JP2758077B2 - 複素環式誘導体、その製造方法、ならびに治療的用途 - Google Patents

複素環式誘導体、その製造方法、ならびに治療的用途

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は複素環式誘導体、その製造方法、ならびに
その治療的用途に関するものである。
EP−Ａ−0283390号には、式 （式中、Ｒ′2はとりわけ芳香族基を表し、Ｒ′3はＨま
たはC1〜C4アルキルから選ばれ、Ｒ′4はアミノ基の窒
素に、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペ
ラジンのような複素環を特に含み得るアミノアルキル基
である） で示される２−アミノチアゾール誘導体が報告されてい
る。これらの化合物は中枢性ムスカリン受容体のアゴニ
ストであって、中枢神経系におけるコリン作動性神経伝
達に対し刺激活性を有する。
ヒドロキシアルキルまたはアルキルによってアミノ基
をジ置換し抗血栓性活性を有する２−アミノ−4,5−ジ
フェニルオキサゾール類がFR−１ 538009号に報告され
ており、一方、アルキルおよびヒドロキシアルキルによ
ってアミノ基を置換し、抗炎症活性を有するオキサゾー
ル類がDE−2518882号に報告されている。
２−アミノ−４−フェニル−1,2,4−チアジアゾール
誘導体では、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリー、10巻、611頁（1973年）に報告されてい
るアミン官能基をジアルキルアミノアルキルおよびチア
ジアゾリルによって置換した抗マラリア作用を有する誘
導体、あるいはCH−497453号に報告されているアミン官
能性をアルキルおよびアミノアルキルで置換した麻酔剤
を挙げることができる。
２−アミノ−４−フェニル−1,2,4−オキサジアゾー
ル誘導体では、Fr−２ 148430号に局所麻酔剤および血
管拡張剤が報告されており、これらの誘導体はアミン官
能基をジアルキルアミノアルキルでジ置換したものであ
る。
この発明の化合物は、これらの活性を何れも有しない
が、PAF−アセエーテル（血小板活性化因子:PAF−aceth
er）のアンタゴニストである。これらの化合物は、式
（Ｉ） ［式中、ＡはＯまたはＳから選ばれ、 ＢはＣまたはＮから選ばれ、 Z1はC1〜C4アルキレンまたはフェニレンから選ばれ、 Z2はC1〜C4アルキレン、 ＷはNR1R2（ここで、R1はＨまたはC1〜C4アルキルから
選ばれ、R2はＨ、C1〜C4アルキル、またはCONQ1Q2また
はCSNQ1Q2（ここで、Q1およびQ2はそれぞれ独立してＨ
またはC1〜C4アルキルから選ばれる）、SO2Q3またはCOQ
3（ここで、Q3はC1〜C4アルキル）、COOQ4（ここで、Q4
はC1〜C4アルキルまたはベンジルから選ばれる）から選
ばれ、またはR1およびR2はＮと一緒になってモルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、または４−
（C1〜C3）アルキル−ピペラジンのような飽和ヘテロ環
を作り、またはＷはアミンNR1R2のＮ−オキシドであり
得、またはＷはC1〜C4アルコキシまたはチオアルコキ
シ、CONQ1Q2またはCSNQ1Q2、ピリジル、イミダゾリル、
またはCOOQ5（ここで、Q5はC1〜C5アルキル）から選ば
れ得、ＢがＮであるときはR3は存在し得ず、またはＢが
ＣであるときはR3はＨ、C1〜C8アルキル、またはハロゲ
ンから選ばれ、Ar1は所望によりハロゲン、C1〜C4アル
キル、アルコキシ、またはチオアルコキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、COOQ6、またはCOSQ6、またはCSOQ
6（ここで、Q6はC1〜C4アルキル、カルボキシアミド、
シアノ、アミノ、アセトアミド、ニトロ、トリフルオロ
メチルである）から選ばれた１またはそれ以上の基によ
って置換されるフェニル、またはAr1は芳香族複素環、
チエニル、フリル、インドリルから選ばれ、またはAr1
はナフチル、ベンジル、またはシクロヘキシルから選ば
れ、またはAr1およびR3は一緒になって、基 （ここで、フェニルの炭素は複素環の４位へ結合し、ｑ
は２〜４、Xpは同一でも異なってもよく、Ｈ、C1〜C3ア
ルキル、またはハロゲンから選ばれ、ｎは１〜３であ
る） を作り、Ar2は、所望によりC1〜C3アルキルまたはアル
コキシまたはハロゲンで置換される芳香族含窒素複素
環、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、インドリ
ル、イソインドリル、またはピリジルから選ばれる］ で示される化合物、およびそれらの化合物の酸または塩
基との塩である。
アルキル、アルキレン、アルコキシ、チオアルコキシ
基は、直鎖または分枝鎖である。
製薬上許容し得る酸まは塩基との塩は好ましいが、式
（Ｉ）の化合物を単離するのに使用し得、特にこれらを
精製するのに使用し得る塩類もまたこの発明の範囲に包
含される。
上記の化合物中、Ｂが炭素原子で、特にチアゾール誘
導体［ここで、Ar1は少なくともオルト置換されたフェ
ニル環、またはAr1はオルト置換基を有せぬフェニルで
あって、R3はハロゲンまたはC1〜C3アルキルから選ば
れ、Ｗは好ましくはC1〜C2アルコキシ、またはチオアル
コキシ、またはNR1R2（ここで、R1、R2は独立してＨま
たはC1〜C4アルキルから選ばれ、またはNR1R2は飽和複
素環を作り、Z1は好ましくはエチレンまたはプロピレン
から選ばれる）］ で示される化合物は好ましい。
上述の化合物のうち、好ましい化合物は、式（II） （式中、R1およびR2はそれぞれ水素、またはC1〜C3アル
キルから選ばれ、またはそれらが結合している窒素と一
緒になってピロリジニルまたはピペリジノを作り、Z2は
CH2またはCHCH3から選ばれ、R3がＨで、Ar1は少なくと
もオルト置換基を有するフェニル基、またはR3がCl、Br
またはC1〜C6アルキルから選ばれ、Ar1が所望により置
換され得るフェニルであって、フェニル基の置換基はハ
ロゲン、およびC1〜C4アルキルまたはアルコキシから選
ばれ、ｎは２または３である） によって表され得る。
以下に示すように、特に重要な化合物は、式（III） （式中、R3はＨ、またはBrまたはClのようなハロゲンか
ら選ばれ、Ｒ′はＨまたはCH3から選ばれ、Ｘ′はC1〜C
4アルキル、R1およびR2はそれぞれ独立してＨまたはC1
〜C3アルキルから選ばれ、あるいはそれらが結合してい
る窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジノを
作り、ピリジル基は２位または３位で置換される）で示
される。
好ましい化合物を例示すれば、２−（Ｎ−［２−
（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［３−ピ
リジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−トリイソプロ
ピルフェニル）チアゾール、２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′
−ジメチルアミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメチ
ル］アミノ）−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）チ
アゾール、２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノ
エチル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−
（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−チアゾール
および−オキサゾール誘導体、および２−（Ｎ−［２−
Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジ
ルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−トリイソプロピル
フェニル）−５−クロロ（またはブロモ）チアゾールが
挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の製造方法も、この発明を構成する
もう一つの対象である。
第一の態様では、反応式（ａ） ［ここで、Ａ、Ｂ、R3、Ar1、Z2、Ar2、Z1、Ｗは式
（Ｉ）と同意義、ただしR3はハロゲン、またはAr1、A
r2、Ｗはその反応性官能基を標準的な方法で保護した対
応する基である］ により、ハロゲンまたはスルホネートのような核置換基
の交換を行い得る置換基Ｘを有する式（Ｖ）の複素環と
式（IV）の第２級アミンとの反応によって化合物を製造
する。ＡをＯまたはＳから選び、ＢがＣであるときは、
ＸはBrが好ましく、置換反応は、脂肪族または芳香族炭
化水素のような非プロトン性非極性溶媒中、生成する酸
を中和するため好ましくは塩基の存在で実施するのが好
ましい。ＡをＯまたはＳから選び、ＢがＮであるとき
は、ＸはClが好ましく、置換反応は、アルコール、脂肪
族または芳香族炭化水素、ケトン、または塩化メチレン
のような塩素化溶媒等の不活性溶媒中で実施するのが好
ましい。
また式（Ｉ）の化合物は、第１級アミンAr2−Z2−NH2
またはＷ−Z1−NH2を最初に反応し、ついで得られた第
２級アミンと式Ｗ−Z1−ＹまたはAr2−Z2−Ｙで示され
るハロゲン化物またはスルホネートを、好ましくは塩基
の存在でそれぞれ反応することにより、式（Ｖ）の化合
物から２段階で製造し得る。第１段階で使用する式
（Ｖ）の化合物において、ＡがＯで、ＢがＮである場合
は、ＸはCCl3であり得る。
また式（Ｉ）の化合物が複素環としてチアゾールを含
んでいる場合は、 −好適に置換したチオ尿素とα−ハロゲン化ケトンと
の反応により、 −または反応式（ｂ） ［ここで、Ｗ、R3、Z1、Z2、Ar1、Ar2は式（Ｉ）と同意
義、ただしR3はハロゲン、またはＷ、Ar1、Ar2はその反
応性官能基を標準的な方法で保護した対応する基、Ｘは
ハロゲン、特に塩素または臭素、好ましくは臭素であ
る］ によるα−チオシアナートと第２級アミンとの反応、 および反応式（ｃ） ［式中、Ｗ、R3、Z1、Z2、Ar1、Ar2は式（Ｉ）と同意
義、ただしR3はハロゲン、またはＷ、Ar1、Ar2はその反
応性官能基を標準的な方法で保護した対応する基であ
る］ の何れかの反応により、好適に置換したアミノチアゾー
ルを直接製造することができる。
（ｂ）の場合、化合物（VII）は、所望により環化縮
合の間にカルボニル官能基を脱離し得るアセタール基の
形で保護したのち、使用し得る。この反応条件は、通常
この型の反応に適用される反応条件であり、参考文献と
してG.バーニンによる総説［ヘテロサイクリック・コン
パウンズ、34巻（１）、165〜269頁（1979年）、J.V.メ
ッガー編（J.ウイリー・アンド・サンズ）］を挙げるこ
とができる。
より詳細には、反応は極性溶媒中で40〜100℃の温度
で実施する。好適な極性溶媒としては、エタノール、メ
タノール、またはイソプロパノールのようなアルコー
ル、酢酸のような脂肪酸、アセトニトリルのようなニト
リル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル等が挙げられる。式（VI）のチオ尿素が酸溶媒中
で分解しないものであれば、反応混合物へ強酸を添加し
て反応を促進することが好ましい。
（ｃ）の場合、原則的に化合物（IV）および（VIII）
