JP2013523803A - P38mapキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素の阻害剤(本明細書でp38 MAPキナーゼ阻害剤と称される)である化合物、例えばそれらのαおよびγキナーゼサブタイプ、ならびに製薬学的組合せ物を包含する治療、特にCOPDのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
それぞれが組織特異的発現パターンを表す4種のp38 MAPKアイソフォーム(それぞれα、β、γおよびδ)が同定されている。p38 MAPKαおよびβアイソフォームは全身で遍在的に発現され、そして多くの種々の細胞型で見出される。p38 MAPKαおよびβアイソフォームはある種の既知の小分子p38 MAPK阻害剤により阻害される。古い世代の化合物は、これらのアイソフォームの遍在的な発現パターンおよび該化合物のオフターゲット効果により高度に毒性であった。より最近の阻害剤は、p38
MAPKαおよびβアイソフォームに高度に選択的であり、しかもより広範な安全域を有するように改良されている。
性閉塞性肺疾患(COPD)の処置におけるp38 MAPキナーゼの阻害剤の使用が提案されている。p38 MAPKα/βを標的とする小分子阻害剤は、一般にコルチコステロイド非感受性であるCOPDを伴う患者から得た細胞および組織(非特許文献2)、ならびにイン ビボの動物モデル(非特許文献8;非特許文献9)で炎症の多様なパラメータの低下に有効であることが判明している。Irusenらもまた、核中のグルココルチコイド受容体(GR)の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するp38 MAPKα/βの関与の可能性を示唆している(非特許文献10)。AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469およびSCIO323を包含する様々なp38 MAPキナーゼ阻害剤での臨床経験が非特許文献11に記述されている。
本発明により、式(I)の化合物:
Jは
Arはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれも、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−4モノアルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1もしくは複数の基(例えば1,2、もしくは3個の基)により場合によっては置換されることができ;
QはNまたはCHであり;
R1はH、フェニル、または非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキレンであり、ここで鎖中の1もしくは複数の(例えば1,2もしくは3個の炭素のような1〜3個の)炭素は、−O−、−N−およびS(O)nから独立して選択されるヘテロ原子(1もしくは複数)により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は:
1つのオキソ基、および/または
1もしくは複数(例えば1〜6個の)のハロゲン原子
により場合によっては置換されており;
R2aはH、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数(例えば1,2もしくは3個の炭素のような1〜3個の)の炭素は、−O−、−N−および/またはS(O)mから独立して選択されるヘテロ原子(1もしくは複数)により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは複数(例えば1〜6個の)のハロゲン原子により場合によっては置換されており;
R2bはH、ハロ、場合によってはOHにより置換されたC1−6アルコキシまたは
C1−6アルキルであり;
Lは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−6アルキレン鎖(C1−3アルキレンのような)であり、ここで1もしくは複数(例えば1,2もしくは3個の炭素のような1〜3個の)の炭素が−O−および/またはSから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは2個(例えば1もしくは2)のオキソ基により場合によっては置換されており;
XはC1−3アルキルもしくはC1−3ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり;
R3はHまたはC1−4アルキルであり;
R4は:
a)飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖、ここで場合により少なくとも1個の(例えば1,2もしくは3個、適切には1もしくは2個、特に1個の炭素)炭素が、O、N、S(O)pから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、C6−10アリール基、5もしくは6員のヘテロアリール基、5もしくは6員のヘテロシクリル基またはC3−8シクロアルキル基から独立して選択される1もしくは複数(例えば1,2もしくは3個)の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基を持つが、但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は5もしくは6員を有し、そしてO、NおよびSから選択される少なくとも1個(例えば1,2もしくは3個、適切には1もしくは2個、特に1個)のヘテロ原子を含んでなり、そして該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C0−6ヘテロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により場合によっては置換されている、
から選択され;
nは0、1もしくは2であり;
mは0、1もしくは2であり;
pは0、1もしくは2であり;
qは0、1もしくは2であるが、但し
Lが、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン鎖を表し、ここで1もしくは複数の炭素が−O−により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;そして
R1がヒドロキシル基により場合によっては置換されたC1−6アルキルであり、そしてJが
R2aが水素である場合、
R2bはHまたはヒドロキシル基により場合により置換されたC1−6を表さない]
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩が提供される。
本明細書で使用するアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチルおよびtert−ブチルのような直鎖もしくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。アルキレンはアルキルに準じた様式で解釈されるものである。
ここで少なくとも1個の環はO、NおよびSから独立して選択される1もしくは複数の、例えば1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含んでなる芳香族核である。ヘテロアリールの例には、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランもしくは1,2,3および1,2,4トリアゾールがある。
くは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖(または本明細書で使用する類似の用語)に関連して、当業者はヘテロ原子が、一級、二級もしくは三級炭素、すなわちCH3、−CH2−もしくは−CH−、三級炭素基もしくは−CH=を技術上適切なように置換しうることが明らかであろう。
一態様において、Jは
)、特にパラ(4)位にある。
a)飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖、ここで少なくとも1個の(例えば1,2もしくは3個、適切には1もしくは2個、特に1個の炭素)炭素が、O、N、S(O)pから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、C6−10アリール基、5もしくは6員のヘテロアリール基、5もしくは6員のヘテロシクリル基またはC3−8シクロアルキル基から独立して選択される1もしくは複数(例えば1,2もしくは3個)の基により場合によっては置換され
ており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基を持つが、但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は5もしくは6員を有し、そしてO、NおよびSから選択される少なくとも1個(例えば1,2もしくは3個、適切には1もしくは2個、特に1個)のヘテロ原子を含んでなり、そして該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C0−6ヘテロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により場合によっては置換されている、
