JP2012504591A - p38MAPキナーゼ阻害剤 - Google Patents
p38MAPキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012504591A JP2012504591A JP2011529637A JP2011529637A JP2012504591A JP 2012504591 A JP2012504591 A JP 2012504591A JP 2011529637 A JP2011529637 A JP 2011529637A JP 2011529637 A JP2011529637 A JP 2011529637A JP 2012504591 A JP2012504591 A JP 2012504591A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- tolyl
- naphthalen
- yloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *C(N(*)c1nccc(*NC(Nc2cc(*)n[n]2-c2ccccc2)=O)c1)=O Chemical compound *C(N(*)c1nccc(*NC(Nc2cc(*)n[n]2-c2ccccc2)=O)c1)=O 0.000 description 3
- XYPRVWHWGJDPFA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(Nc(cc2)c(cccc3)c3c2O/N=C(\C=C)/N)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(Nc(cc2)c(cccc3)c3c2O/N=C(\C=C)/N)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 XYPRVWHWGJDPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDCVLCTBQDLBW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(Nc(cc2)c(cccc3)c3c2OCc2ccnc(NC(COC)=O)c2)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(Nc(cc2)c(cccc3)c3c2OCc2ccnc(NC(COC)=O)c2)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 RTDCVLCTBQDLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVZNQYIBWOUSI-UHFFFAOYSA-N CCCCc(cc1NC(Nc(cc2)c(cccc3)c3c2OC)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 Chemical compound CCCCc(cc1NC(Nc(cc2)c(cccc3)c3c2OC)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 SYVZNQYIBWOUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N OC(C1CCOCC1)=O Chemical compound OC(C1CCOCC1)=O AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Description
において有効であることが判明している。Irusenらもまた、核中のグルココルチコイド受容体(GR)の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するp38 MAPKα/βの関与の可能性を示唆している(非特許文献7)。AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469およびSCIO323を包含する様々なp38 MAPキナーゼ阻害剤での臨床経験が、非特許文献8に記述されている。
本発明により、式(I)の化合物
R2はH、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R3はH、C1−6アルキル、若しくはC0−3アルキルC3−6シクロアルキルであり;
Arはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ;
Lは、飽和若しくは不飽和分枝状若しくは非分枝状C1−8アルキレン鎖であり、ここで1個若しくはそれ以上の炭素が−O−により場合によっては置換されており、また、該鎖は1個若しくはそれ以上のハロゲン原子により場合によっては置換されており;
Xは、最低1個の窒素原子を含有しかつO、SおよびNから選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する5若しくは6員ヘテロアリール基であり;Qは
a)飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状C1−10アルキル鎖であって、ここで最低1個の炭素(例えば1、2若しくは3個の炭素、適しては1若しくは2個、とりわけ1個)がO、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖が、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノから選択される0ないし3個の置換基を持つが、
但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキルC5−6複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなり、かつ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される1若しくは2若しくは3個の基により場合によっては置換されており、
から選択され;ならびに
pは0、1若しくは2である];
またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物が提供される。
本明細書で使用されるところのアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルを挙げることができる直鎖若しくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
−(CH2)n−、ここでnは1、2、3、4、5、6、7若しくは8であるか;あるいは
−(CH2)nO(CH2)m−、ここでnおよびmは独立に0、1、2、3、4、5、6若しくは7であるが、但し、n+mは0若しくは1から7までの整数であり、例えばnが0でありかつmが1若しくは2であるか、または、あるいは、例えばnが1若しくは2でありかつmが0である
である。
−NR3C(O)CH2OC1−6アルキル、とりわけ−NR3C(O)CH2OCH3
、とりわけ−NHC(O)CH2OCH3;
−NR3C(O)CH2O(CH2)2OCH3、とりわけ−NHC(O)CH2O(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)CH(CH3)OCH3、とりわけ−NHC(O)CH(CH3)OCH3;
−NR3C(O)CH2NHCH3、とりわけ−NHC(O)CH2NHCH3;
−NR3C(O)CH2NHCH2CH2OCH3、とりわけ−NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)CH2SCH3;とりわけ−NHC(O)CH2SCH3;
−NR3C(O)CH2S(O)2CH3、とりわけ−NHC(O)CH2S(O)2CH3;
−NR3C(O)NH2、とりわけ−NHC(O)NH2;
−NR3C(O)NHC1−7アルキル、とりわけ−NHC(O)NHCH3
−NR3C(O)N(C1−4アルキル)C1−5アルキル、とりわけ−NHC(O)N(CH3)2;若しくは
−NR3C(O)CHN[(CH2)2OCH3]2、とりわけ−NHC(O)CHN[(CH2)2OCH3]2
により表されるものを包含する。
−NR3C(O)CH2NHCH2C6H5(OCH3)および−NR3C(O)CH2N(CH3)CH2C6H5(OCH3)を包含する。
る0ないし3個の置換基、例えば1若しくは2個のような1、2若しくは3個の置換基を持つヘテロシクリル基により置換されている。
−NHC(O)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)のような−NHC(O)−(テトラヒドロピラニル)、
−NHC(O)−(4−モルホリニル)のような−NHC(O)−(モルホリニル)、
−NHC(O)−(ピロリジン−1−イル)のような−NHC(O)−(ピロリジニル)、
−NHC(O)−(ピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)−(ピペラジニル)、
−NHC(O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)−(メチルピペラジニル)、
−NHC(O)−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]のような−NHC(O)−[(メトキシエチル)ピペラジニル]、
−NHC(O)CH2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)のような−NHC(O)CH2−(テトラヒドロピラニル)、
−NHC(O)CH2−(4−モルホリニル)のような−NHC(O)CH2−(モルホリニル)、
−NHC(O)CH2−(ピロリジン−1−イル)のような−NHC(O)CH2−(ピロリジニル)、
−NHC(O)CH2−(ピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)CH2−(ピペラジニル)、および