の溶液は、脂肪族または芳香族炭化水素のような不活性
溶媒溶液中、室温（即ち約20℃）から選ばれた溶媒の還
流温度までの温度、好ましくは60℃〜110℃で数時間攪
拌する。
使用する式（IV）〜（VIII）の化合物が、式（Ｉ）の
化合物の製造に適用する実験条件下で、反応する恐れの
ある官能基を保有している場合は、これらの基を予め保
護しておく。即ちＷがNR1R2で、R1および／またはR2が
Ｈであるときは、アミン官能基を、特にトリフルオロ酢
酸のような酸の酸無水物または塩酸との反応によりその
除去が容易に実施し得ることが知られている第３級ブト
キシカルボニル基を窒素へ結合することにより、カルバ
メートの形で封鎖し得る。Ar1、Ar2またはＷが酸性官能
基を保有する場合は、通例、塩基性媒質、または恐らく
酸性媒質でも加水分解され得る対応するC1〜C4アルキル
エステル官能基を有する式（Ｉ）の化合物を予め製造す
る。Ar1またはAr2が第１級アミン官能基を有する場合
は、酸性または塩基性媒質で加水分解されるアセトアミ
ド官能基を有する式（Ｉ）の化合物を予め製造する。
さらにＷがCONQ1Q2、CSNQ1Q2、SO2Q3、COQ3から選ば
れたR2を含んでいるNR1R2である場合は、式（Ｉ）の化
合物はR2がＨである化合物から製造し得る。
R3がハロゲンである式（Ｉ）の化合物の場合は、チア
ゾール類について報告された方法［ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、68巻、453
〜458頁（1946年）］を特に適用することにより、対応
する式（Ｉ）の化合物（式中、R3はＨ）とハロゲン（Cl
2、Br2またはICl）の反応によって製造する。
式（Ｉ）の生成物は、それらの物理化学的性質を考慮
し、特にその塩基性特性を考慮することにより、標準的
な手法によって反応溶媒から単離し、精製する。これら
の生成物のあるものは油状物質であり、したがってそれ
らを鉱酸または有機酸との酸付加塩の形で単離すること
が好ましく、それらの塩はときに水和し、または溶媒和
することがある。これらの塩は式（Ｉ）の化合物の溶液
（例えばアルコールまたはエーテル溶液）と酸との反応
によって製造され、沈殿または溶媒の蒸発によって単離
される。実験条件および使用した酸によって、分子のす
べてのアミン官能基、または単にその一部が塩に変換さ
れ得る。
アミン官能基のＮ−オキシドは、好適な酸化剤と式
（Ｉ）の化合物の反応によって製造され、特にジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、53巻、5856頁
（1988年）に報告された方法に従い、２−フェニルスル
ホニル−３−フェニルオキサジリジンとの反応によって
製造され得る。
これらの条件下では、ヘテロ環の窒素原子およびAr2
は酸化されない。
式（IV）〜（VIII）の生成物の大半は商業的に入手不
能であり、あるものは新規であるが、その原理が既知で
あり、その遂行が類似の生成物について報告されている
方法によって製造し得る。
即ち、式（IV）の第２級アミンは、所望により反応性
官能基を保護した第１級アミンAr2−Z2−NH2またはＷ−
Z1−NH2から −式Ar2−Z2−Ｙまたは式Ｗ−Z1−Ｙ［ここで、Ｙは
ハロゲンまたはスルホネート基（ZSO3−（ＺはC1〜C4ア
ルキルまたは所望により置換され得るフェニルから選ば
れる））］で示される何れかの式の化合物を、第１級ア
ミンと反応させる求核置換反応により、 −または特にメトーデン・デア・オルガニッシェ・ヒ
ェミー、IV/1d/355〜363頁（1981年）に報告された方法
に従い、下記の反応式（ｄ） R4NH2＋R5COR6→R4−Ｎ＝CR5R6→R4−NH−CHR5R6 （IV
a） （式中、−CHR5R6が−Z1Wである場合は、R4は−Z2Ar2、
−CHR5R6が−Z2Ar2である場合は、R4は−Z1Wである）に
よって、第１級アミンをケトンまたはアルデヒドと脱水
媒質中で縮合し、ついで生成したイミンを、水素化金
属、またはPdのような触媒の存在で標準的な方法により
水素化することによる 何れかにより製造される。
式（VII）のケトン類は、式Ar1COCH2R3で示されるケ
トン（これらは通常既知であり、商業的に入手可能なこ
とが多い）のハロゲン化によって製造し得る。もし入手
できない場合は、ルイス酸の存在で、Ar1HとR3CH2COCl
とのフリーデルクラフツ反応によって特に製造し得る。
α−ブロム化ケトン類は、Ar1COCH2R3から、特に酢
酸、４塩化炭素、またはエチルエーテルのようなエーテ
ル溶媒中で臭素による反応、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、29巻、3459〜3461頁（1964年）
に報告された方法を利用する臭化銅による反応、ビュレ
ティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジ
ャパン、60巻、1159〜1160頁および2667〜2668頁（1987
年）に報告された３臭化第４級アンモニウムによる反応
によって製造される。α−クロル化ケトン類は、シンセ
シス、545〜546頁（1988年）に報告されたように第４級
アンモニウム２塩化ヨウ素酸塩による反応によって製造
され得る。
ある場合には、メトーデン・デア・オルガニッシエ・
ヒェミー、VII/2a/110〜132頁（1977年）に報告された
方法を適用して、式Ar1Hで示される芳香族誘導体と酸塩
化物R3−CHBr−COClとのフリーデルクラフツ反応によっ
てα−ブロム化ケトンを製造するのが有利な場合があ
る。
最後にR3がＨであるときは、酸塩化物Ar1COClから出
発して、これをジアゾメタンと反応し、ついで得られた
ジアゾケトンをハロゲン酸によって加水分解するオーガ
ニック・シンセシス、コレクティブ・イシュー、３巻、
119〜120頁に報告された方法で製造することができる。
式（VI）のチオ尿素は、式（IV）の第２級アミンと式
Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓで示されるイソチオシアナート（Ｑは酸
性媒質中で除去し得るアシル基、特にアセチル、ベンゾ
イル、またはピバロイル、好ましくはピバロイルであ
る）の反応から得られた式（IX） の中間体化合物を介して製造し得る。誘導体Ｑ−Ｎ＝Ｃ
＝Ｓそのものは、アセトンまたはメチルエチルケトンの
ような無水溶媒中、チオシアン酸金属塩とカルボン酸塩
化物の反応によって製造する。
式（VI）の化合物は、式（IX）の化合物に対する強酸
の反応、例えば10℃〜100℃の温度で、HCl、特に12N HC
lの水溶液の反応によって製造する。
式（VIII）のチオシアナートケトン類は、対応する式
（VII）のα−ハロゲン化ケトンとチオシアン酸金属塩
を、無水溶媒中で反応する、特にヘテロサイクリック・
コンパウンズ、34巻（１）、271〜273頁（1979年）に報
告されたチャニアックの方法を適用することによって製
造し得る。
式（Ｖ）の２−ハロゲン化チアゾール（式中、Ａは
Ｓ、ＢはＣ）は、無水溶媒中、ハロゲン酸を式（VIII）
のチオシアナートケトンの溶液と反応する、ヘテロサイ
クリック・コンパウンズ、34巻（１）、273〜276頁（19
79年）に報告された方法によって製造することがてき
る。
式（Ｖ）の２−ハロゲン化オキサゾール（式中、Ａは
Ｏ、ＢはＣ）は、オキサゾリン−２−オンから製造し
得、特にヒェミッシェ・ベリヒテ、92巻、1928頁（1959
年）に報告されたように反応式（ｅ） に従い、第３級アミンの存在で塩化リンと反応する方法
によって製造し得る。
オキサゾリノンの製造方法の場合は、Y.S.ラオおよび
R.フィラーの総説［ヘテロサイクリック・コンパウン
ズ、45巻、660〜665頁（1986年）、I.J.ターチ編（J.ウ
イリー・アンド・サンズ］を参照し得る。特にこれら
は、反応式（ｆ） に従い、式（Ｘ）のカルバメートの脱水環化によって製
造し得る。カルバメートそのものはα−ヒドロキシル化
ケトンAr1−CO−CHOH−R3から得られる。
５−クロロ−1,2,4−チアジアゾール類は、特にヒェ
ミッシェ・ベリヒテ、90巻、182〜187頁（1957年）に報
告された既知の方法に従い、アミジンAr1C(NH)NH2と過
クロロメチルメルカプタンとの反応によって製造し得
る。
５−クロロ−1,2,4−オキサジアゾール類は、1,2,4−
オキサジアゾリン−５−オンとクロル化剤との反応、特
に薬学雑誌、84巻、1061〜1064頁（1964年）（ケミカル
・アブストラクツ、62巻、5270d）に報告されたように
アミンの存在でオキシ塩化リンと反応することによって
製造し得る。
最後に５−トリクロロメチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール類は、ヘルベチカ・キミカ・アクタ、46巻、1067〜
1073頁（1963年）に報告されたようにトリクロロ酢酸無
水物とアミドキシムAr1C(NOH)NH2の反応によって製造し
得る。
以下、中間体化合物および式（Ｉ）の化合物の製造
例、およびそれらの物理化学的性質について説明する。
専門家であれば、入手可能な出発物質、中間体の反応
性、およびそれらの安定性を考慮して、ある特定の式
（Ｉ）の化合物の最も好適な製造方法を選ぶことができ
よう。
式（Ｉ）の化合物およびそれの塩は、PAF−アセエー
テルのアンタゴニストである。このリン脂質に関して
は、1979年に、その化学構造が１−Ｏ−ヘキサデシル−
２−Ｏ−アセチル−sn−クリセロ−３−ホスホリルコリ
ンであることが決定されたが、好塩基球によってアナフ
ィラキシー反応中に遊離されることは1972年に既に証明
されていた生物学的化学伝達物質である。この化学伝達
物質は、例えば血小板凝集を増強する効果、平滑筋およ
び気管枝に対する収縮効果、前炎症性効果、および血圧
降下活性等を含む多くの生理的活性を有している。
PAFの生理的活性、および多くの疾患に、少なくとも
悪性化因子として関与しているこのリン脂質に対するア
ンタゴニストの治療的応用について総説したISI・アト
ラス・オブ・サイエンス、ファーマコロジー、１巻
（３）、187〜198頁（1987年）に発表された論文を参照
にし得る。
PAFのアンタゴニスト活性を証明する種々の方法が知
られている。
即ち、イン・ビトロでは、トロンボーシス・リサー
チ、41巻、211〜226頁（1986年）に報告された方法に従
い、PAF−アセエーテルによって誘発された家兎血小板
の凝集阻害を検討することが可能である。式（Ｉ）の化
合物およびそれらの塩類の大部分は、この検定で10-6Ｍ
より低いIC50（４×10-10Ｍ濃度で培地へ加えられたPAF
によって誘発される凝集の50％抑制濃度）を有し、多く
の生成物の場合で10-9Ｍの水準であった。一方、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメ
ンタル・セラピー、241巻、974〜981頁（1987年）に報
告されたWEB2086と呼ばれる既知のアンタゴニストであ
る化合物は、これと同一条件下で５×10-8ＭのIC50を示
した。IC50が10-9の水準であり、WEB2086より一層長い
作用持続を示す最も有効な化合物として、既述した式
（II）の化合物を挙げ得る。これと同一の実験条件下
で、アラキドン酸の10-4Ｍ濃度、またはアデノシン−
５′−二リン酸の10-5Ｍ濃度で誘発された凝集に対し
て、式（Ｉ）の化合物は10-4Ｍ濃度で無効であった。
またアンタゴニストによるPAF効果の阻害を動物で証
明するには、モルモットで誘発された気管枝痙攣の抑制
効果［トロンボーシス・アンド・ヘモステーシス、56巻
