FI106856B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106856B
FI106856B FI935578A FI935578A FI106856B FI 106856 B FI106856 B FI 106856B FI 935578 A FI935578 A FI 935578A FI 935578 A FI935578 A FI 935578A FI 106856 B FI106856 B FI 106856B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
eller
guanidine
Prior art date
Application number
FI935578A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935578A0 (fi
FI935578A (fi
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI935578A0 publication Critical patent/FI935578A0/fi
Publication of FI935578A publication Critical patent/FI935578A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106856B publication Critical patent/FI106856B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

x 106856
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä subs tatuoitujen bents oyyliguanidiini johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktii
visten bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
· ;:av" o nh2 15' jossa R (l) on vety, F, Cl, Br, I, CF3, C1.4-alkyyli tai S02-C1.4-alkyyli; R (2) on 5-jäseninen typpiheteroaryyli, joka on liittynyt 20 N:n kautta ja joka sisältää 1-3 N-atomia, tai R(2) on -SR(10) tai -OR(IO); . . R(10) on imidatsolyyli, pyridyyli, pyrrolyyli, kinolyyli, • · '**·’ isokinolyyli tai triatsolyyli, jotka ovat joko substituoi- • ♦ • ** mattomia tai C^-alkyylillä substituoituja; • · : 25 R(3) on vety, F, Cl, Br, I, CF3, C1.4-alkyyli tai metyy- » · ·.· : lisulfonyyli sekä niiden farmaseuttisesti käytettävien :*· : suolojen valmistamiseksi.
:*·*: Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 30 R(1) on vety, F, Cl, CF3, C^-alkyyli tai S02-C1.4-alkyyli, « · R(3) on vety, metyyli, F tai Cl, *1* ja muut ryhmät on määritelty kuten edellä, "·**· sekä niiden farmaseuttisesti käytettäviä suoloja.
* ♦ ♦
Erityisen edullisina pidetään kaavan I mukaisia : 35 yhdisteitä, joissa « · · « · 2 106856 R(l) on vety, F, Cl, -CF3 tai -S02CH3, R(2) on kuten edellä; R(3) on metyyli, trifluorimetyyli, F, Cl tai vety, sekä niiden farmaseuttisesti käytettäviä suoloja.
5 Jos yksi substituenteista sisältää yhden tai useam man asymmetriakeskuksen, niin silloin voivat nämä olla sekä S- että myös R-konfiguroituja. Yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rase-maatteina tai niiden seoksina.
10 Kuvatut alkyyliryhmät voivat olla sekä suoraketjui- sia että haarautuneita.
Keksintö koskee edelleen menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteiden, joilla on kaava II
15 R(1 )
"VS
/vAs/1 (II)
20 R(3) I
o • · 4 · · I » • " annetaan reagoida guanidiinin kanssa, Jolloin R(l) - R(3) t · : 25 merkitsevät samaa kuin edellä ja • 1 ·.· · L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva • · · ί 1§! poistuva ryhmä.
Kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, joissa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksi-3 0 ryhmä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typ- • ♦ .···. piheterosykli, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edul- lisesti sinänsä tunnetulla tavalla perustana olevista kar-boksyylihappoklorideista (kaava II, L = Cl), joita puoles- J,,/ taan voidaan jälleen valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla .·. : 35 perustana olevista karboksyylihapoista (kaava II, L = OH) 4 · · « · · 106856 esimerkiksi tionyylikloridilla.
Kaavan II (L = Cl) mukaisten karboksyylihappoklori-dien ohella voidaan myös valmistaa muita kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia sinänsä tunnetulla ta-5 valla suoraan perustana olevista bentsoehappo-johdannaisista (kaava II, L = OH), kuten esimerkiksi kaavan II mukaisia metyyliestereitä, joissa L = OCH3, käsittelemällä kaasumaisella HCl:llä metanolissa, kaavan II mukaisia imi-datsolideja käsittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla [L = 10 1-imidatsolyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], seos-anhydrideja II C1-C00C2H5:llä tai to-syylikloridilla trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä liuottimessa, kuten myös aktivoituja bentsoehappoja disy-kloheksyylikarbodi-imidillä (DCC) tai O-t(syano(etoksikar-15 bonyyli)metyleeni)amino]-1,1,3,3-tetrametyyliuronium- tetrafluoriboraatilla ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, toim. E. Giralt ja D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Useita sopivia menetelmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappo-20 johdannaisten valmistamiseksi on ilmoitettu julkaisussa: Quellenliteratur: "J. March, Advanced Organic Chemistry, , , Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350".