−NHC(O)CH2−(4−メチルピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)CH2−(メチルピペラジニル)。
−NHC(O)CH2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]のような−NHC(O)CH2−[(メトキシエチル)ピペラジニル]
により表される式(I)の化合物を包含する。
に関する。
に関する。
は0、1若しくは2、とりわけ0若しくは2、とりわけ0であり、ならびにxは1から6までの整数(2、3、4および5を包含する)であり、ならびにyは0若しくは1から5までの整数(2、3および4を包含する)であるが、但し、x+yは1から6までの整数であり、例えばxは1でありかつyは1である、
に関する。
xは1から6までの整数(2、3、4および5を包含する)であり、ならびにyは0若しくは1から5までの整数(2、3および4を包含する)であるが、
但し、x+yは1から6までの整数であり、例えばxは1でありかつyは0である、
に関する。
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
メチル(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イ
ル)−2−メトキシプロパンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−((4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)アセトアミド;
1−(4−((3−メチルウレイドピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾ
ル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;若しくは
N−(1−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1H−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド
である。
を、式(III)の化合物:
離基、例えばクロロのようなハロゲンである、
と反応させることを含んでなる方法により製造し得る。
を、式(V)の化合物:
ならびに式(VI)の化合物:
と反応させることにより製造し得る。
の還元により、
例えば炭素上に支持される白金のような触媒の存在下の水素化により製造しうる。
式(IX)若しくは(X)の化合物
との反応により製造しうる。
%濃度の可塑剤(グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような)、および約30%ないし40%濃度の水から構成される。保存剤、色素、乳白剤および着香料のような他の材料もまた存在しうる。液体充填物質は、ベヒクル、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のようなベヒクルの組合せ中に溶解、可溶化または(ミツロウ、硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール4000のような懸濁化剤で)分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでなる。
非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転位の阻害で有用であることもまた期待される。
AcOH 氷酢酸
aq 水性
Ac アセチル
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
br broad
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(R) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
FCS ウシ胎児血清
hr 時間(1若しくは複数)
HRP ワサビペルオキシダーゼ
JNK c−Jun N末端キナーゼ
MAPK マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
MeOH メタノール
min 分(1若しくは複数)
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5
−ジフェニルテトラゾリウム
PBS リン酸緩衝生理的食塩水
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
s 一重項
SCX 固体支持陽イオン交換
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
t 三重項
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMB 3.3’,5.5’−テトラメチルベンジジン
TNFα 腫瘍壊死因子α
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか、若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。
Agilent ScalarカラムC18、5μm(21.2×50mm)、215および254nmでのUV検出を使用する、10minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する流速28mL/min。勾配情報:0.0〜0.5min:95%H2O−5%MeCN;0.5〜7.0min;95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;7.0〜7.9min:5%H2O−95%MeCNで保持;7.9〜8.0min:95%H2O−5%MeCNに戻る;8.0〜10.0min:95%H2O−5%MeCNで保持。
逆相高速液体クロマトグラフィー:
Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm)若しくはW
aters XBridge C18、5μm(4.6×50mm)215および254nmでのUV検出を使用する、7minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する流速2.5mL/min。勾配情報:0.0〜0.1min:95%H2O−5%MeCN;0.1〜5.0min:95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;5.0〜5.5min:5%H2O−95%MeCNで保持;5.5〜5.6min:5%H2O−95%MeCNで保持、流速を3.5ml/minに増加;5.6〜6.6min:5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5ml/min;6.6〜6.75min:95%H2O−5%MeCNに戻る、流速3.5ml/min;6.75〜6.9min:95%H2O−5%MeCNで保持、流速3.5ml/min:6.9〜7.0min:95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5ml/minに減少。
参照として残留非重水素化溶媒を使用するBruker Avance III 400MHz
mmol)を連続して添加し、そして攪拌を1hr継続した。MeOH中1%NH3の溶液(40mL)の添加後に該混合物を15min攪拌しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物を、DCM中0ないし6%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィー(40g)により精製して、N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド(実施例1)を白色固形物(286mg、49%):m/z 593(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、3.32(3H、s)、4.08(2H、s)、5.39(2H、s)、6.36(1H、s)、7.03(1H、d)、7.28(1H、dd)、7.36(2H、m)、7.44(2H、m)、7.56−7.64(3H、m)、7.93(1H、m)、8.30−8.35(3H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、10.02(1H、s)。
)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド(実施例5)を淡桃色固形物(39mg、43%):m/z 607(M+H)+(ES+)として生じた。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、d)、1.30(3H、s)、2.39(3H、s)、3.31(3H、s)、4.02(1H、q)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.02(1H、d)、7.29(1H、dd)、7.35(2H、m)、7.45(2H、m)、7.56−7.64(3H、m)、7.93(1H、m)、8.30−8.37(3H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、10.09(1H、s)。