（１）、40〜44頁（1986年）］、およびマウスにおける
致死的全身ショックに対する防御効果［ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメンタル・
セラピー、247巻（２）、617〜23頁（1988年）］等を含
む種々の方法が用いられる。
１例として、前記の式（III）の化合物群は、PAF100n
g/kgの静注（IV）投与によって生じる気管枝痙攣を、PA
F投与１時間前に、1mg/kgのIV投与または3mg/kgの経口
投与の何れかにより完全にこれを抑制する。これと同じ
化合物群は、マウスでPAFの100μg/kgIV注射の１時間前
に、0.5mg/kgのIV投与および10mg/kgの経口投与水準
で、マウスの死亡率を50％低下する。これらの化合物の
うち、２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチ
ル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,
4,6−トリイソプロピルフェニル）チアゾールは、モル
モットで誘発した気管枝痙攣を、1mg/kgのIV投与および
3mg/kgの経口投与で96時間以上完全に抑制する。
さらに化合物群、２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチ
ルアミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミ
ノ）−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）チアゾー
ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
トリイソプロピルフェニル）−５−クロロ（または５−
ブロモ）チアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−チアゾール（またはオ
キサゾール）は、5mg/kgの経口投与でPAFの100μg/kg投
与によって誘発されたマウスの致死的全身ショックを防
御する。
従ってこの発明は、もう１つの態様として、少なくと
も式（Ｉ）の化合物の１つ、または製薬上許容し得るそ
の塩の１つを有効成分として、経口、経直腸、経粘膜、
または非経口経路によって投与するため、通常の賦形薬
と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。投与単
位および１日用量は化合物、疾患の性質および重篤度、
患者、および投与経路によって変化し得るが、通常、経
口投与による単位用量は成人で5mg〜500mg、静脈内経路
では0.05mg〜10mgである。これらの投与量は、動物で明
らかな毒性効果をもたらすことなくこれらの化合物の薬
理学的効果を発現し得る投与量とよく合致している。
この発明の組成物は、特に喘息、ある種のアレルギー
疾患または炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓
症、低血圧症、または不整脈、脳および心臓虚血等を含
む心血管系疾患、糸球体腎炎等を含む各種の腎疾患の処
置に使用され、あるいは避妊薬としても使用され得る。
まず第一に式（IV）〜（VIII）の中間体化合物の製造
について説明する。以下に示す融点は未補正のままの融
点であり、沸点は通常減圧下に蒸留した際に測定したも
のである。
［式（IV）のアミン類］ （Ａ）N,N−ジイソプロピル−Ｎ′−（３−ピリジルメ
チル）エタンジアミン （R1＝R2＝CH(CH3)2；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2；Ar2＝３−
ピリジル） 不活性大気下に、４Åモレキュラーシーブの存在で、
３−ピリジルカルボキシアルデヒド16.9gをN,N−ジイソ
プロピルエタンジアミン25gのトルエン溶液150mlへ加え
る。
室温で１時間後、シーブを濾去し、減圧下に約30℃で
溶媒を蒸発する。残留する油状物質を無水メタノール15
0mlで取り出し、溶液を０〜10℃へ冷却する。ついで水
素化ホウ素ナトリウム6gを少量ずつ分割して添加し、混
合物を放置して室温へ戻す。混合物を数時間攪拌したの
ち、1N HCl水溶液10mlを加え、ついで10N NaOH水溶液を
加えてpH8とし、目的の生成物を塩化メチレンで抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に約70℃で濃縮する。得られた油状物質を真空下に蒸留
し、目的の化合物30.1gを得る。B.P.:115℃/5Pa。
（Ｂ）N,N−ジメチル−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）
エタンジアミン （R1＝R2＝CH3；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2；Ar2＝３−ピリ
ジル） 不活性大気下に、N,N−ジメチルエタンジアミン4gを
４Åモレキュラーシーブの存在で３−ピリジカルボキシ
アルデヒド4.7gの無水エタノール***液40mlへ加える。
室温で１時間後、シーブを濾去し、０〜10℃へ冷却し
た溶液へ水素化ホウ素ナトリウム1.82gを添加する。室
温で12時間攪拌したのち、混合物を減圧下に濃縮し、残
留物にN HCl水溶液10mlを添加する。ついで濃KOH水溶液
を加えてpH8より高く調節し、混合物をエチルエーテル
で抽出する。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた油状物質を真空下に蒸留し、目的の化合物
5.4gを得る。B.P.:84℃/40Pa。
（Ｃ）N,N−ジメチル−Ｎ′−［１−（３−ピリジル）
エチル］エタンジアミン （R1＝R2＝CH3；Z1＝(CH2)2；Z2＝CHCH3；Ar2＝３−ピ
リジル） ディーン・スタークチューブを載せたフラスコ中で、
３−アセチルピリジン30g、N,N−ジメチルエタンジアミ
ン28.4g、およびｐ−トルエンスルホン酸20mgを無水ベ
ンゼン溶液300ml中で約５時間加熱還流する。減圧下に
約50℃で濃縮したのち、残留する油状物質を無水メタノ
ール300mlで取り出し、10℃以下の温度で水素化ホウ素
ナトリウム10gを添加し、（Ａ）の項で説明した条件下
で反応混合物を処理する。蒸留によって、目的の化合物
38gを得る。B.P.＝96℃/60Pa。
（Ｄ）Ｎ−（ピペリジノエチル）−Ｎ−［１−（３−ピ
リジル）エチル］アミン ディーン・スタークチューブを載せたフラスコ中で、
３−アセチルピリジン7.26g、ピペリジノエチルアミン8
g、ｐ−トルエンスルホン酸0.2gをトルエン溶液100ml中
で３時間加熱還流する。溶媒を減圧下に約60℃で蒸発
し、油状物質を無水メタノール100mlで取り出す。つい
で水素化ホウ素ナトリウム2.3gを少量ずつ分割して約５
℃で添加する。混合物を室温で１夜攪拌したのち、アセ
トン10mlを加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分
解し、15分間後、5N NaOH水溶液を添加する。真空で濃
縮後、残留物を塩化メチレン50mlずつで３回抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
で濃縮する。蒸留によって、目的の化合物11.5gを得
る。B.P.115℃/42Pa。
（Ｅ）N,N−［ジ−１−（３−ピリジル）エチル］アミ
ン （Ｗ＝３−ピリジル；Z1＝；Z2＝CHCH3；Ar2＝３−ピリ
ジル） ３−アセチルピリジン24.3gおよび酢酸アンモニウム1
57gのメタノール溶液600mlへ水素化シアノホウ素ナトリ
ウム8.8gを少量ずつ約５℃で添加し、温度を約20℃へ上
昇させる。混合物を室温で約14時間攪拌したのち、３−
アセチルピリジン50gを追加し、ついで攪拌をさらに数
時間続け、混合物を５℃へ冷却し、水素化シアノホウ素
ナトリウム5gを追加する。ついで放置して温度を室温に
戻し、約14時間攪拌したのち、混合物を約50℃で濃縮乾
固する。ついで12N HClの水溶液を添加して残留物をフ
ード中で酸性にしてpH2に近づけ、濾過し、濾液に10N N
aOH水溶液を加えて約pH8に調節する。水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を留去し、残留する油
状物質を21Paの減圧で約140℃で真空蒸留し、アミン32g
を得る。イソプロパノール400mlに溶解したアミンをHCl
と反応させることによって得られた塩酸塩は250℃以上
で熔融する。水性メタノールからの分別沈殿によって２
種のジアステレオ異性体を分離することができる。
（Ｆ）N,N−ジメチル−Ｎ′−［２−（３−ピリジル）
エチル］−エタンジアミン （R1＝R2＝CH3；Z1＝(CH2)2；Z2＝(CH2)2；Ar2＝３−ピ
リジル） ３−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩11g、N,N−ジ
メチルエタンジアミン16.3g、重炭酸ナトリウム18.5g、
およびヨウ化カリウム13gをエタノール溶液150ml中で約
60℃で約30時間加熱する。溶媒を蒸発し、残留物を水10
0mlで取り出し、10N NaOH水溶液を加えてpH8に調節す
る。ついで酢酸エチル80mlで３回抽出する。合わせた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮する。残留する油状物質を蒸留して、目的の生成物6.
7gを得る。B.P.＝100〜107℃/10Pa。
（Ｇ）Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル
−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）エタンジアミン （R1＝CH3；R2＝ｔ−C4H9OCO；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2；A
r2＝３−ピリジル） Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）エタンジア
ミン6g、ジオキサン95ml、水20mlおよび酸化マグネシウ
ム1.74gの混合物へ、攪拌しながら炭酸ジ第３級ブチル
エステル5.9gのジオキサン溶液60mlを約３℃で極めて徐
々に添加する。15分間後、約2N水酸化ナトリウム15mlを
混合物へ加える。ついで沈殿を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮する。残留物を酢酸エチル約200mlに溶解し、炭酸
ナトリウムで乾燥し、固体を濾過後、溶媒を減圧下に留
去する。残留する油状物質を、エチルエーテル、ついで
塩化メチレン／メタノール混合液（95/5、v/v）で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
N,N′−ジカルバメートが最初に溶出し、ついで窒素に
メチルピリジル基を有する生成したカルバメートの溶出
に先立って所望の生成物（3.9g）が溶出する。
（Ｈ）Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−（第３級ブ
トキシカルボニル）エタンジアミン （R1＝H;R2＝ｔ−C4H9OCO；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2：Ar2
＝３−ピリジル） Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）エタンジアミン4.