から選択される。
VはNRV、OもしくはS(O)pから選択されるヘテロ原子であり;
RVはHもしくはC1−3アルキルを表し;
R5はHもしくはC1−3アルキルであり、そしてpは上記定義の通りであるが、
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、そして、生じる基R4は安定な基、例えば−CH2SCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−C(CH3)2NHCH3、−CH(CH3)N(CH3)2、−(CH2)3CHNHCH3、−(CH2)3N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3もしくは−(CH2)2OCH3である。
Vは、NもしくはNHのようなN、NH、OもしくはS(O)pから選択されるヘテロ原子であり、
(Vは、k=2の場合にはNであるか、またはk=1の場合にはNH、OもしくはS(O)pから選択することができ、特にNH);
ZはNH、OもしくはS(O)pから独立して選択され;
R6はHもしくは−C1−3アルキルであり;
kは整数1もしくは2(1のような)であり;そして
pは上記定義の通りであるが、
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、そして、生じる基R6は安定な基である。適するR4は、C1−3アルキル−V−C1−3アルキル−OCH3、例えばC1−3アルキル−V−(CH2)2OCH3、特に−CH2O(CH2)2OCH3およびCH2S(CH2)2OCH3のようなC1−3アルキル−V−C2−3アルキル−OCH3、または−CH2NH(CH2)2OCH3、kが2を表すC1−3アルキル−V−(C1−3アルキル−OCH3)k、例えば−CH2N[(CH2)2OCH3]2のようなC1−3アルキル−V−(C2−3アルキル−OCH3)kである。
R7はHもしくはメチルであり、そして
pは上記定義の通りであるが、
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、そして、生じる基R4は安定な基である。適するR4は、−CH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3、−CH2NH(CH2)2O(CH2)2OCH3、もしくはCH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3のような−CH2V(CH2)2O(CH2)2OCH3である。
換されている。該鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルもしくはC3−8シクロアルキル基(オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基のような)から独立して選択される1もしくは複数の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、式(I)の化合物について上で列挙した関連する置換基、例えばハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアルキルアミノおよびC1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノから独立して選択される0ないし3置換基を持つが、但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、そして生じる基R4は安定な基である。
VはN、NH、O、S(O)pを表し;
ZはNH、O、S(O)pを表し;
kは整数1もしくは2であり;
pは整数0、1もしくは2であり;
R13はH、もしくはC2−3アルキル−V−(C2−3アルキル−Z−R14)kを表し;そして
R16はH、もしくはC1−3アルキルのようなC1−3アルキルであるが;
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、そして生じる基R4は安定な基である。
素を介して結合されている−NHCH2C(O)NHCH2CH2CH2イミダゾリルを表す。
ような)追加のC−もしくはN−置換基を持つ。一態様において、R4はピペリジニル、とりわけ4−ヒドロキシピペリジニル、もしくは4−メチルピエラジニルのようなピペラジニルのような、窒素を介して結合されているヘテロシクリルである。このように一態様において、R4は、ヘテロシクリル基、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、特にメチル、とりわけ4−メチルにより場合によっては置換されているモルホリニルもしくはピペラジニル、またはピペリジニルのような、とりわけNを介して結合されているものを表す。
C(O)NHCH2CH2モルホリニルのような窒素含有ヘテロシクリル基、または窒素および/もしくは酸素含有ヘテロシクリルを表す。
らなる関連する置換基を持つ。
い。
−CH2OH;
−CH2OC1−6アルキル、特に−CH2OCH3;
−CH2CH2OCH3;
−CH2O(CH2)2OCH3;
−CH(CH3)OCH3;
−CH2NHCH3もしくは−CH2N(CH3)2
−CH2NHCH2CH2OCH3もしくは−CH2NHC(O)CH2OCH3;
−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3もしくは−CH2NHC(O)CH2 S(O)2CH3;または
−CH2NHC(O)CH2
であるものを包含する。
−CH2OH;
−CH2OC1−6アルキル、とりわけ−CH2OCH3;
−CH2OC1−6アルキル、とりわけ−CH2O(CH2)2OCH3;
−CH(CH3)OCH3;
−CH(CH3)NHC1−3アルキル、とりわけ−CH(CH3)NHCH3;
−CH(CH3)N(C1−3アルキル)2、とりわけ−CH(CH3)N(CH3)2;
−C(CH3)2NHCH3、とりわけ−C(CH3)2NHCH3;
−(CH2)2OC1−6アルキル、とりわけ−(CH2)2OCH3;
−(CH2)3NHC1−3アルキル、とりわけ−(CH2)3NHCH3;
−(CH2)3N(C1−3アルキル)2、とりわけ−(CH2)3N(CH3)2;
−CH2NHC1−3アルキル、とりわけ−CH2NHCH3;
−CH2NH(CH2)2OCH;
−CH2SCH3;
−CH2S(CH2)2OCH3;
−CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3;
−CH2SOCH3;
−CH2S(O)2CH3;
−CH2N[(CH2)2OCH3]2;
−NH2;
−NHC1−7アルキルのような−NHC1−9アルキル、とりわけ−NHCH3;
−N(C1−4アルキル)C1−5アルキル、とりわけ−N(CH3)2;または
−NHCH2CONH(CH2)2OCH3;
により表されるものを包含する。
−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルのようなテトラヒドロピラニル:
−4−モルホリニル)もしくは−NHC(O)(3−モルホリニル)のような−モルホリニル;
−ピロリジン−1−イルのような−ピロリジニル;
−ピペラジン−1−イルのような−ピペラジニル;
−4−メチルピペラジン−1−イルのような−メチルピペラジニル;
−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]のような−[(メトキシエチル)ピペラジニル];
−2−オキソイミダゾリジニルのような−オキソイミダゾリジニル、とりわけ−2−オキソイミダゾリジン−1−イル;
−CH2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルのような−CH2−テトラヒドロピラニル;
−CH2−4−モルホリニルのような−CH2−モルホリニル;
−CH2−ピロリジン−1−イルのような−CH2−ピロリジニル;
−CH2−ピペラジン−1−イルのような−CH2−ピペラジニル;
−CH2−(4−メチルピペラジン−1−イル)のような−CH2−(メチルピペラジニル);
−CH2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]のような−CH2−[(メトキシエチル)ピペラジニル];
例えば−CH2SCH2CH2−4−モルホリニルもしくは−CH2SCH2CH−3−モルホリニルのような−CH2SCH2CH2−モルホリニル;および
例えば−CH2SO2CH2CH2−4−モルホリニルもしくは−CH2SO2CH2CH2−3−モルホリニルのような−CH2SO2CH2CH2−モルホリニル
により表される式(I)中の化合物を包含する。
に関する。
に関する。
一態様において、本開示は、式(IC)の化合物:
に関する。
に関する。
に関する。
に関する。
N−(4−(4−(3−(1−(4−アミノフェニル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メチルチオフェン−2−イ