ン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(中間体B)(50mg、0.08mmol)の溶液にモルホリン(11.0μl、0.13mmol)を添加した。該反応混合物をRTで3hr攪拌した。LC−MSは生成物への20%転化を示した。該反応混合物を40℃に加熱しかつ12hr攪拌した。LC−MSは生成物への87%転化を示した。モルホリンのさらなる一部分(11.0μl、0.13mmol)を添加しかつ反応混合物を40℃で5hr攪拌した。LC−MSは生成物への94%転化を示した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(12g、DCM中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をMeOH(5.0mL)とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド(実施例7)を淡黄色固形物(11mg、20%):m/z 648(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、2.54(4H、m)、3.20(2H、s)、3.63(4H、m)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.01(1H、d)、7.28(1H、d)、7.35(2H、d)、7.43(2H、d)、7.63−7.56(3H、m)、7.92(1H、d)、8.37−8.29(3H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、10.01(1H、s)。
、2.39(3H、s)、2.62(4H、m)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.01(1H、d)、7.28(1H、d)、7.34(2H、d)、7.44(2H、d)、7.65−7.55(3H、m)、7.92(1H、d)、8.36−8.29(3H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、9.93(1H、s)。
7(9H、s)、2.31(6H、s)、2.39(3H、s)、3.14(2H、s)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.01(1H、d)、7.29(1H、d)、7.35(2H、d)、7.44(2H、d)、7.65−7.55(3H、m)、7.94(1H、m)、8.38−8.28(3H、m)、8.59(1H、s)、8.79(1H、s)、9.93(1H、s)。
%):m/z 296(M+H)+(ES+)を提供した。
ル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イルイミノ二炭酸ジ−tert−ブチル(9)
0g、2.36mmol)の溶液に添加した。RTで1hr攪拌した後にさらなるTFA(2.0mL)を添加し、そして反応混合物をRTで12hr攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をSCX捕捉および遊離により精製し、次いでDCM(20mL)とともに摩砕して、1−(4−((3−アミノピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素(中間体C)を淡黄色固形物(0.96g、77%):m/z 521(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、5.16(2H、s)、5.38(2H、s)、6.35(1H、s)、7.05(1H、d)、7.32(1H、d)、7.35(2H、d)、7.43(2H、m)、7.64−7.51(2H、m)、7.63(1H、d)、7.82(1H、d)、7.91(1H、m)、8.03(1H、s)、8.29(1H、m)、8.57(1H、s)、8.78(1H、s)。
−メトキシアセトアミド
)(6.00g、64%)を黄色固形物:m/z 239(M+H)+(ES+)として生じた。
酸tert−ブチル(13)を黄色油状物(5.00g、95%):m/z 380(M+H)+(ES+)として生じた。
リル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(14)(1.35g、2.20mmol)の懸濁液にTFA(10mL)を添加した。RTで2hr攪拌した後に揮発性物質を蒸発させ、そして残渣をEtOAc(50mL)に溶解しかつ飽和aq NaHCO3(50mL)で抽出した。層を分離し;有機物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥しかつ蒸発させて、1−(4−(2−(2−アミノピリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素(中間体D)を淡桃色固形物(1.20g、100%):m/z 535(M+H)+(ES+)として生じた。
Tで72hr攪拌し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる残渣をMeOH(5.0mL)から摩砕して、4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)尿素(実施例20)を灰白色固形物(7mg、13%):m/z 592(M+H)+(ES+)として生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.26(9H、s)、2.38(3H、s)、3.13(2H、t)、3.31(3H、s、H2Oにより隠される)、4.32(2H、t)、6.34(1H、s)、6.93(1H、d)、7.34(2H、m)、7.40−7.48(6H、m)、7.53−7.57(1H、m)、7.61(1H、d)、7.81−7.83(2H、d)、7.86−7.89(1H、d)、8.02−8.04(1H、dd)、8.55(1H、s)、8.75(1H、s)。
−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素(中間体E)を灰白色固形物(410mg、36%)として生じた。m/z 535(M+H)+(ES+)。
s)。
MeOH(5.0mL)およびAcOH(2.0mL)に溶解しかつSCX捕捉および遊離にかけた。粗混合物をDCM中0ないし10%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィー(12g)により精製して、1−(4−(1−(2−アミノピリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素(中間体F)(63mg、38%)をベージュ色粉末:m/z 535(M+H)+(ES+)として生じた。
ル−2−(4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)プロピル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(27)(79mg、15%)を橙色泡状物:m/z 438(M+H)+(ES+)として生じた。
キシ)−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(28)(92mg、0.23mmol)に添加した。DIPEA(118μl、0.677mmol)をその後添加し、そして該反応混合物をRTで17hrにわたり攪拌した。水(15mL)およびEtOAc(15mL)を該紫色混合物に添加しかつ層を分離した。水層をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。粗物質を、イソヘキサン中0ないし50%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィー(40g)により精製して、4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(29)(24mg、14%)を紫色泡状物:m/z 663(M+H)+(ES+)として生じた。
/z 126(M+H)+(ES+)として生じた。
−5−イル)尿素
1H−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド(実施例24)を白色固形物(8mg、14%):m/z 596(M+H)+(ES+)として生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.26(9H、s)、2.38(3H、s)、3.29(3H、s)、3.93(2H、s)、4.37(2H、t)、4.47(2H、t)、6.34(1H、s)、6.93(1H、d)、7.34(2H、m)、7.41−7.45(3H、m)、7.48−7.62(4H、m)、7.88(1H、d)、8.13−8.15(1H、dd)、8.54(1H、s)、8.75(1H、s)、9.84(1H、s)。
全部の化合物実施例は、分化U937細胞中でLPS誘発性TNFα放出に対し1μM未満のEC50値を示した(アッセイの詳細については下を参照されたい)。in vitroおよびin vivo双方のアッセイを使用して確立された実施例1の特性の要約を下に提示する。
化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア(Z−LYTE、Invitrogen)で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)により測定した。簡潔には、組換えリン酸化p38 MAPKγ(MAPK12:Millipore)をHEPES緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の化合物と混合し、そして室温で2時間インキュベートした。FRETペプチド(2μM)およびATP(100μM)を次に酵素/化合物の混合物に添加しかつ1時間インキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ)は蛍光マイクロプレートリーダーでの検出前に1時間添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断しかつFRETシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光(アクセプター)に対するクマリン発光(ドナー)の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化および低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして50%阻害濃度(IC50値)をその後濃度反応曲線から計算した。