<* 4
Kaavan II mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh- « « . " dannaisen reaktio guanidiinin kanssa tapahtuu sinänsä tun- • « i.i i 25 netulla tavalla proottisessa tai aproottisessa polaarises- 4 * ; sa, mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin Γ**ϊ bentsoehappometyyliesterin (II, L = OMe) reaktiossa guani-
diinin kanssa metanolissa, isopropanolissa tai THFrssä käytetään edullisesti 20 °C:n ja näiden liuottimien kiehu-30 mislämpötilan välistä lämpötilaa. Useimmissa kaavan II
• · mukaisten yhdisteiden ja suolavapaan guanidiinin välisissä reaktioissa työskenneltiin edullisesti aproottisissa iner-teissä liuottimissa, kuten THF:ssä, dimetoksietaanissa, ! (i<*. dioksaanissa. Mutta myös vettä voidaan käyttää liuottimena
t«j · 35 käytettäessä emästä, kuten esimerkiksi NaOHrta kaavan II
< < · < · « « « * · * * 4 106856 ja III mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa.
Jos L = Cl, niin tällöin työskennellään edullisesti lisäten happoa sitovaa ainetta, esim. ylimääränä guanidii-nia halogeenivetyhapon sitomiseksi.
5 Osa perustana olevista kaavan II mukaista bentsoe- happojohdannaisista ovat tunnettuja ja kirjallisuudessa kuvattuja. Tuntemattomia kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti siten, että esimerkiksi 4-(tai 5-)halogeeni-3-10 kloori-sulfonyylibentsoehapot muutetaan ammoniakilla tai amiineilla 3-aminosulfonyyli-4-(tai 5)halogeeni-bentsoe-hapoiksi tai heikolla pelkistimellä, kuten natriumbisul-fiitilla ja lopuksi alkyloimalla 3-alkyylisulfonyyli-4-(tai 5) halogeeni-bentsoehapoiksi ja saatujen bentsoehappo-15 jen annetaan reagoida jonkin edellä kuvatun menetelmävaih-toehdon mukaisesti keksinnönmukaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Substituenttien liittäminen 4- ja 5-asemaan onnistuu kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen palla-20 dium-välitteisellä aryylihalogenidien ristiin-kytkennällä esimerkiksi organostannaaneilla, organoboronihapoilla tai organoboraaneilla tai organokupari- tai sinkki-yhdisteillä.
• a ·* “ · a a :'.t< Bentsoyyliguanidiinit I ovat yleensä heikkoja emäk- a : .·, 25 siä ja ne voivat sitoa hapon suolojen muodostuessa. Happo- • a a additiosuoloina tulevat kyseeseen kaikkien farmakologises- • · · ti käytettävien happojen suolat, esimerkiksi halogenidit, a · a •#>* erityisesti hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sitraa- » i · *·* * tit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaatit, 30 p-tolueenisulfonaatit.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat substituoituja asyyliguanidiineja.
Asyyliguanidiinien huomattavin edusta;a on pyrat-siinijohdannainen amiloridi, jota käytetään terapiassa ka-35 liumia säästävänä diureettina. Kirjallisuudessa kuvataan « · 5 106856 useita muita amiloridi-tyyppisiä yhdisteitä, kuten esimerkiksi dimetyyliamiloridia tai etyyli-isopropyyliamilori-dia.
0 NH
Cl II II
5
N XWM
R· 1' I u mm2 \ H HHj p · * ^ 10
Amiloridi: R',R" = H Dimetyyliamiloridi: R',R" = CH3
Etyyli-isopropyyliamiloridi: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2.
Tämän lisäksi tunnetaan tutkimuksia, jotka viittaa-15 vat amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin (Circulation 79, 1257-1263) (1989). Esteenä yhdisteen laajalle käytölle rytmihäiriöitä ehkäisevänä aineena on kuitenkin, että tämä vaikutus on ainoastaan heikko ja esiintyy verenpainetta alentavan ja salurenttisen vaikutuksen 20 ohella ja nämä sivuvaikutukset eivät ole toivottavia sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Viittauksia amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin saatiin myös eläinten eristetyillä sydämil-j\t lä tuotetuissa kokeissa (Eur. Heart J.’ 9 (suppl. 1): 167 : .·. 25 (1988) (book of abstracts) . Niinpä todettiin esimerkiksi j”·. rottien sydämiä apuna käyttäen, että keinotekoisesti ai- • · · !!*.* kaansaatu kammiovärinä voitiin ehkäistä täysin amiloridil- • « * • · *..* la. Amiloridia vielä paljon tehokkaampi tässä koemallissa • · · *·* ’ oli edellä mainittu amilorijohdannainen etyyli-isopropyy- 30 liamiloridi.