ル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−シクロプロピルウレイド)ピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルチオ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−1−ナフトイル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
1−(3−tert−ブチル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−エチルウレイド)ピリジン−4−イル)メチル)ナフタレン−1−イル)ウレア;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である。
N−(4−(4−(3−(1−(4−アミノフェニル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォンアミド)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−シクロプロピルウレイド)ピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル
)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルチオ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−1−ナフトイル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
1−(3−tert−ブチル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−エチルウレイド)ピリジン−4−イル)メチル)ナフタレン−1−イル)ウレア;
N−(4−((4−(3−(3−シクロプロピル−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1−p−
トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−(アダマンタン−1−イル)−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(ペルフルオロエチル)−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−((N−メチルスルファモイル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−メチルウレイド)ピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
メチル−4−(3−tert−ブチル−5−(3−(4−((2−(2−メトキシアセトアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾエート;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−ウレイドピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−メチルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−シクロプロピルウレイド)ピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−
2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
1−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−1−ナフトイル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−エチルウレイド)イソニコチノイル)ナフタレン−1−イル)ウレア;
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である。
酸の酸付加塩、化合物(I)の塩の例は、限定されるものでないがHClおよびHBr塩のような無機酸の酸付加塩、ならびならびにメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩をのようなすべての製薬学的に許容し得る塩を包含する。
を、式(IIIa)の化合物:
と反応させることを含んでなる方法により調製することができる。
化合物:
と反応させて、式(IIa)の化合物
を生成し、続いてアミンR*NH2と反応させて式(I)の化合物を生成する。
と反応させて、式(VIa)の化合物(例えばLG3およびLG3が双方とのイミダゾリルを表す場合):あるいは式(VIb)の化合物(例えば基LG3およびLG3がクロロのようなハロゲン、またはトリクロロメチルのようなトリハロメチルを表す場合):
を生成し、続いて式(VII)の化合物:
と反応させる。
を、式(IIIa)または(IIIb)の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は適当にはDIPEAもしくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、DCMおよびDMFのような非プロトン性溶媒もしくは溶媒混合物中で実施する。あるいは式(IX)の化合物は式(IVa)の化合物と反応させ、続いて式R*NH2のアミンを反応させることができる。
と、式(XI)の化合物:
との縮合から誘導することができる。
は式(I)の化合物に適当である)を含んでなる式(V)の化合物を、適切な溶媒、例えばTHF中でボランのような試薬を使用して還元することにより調製することができる。次いでヒドロキシルは場合により例えばシリルエーテルとして保護されることができ、そしてこの中間体を、R1またはR2aまたはR2bが保護されたヒドロキシアルキル基である式(I)の化合物に上記の方法の1つにより変換する。
との反応を、例えばミツノブカップリング条件下で、一般的にはトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートののうなジアルキルアゾジカルボキシレートの存在で反応することにより得ることができる。該反応は、適切にはTHFのような極性の非プロトン性溶媒中で行う。
ハロゲン原子、最も好ましくはフッ素である]
との芳香族求核置換(SNAr)反応により得ることができる。この反応は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、THFのような非プロトン性溶媒中で行う。
極性の非プロトン性溶媒中で、濃塩酸のような強い無機酸の存在下にて高温、例えば170℃もしくは190℃で行うことができる。
と式(XIV)の化合物との反応を介して得ることができ、式(XV)の化合物
を、メタノールのようなアルコール性溶媒中で、還流のような高温で例えば塩酸を用いた酸が媒介する開裂により得ることができる。
の還元、例えば水素および適切な金属触媒を使用した接触還元により調製することができる。
から調製することができる。
から、その場で式(XXIIIa)のイソシアネートに変換し、続いて単離せずに式(V)の化合物との反応により誘導することができる。この変換は式(XXIII)の化合物を式(IVb)の化合物(式中、例えば基LG3は塩素のようなハロゲンであり、そしてLG4はトリクロロメトキシのようなトリハロメトキシである)に、式(IVb)の化合物がジホスゲンとなるように暴露し、引き続き式(V)の化合物と混合することにより行うことができる。この反応はDCMのような不活性な非プロトン性溶媒中で都合よく行われ、そして例えば0℃に冷却することができる。次いで所望の式(IIc)の化合物は、そのようにして得た生成物から脱保護工程により生じることができる。例えばP1がBoc基を表す場合、式(IIc)の化合物は、THFのような酸を用いてDCMのような不活性溶媒中で、都合よく0℃から室温で保護基を除去した後に得られる。
ましくは塩素である]
から、式(XXV)の化合物を使用したアミド化反応により入手可能である。この変換に適する式(XXV)の化合物は、該化合物(XXV)がH2NBocとなるように、式中Rがtert−ブチルを表す。この転換に適する条件は、例えば式(XXIa)の化合物と式(XXV)の化合物との触媒系(XantPhosのようなホスフィンリガンドの存在下でPd2(dba)3から生じるような)の存在下での反応である。この反応は、THFのような極性の非プロトン性溶媒中で、そして塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基の存在下で都合よく行われる。
に局所投与され、そしてその標的受容体に対する例外的高親和性を有し、非常に遅いオフ速度(off rate)および必然的に長期の作用持続期間をもたらす。