。p38 MAPKαタンパク質をその不活性標的MAPKAP−K2(Invitrogen)および化合物と室温で2時間混合した。MAPKAP−K2のリン酸化標的であるFRETペプチド(2μM)およびATP(10μM)をその後該酵素/化合物の混合物に添加しかつ1時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして、蛍光による検出がアッセイプロトコルを終了する前1時間、該混合物をインキュベートした。
ヒト単球細胞株U937細胞を、ホルボールミリステートアセテート(PMA;100ng/ml)との48ないし72時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。適切な場合は、細胞を最終濃度の化合物と2時間プレインキュベートした。細胞をその後0.1μg/mlのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4、Sigmaから)で4hr刺激し、そしてサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定のため上清を収集した。ヒト単球細胞株THP−1もまたこのアッセイに使用した。THP−1細胞を1μg/mlのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4、Sigmaから)で4hr刺激し、そしてTNFα濃度の測定のため上清を収集した。TNFα産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で10μg/mlのBIRB796により達成されたもののパーセントとして計算した。50%有効濃度(EC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ヒト単球細胞株THP−1細胞を1μg/mlのLPS(大腸菌(E.Coli):0111:B4、Sigmaから)で4hr刺激し、そしてサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定のため上清を収集した。TNFα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
分化U937細胞を化合物とともに5%FCS中4hr若しくは10% FCS 24hrおよび72hrプレインキュベートした。上清を200μlの新たな培地で置換し、そして10μlのMTTストック溶液(5mg/ml)を各ウェルに添加した。1hrのインキュベーション後に培地を除去し、200μlのDMSOを各ウェルに添加し、そしてプレートを550nmで吸光度を読み取る前1時間軽く振とうした。
マウスにおけるLPS誘発性好中球増加:作用持続時間
非絶食マウスに、LPS処置の開始に関して示された時点(「前投与」)にベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。T=0で、マウスを曝露チャンバーに入れかつLPSに曝露した。LPS投与8時間後に動物を麻酔下にし、気管にカニューレ処置し、そして気管カテーテルを介して肺中に1mlのPBSを注入することおよび取り除くことによりBALFを抽出した。BALFサンプル中の総白血球数および白血球百分率をNeubaur血球計算器を使用して測定した。BALFサンプルのサイトスピンスメアを室温で200rpmで5分間の遠心分離により調製し、そしてDiffQuick染色系(Dade Behring)を使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。
in vitroの生物学的試験は、実施例1の化合物が、抗炎症活性のin vitroモデル(分化U937細胞およびTHP−1細胞からのLPS誘発性TNFα放出)で良好な有効性をもつp38 MAPキナーゼサブタイプαおよびγの強力な阻害剤であることを示す。MTT結果から、該化合物は使用される濃度で明白な細胞毒性を表さないと結論づけうる。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
R2はH、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R3はH、C1−6アルキル、若しくはC0−3アルキルC3−6シクロアルキルであり;
Arはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ;
Lは、飽和若しくは不飽和分枝状若しくは非分枝状C1−8アルキレン鎖であり、ここで1個若しくはそれ以上の炭素が−O−により場合によっては置換されており、また、該鎖は1個若しくはそれ以上のハロゲン原子により場合によっては置換されており;
Xは、最低1個の窒素原子を含有しかつO、SおよびNから選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する5若しくは6員ヘテロアリール基であり;Qは
a)飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状C1−10アルキル鎖であって、ここで最低1個の炭素(例えば1、2若しくは3個の炭素)がO、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖が、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノから選択される0ないし3個の置換基を持つが、
但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキルC5−6ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子を含んでなり、かつ、ハロゲン C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される1若しくは2若しくは3個の基により場合によっては置換されており、
から選択され;ならびに
pは0、1若しくは2である];
またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。 - Arがナフチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1がtert−ブチルである、請求項1若しくは2に記載の式(I)の化合物。
- R2がメチルである、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- R2がパラ位にある、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- Lが−(CH2)nO(CH2)m−を表し、ここでnおよびmは独立に0、1、2、3、4、5、6若しくは7であるが、但し、n+mは0若しくは1から7までの整数である、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- R3がHである、請求項1ないし6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- Qが、−NR3C(O)CH2OC1−6アルキル、−NR3C(O)CH2O(CH2)2OCH3、−NR3C(O)CH(CH3)OCH3、−NR3C(O)CH2NHCH3、−NR3C(O)CH2NHCH2CH2OCH3、−NR3C(O)CH2SCH3、−NR3C(O)NH2、−NR3C(O)CH2S(O)2CH3、−NR3C(O)NHC1−7アルキル、−NR3C(O)N(C1−4アルキル)C1−5アルキル、および−NR3C(O)CHN[(CH2)2OCH3]2から選択される、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- Qが、−NHC(O)CH2OCH3;−NHC(O)CH2O(CH2)2OCH3;−NHC(O)CH(CH3)OCH3;−NHC(O)CH2NHCH3;−NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3、−NHC(O)CH2SCH3;−NHC(O)NH2;−NHC(O)CH2S(O)2CH3;−NHC(O)NHCH3;−NHC(O)N(CH3)2;および−NHC(O)CHN[(CH2)2OCH3]2から選択される、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
メチル4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル尿素;N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−((4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)アセトアミド;
1−(4−((3−メチルウレイドピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−
5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;および
N−(1−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1H−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 1種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし14のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置若しくは予防としての使用のための請求項1ないし14のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。 - COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための請求項1ないし1
4のいずれか1つに記載の式(I)の化合物の使用。 - 有効量の請求項1ないし14のいずれか1つに記載の式(I)の化合物若しくは請求項15に記載の製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、
COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0818033.3 | 2008-10-02 | ||
GBGB0818033.3A GB0818033D0 (en) | 2008-10-02 | 2008-10-02 | Novel compound |
GB0822609A GB0822609D0 (en) | 2008-12-11 | 2008-12-11 | Novel compounds |
GB0822609.4 | 2008-12-11 | ||
PCT/GB2009/051304 WO2010038086A2 (en) | 2008-10-02 | 2009-10-02 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012504591A true JP2012504591A (ja) | 2012-02-23 |
Family
ID=42027990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011529637A Withdrawn JP2012504591A (ja) | 2008-10-02 | 2009-10-02 | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8293748B2 (ja) |
EP (1) | EP2350049B1 (ja) |
JP (1) | JP2012504591A (ja) |
KR (1) | KR20110070887A (ja) |
CN (1) | CN102256964A (ja) |
AU (1) | AU2009299555B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0920707A2 (ja) |
CA (1) | CA2738828A1 (ja) |
CL (1) | CL2011000737A1 (ja) |
CO (1) | CO6351786A2 (ja) |
CR (1) | CR20110477A (ja) |
EA (1) | EA020641B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11010949A (ja) |
ES (1) | ES2461496T3 (ja) |
HK (1) | HK1160129A1 (ja) |
HN (1) | HN2011000876A (ja) |
MX (1) | MX2011003553A (ja) |
MY (1) | MY159230A (ja) |
NI (1) | NI201100063A (ja) |
NZ (1) | NZ591427A (ja) |
PE (1) | PE20110598A1 (ja) |
WO (1) | WO2010038086A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201103180B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012504590A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-23 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
JP2012511564A (ja) * | 2008-12-11 | 2012-05-24 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
JP2014528403A (ja) * | 2011-10-03 | 2014-10-27 | レスピバート・リミテツド | p3iMAPキナーゼ阻害剤としてのl−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2229391T3 (da) | 2007-12-19 | 2014-10-13 | Cancer Res Inst Royal | Pyrido[2,3-B]pyrazin-8-substituerede forbindelser og deres anvendelse |
PE20110598A1 (es) * | 2008-10-02 | 2011-08-31 | Respivert Ltd | Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38 |
EP2400950B1 (en) | 2009-02-26 | 2019-05-22 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
GB0921730D0 (en) * | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Method of treatment |
CN102906090B (zh) | 2010-02-01 | 2015-06-24 | 癌症研究技术有限公司 | 1-(5-叔丁基-2-苯基-2h-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氧基)-苯基]-脲和相关化合物及它们在治疗中的应用 |
GB201005589D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Respivert Ltd | Novel compounds |
WO2011124930A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
JP5787976B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-09-30 | レスピバート・リミテツド | P38mapキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア |
GB201010196D0 (en) * | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Methods |
GB201010193D0 (en) | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Medicinal use |
US8933228B2 (en) | 2010-06-17 | 2015-01-13 | Respivert, Ltd. | Respiratory formulations and compounds for use therein |
BR112014007694B1 (pt) | 2011-10-03 | 2022-09-27 | Respivert Limited | Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos |
EP2836204B1 (en) | 2012-04-13 | 2020-07-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
GB201214750D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
US20150210722A1 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-30 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
US9783556B2 (en) | 2012-08-29 | 2017-10-10 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
GB201215357D0 (en) | 2012-08-29 | 2012-10-10 | Respivert Ltd | Compounds |
EP2890695A2 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-08 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014076484A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
GB201222679D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination products |
WO2014140582A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
US9771353B2 (en) | 2013-04-02 | 2017-09-26 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles |
EP2981535B8 (en) | 2013-04-02 | 2021-03-10 | Oxular Acquisitions Limited | Urea derivatives useful as kinase inhibitors |
RU2671558C2 (ru) | 2013-06-14 | 2018-11-02 | Псайоксус Терапьютикс Лимитед | Режим введения и составы для аденовирусов типа в |
GB201320729D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
GB201320732D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Methods of chemical synthesis |
CN106029651A (zh) | 2013-12-20 | 2016-10-12 | 瑞斯比维特有限公司 | 用作激酶抑制剂的脲衍生物 |
EA034927B1 (ru) | 2014-02-14 | 2020-04-07 | Респайверт Лимитед | Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные соединения |