82gのトルエン溶液50mlへ脱水剤（４Åモレキュラーシ
ーブ）の存在で３−ピリジルカルボキシアルデヒド2.92
gを約５℃で加える。
ジアミンは、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミス
トリー、31巻、898頁（1988年）に報告された方法に従
って製造し得る。室温で４時間後、シーブを分離し、溶
媒を減圧下に蒸発する。残留する油状物質を無水メタノ
ール30mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.68gを０
℃〜５℃で溶液へ加える。混合物を室温で２時間攪拌し
たのち、アセトン10mlを加え、ついで溶媒を減圧下に蒸
発する。KOH0.5gと一緒に水を飽和させた塩化メチレン5
0mlに残留物を溶解する。ついで有機層を乾燥し、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルクロマトフラフ
ィーにより精製する。溶出は塩化メチレンおよびメタノ
ールの混合液（90/10、v/v）で実施する。
この方法によってアミン5.1gを油状物質の形で単離す
る。
第１表のアミン類は上記の何れか１つの方法を適用す
ることによって製造した。
［式（VI）のチオ尿素類］ （Ｉ）Ｎ−（２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル）−
Ｎ−（３−ピリジルメチル）チオ尿素 （R1＝R2＝CH3；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2；Ar2＝３−ピリ
ジル （ｉ）ピバロイルイソチオシアナート：約４℃に冷却し
たチオシアン酸カリウム15.1gの無水アセトン懸濁液150
mlへ塩化ピバロイル18.7gを徐々に添加する。これと同
一温度で混合物を約３時間攪拌する。
（ii）温度を10℃以下に保ちながら、上記の混合物へＮ
−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ピリジル
メチル）アミン20gを徐々に添加する。室温で１時間
後、混合物を減圧下に約60℃で蒸発乾固し、残留物を塩
化メチレンで取り出し、ついで希アンモニア溶液で洗浄
する。溶媒を減圧下に蒸発し、得られた油状物質を濃塩
酸約100mlで取り出し、これを約80℃で１時間加熱す
る。冷却したのち、氷冷したアンモニア溶液を加えて溶
液をpH8に調節し、ついで塩化メチレンで３回抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、固体を濾去
し、濾液を減圧下に約60℃で濃縮する。得られた油状物
質（41g）をそのまま次の段階へ使用するか、またはシ
リカによる中圧クロマトグラフィー（溶出液：塩化メチ
レン／メタノール、8/2、v/v）で精製する。精製した生
成物を酢酸エチルから結晶化する。M.P.104℃。
実施例のチオ尿素合成中間体はこの方法を適用して製
造した。幾つかのチオ尿素中間体の融点を第２表に示
す。
［式（VII）のα−ブロモケトン類］ （Ｊ）１−（2,4,6−トリメチル）フェニル−２−ブロ
モエタノン （VII:Ar1＝2,4,6−(CH3)3−C6H2；R3＝H;X＝Br） １−（2,4,6−トリメチルフェニル）エタノン50gの酢酸
溶液100mlへ10℃で臭素52gを徐々に導入する。この温度
で１時間、さらに約20℃で２時間攪拌したのち、反応混
合物を氷水１容量中へ投入し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を分離し、５％NaHCO3水溶液、ついで水で洗浄
し、MgSO4で乾燥したのち、減圧下に約60℃で濃縮す
る。油状物質66gを得る。この油状物質は蒸留またはペ
ンタンから約−20℃で結晶化することにより精製し得
る。M.P.＜50℃。
（Ｋ）１−（２−トリフルオロメチル）フェニル−２−
ブロモエタノン （VII:Ar1＝２−（CF3）−C6H4；R3＝H;X＝Br） 不活性大気下に、１−（２−トリフルオロメチル）フ
ェニルエタノン8.5gの酢酸エチル25mlおよびクロロホル
ム25mlの溶液へ還流温度で、細かに粉砕した臭化銅28.2
gを導入する。反応混合物を還流温度に３時間保ち、つ
いで固体を濾別し、濾液を濃縮し、ついで減圧蒸留す
る。この方法によってケトン10.7gを得る。B.P.＝80℃/
3Pa。
（Ｌ）１−（2,4,6−トリイソプロピル）フェニル−２
−ブロモエノタン （VII:Ar1＝2,4,6−［(CH3)2CH］−C6H2；R3＝H;X＝B
r） 不活性大気下に、1,3,5−トリイソプロピルベンゼン2
5gの1,2−ジクロロエタン溶液50mlを、無水塩化アルミ
ニウム16.5gの1,2−ジクロメタン懸濁液200mlへ０℃で
導入する。
反応混合物をこの温度で30分間攪拌したあと、塩化ブ
ロモアセチル20.7gを徐々に添加し、ついで温度を自然
に室温へ上昇させる。５時間攪拌したのち、反応混合物
を水および氷の混合物（50/50）２容量へ投入する。15
分後、塩化メチレン１容量を加え、有機層を分離する。
有機層をNaHCO3水溶液（６％−wt/v）、ついで水で洗浄
し、MgSO4で乾燥する。溶媒を約70℃で留去したのち、
残留する油状物質を減圧蒸留によって精製する。B.P.＝
116〜124℃/1Pa。ケトン（56°〜58℃で熔融）29.8gを
得る。
（Ｍ）１−（2,4−ジメチル−６−メトキシ）フェニル
−２−ブロモエタノン （VII:Ar1＝2,4−(CH3)2−６−（OCH3）−C6H2；R3＝H;
X＝Br） （ｉ）3,5−ジメチルアニソールおよび無水塩化アルミ
ニウム4.9gの混合物の1,2−ジクロロエタン50mlへ塩化
アセチル2.9gを10℃以下の温度で導入する。室温で３〜
４時間攪拌したのち、反応混合物を水／氷の混合物２容
量へ投入する。ついで塩化メチレン１容量を加え、有機
層を分離する。有機層を乾燥し、ついで減圧下で約60℃
の温度で濃縮する。残留する油状物質を減圧蒸留によっ
て精製する。B.P.＝81℃/50Pa。
（ii）このケトンを、（Ｋ）の方法を用いてCuBr2でブ
ロム化する。M.P.＝68℃。
（Ｎ）１−（3,5−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ）
フェニル−３−メチル−２−ブロモブタノン このケトンは、塩化イソバレリルから出発し、（Ｍ）
の方法によって得られる。M.P.＝110℃。中間体ヒドロ
キシル化ケトンは109℃で熔融する。
（Ｏ）3,5−ジメチル−４−（２−ブロモ−１−オキソ
エチル）アセトアニリド （VII:Ar1＝3,5−(CH3)2−４−（NH−COCH3）−C6H2；R
3＝H;X＝Br） ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、18
巻、496〜500頁（1963年）に報告された方法に従って製
造した、3,5−ジメチル−４−アセトアニリド3.4gのテ
トラヒドロフラン40ml溶液へ、テトラヒドロフラン40ml
に溶解した３臭化フェニルトリメチルアンモニウム6.24
gを約−５℃で徐々に導入する。
約５℃で30分後、亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（0.
5％−wt/v）3mlおよび水30mlを20℃で加える。有機層を
分離し、水層をエチルエーテル30mlで抽出する。合わせ
た有機層から溶媒を蒸発する。この方法によって所望の
生成物（142℃で熔融）3gを単離する。
（Ｐ）3,5−ジメチル−４−（２−ブロモ−１−オキソ
エチル）ベンゾニトリル （VII:Ar1＝3,5−(CH3)2−４−（CN）−C6H2；R3＝H;X
＝Br） ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、パ
ーキン・トランスアクションズ、II、943〜949頁（1988
年）に報告された方法に従って製造した４−アセチル−
3,5−ジメチルベンゾニトリル4gのジエチルエーテル10m
lおよびジオキサン5ml溶液へ臭素4.6gを約−５℃で徐々
に導入する。混合物を放置して室温に戻し、１時間攪拌
したのち、塩化アンモニウム飽和溶液15mlをこれに加え
る。有機層を分離し、溶媒を減圧下に留去し、所望の生
成物4.8gを得る。M.P.＝76℃。
第３表に示したα−ブロモケトン類は上記の何れか１
つの方法によって製造し、単離したものである。その他
は粗製物の状態のまま使用した。
［式（VIII）のα−チオシアナートケトン類］ （Ｑ）１−（2,4,6−トリメチル）フェニル−２−チオ
シアナートエタノン 無水チオシアン酸カリウム7g、１−（2,4,6−トリメ
チル）フェニル−２−ブロモエタノン16g、およびアセ
トニトリル180mlの混合物を約50℃で３時間保つ。生成
した沈殿を約15℃で濾去し、濾液を減圧濃縮する。残留
物へエチルエーテル250mlを加え、固体を分離し、エー
テルを留去する。残留する油状物質をイソプロピルエー
テルに溶解し、溶液を０℃に冷却する。生成した沈殿を
分離し、所望の生成物（73℃で熔融）13.1gを得る。
これと同一の方法を１−（2,4,6−トリイソプロピ
ル）フェニル−２−ブロモエタノンへ適用し、１−（2,
4,6−トリイソプロピル）フェニル−２−チオシアナー
トエタノン（86℃で熔融）を製造する。
［式（Ｖ）の２−ハロゲン化チアゾール類］ （Ｒ）２−ブロモ−４−（2,4,6−トリイソプロピルフ
ェニル）チアゾール １−（2,4,6−トリイソプロピル）フェニル−２−チ
オシアナートエタノン2gのアセトニトリル80ml溶液を０
℃に冷却し、臭化水素をこの温度で飽和するまで溶液へ
通気する。ついで混合物を50℃に加熱し、臭化水素飽和
大気下に、この温度で２時間保ち、ついで10℃に冷却
し、生成した沈殿を窒素気流中で濾取する。所望の化合
物の臭化水素酸塩2.2gを得る。M.P.＝236℃。
これと同一の方法を１−（2,4,6−トリメチル）フェ
ニル−２−チオシアナートエタノンに適用して、２−ブ
ロモ−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）チアゾール
臭化水素酸塩（270℃で熔融）を得る。
臭化水素の代わりに塩化水素ガスを反応混合物へ導入
することによって、２−クロロ−４−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）チアゾール塩酸塩（216℃で熔融）が得
られる。
［式（Ｖ）の２−ハロゲン化オキサゾール類］ （Ｓ）２−クロロ−４−（2,4−ジクロロフェニル）−
５−メチルオキサゾール （ｉ）２−ヒドロキシ−１−（2,4−ジクロロフェニ
ル）プロパン−１−オン 不活性大気下に、2,4−ジクロロプロピオフェノン15g
の無水メタノール溶液150mlへヨード酢酸フェニル26.1g
を導入し、ついでKOH12.4gのメタノール60ml溶液を約０
℃で加える。反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついで
減圧下に溶媒を蒸発する。残留物を水100mlおよび塩化
メチレン150mlで取り出す。ついで有機層を分離し、水
洗し、溶媒を蒸発する。硫酸の５％水溶液（v/v）100ml
を残留物へ加え、ついで20分後、ジクロロメタン100ml
を加える。有機層を分離し、溶媒を減圧下に留去する。
残留物をヘプタン、ついでヘプタン／酢酸エチル混合物
（99/1、v/v）で溶出するシリカによりクロマトグラフ
ィーによって精製して上記の生成物7gを得る。
（ii）４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチルオ
キサゾリン−２−オン 不活性大気下に、（ｉ）で得られたヒドロキシケトン
6gおよびジメチルアニリン8.2mlの無水トルエン溶液80m
lへ、クロロギ酸トリクロロメチル3.6mlの無水トルエン
溶液20mlを約−50℃で導入する。この温度で１時間攪拌
したのち、混合物を放置して室温へ戻し、室温で５時間
保つ。ついで混合物へ基体アンモニアを１時間通気し、
ついで２時間攪拌したのち、沈殿を除去する。有機層を
水洗し、乾燥し、約20ml容量となるまで減圧濃縮する。
生成した沈殿を単離し、ついでイソプロピルエーテルお
よびヘプタンの混合物（8/2、v/v）で溶出するシリカに
よるクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成
物（170℃で熔融）3.1gを単離する。
（iii）２−クロロ−４−（2,4−ジクロロフェニル）−
５−メチルオキサゾール （ii）で得られたオキサゾリノン3gをオキシ塩化リン15
mlに溶解する。この溶液へトリエチルアミン1.75mlを０
℃で添加し、ついで混合物を還流温度で６時間保つ。つ
いで揮発性の生成物を減圧下に蒸留し、重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液を約10℃で加えることによって残留物を
中和する。水層を酢酸エチル80mlずつで３回抽出する。
合わせた有機層を濃縮して、目的生成物（78℃で熔融）
2.8gを得る。
４−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾリ
ン−２−オン（169℃で熔融）、および２−クロロ−４
−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール
（50℃以下で熔融）をこれと同一の方法により製造す
る。
［式（Ｖ）の５−クロロチアジアゾール類］ （Ｔ）５−クロロ−３−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−1,2,4−チアジアゾール （ｉ）2,4,6−トリメチルベンズアミジン 2,4,6−トリメチルベンゾニトリル5gおよびナトリウ
ムアミド2.68gのトルエン溶液80mlを不活性大気下に徐
々に100℃へ加熱し、ついで混合物を放冷して室温へ戻
し、この温度で約16時間放置する。エタノール10ml、つ
いで水100mlおよび酢酸エチル200mlを混合物へ加え、約
10℃に冷却する。
