ⅵ的硫脲
Figure 901101672_IMG5
其中Ar1，Ar2，Z1，Z2，R3和W定义同式Ⅰ，只是R3＝卤素除外，或Ar1，Ar2，W为对应基团，其中活性官能团已被保护，在这种情况下，缩合后脱保护基，反应后必要时成盐。
3、权利要求所述的式Ⅰ中A为S且B为C的化合物及其盐的制法，其特征是用式Ⅷ的α-氰硫酮缩合式Ⅳ的胺：
Figure 901101672_IMG6
其中Ar1，Ar2，Z1，Z2，R3和W定义同式Ⅰ，只是R3＝卤素除外，或Ar1，Ar2，W为相应基因，其中活性官能团已被保护，在这种情况下缩合后脱保护基，反应后必要时成盐。
4、权利要求1所述的式Ⅰ中A为S或O，B为C且R3为卤素的化合物及其盐的制法，其特征是将权利要求1-3所述方法之一制得的R3为H的相应式Ⅰ化合物与卤素反应而进行卤代。
5、权利要求1所述的式Ⅰ中W为NR1  R2且R2为CON  Q1  Q2，CSNQ1  Q2，SQ2  Q3，COQ3，而Q1，Q2和Q3定义同权利要求1的化合物及其盐的制法，其特征是将R2的活性衍生物与权利要求1-3所述方法之一制得的R2为H的相应化合物反应，反应后必要时成盐。
6、权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为碳原子的化合物及其盐。
7、权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为碳原子且A为硫原子的化合物及其盐。
8、权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S，Ar1至少邻位取代的苯基的化合物及其盐。
9、权利要求1-5之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S，Ar1为邻位无取代基的苯基且R3为1-3碳烷基的化合物及其盐。
10、权利要求1-4之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S且W为1-2碳烷氧基或硫代烷氧基的化合物及其盐。
11、权利要求1-4之一的制法，其特征是制得式Ⅰ中B为C，A为S且W为氨基的化合物及其盐。
12、药用组合物制法，其特征是其中并用至少一种权利要求1-11之一新得的化合物和至少一种赋形剂。
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