GB201510197D0 (en) | 2014-06-12 | 2015-07-29 | Psioxus Therapeutics Ltd | Method of treating ovarian cancer |
MA40774A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
AU2017245888B2 (en) | 2016-04-06 | 2021-05-13 | Oxular Acquisitions Limited | Kinase inhibitors |
JP2020500834A (ja) | 2016-08-26 | 2020-01-16 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | マクロファージ刺激タンパク質受容体(又はRON(Recepteur d′Origine Nantais))抗体及びその使用 |
WO2018136009A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Combination therapy |
WO2018136010A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Combination therapy |
TW201834649A (zh) | 2017-03-02 | 2018-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 癌症療法 |
WO2018222134A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Cancer therapy |
WO2018222135A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Cancer therapy |
CA3074678A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | GLAdiator Biosciences, Inc. | Method of targeting exosomes |
WO2019083455A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS PRESENTING HER1, HER2 AND / OR HER3-ACTIVATED HERC-RECEPTOR CANCER CELLS |
WO2019083457A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS MUTATION OF THE BETA-CATENIN PATHWAY |
WO2019083458A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR THE TREATMENT OF CANCER TO REDUCE HYPOXIA |
WO2019083456A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER FOR NORMALIZING ANGIOGENESIS IN A CANCER MASS |
AU2019323714A1 (en) | 2018-08-24 | 2021-03-25 | Jaguahr Therapeutics Pte Ltd | Tetrahydropyridopyrimidine derivatives as AhR modulators |
EP3864014B1 (en) | 2018-10-09 | 2023-07-05 | ASLAN Pharmaceuticals Pte Ltd | Malonate salt of varlitinib |
KR20210000491U (ko) | 2019-08-21 | 2021-03-04 | 이윤병 | 포장밴드 절단구 |
EP4110778A1 (en) | 2020-02-26 | 2023-01-04 | Jaguahr Therapeutics Pte Ltd | Pyridopyrimidine derivatives useful in modulation of ahr signalling |
WO2024076300A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Jaguahr Therapeutics Pte Ltd | Compounds useful in modulation of ahr signalling |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001526220A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | 置換複素環式尿素を用いたrafキナーゼの阻害 |
JP2001526223A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | 置換複素環尿素を用いるp38キナーゼの阻害 |
JP2001526222A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するp38キナーゼ活性の阻害 |
US6492529B1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
WO2003068223A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity |
WO2005002673A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
JP2005518447A (ja) * | 2002-02-25 | 2005-06-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン媒介疾患の治療に有用な1,4−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物 |
JP2005538975A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
WO2006072589A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Novartis Ag | Disubstituted ureas as kinase inhibitors |
JP2008534632A (ja) * | 2005-04-04 | 2008-08-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピラゾール誘導体 |
WO2010067130A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
JP2011529636A (ja) * | 2008-07-31 | 2011-12-08 | ヒューレット−パッカード デベロップメント カンパニー エル.ピー. | 多層型再構成可能スイッチ |
JP2012504590A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-23 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999023091A1 (en) | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
KR100622138B1 (ko) | 1997-12-22 | 2006-09-13 | 바이엘 코포레이션 | 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해 |
US20080300281A1 (en) | 1997-12-22 | 2008-12-04 | Jacques Dumas | Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas |
CA2319493A1 (en) | 1998-03-18 | 1999-09-23 | Regine Bohacek | Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
DE60024830T2 (de) | 1999-07-09 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen |
US6525046B1 (en) * | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
WO2002066442A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents |
EP1392661A1 (en) | 2001-05-16 | 2004-03-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents |
DE60219793T2 (de) | 2001-07-11 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen |
EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
BR0309009A (pt) | 2002-04-05 | 2005-03-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Método para o tratamento de hipersecreção de muco |
US20040110755A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions |
AU2003268424A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-29 | Scios Inc. | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
WO2004078746A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative, angiogenesis, and inflammatrory disorders |
JP4617299B2 (ja) | 2003-03-03 | 2011-01-19 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | p38阻害剤及びその使用法 |
GB0308511D0 (en) | 2003-04-14 | 2003-05-21 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB0320244D0 (en) * | 2003-05-06 | 2003-10-01 | Aventis Pharma Inc | Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor |
JPWO2004101529A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2006-07-13 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
CN1838958A (zh) | 2003-08-22 | 2006-09-27 | 贝林格尔·英格海姆药物公司 | 治疗慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压的方法 |
US7767670B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Ambit Biosciences Corporation | Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators |
WO2006028524A2 (en) | 2004-04-29 | 2006-03-16 | Pharmix Corporation | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase |
JP2007535565A (ja) | 2004-04-30 | 2007-12-06 | バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション | 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体 |
MXPA06013022A (es) | 2004-05-12 | 2007-01-23 | Squibb Bristol Myers Co | Antagonistas de urea de receptor p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. |
DK1761520T3 (da) | 2004-06-23 | 2008-10-27 | Lilly Co Eli | Kinaseinhibitorer |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
GB0423554D0 (en) | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
JP2008523072A (ja) | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ルーカス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤 |
EP1831228A1 (en) | 2004-12-20 | 2007-09-12 | AstraZeneca AB | Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
EP1835934A4 (en) | 2004-12-23 | 2010-07-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS |
AU2005325676A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-08-03 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
WO2006127678A2 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of p38 mark for treatment of obesity |
AU2006260970B2 (en) | 2005-06-20 | 2012-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles |
ATE485269T1 (de) | 2005-06-27 | 2010-11-15 | Bristol Myers Squibb Co | C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden |
DE102005037499A1 (de) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
WO2007038425A2 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Anti-viral compouinds |
WO2007059202A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Bayer Healthcare Ag | Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
WO2007064872A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Urea compounds useful in the treatment of cancer |
ES2378704T3 (es) | 2006-01-27 | 2012-04-17 | Array Biopharma, Inc. | Activadores de la glucocinasa |
BRPI0706771A2 (pt) | 2006-01-30 | 2011-04-05 | Irm Llc | derivados de espiro-imidazóis como moduladores de ppar |
MX2009001349A (es) | 2006-08-04 | 2009-04-17 | Takeda Pharmaceutical | Derivado heterociclico fusionado y su uso. |
WO2008114119A2 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Cadila Pharmaceuticals Limited | P38 inhibitors |
PE20110598A1 (es) * | 2008-10-02 | 2011-08-31 | Respivert Ltd | Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38 |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
-
2009
- 2009-10-02 PE PE2011000797A patent/PE20110598A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-02 AU AU2009299555A patent/AU2009299555B2/en not_active Ceased
- 2009-10-02 US US13/121,999 patent/US8293748B2/en active Active
- 2009-10-02 EA EA201170521A patent/EA020641B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-02 JP JP2011529637A patent/JP2012504591A/ja not_active Withdrawn
- 2009-10-02 BR BRPI0920707A patent/BRPI0920707A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-02 CA CA2738828A patent/CA2738828A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-02 MX MX2011003553A patent/MX2011003553A/es active IP Right Grant
- 2009-10-02 WO PCT/GB2009/051304 patent/WO2010038086A2/en active Application Filing
- 2009-10-02 ES ES09785724.7T patent/ES2461496T3/es active Active
- 2009-10-02 NZ NZ591427A patent/NZ591427A/xx unknown
- 2009-10-02 CN CN2009801395551A patent/CN102256964A/zh active Pending
- 2009-10-02 MY MYPI2011001435A patent/MY159230A/en unknown
- 2009-10-02 EP EP09785724.7A patent/EP2350049B1/en active Active