有機層を分離し、溶媒を減圧下に蒸発し、塩化メチレ
ン、ついで25％NH4OH水溶液（wt/v）とメタノールとの
混合液（2/8、v/v）で溶出するシリカによるクロマトグ
ラフィーによって精製し、アミジン（178℃で熔融）2g
を得る。
（ii）５−クロロ−３−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−1,2,4−チアジアゾール 不活性大気下に、塩化トリクロロメタンスルフェニル
2.2gを2,4,6−トリメチルベンズアミジン2gのジクロロ
メタン溶液16mlへ約−20℃で導入し、ついで水3.2mlに
溶解したNaOH2gを約−10℃で徐々に添加する。約−５℃
で１時間後、生成した沈殿を単離し、有機層を分離し
て、水6mlを洗浄する。K2CO3で乾燥したのち、減圧濃縮
して所望の生成物2.8gを油状物質の形で得る。このもの
は精製することとなく使用し得る。
［式（Ｖ）の５−クロロオキサジアゾール類］ （Ｕ）５−クロロ−３−（2,4−ジメチルフェニル）−
1,2,4−オキサジアゾール （ｉ）2,4−ジメチルベンズアミドキシム 2,4−ジメチルベンゾニトリル25g、塩酸ヒドロキシル
アミン14.6g、炭酸カリウム29gのエタノール150mlおよ
び水35ml溶液を16時間還流する。ついで塩酸ヒドロキシ
アミン7.3g、および炭酸カリウム14.5gを追加して、さ
らに５時間還流を続ける。
ついで混合物を減圧蒸発により70mlに濃縮し、これに
水100mlおよび塩化メチレン100mlを加える。有機層を分
離し、水層を塩化メチレン100mlずつでさらに２回抽出
する。合わせた３つの有機性溶液から減圧蒸留によって
溶媒を除去し、ついで残留物を、シクロヘキサンおよび
酢酸エチルの混合液（95/5、v/v、ついで50/50、v/v）
で溶出するシリカカラムによるクロマトグラフィーによ
って精製する。この方法により、酢酸エチルから再結晶
して150℃で熔融する固体17gを単離する。
（ii）３−（2,4−ジメチルフェニル）−1,2,4−オキサ
ジアゾリン−５−オン 不活性大気下に、2,4−ジメチルベンズアミドキシム1
0.5gを無水トルエン40mlに溶解し、ピリジン6.5mlおよ
びクロロギ酸エチル7.6gを添加する。
混合物を還流温度で５時間保ち、室温に冷却して生成
した沈殿を単離し、ついで水100mlおよび酢酸エチル100
mlの混合液に再び溶解する。攪拌し、デカンテーション
したのち、有機層を分離し、減圧濃縮する。この方法に
より、目的生成物（170℃で熔融）7.6gを単離する。
（iii）５−クロロ−３−（2,4−ジメチルフェニル）−
1,2,4−オキサジアゾール （ii）で得られた生成物2gをピリジン0.5ml、ジメチル
ホルムアミド0.5mlおよびオキシ塩化リン15mlとともに
約100℃で24時間保つ。混合物を冷却し、氷50gへ投入
し、生成した水層をエチルエーテル50mlずつで３回抽出
する。有機層を合わせ、水洗し、乾燥して、減圧下に濃
縮する。ヘプタン／酢酸エチル混合液（90/10、v/v）に
溶解した残留物をシリカにより濾過する。溶媒を蒸発し
て目的化合物（54℃で熔融）1.3g単離する。
以下にこの発明の実施例を説明する。特に説明しない
場合、NMRスペクトルは250MHzで記録した。化学シフト
はテトラメチルシランに対するppmで表す（置換法）。
融点は未補正のままの融点である。
実施例１ ２−（Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−
［１−（３−ピリジル）エチル］）アミノ−４−（2,4,
6−トリメチルフェニル）チアゾール ［式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−(CH3)3−C6H2；R3＝H;Ar
2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH−CH3;W＝１−ピ
ロリジニル］ 不活性大気下にＮ−［２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］−Ｎ−［１−（３−ピリジル）エチル］チオ尿素2.
4g、１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−２−ブロモ
エタノン2.04g、および約12NHCl水溶液0.3mlのエタノー
ル溶液60mlを約70℃で約15時間保つ。ついで混合物を減
圧蒸留によって濃縮し、1N HCl水溶液50mlを残留物に加
える。水層を塩化メチレン20mlずつで２回洗浄したの
ち、4N NaOH水溶液を加えてpH8とする。塩化メチレン50
mlずつで３回抽出し、乾燥後、有機抽出物を濃縮する。
残留する油状物質（3.7g）を酢酸エチルおよびメタノ
ール混合液（50/50、ついで30/70、v/v）で溶出するシ
リカカラムによる中圧クロマトグラフィーにより精製
し、所望の生成物3.05gを油状物質の形で得る。
NMR1H（DMSOd6）アミン：δ＝8.58（m,1H）、8.49（m,1
H）、7.77（ｍ、1H）、7.38（m,1H）、6.86（s,2H）、
6.51（s,1H）、5.40（q,1H）、3.42（m,2H）、2.65（m,
1H）、2.37（m,5H）、2.23（s,3H）、2.03（s,6H）、1.
63（m,7H）。
この化合物の塩酸塩は、油状物質2.85gの無水メタノ
ール溶液2mlへ2N HClのCH3COOC2H5溶液11mlを加えるこ
とによって製造する。溶媒を減圧下に留去することによ
り、塩を単離する。0.1Paの減圧で50℃で乾燥すること
により、３塩酸塩・１水和物3.57gを単離する。M.P.＝1
55℃。
実施例２ ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］）アミノ−４−（2,4,6−
トリイソプロピルフェニル）チアゾール ［式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2；R3
＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH
3)2］ 不活性大気下に１−（2,4,6−トリイソプロピルフェ
ニル）−２−ブロモエタノン9.8g、Ｎ−［３−ピリジル
メチル］−Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチ
ル］チオ尿素5gの無水エタノール溶液100mlを還流温度
で約20時間保つ。ついで揮発性生成物を減圧蒸留し、残
留物へ2N NaOH水溶液100mlを加える。水層を塩化メチレ
ン100mlずつで３回抽出し、水洗後、乾燥し、有機性抽
出物を減圧濃縮する。残留する油状物質を塩化メチレン
／メタノール混合液（9/1、v/v）約50mlに溶解し、シリ
カにより濾過する。濾液を蒸発乾固し、残留物をアセト
ン30mlに溶解し、1Mシュウ酸のアセトン溶液50mlと混合
する。生成した沈殿を30分後に単離する。目的生成物の
２シュウ酸塩が得られる。M.P.＝156〜158℃。
２シュウ酸塩の水溶液にNaOHを反応させることによ
り、遊離アミンの官能性を再生する。この生成物は石油
エーテルから結晶化する。M.P.＝84℃。
NMR1H（DMSOd6）アミン：δ＝8.55（s,1H）、8.47（m,1
H）、7.7（ｍ、1H）、7.33（m,1H）、7.00（s,2H）、6.
51（s,1H）、4.74（s,2H）、3.54（m,2H）、2.87（m,1
H）、2.71（m,2H）、2.48（m,2H）、2.15（s,6H）、1.2
2（d,6H）、1.06（d,12H）。
塩基の10％イソプロパノール溶液（wt/v）と1.2当量
のフマール酸との反応によりモノフマール酸塩を作成し
得る。M.P.＝195℃。
モノメタンスルホン酸塩（２分子の結晶水を含む）は
エチルエーテルとイソプロパノールの混合液（10/1、v/
v）中で作成し得る。M.P.＝180℃。
エチルエーテル／アセトン混合液（2/7、v/v）中で作
成した３マレイン酸塩は115℃で熔融する。
３塩酸塩（３分子の結晶水を含む）はエチルエーテル
中で作成し得る。M.P.＝140℃。
第４表に示した実施例３〜63の式（Ｉ）の化合物（式
中、ＡはＳ、ＢはＣ）は上記の何れか１つの方法を適用
して製造した。これらの化合物のNMRスペクトルの特徴
を第６表に示す。
実施例64 ２−（Ｎ−［２−ピペリジノエチル］−Ｎ−［３−ピリ
ジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）チアゾール ［式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−(CH3)3−C6H2；R3＝H;Ar
2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝ピペリジ
ノ］ １−（2,4,6−トリメチルフェニル）−２−チオシア
ナートエタノン2.3gおよびＮ−ピペリジノ−Ｎ′−［３
−ピリジルメチル］エタン−ジアミン2.1gの無水トルエ
ン溶液40mlを50℃で48時間保つ。有機層を室温で1N HCl
水溶液50mlで抽出する。塩化メチレン20mlずつで２回洗
浄したのち、10N NaOH水溶液の添加により、水層をpH8
に調節し、ついで塩化メチレン30mlずつで３回抽出す
る。有機性抽出物を乾燥したのち、濃縮し、残留する油
状物質をエチルエーテル、ついで塩化メチレン／メタノ
ール混合液（96/4、v/v）で溶出するシリカカラムによ
るクロマトグラフィーによって精製する。
目的生成物は油状物質であり、そのシュウ酸塩は油状
物質1.08gのアセトン溶液35mlとシュウ酸・２水和物0.6
5gとの反応によって作成される。この方法によって、式
（Ｉ）の生成物１分子に酸２分子を含んだ１水和物塩
（100℃で熔融）を単離する。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.53（m.2H）、7.75（m,1
H）、7.40（m,1H）、6.68（s,2H）、6.63（s,1H）、4.7
3（m,2H）、3.91（m,2H）、3.31（m,2H）、3.16（m,4
H）、2.34（s,3H）、2.06（s,6H）、1.61（m,4H）、1.4
6（m,2H）。
実施例65 ２−（Ｎ−［２−（Ｎ′−第３級ブトキシカルボニル−
Ｎ′−メチル）アミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメ
チル］アミノ）−４−（2,4,6−トリイソプロピルフェ
ニル）チアゾール ［式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−[CH(CH3)2]3−C6H2；R3
＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH
3)COOC(CH3)2］ Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−
Ｎ′−［３−ピリジルメチル］エタンジアミン4.2gおよ
び１−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）−２−チ
オシアナートエタノン4.8gのトルエン50ml溶液を65℃で
72時間保つ。ついで減圧下に溶媒を除去し、残留する油
状物質を、最初エチルエーテルおよび塩化メチレン混合
液（50/50、v/v）、最後に塩化メチレンで溶出するシリ
カカラムによるクロマトグラフィーによって精製する。
目的生成物4.53gを油状物質の形で単離する。
NMR1H(CDCl3)アミン：δ＝8.59（m,2H）、7.66（m,1
H）、7.25（m,1H）、7.03（s,2H）、6.27（s,1H）、4.7
7（s,2H）、3.50（m,4H）、2.87（s,3H）、2.9-2.74
（m,3H）、1.44（s,9H）、1.26（d,6H）、1.14（d,12
H）。
実施例66 ２−（Ｎ−）２−Ｎ′−メチルアミノエチル）−Ｎ−
［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−トリ
イソプロピルフェニル）チアゾール ［式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝NH
CH3］ 不活性大気下に、前記の化合物1.9gを無水酢酸エチル
20mlおよびアニソール5mlに溶解し、5N HClの酢酸エチ
ル溶液20mlを５℃で徐々に添加する。混合物を放置して
室温へ戻し、２時間攪拌したのち、約５℃に冷却して、
5N NaOH水溶液を加えて塩基性pHにする。ついで有機層
を分離し、乾燥し、減圧下に約70℃で濃縮する。残留す
る油状物質をイソプロパノール60mlに溶解し、活性炭50
mgにより脱色し、0.5Mシュウ酸・２水和物のイソプロパ
ノール溶液50mlを加える。沈殿する塩を濾過によって単
離する。シュウ酸塩・1/2水和物1.5gを得る（シュウ酸
２分子を含有）。M.P.＝130℃。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.53（m,2H）、7.72（ｍ、1
H）、7.39（m,1H）、7.02（s,2H）、6.63（s,1H）、4.7
5（m,2H）、3.75（t,2H）、3.22（t,2H）、2.86（s,1
H）、2.71（s,2H）、2.58（s,3H）、1.21（d,6H）、1.0
8（d,12H）。
実施例67 ２−（Ｎ−［２−（Ｎ′−第３級ブトキシカルボニル）
アミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）
−４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チアゾー
ル ［式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝NH
COOC(CH3)3］ 実施例65に用いた方法を適用して、Ｎ−［第３級ブト
キシカルボニル］−Ｎ′−［３−ピリジルメチル］エタ
ンジアミンから出発して表題の化合物を製造する。M/P.