“”· US-patenttijulkaisussa 5 091 394 (HOE 89/F 288) • * · kuvataan bentsoyyliguanidiineja, jotka sisältävät ryhmää R(l) vastaavassa asemassa vetyatomin. Saksalaisessa pa-• ^ tenttihakemuksessa P 42 04 575.4 (HOE 92/F 034) ehdotetaan 35 3,5-substituoituja bentsoyyliguanidiineja, joissa substi- tuenteilla R(2) ja R(3) ei kuitenkaan ole esillä olevan *:**: keksinnön mukaisia merkityksiä.
6 106856 US-patenttijulkaisussa 3 780 027 kuvataan asyyligu-anidiineja, jotka ovat rakenteellisesti lähellä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja, jotka on johdettu kaupan olevista "loop"-diureeteista, kuten bumetanidista. Vastaavasti näi-5 den yhdisteiden tiedetään olevan vaikutukseltaan tehokkaita salureettisia diureetteja.
Tämän johdosta oli yllättävää, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei todettu mitään ei-toivottuja ja haitallisia salureettisia ominaisuuksia, mutta ne vaikut-10 tivat kuitenkin estäen erittäin tehokkaasti rytmihäiriöitä, jollaisia esiintyy esimerkiksi hapenpuutteen yhteydessä. Yhdisteet soveltuvat farmakologisten ominaisuuk-siensa johdosta erinomaisen hyvin sydäntä suojaavan komponentin sisältävinä antiarytmisinä lääkeaineina sydänin-15 farktin ennaltaehkäisyyn ja hoitoon sekä angina pectorik-sen hoitoon, jolloin ne myös ennaltaehkäisevät tai vähentävät tehokkaasti patofysiologisia tapahtumia, jollaisia esiintyy iskemian aiheuttamien vaurioiden, erityisesti iskemiasta johtuvien sydämen rytmihäiriöiden yhteydessä. 20 Keksinnönmukaisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää niiden patologisiin, hypoksisiin ja iskeemisiin tiloihin kohdistuvan suojaavan vaikutuksen vuoksi soluvä-.V: litteisen Na+/H+-vaihtomekanismin estymisen johdosta lääke- ·*·,. aineina kaikkien akuuttien ja kroonisten, iskemian aiheut- : 25 tamien vaurioiden tai niiden johdosta primäärisesti tai • · · « : .·. sekundaarisesti aiheutuneiden sairauksien hoitamiseksi.
« · · Tämä koskee niiden käyttöä lääkeaineina operatiivissa toi- • · *..t menpiteissä, esimerkiksi elinsiirroissa, jolloin yhdistei- « ♦ · *·* * tä voidaan käyttää sekä luovuttajan elinten suojaamiseen 30 ennen siirtoa ja siirron aikana, siirrettyjen elinten suo- *·’*· jäämiseen esimerkiksi käsittelyn aikana ja/tai niiden fy- • · » siologisissa haudenesteissä säilyttämisen aikana, kuten myös siirrettäessä ne vastaanottajaelimistöön. Yhdisteet ·_ ovat samoin arvokkaita, suojaavasti vaikuttavia lääkeai- 35 neita suoritettaessa angioplastisia leikkaustoimenpiteitä esimerkiksi sydämessä, kuten myös perifeerisissä verisuo-nissa. Yhdisteiden iskeemisesti aiheutuneisiin vaurioihin 7 106856 kohdistuvan suojaavan vaikutuksen johdosta ne soveltuvat myös hermoston, erityisesti keskushermoston iskemioiden hoidossa käytettäviksi lääkeaineiksi, jolloin ne soveltuvat esimerkiksi halvauskohtauksen tai aivoödeeman hoitoon.
5 Tämän lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat samoin shokin eri muotojen, kuten esimerkiksi allergisen, kardiogeenisen eli sydänperäisen, hypovoleemisen eli veren tilavuuden vähenemisestä johtuvan ja septisen eli baktereemisen sho-10 kin hoitoon.