- 2009-10-02 KR KR1020117009977A patent/KR20110070887A/ko not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-25 CO CO11037018A patent/CO6351786A2/es active IP Right Grant
- 2011-04-01 NI NI201100063A patent/NI201100063A/es unknown
- 2011-04-01 HN HN2011000876A patent/HN2011000876A/es unknown
- 2011-04-01 CL CL2011000737A patent/CL2011000737A1/es unknown
- 2011-04-01 EC EC2011010949A patent/ECSP11010949A/es unknown
- 2011-04-29 ZA ZA2011/03180A patent/ZA201103180B/en unknown
- 2011-09-06 CR CR20110477A patent/CR20110477A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-18 HK HK12100606.2A patent/HK1160129A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-09-14 US US13/616,696 patent/US8618140B2/en active Active
-
2013
- 2013-12-24 US US14/139,982 patent/US8975285B2/en active Active
Patent Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001526220A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | 置換複素環式尿素を用いたrafキナーゼの阻害 |
JP2001526223A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | 置換複素環尿素を用いるp38キナーゼの阻害 |
JP2001526222A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するp38キナーゼ活性の阻害 |
US6492529B1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
WO2003068223A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity |
JP2005518447A (ja) * | 2002-02-25 | 2005-06-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン媒介疾患の治療に有用な1,4−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物 |
JP2005538975A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
WO2005002673A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
WO2006072589A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Novartis Ag | Disubstituted ureas as kinase inhibitors |
JP2008526804A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | キナーゼ阻害剤としてのジ置換ウレア |
JP2008534632A (ja) * | 2005-04-04 | 2008-08-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピラゾール誘導体 |
JP2011529636A (ja) * | 2008-07-31 | 2011-12-08 | ヒューレット−パッカード デベロップメント カンパニー エル.ピー. | 多層型再構成可能スイッチ |
JP2012504590A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-23 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
WO2010067130A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
JP2012511564A (ja) * | 2008-12-11 | 2012-05-24 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOHN REGAN ET AL., J. MED. CHEM., vol. 46, JPN6013020059, 2003, pages 4676 - 4686, ISSN: 0002517862 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012504590A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-23 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
JP2012511564A (ja) * | 2008-12-11 | 2012-05-24 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
JP2014528403A (ja) * | 2011-10-03 | 2014-10-27 | レスピバート・リミテツド | p3iMAPキナーゼ阻害剤としてのl−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NI201100063A (es) | 2011-10-21 |
EA020641B1 (ru) | 2014-12-30 |
PE20110598A1 (es) | 2011-08-31 |
MY159230A (en) | 2016-12-30 |
US8293748B2 (en) | 2012-10-23 |
HN2011000876A (es) | 2014-01-20 |
ZA201103180B (en) | 2012-10-31 |
CO6351786A2 (es) | 2011-12-20 |
CL2011000737A1 (es) | 2011-10-14 |
EA201170521A1 (ru) | 2011-12-30 |
AU2009299555A1 (en) | 2010-04-08 |
KR20110070887A (ko) | 2011-06-24 |
CR20110477A (es) | 2012-06-04 |
NZ591427A (en) | 2012-12-21 |
ES2461496T3 (es) | 2014-05-20 |
CN102256964A (zh) | 2011-11-23 |
ECSP11010949A (es) | 2011-06-30 |
MX2011003553A (es) | 2011-05-25 |
WO2010038086A8 (en) | 2011-04-28 |
WO2010038086A3 (en) | 2010-06-24 |
EP2350049A2 (en) | 2011-08-03 |
EP2350049B1 (en) | 2014-02-26 |
BRPI0920707A2 (pt) | 2015-12-29 |
US20110212962A1 (en) | 2011-09-01 |
US8618140B2 (en) | 2013-12-31 |
US20130012512A1 (en) | 2013-01-10 |
CA2738828A1 (en) | 2010-04-08 |
HK1160129A1 (en) | 2012-08-10 |
WO2010038086A2 (en) | 2010-04-08 |
AU2009299555B2 (en) | 2014-01-16 |
US8975285B2 (en) | 2015-03-10 |
US20140114064A1 (en) | 2014-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012504591A (ja) | p38MAPキナーゼ阻害剤 | |
JP5959587B2 (ja) | p38MAPキナーゼ阻害剤 | |
JP5787976B2 (ja) | P38mapキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア | |
JP5571088B2 (ja) | p38MAPキナーゼ阻害剤 | |
JP5902668B2 (ja) | ピラゾール系p38MAPキナーゼ阻害剤 | |
JP5787977B2 (ja) | P38mapキナーゼ阻害剤 | |
JP5973426B2 (ja) | P38mapk阻害剤を含む呼吸器用製剤 | |
JP5751640B2 (ja) | p38MAPキナーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130730 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130806 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131107 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140121 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20140521 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140521 |