＝55℃。
NMR1H（DMSOd6）アミン：δ＝8.50（m,2H）、7.77
（ｄ、1H）、7.33（m,1H）、7.00（s,3H）、6.54（s,1
H）、4.74（s,2H）、3.43（m,2H）、3.20（m,2H）、2.8
6（m,1H）、2.70（m,2H）、1.37（s,9H）、1.21（d,6
H）、1.05（d,12H）。
実施例68 ２−（Ｎ−［２−アミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジル
メチル］アミノ）−４−（2,4,6−トリイソプロピルフ
ェニル）チアゾール ［式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−(CH(CH3)2)3−C6H2；R3
＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N
H2］ 実施例66の方法を適用して、実施例67の化合物から出
発して上記の化合物を製造する。
２シュウ酸塩・1/2水和物は187℃で熔融する。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.53（m,2H）、8.2（s,2H）、
7.74（ｍ、1H）、7.38（m,1H）、7.02（s,2H）、6.62
（s,1H）、4.74（s,2H）、3.71（m,2H）、3.10（m,2
H）、2.89（m,1H）、2.71（m,2H）、1.21（d,6H）、1.0
8（d,12H）。
第５表に示した実施例69〜77の式（Ｉ）の化合物［Ａ
はＳ、ＢはＣ］は実施例64〜66の方法を適用することに
よって製造した。これらの化合物のNMRスペクトルを第
６表に示す。
実施例78 ２−｛Ｎ−［２−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−［３−ピリジル−メチル］アミノ｝
−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）チアゾール （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−(CH3)3−C6H2；R3＝H;Ar
2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝NCH3C6H5） Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ピリジルメ
チル）エタンジアミン1gと、トルエン50ml中２−ブロモ
−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）チアゾール臭化
水素酸塩1.5gを、約96時間不活性雰囲気下約60℃にて保
つ。ついで混合物を、減圧下で濃縮し、1NNaOH水溶液20
mlを残渣に加え、メチレンクロリド20mlで３回抽出す
る。有機抽出液を洗浄、乾燥し、減圧下で濃縮し、残油
を、メチレンクロリドとメタノール（99/1、v/v）の混
合物で溶出してシリカカラム上でクロマトグラフィーに
より精製する。このようにして最終精製物1.1gを、油状
の形で分離する。
エチルエーテル中HClと反応により製造した三塩酸塩
を、水1.5分子と結晶化した。それは、160℃にて溶融す
る。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.84（m,2H）;8.45（m,1H）;
7.97（m,1H）;7.15（m,2H）;6.85（m,5H）;6.67（s,1
H）;4.92（s,2H）;3.75（m,4H）;2.92（s,3H）;2.22
（s,3H）;1.98（s,6H） 実施例79 ２−｛Ｎ−［２−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］
−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−４−（2,4−
ジクロロフェニル）−５−メチルオキサゾール （式I:A＝O;B＝C;Ar1＝2,4−(Cl)2−C6H3；R3＝CH3；Ar
2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH3)2） 無水トルエン40ml中２−クロロ−４−（2,4−ジクロ
ロフェニル）−５−メチルオキサゾール0.7gと、Ｎ−
［２−ジメチルアミニエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメ
チル］アミン1.4gの溶液を、80時間不活性雰囲気下約95
℃にて保つ。ついで溶媒を、減圧下で蒸発させ、アミン
を遊離するために塩基性のpHにするためメタノール3ml
と、炭酸水素塩ナトリウム飽和溶液を残渣に加える。つ
いで、混合物を減圧下濃縮し、残渣をエチルエーテル、
メチレンクロリドおよびメチレンクロリドとメタノール
との混合物（98/2、v/v）で連続的に溶出してシリカカ
ラム上でクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、所望生成物0.45gを、油状の形で分
離する。
イソプロパノール中シュウ酸水化物と反応により製造
したトリヘミオキサラート／1.5(COOH)2／を、3H2Oと結
晶化した。融点130℃ NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.60（s,1H）;8.53（m,1H）;
7.78（m,2H）;7.44（m,3H）;4.64（s,2H）;3.7（t,2
H）;3.36（t,2H）;2.82（s,6H）;2.2（s,3H） 実施例80 ２−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−４−（４−メチ
ルフェニル）−５−メチルオキサゾール （式I:A＝O;B＝C;Ar1＝４−（CH3）−C6H4；R3＝CH3；A
r2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH3)2） この化合物を、実施例79記載の方法を用いて製造し
た。
1.5H2Oと結晶化したジオキサラート／2(COOH)2／は、
180−190℃にて溶融する。
NMR1H（DMSOd6）塩基：δ＝8.55（m,2H）;7.70（m,1
H）;7.45（m,3H）;7.22（m,2H）;4.66（s,2H）;3.76
（m,2H）;3.38（m,2H）;2.86（s,6H）;2.43（s,3H）;2.
32（s,3H） 実施例81 ２−｛Ｎ−［２−ピロリジノエチル］−Ｎ−［３−ピリ
ジルメチル］アミノ｝−４−（2,4−ジクロロフェニ
ル）−５−メチルオキサゾール この化合物を、実施例79記載の方法を用いて製造す
る。
ジオキサラートは、4H2Oと結晶化し、145℃にて溶融
した。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.5（m,2H）;7.8（m,2H）;7.4
（m,3H）;4.6（s,2H）;4−３（m,8H）;2.2（s,3H）;1.9
（m,4H） 実施例82 ５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［２−（３−ピリジル）エチル］アミノ｝−３−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−1,2,4−チアジアゾー
ル （式I:A＝S;B＝N;Ar1＝2,4,6−(CH3)3−C6H2；R3＝な
し；Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH
3)2） エタノール10ml中に溶解した５−クロロ−３−（2,4,
6−トリメチルフェニル）−1,2,4−チアジアゾール0.45
gと、N,N−ジメチル−Ｎ′−［２−（３−ピリジル）エ
チル］−エタンジアミンを1.2gを、７時間不活性雰囲気
下約55℃にて保つ。ついで、NaOH1N水溶液0.5mlと、シ
リカ2gを室温にて加える。混合物を濃縮乾固し、残渣を
純ジクロロメタン、ついでジクロロメタン／メタノール
（98/2v/v）の混合物で連続的に溶出してシリカカラム
上でクロマトグラフィーにかける。このようにして所望
生成物0.52を、油状の形で得る。
ジオキサラートは、アセトン中で製造し、1H2Oと結晶
化し、131℃にて溶融した。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.45（m,2H）;7.7（m,1H）;7.
3（m,1H）;6.9（s,2H）;3.9（m,2H）;3.6（m,2H）;3.3
（m,2H）;3（m,2H）;2.8（s,6H）;2.27（s,3H）;2.09
（m,6H） 実施例83から86の化合物を、実施例82記載の方法を用
いて製造した。
実施例83 ５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−３−（2,4,6−
トリメチルフェニル）−1,2,4−チアジアゾール （式I:A＝S;B＝N;Ar1＝2,4,6−(CH3)3−C6H2；R3＝な
し；Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH
3)2） シュウ酸1.5分子を含む塩は、水0.5分子およびアセト
ン0.5分子と結晶化し、約145℃にて溶融する。
実施例84 ５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−３−フェニル−
1,2,4−チアジアゾール （式I:A＝S;B＝N;Ar1＝C6H5；R3＝なし；Ar2＝３−ピリ
ジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH3)2） この化合物のジオキサラートは173℃にて溶融する。
実施例85 ５−｛Ｎ−［２−メトキシエチル］−Ｎ−［３−ピリジ
ルメチル］−アミノ｝−３−（2,4,6−トリ−メチルフ
ェニル）−1,2,4−チアジアゾール （式I:A＝S;B＝N;Ar12,4,6−(CH3)3−C6H2；R3＝なし；
Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝OCH3） この化合物のジオキサラートは、1.5H2Oと結晶化し、
145℃にて溶融する。
実施例86 ５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−３−（2,4−ジ
メチルフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール （式I:A＝O;B＝N;Ar1＝2,4−(CH3)2−C6H3；R3＝なし；
Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(C
H3)2） 無水トルエン20ml中５−クロロ−３−（2,4−ジメチ
ルフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール0.5gと、N,N−
ジメチル−Ｎ′−［３−ピリジルメチル］エタンジアミ
ン1.3gの溶液を、不活性雰囲気下16時間室温にて攪拌す
る。沈殿物を、濾過により除去し、５％（wt/v）アンモ
ニア溶液10mlを、濾液に加える。有機層を分離し、水層
を酢酸エチル15mlで２回再抽出する。有機抽出液を一緒
にし、減圧下濃縮し、残渣を、メチレンクロリドおよび
メタノール（98/2v/v）の混合物で溶出してシリカカラ
ム上でクロマトグラフィーにより精製する。このように
して所望生成物0.6gを、油状の形で得る。
ジオキシラートはアセトン中で製造し、166℃にて溶
融する。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.62（m,1H）;8.53（m,1H）;
7.7（m,2H）;7.4（m,1H）;7.16（m,2H）;4.77（s,2H）;
3.9（t,2H）;3.4（t,2H）;;2.82（s,6H）2.47（s,3H）;
2.31（s,3H） 実施例87 ５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［２−ピリジルメチル］アミノ｝−３−（2,4−ジ
メチルフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール （式I:A＝O;B＝N;Ar1＝2,4−(CH3)2−C6H3；R3＝なし；
Ar2＝２−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(C
H3)2） 実施例86記載と同様の方法により製造する。
シュウ酸2.5分子を含むシュウ酸塩が148℃にて溶融す
る。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.57（d,1H）;7.88（t,1H）;
7.71（d,1H）;7.49（d,1H）;7.4（m,1H）;7.14（m,2
H）;4.84（s,2H）;4.0（t,2H）;3.48（t,2H）;2.9（s,6
H）:2.43（s,3H）;2.3（s,3H） 実施例88 ５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−３−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール （式I;A＝O;B＝N;Ar1＝C6H5；R3＝なし；Ar2＝３−ピリ
ジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N(CH3)2） ｉ−５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチ
ル］−アミノ｝−３−フェニル−1,2,4−オキサジアゾ
ール ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Helv.Chem.Acta）46巻
1067−1073頁（1963年）に記載の方法により製造した５
−トリクロロメチル−３−フェニル−1,2,4−オキサジ
アゾール1.5gと、N,N−ジメチルエタンジアミン2.2gの
混合物を、約65時間35℃にて保つ。過剰アミンを減圧下
蒸留により除去し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液10ml
を、残渣に加える；水層を、酢酸エチル10mlで３回抽出
し、集めた有機抽出液を、濃縮乾固し、水で洗浄した
後、乾燥する。
このようにして所望生成物1.32gを、油状の形で分離
する。
ii−５−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N−′−ジメチルアミノエチ
ル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］−アミノ｝−３−フ
ェニル−1,2,4−オキサジアゾール ｉ）で得られた生成物1g、３−クロロメチルピリジン0.