カントもしくはポリビニルピロリドン;乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような増量剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカのような滑沢剤;およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに調製することができる。液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは可食脂肪;レシチンもしくはアラビアゴムのような乳化剤;アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油もしくはラッカセイ油;ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)のような保存剤のような通例の添加物を含有できる。液体組成物は、単位剤形を提供するために例えばゼラチン中にカプセル化することができる。
児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびCOPDを包含する呼吸器障害の処置にも有用でありうる。
。
本明細書で使用する略語は以下のように定義する(表1)。定義していない略語は、いずれもそれらの一般的に受け入れられている意味を伝えることを意図する。
AcOH 氷酢酸
aq 水性
Ac アセチル
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
Boc tert−ブトキシカルボニル
br 広い
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(商標) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC.HCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FCS ウシ胎児血清
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
時間 時間(1もしくは複数)
時間P 西洋ワサビペルオキシダーゼ
JNK c−Jun N末端キナーゼ
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェンタンパク質活性化タンパク質
キナーゼ
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分(1もしくは複数)
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−
2,5−ジフェニルテトラゾリウム
m/z: 質量電荷比
NMM N−メチルモルホリン(4−メチルモルホリン)
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン(N−メチル−
2−ピロリドン)
NMR 核磁気共鳴(分光法)
Ph フェニル
PBS リン酸緩衝生理的食塩水
PPh3 トリフェニルホスフィン
q 四重項
室温 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
s 一重項
SCX 固体支持陽イオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SNAr 求核性芳香族置換
t 三重項
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS−Cl tert−ブチルメチルクロロシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS−Cl クロロトリイソプロピルシラン
TMB 3.3’,5.5’−テトラメチルベンジジン
TNFα 腫瘍壊死因子α
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメ
チルキサンテン
すべての出発材料および溶媒は、市販されている供給元から得るか、または引用されている文献に従い調製した。特に言及しないかぎり、すべての反応物を攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで常法に従い乾燥した。水素化は、述べられた条件下でThales H−cubeフローリアクターで実施した。
Agilent ScalarカラムC18、5μm(21.2×50mm)、215および254nmでのUV検出を使用して、10分にわたり0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する流速28mL/分。勾配情報:0.0〜0.5分:9
5%H2O−5%MeCN;0.5〜7.0分;95%H2H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;7.0〜7.9分:5%H2O−95%MeCNで保持;7.9〜8.0分:95%H2O−5%MeCNに戻る;8.0〜10.0分:95%H2O−5%MeCNで保持。
逆相高速液体クロマトグラフィー:
方法1:Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm)もしくはWaters XBridge C18、5μm(4.6×50mm)215および254nmでのUV検出を使用して、7分にわたり0.1%v/vギ酸(方法1酸性)もしくはNH3(方法1塩基性)のいずれかを含有するH2O−MeCN勾配で溶出する流速2.5mL/分。勾配情報:0.0〜0.1分、95%H2O−5%MeCN;0.1〜5.0分:95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;5.0〜5.5分:5%H2O−95%MeCNで保持;5.5〜5.6分:5%H2O−95%MeCNで保持、流速を3.5mL/分に上げる;5.6〜6.6分、5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5mL/分;6.6〜6.75分:95%H2O−5%MeCNに戻る、流速3.5mL/分;6.75〜6.9分、95%H2O−5%MeCNで保持、流速3.5mL/分:6.9〜7.0分:95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL/分に下げる。
方法2:40℃でAgilent ExtendC18カラム、1.8μm(4.6×30mm):254nmでのUV検出を使用して、4分にわたり0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する流速2.5〜4.5mL/分。勾配情報:0〜3.00分、95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;3.00〜3.01分:5%H2O−95%MeCNで保持、流速を4.5mL/分に上げる:3.01 3.50分、5%H2O−95%MeCNで保持:3.50−3.60分、95%H2O−5%MeCNに戻る、流速を3.50mL/分に戻す;3.60−3.90分,95%H2O−5%MeCNにて保持:3.90−4.00分、95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL/分に下げる。
参照として残留非重水素化溶媒を使用するBruker Avance III分光計で400MHzにて1H NMRスペクトルを得た。
本開示の化合物実施例を調製するために使用した以下の中間体は、すでに記載されているか、または市販されており、したがって購入するか、または以下に引用する文献の手順を使用して調製した(表2)。
でさらに18時間維持し、次いでMeOH(30mL)を加えてクエンチし、そして室温で10分後に真空下で蒸発させた。残渣をDCM(20mL)とブライン(10mL)との間で分配した。水性層を分離し、そしてDCM(10mL)で抽出し、そして合わせた有機層を真空下で乾燥そして蒸発させて、3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンを暗いオレンジ色の油として得た(1.15g,70% 純度,98%);Rt3.92分(方法1 塩基性);m/z 280(M+H)+,(ES+).この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
塩基性);m/z 276(M+H)+,(ES+).この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
SiO2,40g,イソヘキサン中のEtOAc,0−100%,勾配溶出)により精製し、ついでSCX捕捉および遊離により茶色い油を得、これは出発材料と所望の生成物の混合物からなった。この混合物をTHF(1.0mL)に取り、そしてクロロトリイソプロピルシラン(200μL,200mg,0.30mmol)およびイミダゾール(75mg,1.1mmol)で処理し、そして室温で24時間維持し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間に分離し、そして有機層を分離し、そしてブライン(10mL)で抽出し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,40g,イソヘキサン中のEtOAc,0−100%,勾配溶出)により精製して表題化合物、中間体A23を黄色い油として得た(510mg,37%);Rt5.74分(方法1 塩基性);m/z 432(M+H)+,(ES+)。