78g、メチレンクロリド25mlおよび50％（wt/v）NaOH水
溶液20mlの混合物を、16時間攪拌する。
ついで有機層を分離し、水層をメチレンクロリド１容
積で再抽出する。集めた有機層を水で洗浄し、乾燥、濃
縮する。残渣をエチルエーテル、メチレンクロリドおよ
びメチレンクロリド／メタノール（97/3v/v）の混合物
で連続的に溶出してシリカ上でクロマトグラフィーにか
ける。このようにして所望生成物0.8gを得る。
ジオキサラート（2(COOH)2）はアセトン中で製造し、
0.5H2Oと結晶化し、125℃にて溶融する。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.65（s,1H）;8.56（m,1H）;
7.9（m,3H）;7.5（m,4H）;4.80（s,2H）;3.93（t,2H）;
3.42（t,2H）;2.86（s,6H） 実施例89 実施例２記載の方法で製造した化合物のＮ−オキシド （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N
(O)(CH3)2） 実施例２で製造した化合物0.5gを、２−フェニルスル
ホニル−２−フェニルオキサジリジン0.56gのクロロホ
ルム溶液5ml中に添加し、オーガニック・シンセシス（O
rg.Synth.）66巻203−210頁（1987年）に記載の方法で
製造する。不活性雰囲気下、室温にて１時間攪拌した
後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をメチレンクロリド／
メタノール（95/5、ついで90/10v/v）と、メチレンクロ
リド／メタノール/20％水性NH4OH（80/15/5v/v）の混合
物で、連続的に溶出してシリカカラム上でクロマトグラ
フィーにかける。
このようにしてＮ−オキシド0.35gを、水２分子と結
晶化して得られ、115℃にて溶融する。
NMR1H（DMSOd6）塩基：δ＝8.56（d,1H）;8.55（m,1
H）;7.73（m,1H）;7.35（m,1H）;7.01（s,2H）;6.59
（s,1H）;4.79（s,2H）;3.97（m,2H）;3.47（m,2H）;3.
05（s,6H）;2.87（m,1H）:2.7（m,2H）;1.21（d,6H）:
1.07（d,12H） 実施例90 ２−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−５−ブロモ−４
−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）−チアゾール （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝Br;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N
(CH3)2） 実施例２で製造した化合物2.3gを、0.05N臭化水素酸
水溶液100ml中に溶解し、臭素0.8gを、ゆっくりと添加
し、混合物を、30分間還流、加熱し、減圧下濃縮、乾固
する。残渣を、メチレンクロリド／メタノール（95/5v/
v）の混合物に溶解し、シリカ上で濾過し、ついで濃縮
する。残留固形物は、エチルエーテルの添加によりエタ
ノールから析出させる。
このようにして所望生成物であるジヒドロブロミドモ
ノヒドラート1.2gを得、これは約250℃で昇華する。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.84（m,2H）;8.30（m,1H）;
7.94（m,1H）;7.05（s,2H）;4.91（s,2H）;3.94（t,2
H）;3.47（t,2H）;2.86（s,6H）;2.52（m,3H）;1.24
（d,6H）;1.13（d,6H）;1.01（d,6H） 実施例91 ２−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−５−クロロ−４
−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）−チアゾール （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝Cl;Ar2＝３−ピジリル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝N
(CH3)2） 実施例２で製造した化合物2.3gを、水80ml、1NHCl水
溶液10mlの混合物中に溶解し、塩素ガス0.36gを、溶液
に導入する。室温にて一晩中残しておいた後、混合物を
濃縮、乾固し、2NNaOH氷冷水溶液約20mlを、残渣に加
え、十分塩基性pHにする。水層を、メチレンクロリドで
抽出する；洗浄、乾燥した後、有機層を濃縮し、残渣
を、メチレンクロリドおよびメタノール（98/2v/v）の
混合物で溶出してシリカ上でクロマトグラフィーにより
精製する。
ジオキサラートはアセトン中で製造し、178℃にて溶
融する。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.54（m,2H）;7.70（m,1H）;
7.40（m,1H）;7.06（s,2H）;4.71（s,2H）;3.82（t,2
H）;3.30（t,2H）;2.76（s,6H）;2.61（m,3H）;1.24
（d,6H）;1.13（d,6H）;1.04（d,6H） 実施例92 ２−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ｝−４−（４−カル
ボキシ−2,6−ジメチルフェニル）−チアゾール （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝４−（COOH）−2,6−(CH3)2−C6
H2；R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W
＝N(CH3)2） メタノール50ml中実施例61の化合物1.6gの溶液を、水
50ml中KOH2.13gの溶液で３時間還流、加熱する；混合物
を、約15℃にて2NHCl水溶液の添加により中和し、メタ
ノールを減圧下蒸発させる。水層をメチレンクロリドで
抽出し、所望生成物1.4gを得、0.5H2Oと結晶化し、125
℃にて溶融する。
NMR1H（DMSOd6−D2O）塩基：δ＝8.53（m,2H）;7.72
（m,1H）;7.60（s,2H）;7.35（m,1H）;6.60（s,1H）;4.
72（s,2H）;3.55（t,2H）;2.47（t,2H）;2.15（s,6H）;
2.10（s,6H） 実施例93 Ｎ−メチル−Ｎ−２−｛［Ｎ′−［３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ′−［４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニ
ル）−チアゾール−２−イル］アミノ］エチル｝アセト
アミド （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝NC
H3COCH3） アセチルクロリド0.06gを、実施例66の化合物0.35gお
よびジクロロメタン20ml中トリエチルアミン0.2mlを含
む溶液に10℃にて添加する。室温で１時間後、水20mlを
加え、有機層を分離し、所望生成物0.32gを、油状の形
で抽出する。二リン酸塩は、イソプロパノール中に製造
し、1.5H2Oと結晶化し、165℃で溶融する。
NMR1H（DMSOd6）塩基：δ＝8.5（m,2H）;7.7（m,1H）;
7.4（m,1H）;7（s,2H）;6.55（m,1H）;4.73（s,2H）;3.
55（m,4H）;3−2.65（m,6H）:1.90（s,3H）;1.22（d,6
H）:1.05（d,12H） 実施例94 Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−｛［Ｎ′−［３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ′−［４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニ
ル）−チアゾール−２−イル］アミノ｝メチル｝メタン
スルホンアミド （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝NC
H3SO2CH3） アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリ
ドを用いて、実施例93記載と同様の方法により製造す
る。
この化合物は、水1/3分子と結晶化し、120℃で溶融す
る。
NMR1H（DMSOd6）塩基：δ＝8.55（m,2H）;7.72（m,1
H）;7.30（m,1H）;7.02（s,2H）;6.28（s,1H）;4.78
（s,2H）;3.69（t,2H）;3.40（t,2H）;2.86（s,3H）;2.
80（m,3H）;2.76（s,3H）;1.26（d,6H）;1.14（d,12H） 実施例95 Ｎ−メチル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−｛２−｛［Ｎ″−
［３−ピリジルメチル］−Ｎ″−［４−（2,4,6−トリ
イソプロピルフェニル）−チアゾール−２−イル］アミ
ノ｝エチル｝チオ尿素 （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝NC
H3CSNHCH3） イソチオシアン酸メチル0.08gを、ジクロロメタン5ml
中実施例66の化合物0.5gの溶液に添加する。室温で１時
間攪拌した後、混合物を蒸発、乾固し、イソプロピルエ
ーテル10mlを、残渣に加える。沈澱物を分離し、酢酸エ
チルから再結晶し、所望生成物0.26gを得、これは160℃
にて溶融する。
NMR1H（CDCl3）塩基：δ＝8.63（m,2H）;7.90（s,1H）;
7.70（m,1H）;7.38（m,1H）;7.04（s,2H）;6.35（s,1
H）;4.61（s,2H）;3.55（s,4H）;3.26（s,3H）:2.90
（m,1H）;2.70（m,2H）;2.07（s,3H）;1.22（d,6H）;1.
11（d,12H） 実施例96 Ｎ−メチル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−２−｛［Ｎ″−［３
−ピリジルメチル］−Ｎ″−［４−（2,4,6−トリイソ
プロピルフェニル）−チアゾール−２−イル］アミノ｝
エチル尿素 （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝2,4,6−［CH(CH3)2］３−C6H2；
R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W＝NC
H3CONHCH3） イソチオシアン酸メチルをイソシアン酸メチルに置換
することにより、この化合物を、実施例95記載と同様の
方法にて製造する。
NMR1H（DMSOd6）塩基：δ＝8.51（m,2H）;7.69（m,1
H）;7.35（m,1H）;7.02（s,2H）;6.58（s,1H）;6.48
（d,1H）;4.71（s,2H）;3.55（m,2H）;3.34（m,2H）;2.
72（m,3H）;2.69（s,3H）;2.15（d,3H）;1.18（d,6H）;
1.05（d,12H） 実施例97 ２−｛Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
Ｎ−［３−ピリジルメチル］−アミノ｝−４−（４−ア
ミノ−2,6−ジメチルフェニル）−チアゾール （式I:A＝S;B＝C;Ar1＝（４−NH2−2,6−(CH3)2）−C6H
2；R3＝H;Ar2＝３−ピリジル；Z1＝(CH2)2；Z2＝CH2;W
＝N(CH3)2） エタノール5mlと、12N塩酸水溶液2mlの混合物中実施
例55の化合物0.8gの溶液を４時間還流、加熱する。つい
で、溶媒を除去し、混合物を、2NNaOH氷冷水溶液を添加
することによりアルカリ性に変え、酢酸エチルで抽出す
る。有機溶媒を蒸発させて得た油状物質を、アセトン中
に溶解し、所望生成物であるトリオキサラートを、シュ
ウ酸（ジヒドラート）0.3gの溶液の添加により析出させ
る。このようにして生成物0.6gを得、157℃で溶融す
る。
NMR1H（DMSOd6）塩：δ＝8.55（m,2H）;7.73（m,1H）;
7.41（m,1H）;6.51（s,1H）;6.29（s,2H）;4.72（s,2
H）;3.86（t,2H）;3.37（t,2H）;2.81（s,6H）;1.96
（s,6H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＧ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＧ 31/425 ＡＢＮ 31/425 ＡＢＮ 31/44 ＡＥＤ 31/44 ＡＥＤ 31/47 ＡＣＢ 31/47 ＡＣＢ 31/495 ＡＡＹ 31/495 ＡＡＹ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 413/14 413/14 417/14 417/14 (56)参考文献 特開 昭61−10580（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−243080（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 413/00 - 413/14 C07D 417/00 - 417/14 A61K 31/41 A61K 31/42 A61K 31/425 A61K 31/44 A61K 31/47 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、ＡはＯまたはＳから選ばれ、 ＢはＣまたはＮから選ばれ、 Z1はC1〜C4アルキレンまたはフェニレンから選ばれ、 Z2はC1〜C4アルキレン、 ＷはNR1R2（ここで、R1はＨまたはC1〜C4アルキルから
    選ばれ、R2はＨ、C1〜C4アルキル、またはCONQ1Q2また
    はCSNQ1Q2（ここで、Q1およびQ2はそれぞれ独立してＨ
    またはC1〜C4アルキルから選ばれる）、SO2Q3またはCOQ
    3（ここで、Q3はC1〜C4アルキル）、COOQ4（ここで、Q4
    はC1〜C4アルキルまたはベンジルから選ばれる）から選
    ばれ、またはR1およびR2はＮと一緒になってモルホリ
    ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、または４−
    （C1〜C3）アルキル−ピペラジンのような飽和ヘテロ環
    を形成し、またはＷはアミンNR1R2のＮ−オキシドであ
    り、またはＷはC1〜C4アルコキシまたはチオアルコキ
    シ、CONQ1Q2またはCNSQ1Q2、ピリジル、イミダゾリル、
    またはCOOQ5（ここで、Q5はC1〜C5アルキル）から選ば
    れ、 ＢがＮであるときはR3は存在し得ず、またはＨ、C1〜C8
    アルキル、またはハロゲンから選ばれ、 Ar1は所望によりハロゲン、C1〜C4アルキル、アルコキ
    シまたはチオアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、CO
    OQ6、またはCOSQ6、またはCSOQ6（ここで、Q6はC1〜C4
    アルキル、カルボキシアミド、シアノ、アミノ、アセト
    アミド、ニトロ、トリフルオロメチルである）から選ば
    れた１またはそれ以上の基によって置換されているフェ
    ニル、またはAr1は、チエニル、フリル、インドリルか
    ら選ばれる芳香族複素環であるか、またはAr1はナフチ
    ル、ベンジル、またはシクロヘキシルから選ばれるか、
    またはAr1およびR3は一緒になって、基 （ここで、フェニルの炭素は複素環の４位へ結合し、ｑ
    は２〜４、Xpは同一でも異なってもよく、Ｈ、C1〜C3ア
    ルキル、またはハロゲンから選ばれ、ｎは１〜３であ
    る） であり、 Ar2は、所望によりC1〜C3アルキルまたはアルコキシま
    たはハロゲンで置換されている、ピリミジニル、キノリ
    ル、イソキノリル、インドリル、イソインドリル、また
    はピリジルから選ばれる芳香族含窒素複素環である］ で示される化合物、およびそれらの化合物の酸または塩
    基との塩。
  2. 【請求項２】式（１）（式中、Ｂは炭素原子である）で
    示される請求項１記載の化合物、およびその塩。
  3. 【請求項３】式（１）（式中、Ｂは炭素原子、Ａは硫黄
    原子である）で示される請求項１記載の化合物、および
    その塩。
  4. 【請求項４】式（１）（式中、ＢはＣ、ＡはＳ、Ar1は
    少なくともオルト置換されたフェニルである）で示され
    る請求項１記載の化合物、およびその塩。
  5. 【請求項５】式（１）（式中、ＢはＣ、ＡはＳ、Ar1は
    オルト置換基を有しないフェニル、R3はC1〜C3アルキル
    である）で示される請求項１記載の化合物、およびその
    塩。
  6. 【請求項６】式 ［式中、Z1はC1〜C4アルキレンまたはフェニレンから選
    ばれ、 Z2はC1〜C3アルキレン、 ＷはNR1R2（ここで、R1およびR2は互いに独立して水
    素、C1〜C4アルキル、またはフェニルから選ばれ、また
    はR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    なって飽和ヘテロ環を形成し、 またはＷはピリジルまたはイミダゾリルから選ばれ、 R3は水素またはC1〜C8アルキルから選ばれ、 Ar1は所望によりハロゲン、C1〜C4アルキルまたはアル
    コキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシから
    選ばれた１またはそれ以上の置換基を有するフェニル、 またはAr1およびR3は一緒になって、基 ［式中、ｑは２〜４、X1およびX2は互いに独立して水
    素、ハロゲン、またはメチルから選ばれ、 Ar2は所望によりC1〜C3アルキルまたはアルコキシまた
    はハロゲンによって置換されるピリミジニル、キノリ
    ル、イソキノリル、インドリル、またはピリジルから選
    ばれる］ で示される化合物、および製薬上許容し得るその酸付加
    塩。
  7. 【請求項７】Ar2はピリジルである請求項６記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ar2は２−ピリジルまたは３−ピリジルか
    ら選ばれ、Z1はC2〜C4アルキレン、そしてＷはNR1R2で
    ある請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）（式中、ＷはC1からC2アルコキシ
    またはチオアルコキシから選ばれる）で示される請求項
    １〜５の何れか１項記載の化合物、およびその塩。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ）（式中、Ｗはアミノ基である）
    で示される請求項１〜５の何れか１項記載の化合物、お
    よびその塩。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ）（式中、Z1はC2またはC3アルキ
    レンから選ばれる）で示される請求項１〜７の何れか１
    項に記載の化合物、およびその塩。
  12. 【請求項１２】２−（Ｎ−［２−（Ｎ′,N′−ジメチル
    アミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）
    −４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チアゾー
    ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリメチルフェニル）チアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4−ジ
    クロロフェニル）−５−メチルチアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4−ジ
    クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリイソプロピルフェニル）−５−クロロチアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリイソプロピルフェニル）−５−ブロモチアゾール、 およびそれらの塩から選ばれる請求項１に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】第１級アミンH2NZ1WまたはH2N−Z2Ar2、
    または 式（IV） で示される第２級アミンと、式（Ｖ） で示される複素環（式中、Ｘはハロゲンまたはスルホネ
    ートから選ばれる）との間で置換反応を実施し、アミン
    が第１級であるときは、反応後、得られた第２級アミン
    をＷ−Z1−ＹまたはAr2−Z2−Ｙ（ここで、Ｙはハロゲ
    ンまたはスルホネートから選ばれ、Ａ、Ｂ、R3、Ar1、Z
    2、Ar2、Z1、Ｗは式（Ｉ）と同意義（ただし、R3はハロ
    ゲン）、またはAr1、Ar2、Ｗはそれらの反応性官能基を
    保護した対応する基を表し、その場合、置換後にそれら
    の保護基を脱保護する）の何れかとの反応によって置換
    することによる請求項１〜12の何れか１項記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】式（VI） で示されるチオ尿素を、式（VII） Ar1−CO−CHX−R3 （VII） で示されるα−ハロゲン化ケトン（ここで、Ar1、Ar2、
    Z1、Z2、R3およびＷは式（Ｉ）と同意義、またはそれら
    の反応性官能基を保護した対応する基を表し、その場
    合、縮合後にそれらの保護基を脱保護する）と縮合する
    ことからなる請求項１〜12の何れか１項記載の式（Ｉ）
    の化合物（式中、ＡはＳ、ＢはＣ）の製造方法。
  15. 【請求項１５】式（IV） のアミンを、式（VIII） のα−チオシアナートケトン（ここで、Ar1、Ar2、Z1、
    Z2、R3およびＷは式（Ｉ）と同意義（ただし、R3はハロ
    ゲン）、またはそれらの反応性官能基を保護した対応す
    る基を表し、その場合、縮合後にそれらの保護基を脱保
    護する）と縮合することからなる請求項１〜12の何れか
    １項記載の式（Ｉ）の化合物（式中、ＡはＳ、ＢはＣ）
    の製造方法。
  16. 【請求項１６】請求項13〜15の何れか１項記載の方法に
    よって得られた対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｗ
    はNR1R2で、R2はＨである）をR2の反応性誘導体と反応
    することからなる請求項１〜12の何れか１項記載の式
    （Ｉ）の化合物［式中、ＷはNR1R2（ここで、R2はCONQ1
    Q2、CSNQ1Q2、SO2Q3、COQ3から選ばれ、Q1、Q2、Q3は請
    求項１と同意義である）］の製造方法。
  17. 【請求項１７】請求項13〜16の何れか１項記載の方法に
    よって得られた対応する式（Ｉ）の化合物（式中、R3は
    Ｈである）のハロゲン化をハロゲンとの反応によって行
    うことからなる請求項１〜12の何れか１項記載の式
    （Ｉ）の化合物（式中、ＡはＳまたはＯから選ばれ、Ｂ
    はＣ、R3はハロゲン）の製造方法。
  18. 【請求項１８】少なくとも１種の請求項１〜12の何れか
    １項記載の化合物または製薬上許容し得るその塩の有効
    量および少なくとも１種の賦形薬を含有する、PAF−ア
    セエーテルの過剰と関連する疾患の処置のための医薬組
    成物。
  19. 【請求項１９】少なくとも１種の請求項１〜12の何れか
    １項記載の化合物または製薬上許容し得るその塩の有効
    量および少なくとも１種の賦形薬を含有する、PAF−ア
    セエーテルの過剰と関連する疾患である、喘息、アレル
    ギー性または炎症性疾患、心血管系疾患、脳および心臓
    虚血性疾患の処置のための医薬組成物。
  20. 【請求項２０】２−（Ｎ−［２−（Ｎ′,N′−ジメチル
    アミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）
    −４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チアゾー
    ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリメチルフェニル）チアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリイソプロピルフェニル）−５−クロロ−チアゾー
    ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリイソプロピルフェニル）−５−ブロモ−チアゾー
    ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4−ジ
    クロロフェニル）−５−メチルチアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4−ジ
    クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール、 から選ばれる少なくとも１種の化合物の有効量、および
    少なくとも１種の賦形薬を含有する、PAF−アセエーテ
    ルの過剰と関連する疾患の処置のための医薬組成物。
  21. 【請求項２１】２−（Ｎ−［２−（Ｎ′,N′−ジメチル
    アミノエチル］−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）
    −４−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）チアゾー
    ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリメチルフェニル）チアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリイソプロピルフェニル）−５−クロロ−チアゾー
    ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4,6−
    トリイソプロピルフェニル）−５−ブロモ−チアゾー
    ル、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4−ジ
    クロロフェニル）−５−メチルチアゾール、 ２−（Ｎ−［２−Ｎ′,N′−ジメチルアミノエチル］−
    Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノ）−４−（2,4−ジ
    クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール、 から選ばれる少なくとも１種の化合物の有効量、および
    少なくとも１種の賦形薬を含有する、PAF−アセエーテ
    ルの過剰と関連する疾患である、喘息、アレルギー性ま
    たは炎症性疾患、心血管系疾患、脳および心臓虚血性疾
    患の処置のための医薬組成物。
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