チル(150mL)と水(150mL)との間に分配した。有機層を分離し、次いで水性クエン酸溶液(10% w/v,150mL)、続いてブライン(50mL)で抽出し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,120g,DCM,単一溶出)により精製して、表題化合物、中間体A26を茶色い固体として得た(1.17g,36%);Rt1.67分(方法2);m/z 222(M+H)+(ES+)。
量に濃縮した。混合物を水(30mL)で希釈し、そして2M 水性 NaOHの添加でpH12に調整し、そしてジエチルエーテル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をイソヘキサン(20mL)でトリチュレートして表題化合物、中間体A28をベージュ色の固体として得た(1.60g,77%);Rt3.35分(方法1 塩基性);m/z 214(M+H)+,(ES+)。
x 20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,イソヘキサン中のEtOAc,0−50%,勾配溶出)、表題化合物、中間体A30をベージュ色の固体として得た(580mg,25%);Rt2.11分(方法2);m/z 228(M+H)+,(ES+)。
量に濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、そして2M 水性 NaOHの添加によりpH12に調整し、そして混合物をEtOAc(2 x 20mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして表題化合物、中間体A31を淡い茶色の固体として得た(1.94g,78%);Rt1.28分(方法2);m/z 258(M+H)+,(ES+)。
x 20mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,イソヘキサン中のEtOAc,0−20%,勾配溶出)、表題化合物、中間体A33を黄色い油として得た(〜50% 純度,3−(1−メチルシクロヘキシル)−3−オキソプロパンニトリルを含む)(1.30g,25%);Rt1.97分(方法2);m/z 270(M+H)+(ES+).この物質はさらに精製せずに次の反応に使用した。
めた。保持された水性層(反応物の処理から)を室温で7日間維持し、その間、黄色い固体が生じた。この物質を濾過により単離し、そしてDCMとMeOHの混合物(2:3 v/v,50mL)に取り、次いでエーテル(100mL)で希釈した。生じた沈澱を濾過により集め、そして前に単離した物質と合わせて1−メチル−3−(4−(4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレアを黄色い固体として得た(1.22g,33%);Rt1.90分(方法2);m/z 339(M+H)+(ES+)。
え、そして反応混合物を室温で15分維持し、次いで55℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして真空下で蒸発させて残渣を得、これをEtOAc(2.0mL)でトリチュレートして1−シクロプロピル−3−(4−((4−ニトロナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ウレアを黄色い固体として得た(118mg,71%,2段階にわたる);Rt2.17分(方法2);m/z 365(M+H)+(ES+)。
mL)で洗浄し、そして合わせた濾液と洗浄液を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル(10mL)でトリチュレートして表題化合物、中間体D4を暗黄色の固体として得た(950mg,66%);Rt1.31分(方法2);m/z 323(M+H)+(ES+)。
後、反応はメタノール性NH3(1% w/v,10mL)の添加によりクエンチし、そして生じた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をDCM(200mL)と水(50mL)の間に分配した。水性層を分離し、そしてDCM(2 x
100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,40g,イソヘキサン中のEtOAc,0−100%,勾配溶出)、1−(4−((2,3−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレアを黄色い固体として得た(230mg,27%);Rt1.88分(方法2);m/z 331(M+H)+(ES+)。
150mL)で順次洗浄した。有機層を真空下で乾燥そして蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,120g,イソヘキサン
中のEtOAc,10−30%,勾配溶出)、2−クロロ−4−(4−ニトロナフタレン−1−イルチオ)ピリジンを黄色い油として得た(1.95g,5.66mmol,43%);Rt5.02分(方法1 塩基性);m/z 317(M+H)+(ES+)。
78℃で1.5時間維持し、次いで乾燥THF(10mL)中のtert−ブチル(4−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメート(国際公開第2004/000831号パンフレット)(960mg,4.30mmol)溶液を用いて1回で処理した。反応混合物を−78℃でさらに1時間攪拌し、次いで室温で18時間温めた。混合物を0℃に冷却し、そして反応をMeOH(5.0mL)の添加によりクエンチし、次いで室温に温め、そしてEtOAcと水との間に分配した。水性層を分離し、そしてEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,80g,イソヘキサン中のEtOAc,0−60%,勾配溶出)、表題化合物,中間体F1を淡い黄色の固体として得た(1.13g,88% 純度(LCMS),49%);Rt2.22分(方法2);m/z 466(M+H)+(ES+).このようにして得た物質はさらに精製せずに次の工程で使用した。
2時間温めた。追加のDIPEA(26μL,0.14mmol)のアリコートおよびメタンスルホニルクロライド(4.0μL,0.05mmol)を加え、そしてさらに2時間後、反応混合物を飽和の水性NaHCO3(2.0mL)で洗浄した。有機層を分離し、そして真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,イソヘキサン中のEtOAc,20−100%,勾配溶出),表題化合物,実施例2を淡い紫色の固体として得た(24mg,48%);Rt4.00分(方法1 塩基性);m/z 658(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.27(9H,s),3.06(3H,s),3.29(3H,s),3.98(2H,s),6.41(1H,s),6.70(1H,dd),7.34(1H,d),7.37(2H,m),7.54(2H,m),7.58(1H,d),7.64−7.67(2H,重複する m),7.83(1H,d),7.95(1H,d),8.09(1H,d),8.18(1H,d),8.81(1H,s),9.12(1H,s),10.01(1H,s),10.05(1H,s)
m),7.84(1H,d),7.97(1H,d),8.09(1H,d),8.19(1H,d),8.76(1H,s),9.14(1H,s),9.74(1H,s)。
粗反応混合物を前処理なしでフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製にかけて(SiO2,40g,イソヘキサン中のEtOAc,20−100%,勾配溶出)、N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミドを茶色い油として生成した(45mg,44%);Rt3.21分(方法1 塩基性);m/z 695(M+H)+(ES+)。
純物である生成物のサンプルを得、これをDCM/イソヘキサン(1:1 v/v,2mL)でトリチュレートした。この固体を濾過により集め、そしてイソヘキサン(1mL)で洗浄し、次いでEtOAc(1.0mL)に再懸濁した。混合物を軽く超音波処理し、そして室温で16時間維持した。この固体を濾過により集め、そしてイソヘキサンで洗浄して表題化合物、実施例6を白色固体として得た(10mg,LCMSにより90% 純度),11%);Rt2.44分(方法2);m/z 606(M+H)+(ES+).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.37(2H,m),0.60(2H,m),1.27(9H,s),3.72(1H,s),3.83(3H,s),6.39(1H,s),6.56(1H,dd),6.96(1H,s),7.11(2H,d),7.30(1H,s),7.47(2H,d),7.56(1H,m),7.65(1H,m),7.81(1H,d),7.90(1H,br s),7.96(1H,d),8.05(1H,d),8.07(1H,d),8.72(1H,s),8.95(1H,s),9.10(1H,s)
s),9.11(1H,br s)。
)ピロリジン−1−カルボキサミド.
予め形成したアミノピラゾール/CDI付加物(0.45mL,0.17mmol)のアリコートを加え、そして生じた混合物を室温で1時間維持し、次いでMeOH(5.0mL)でクエンチした。さらに30分後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をEtOAcと水(20mL)との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン(20mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,12g,DCM中の[DCM中の5% MeOH]、0−100%,勾配溶出)、表題化合物,実施例9をオフホワイト色の固体として得た(35mg,35%);Rt2.17分(方法2);m/z 636(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.28(9H,s),3.34−3.39(4H,重複する m),3.50−3.55(4H,重複する m),3.84(3H,s),6.39(1H,s),6.61(1H,dd),7.09−7.14(2H,m),7.31(1H,d),7.37(1H,d),7.45−7.51(2H,m),7.57(1H,ddd),7.64(1H,ddd),7.84(1H,dd),7.95(1H,d),8.07(1H,br d),7.12(1H,d),8.73(1H,br s),9.10(1H,br s),9.23(1H,br s)。
3H,s),6.38(1H,s),6.62(1H,dd),7.11(2H,m),7.30(1H,d),7.35(1H,m),7.48(2H,m),7.56(1H,ddd),7.64(1H,ddd),7.83(1H,dd),7.95(1H,d),8.10(2H,m),8.79(1H,br s),9.15(1H,br s),8.29(1H,br s)。
s),6.42(1H,s),6.70(1H,dd),7.34(1H,d),7.58(1H,m),7.60−7.67(4H,重複する m),7.71(1H,d),7.84(1H,d),7.90(1H,d),8.09(1H,d),8.19(1H,d),8.85(1H,s),9.12(1H,s),10.05(1H,s)。
ムクロマトグラフィーにより2回精製して(SiO2,120g,DCM中のMeOH,0−15%,勾配溶出、次いでSiO2,120g,DCM中のMeOH,0−10%,勾配溶出)、1−(4−((2−アミノピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレアを茶色い固体として得た(430mg,20%);Rt1.76分,(方法2);m/z 571(M+H)+(ES+)。
一溶出)、表題化合物,実施例17をピンク色の固体として得た(29mg,66%);Rt4.30分(方法1 塩基性);m/z 582(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.26(9H,s),3.30(3H,s),3.99(2H,s),6.37(1H,s),6.49(1H,d),6.72(1H,dd),7.35(1H,d),7.57−7.60(2H,重複する m),7.65(1H,d),7.68(1H,m),7.76(1H,br s),7.84(1H,d),7.96(1H,d),8.11(1H,d),8.19(1H,d),8.82(1H,s),9.12(1H,s),10.10(1H,s),11.99(1H,s)。
585(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.26(9H,s),2.26(3H,d),3.30(3H,s),3.98(2H,s),6.40(1H,s),6.70(1H,dd),7.09−7.11(2H,重複する m),7.35(1H,d),7.58(1H,m),7.64−7.69(2H,重複する m),7.84(1H,d),7.96(1H,dd),8.15(1H,d),8.18(1H,d),8.88(1H,s),9.25(1H,s),10.06(1H,s)。
DCM中のMeOH、0−5%,勾配溶出)。このようにして得た不純物である生成物を調製用HPLCにより精製して表題化合物,実施例20をオフホワイト色の固体として得た(60mg,20%);Rt4.99分(方法1 塩基性);m/z 621(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.26(3H,s),1.57(2H,m),2.05(2H,m),2.40(3H,s),3.30(3H,s),3.53(2H,m),3.66(2H,m),3.98(2H,s),6.42(1H,s),6.70(1H,dd),7.34(1H,d),7.38(2H,d),7.47(2H,d),7.57(1H,m),7.63−7.66(2H,重複する m),7.83(1H,d),7.96(1H,dd),8.08(1H,d),8.18(1H,d),8.84(1H,s),9.14(1H,s),10.04(1H,s)。
595(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.28(9H,s),2.39(3H,s),3.28(3H,s),3.95(2H
,s),6.44(1H,s),6.56(1H,dd),7.37(2H,d),7.47(2H,d),7.65(2H,m),7.75(1H,s),7.93(1H,d),8.02(1H,d),8.17−8.23(3H,重複する m),8.97(1H,s),9.37(1H,s),9.90(1H,s)。
て(SiO2,12g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5% MeOH],0−60%,勾配溶出)、表題化合物、実施例22を黄色い固体として得た(21mg,44%);Rt2.67分(方法2);m/z 635(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.29(9H,s),2.39(3H,s),3.29(3H,s),3.50(2H,m),3.66(2H,m),4.14(2H,s),6.45(1H,s),7.35−7.37(3H,重複する m),7.46(2H,d),7.67−7.73(3H,重複する m),8.20(2H,m),8.37(1H,s),8.49(1H,m),8.54(1H,d),9.03(1H,s),9.47(1H,s),10.24(1H,s)。
0mL)の添加によりクエンチし、そして45分後に生じた混合物を真空下で蒸発させた。残渣をSCX捕捉および遊離にかけ、そしてこのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(SiO2,12g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5% MeOH],0−80%,勾配溶出)、表題化合物、実施例23を白色固体として得た(26mg,40%);Rt2.22分(方法2);m/z 576(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.04(3H,t),1.28(9H,s),2.39(3H,s),3.14(2H,m),4.33(2H,s),6.40(1H,s),6.76(1H,dd),7.16(1H,s),7.36(2H,d),7.39(1H,d),7.45(2H,d),7.53(2H,m),7.87(1H,d),7.92(1H,d),8.01−8.04(2H,重複する m),8.15(1H,br t),8.78(1H,s),9.04(1H,s),9.07(1H,s)。
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示する化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア(Z−LYTE、Invitrogen Ltd.,ペーズリー、英国)で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)により測定した。組換えリン酸化p38 MAPKγ(MAPK12:Invitrogen)をHEPES緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の試験化合物と混合し、そして室温で2時間インキュベートした。FRETペプチド(2μM)およびATP(100μM)を酵素/化合物の混合物に添加し、そして1時間インキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ)は蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(商標)Flash,ThermoFisher Scientific)で検出する1時間前に添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断し、そしてFRETシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光(アクセプター)に対するクマリン発光(ドナー)の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化そして低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして50%阻害濃度(IC50値)をその後濃度反応曲線から計算した。
d−U937細胞におけるLPS誘導型TNFα/IL−8放出により測定される細胞能
力
ヒト単球細胞株U937細胞を、ホルボールミリステートアセテート(PMA;100ng/ml)との48から72時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、次いで0.1μg/mLのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4由来、Sigma)で4時間刺激した。細胞上清はサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFαおよびIL−8濃度の測定のため集めた。TNFα産生の阻害は、各濃度の試験化合物で10μg/mlのBIRB796により達成されたものを賦形剤対照との比較によりパーセントとして計算した。相対的50%有効濃度(REC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。IL−8生産の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ヒト単核細胞株THP−1細胞を、3μg/mLのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4由来、Sigma)で4時間刺激し、そして上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定用に回収した。TNFα産生の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度で算出した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
PolyI:C(1μg/mL)(Invitrogen Ltd.,San Diego,CA)は、Oligofectamine(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いてBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞)にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物で2時間プレインキュベーションし、そして細胞表面上のICAM1発現レベルを細胞に基づくELISAにより測定した。PolyI:Cのトランスフェクションから18時間の時点で、細胞をPBS中4%のホルムアルデヒドで固定し、次いで内因性ペルオキシダーゼを0.1%のアジ化ナトリウムおよび1%の過酸化水素の添加により停止させた。細胞を洗浄バッファー(PBS中0.1%のTween:PBS−Tween)で洗浄した。そしてウェルをPBS−Tween中の5%ミルクで1時間ブロッキングした後、細胞を抗−ヒトICAM−1抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)と1% BSA PBS中で一晩、4℃でインキュベートした。細胞をPBS−Tweenで洗浄し、そして2次抗体(HRP−結合抗―ウサギIgG, Dako Ltd.,Glostrup,Denmark)とインキュベートした。ICAM−1シグナルは、基質を加え、そして分光計を使用して655nmの参照波長に対する450nmの吸収を読み取ることにより検出した。次いで細胞をPBS−Tweenで洗浄し、そして各ウェル中の全細胞数をクリスタルバイオレット染色後に595nmの吸収を読み取りにより測定し、そして1%SDS溶液により溶出した。測定されたOD450−655の読み取りは、各ウェル中のOD595の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。ICAM−1発現の阻害は、賦形剤対照との比較により試験化合物の各濃度で算出した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
分化したU937細胞を各試験化合物とともに2通りの手順でプレインキュベートした:第一は5%FCS中4時間、そして第二は10%FCS 24時間。上清を200μLの新たな培地で置き換え、そして10μLのMTTストック溶液(5mg/mL)を各ウェルに添加した。1時間のインキュベーション後に培地を除去し、200μLのDMSOを各ウェルに添加し、そしてプレートを1時間軽く振とうした後、550nmでの吸収を読み取った。細胞生存率の低下パーセントを、賦形剤(0.5%DMSO)処理に関して各ウェルについて計算した。その結果、賦形剤に対する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。
非絶食Balb/cマウスに、LPS攻撃の開始による炎症応答の刺激前の示した時点(2〜12時間の範囲内)で、賦形剤または試験物質いずれかを気管内経路により投与した。T=0で、マウスを曝露チャンバーに入れ、そしてLPSに暴露した。さらに8時間後、動物に麻酔をかけ、それらに気管にカニューレを挿入し、そして気管カテーテルを介して肺中に1.0mlのPBSを注入そして取り出すことによりBALFを抽出した。BALFサンプル中の総白血球数および分化白血球数はNeubaur血球計算器を使用して測定した。BALFサンプルのサイトスピンスメアを室温で200rpmで5分間の遠心分離により調製し、そしてDiffQuik染色系(Dade Behring)を使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。
インビトロアッセイ
上記のプロトコールを使用して測定した本明細書に開示する化合物実施例のインビトロプロファイルを以下に提示する(表4)。
本明細書に開示した選択した化合物実施例が、マウスの肺中のLPS−誘導型好中球蓄積を阻害する能力は、上に記載したスクリーニングプロトコールを使用して以下に提示する(表5−7)。化合物実施例67でのマウスの処置は、LPS攻撃の2および12時間前に投与した時、顕著でしかも長期に持続する好中球のBALF中への蓄積を阻害することが分かった(表5)。
Claims (39)
- 式(I):
Jは
Arはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれも、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−4モノアルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1個もしくは複数の基により場合によっては置換されることができ;
QはNまたはCHであり;
R1はH、フェニル、または
非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキレンであり、ここで鎖中の1もしくは複数の炭素は、−O−、−N−およびS(O)nから独立して選択されるヘテロ原子(1もしくは複数)により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は:
1つのオキソ基、および/または
1もしくは複数のハロゲン原子
により場合によっては置換されており;
R2aはH、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素は、−O−、−N−および/またはS(O)mから独立して選択されるヘテロ原子(1もしくは複数)により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;
R2bはH、ハロ、場合によってはOHにより置換されたC1−6アルコキシまたは
C1−6アルキルであり;
Lは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−6アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素が−O−および/またはSから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは2個のオキソ基により場合によっては置換されており;
XはC1−3アルキルもしくはC1−3ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり;
R3はHまたはC1−4アルキルであり;
R4は:
a)飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖、ここで場合によ
り少なくとも1個の炭素が、O、N、S(O)pから独立して選択されるヘテロ原子によ
り置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、C6−10アリール基、5もしくは6員のヘテロアリール基、5もしくは6員のヘテロシクリル基またはC3−8シクロアルキル基から独立して選択される1もしくは複数の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基を持つが、但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は5もしくは6員を有し、そしてO、NおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなり、かつ該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C0−6ヘテロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により場合によっては置換されている、
から選択され;
nは0、1もしくは2であり;
mは0、1もしくは2であり;
pは0、1もしくは2であり;
qは0、1もしくは2であるが、但し
Lが、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン鎖を表し、ここで1もしくは複数の炭素が−O−により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;そして
R1がヒドロキシル基により場合により置換されたC1−6アルキルであり、そして
Jが
R2aが水素である場合、
R2bはHまたはヒドロキシル基により場合により置換されたC1−6を表さない]
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩。 - R1が、OHにより場合により置換された−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C1−6ハロアルキルまたはC1−6アルキルOC(O)CH3である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルまたはtert−ブチル、特にtert−ブチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が−C(CH3)2CH2OHである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1がシクロプロピル、または1−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または1−メチルシクロヘキシルまたはアダマンチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1がテトラヒドロピラニルまたは4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が−CF3、−CF2CF3または−CCl3である請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1がフェニルである請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2aが2,3もしくは4位(すなわちオルト、メタもしくはパラ位)、特にパラ(4)位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位のメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチルまたはtert−ブチル、特にメチルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位の−OHである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位のクロロのようなハロである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位の、ヒドロキシル基により置換された−CH2OHのような−C1−6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位の、−OCH3のような−C1−6アルコキシである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位の、−SCH3のような−SC1−6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位の、−SO2CH3のような−SO2C1−6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位の、−OCF3である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが例えば3もしくは4位に位置する−NR’R”であり、ここでR’がH、−C1−3アルキルまたは−SO2C1−3アルキルであり、そしてR”がHまたは−C1−3アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが−NHSO2CH3であり、例えばJがフェニルであり、そして−NHSO2CH3が3もしくは4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2bがHである請求項1ないし19のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2bがクロロのようなハロであり、例えばJがフェニルであり、そしてクロロのようなハロが2位もしくは3位である請求項1ないし19のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aがクロロであり、そしてR2bがクロロであり、例えばJが3,4−ジクロロフェニルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aがクロロであり、そしてR2bが−OCH3であり、例えばJがフェニルであり、そしてR2aおよびR2bがそれぞれ3もしくは4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aが−OCH3であり、そしてR2bが−OCH3であり、例えばJがフェニルであり、そして−OCH3が3および4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2aがクロロであり、そしてR2bが−OHであり、例えばJがフェニルであり、そしてクロロおよび−OHがそれぞれ3および4位に位置する請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Arがナフチルである請求項1ないし25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Arがフェニルである請求項1ないし25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- LがOである請求項1ないし27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Lが−OCH2−または−OCH2CH2−を表す請求項1ないし27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Xがピリジンである請求項1ないし29のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3がHである請求項1ないし30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R4が:
a)飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖、ここで場合により少なくとも1個の炭素が、O、N、S(O)pから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、C6−10アリール基、5もしくは6員のヘテロアリール基、5もしくは6員のヘテロシクリル基または
C3−8シクロアルキル基から独立して選択される1もしくは複数の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基を持つが、但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は5もしくは6員を有し、そして
O、NおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなり、かつ該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびC2−8ジアルキルアミノ、C1−4モノもしくはC2−8ジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C0−6ヘテロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により場合によっては置換されている:
から選択される請求項1ないし31のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - N−(4−(4−(3−(1−(4−アミノフェニル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォンアミド)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−シクロプロピルウレイド)ピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2
−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルチオ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−1−ナフトイル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
1−(3−tert−ブチル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−エチルウレイド)ピリジン−4−イル)メチル)ナフタレン−1−イル)ウレア;
N−(4−((4−(3−(3−シクロプロピル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−(アダマンタン−1−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−メトキシ−N−(4−(4−(3−(3−(ペルフルオロエチル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−((N−メチルスルファモイル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−メチルウレイド)ピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
メチル−4−(3−tert−ブチル−5−(3−(4−((2−(2−メトキシアセトアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾエート;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−ウレイドピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−メチルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−シクロプロピルウレイド)ピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルフォニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチ
ル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
1−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−1−ナフトイル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(3−エチルウレイド)イソニコチノイル)ナフタレン−1−イル)ウレア;またはそれらすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらいずれか1つの製薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 1もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わされた請求項1ないし34のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし34のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症対して二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防に使用するための請求項1ないし34のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防のための医薬品の製造のための請求項1ないし34のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 有効量の請求項1ないし34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物または請求項35に記載の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる、COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態
の処置法。
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