Tämän lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat kaavan I mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti solujen proliferaatiota eli uudiskasvua, kuten esimerkiksi fibroblastien eli sidekudossolujen proliferaa-15 tiota ja verisuonten sileiden lihassolujen proliferaatiota. Tämän johdosta kaavan I mukaiset yhdisteet tulevat kyseeseen arvokkaina terapeuttisina aineina sairauksissa, joissa solujen proliferäätio on primaarisena tai sekundaarisena syynä ja niitä voidaan tämän vuoksi käyttää atero-20 skleroosia eli valtimonkovetustautia ehkäisevinä aineina, diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden, syöpäsairauksien, fibroottisten sairauksien, kuten keuhkofibroosin, maksafi-.V: broosin tai munuaisfibroosin, elinten liikakasvun (hypert- _ rofian ja hyperplasian) , erityisesti eturauhasen (solujen : 25 määrän lisääntymisestä johtuvan) liikakasvun eli hyper- « 4 · •*V plasian tai eturauhasen (solujen suurenemisesta johtuvan) • · · “V liikakasvun eli hypertrofian hoidossa käytettävinä lääke- • · · • * aineina.
φ · · *·* * Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat yhdis- 30 teet ovat solun natriumprotoni-antiportterin (Na*/H+-vaih-don) tehokkaita inhibiittoreita, Na+/H+-vaihdon ollessa \/· lisääntynyt lukuisissa sairauksissa (itsenäinen veren- ' painetauti, ateroskleroosi, diabetes jne.) myös sellaisis sa soluissa, joita voidaan helposti mitata, kuten esimer-35 kiksiksi erytrosyyteissä, trombosyyteissä tai leukosyy-teissä. Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat yhdis- « · β 106856 teet soveltuvat tämän vuoksi erinomaisiksi ja yksinkertaisiksi tieteellisiksi työkaluiksi, esimerkiksi käytettäessä niitä diagnostisina aineina verenpainetaudin määrättyjen muotojen määrittämiseksi ja erottamiseksi, mutta myös ate-5 roskleroosin, diabeteksen, proliferatiivisten sairauksien jne. määrittämiseksi ja erottamiseksi. Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat ennalta ehkäisevään terapiaan estämään kohonneen verenpaineen, esimerkiksi essentiaalisen hypertonian eli itsenäisen verenpainetaudin 10 kehittymistä.
Tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna keksinnönmu-kaisella menetelmällä saatavat yhdisteet liukenevat veteen merkittävästi paremmin. Tämän johdosta ne soveltuvat oleellisesti paremmin intravenöösiin annosteluun.
15 Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä lääkeainei ta voidaan annostella suun kautta, parenteraalisesti, ruiskeena laskimoon, peräsuolen kautta tai inhaloimalla, jolloin edullisena pidetty annostelutapa on riippuvainen kunkin sairauden vaikeusasteesta. Kaavan I mukaisia yhdis-20 teitä voidaan tällöin käyttää yksinään tai yhdessä galee-nisten apuaineiden kanssa, ja nimittäin sekä eläinlääketieteessä että myös lääketieteessä.
Asiantuntija tietää oman asiantuntemuksensa perus- ·*·,, teella, mitkä apuaineet ovat sopivia kullekin halutulle : .·. 25 lääkevalmisteelle. Liuottimien, geelinmuodostajien, perä- • · · · ; .·. puikoissa käytettävien perusmassojen, tablettien apuainei- • · · HV den ja muiden vaikuttavissa aineissa käytettävien kantaja- • · *..* aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidant- • · · ’·’ ’ te ja eli hapetuksen estoaineita, dispergointiaineita, 30 emulgaattoreita, vaahtoa poistavia aineita, makua paranta- *·**· via aineita, säilöntäaineita, liukenemista välittäviä ai- • · · neita tai väriaineita.
Suun kautta tapahtuvassa annostelussa aktiivisiin yhdisteisiin sekoitetaan tarkoitukseen soveltuvia lisäai-35 neita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inerttejä laimennusaineita ja ne saatetaan tavanomaisia < « · 9 106856 menetelmiä käyttäen sopiviksi annostelumuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esimerkiksi 5 arabikumia, magnesiumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että myös kosteagranulaattina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimer-10 kiksi kasvi- tai eläinkunnasta peräisin olevat öljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Annostelun tapahtuessa ruiskeena ihonalaiseen kudokseen tai laskimoon, aktiiviset yhdisteet saatetaan mahdollisesti tavanomaisten aineiden, kuten liukenemista vä-15 littävien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi: vesi, fysiologinen keitto-suolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyseroli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoositai 20 mannitoliliuokset, tai myös mainittujen eri liuottimien seokset.
Kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, sus-.V: pensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liu- « 4 ottimessa, kuten erityisesti etanolissa tai vedessä, tai : 25 tällaisten liuottimien seoksessa soveltuvat farmaseutti- ·”·. seksi valmisteeksi annostelun tapahtuessa aerosolien tai » · « ”*.* sprayn muodossa.
i · *..* Valmiste voi tarpeen vaatiessa sisältää vielä myös • · · *·* ’ muita farmaseuttisia apuaineita, kuten tensidejä, emul- 30 gaattoreita ja stabilisaattoreita sekä ponnekaasua. Täi- *·'*· lainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta tavallisesti ·«· *(t>! konsentraation ollessa noin 0,1 - 10, erityisesti noin -,,,,: 0,3-3 painoprosenttia.
Kaavan I mukaisen annosteltavan vaikuttavan aineen 35 annostus ja annostelutiheys ovat riippuvaisia käytettyjen (<<<( I « 106856 10 yhdisteiden vaikutuksen voimakkuudesta ja vaikutuksen kestosta; tämän lisäksi myös hoidettavan sairauden lajista ja vaikeusasteesta sekä hoidettavan potilaan sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä hoitovasteesta.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen keskimääräinen päivit täinen annos noin 75 kg painoisella potilaalla on vähintään 0,001 mg/kg, edullisesti 0,01 mg/kg - korkeintaan 10 mg/kg, edullisesti 1 mg/kg painokilo. Sairauden akuutissa vaiheessa, esimerkiksi välittömästi sydäninfarktiin 10 sairastumisen jälkeen voidaan tarvita vielä myös suurempia ja ennen kaikkea useammin tapahtuvia annosteluja, esimerkiksi aina 4 kerta-annokseen/päivä saakka. Erityisesti intravenöösissä annostelussa, esimerkiksi infarktipotilaalla intensiivivaiheessa voi olla välttämätöntä annos-15 telia vaikuttavaa ainetta jopa 200 mg/päivä.
Luettelo lyhennyksistä:
MeOH metanoii DMF N,N-dimetyyliformamidi NBS N-bromisukkinimidi 20 AIBN a,a-atso-bis-isobutyronitriili EI elektroni-isku (electron impact) DCI desorptio-kemiallinen ionisaatio : (Desorption Chemical Ionisation) !*·.. RT huoneenlämpötila : 25 EE etyyliasetaatti (EtOAc) • · · * : .·. DIP di-isopropyylieetteri • · · jlV MTB metyylitertiääributyylieetteri • · *..* mp sulamispiste • · · *·* ' HEP n-heptaani 30 DME dimetoksietaani * FAB pommittaminen nopeilla atomeilla • · · (Fast Atom Bombardment) t CH2C12 dikloorimetaani i ... THF tetrahydrofuraani 35 eq ekvivalentti < I ΓΜΙ 106856 11
Kokeellinen osa
Yleinen ohje kaavan I mukaisten bentsoyyli-guani-diinien valmistamiseksi
Vaihtoehto A: bentsoehapoista (II, L = OH) 5 0,01 M kaavan II mukaista bentsoehappojohdannaista liuotetaan tai suspendoidaan 60 ml:aan vedetöntä tetrahyd-rofuraania (THF) ja sitten lisätään 1,78 g (0,011 M) kar-bonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioliuokseen lisätään 10 2,95 g (0,05 M) guanidiinia. Sen jälkeen, kun on sekoitet tu yön yli, THF tislataan alennetussa paineessa (rotaatio-haihdut timessa), lisätään vettä, pH saatetaan 2N HClrllä arvoon 6 - 7 ja vastaava bentsoyyliguanidiini (kaava I) suodatetaan erilleen. Näin saadut bentsoyyliguanidiinit 15 voidaan muuttaa käsittelemällä vesipitoisella, metanolipi-toisella tai eetteripitoisella suolahapolla tai muilla farmakologisesti käytettävillä hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
Yleinen ohje kaavan I mukaisten bentsoyyli-guani-20 diinien valmistamiseksi
Vaihtoehto B: bentsoehappo-alkyyliestereistä (II, L = O-alkyyli) 5 mmol kaavan II mukaista bentsoehappo-alkyylies- teriä sekä 25 mmol guanidiinia (vapaa emäs) liuotetaan 15 : .·. 25 ml:aan isopropanolia tai suspendoidaan 15 ml:aan tetrahyd- ·1.·. rofuraania ja keitetään paluu jäähdyttäen, kunnes reaktio • · · "V on täydellinen (ohutkerroskontrolli) (tyypillinen reaktio- • · aika 2-5 tuntia) . Liuotin tislataan alennetussa painees- • ♦ · *·1 sa (rotaatiohaihduttimessa) , liuotetaan 300 ml:aan EE:tä 30 ja pestään kolme kertaa kulloinkin 50 ml :11a NAHC03-liuos-ta. Kuivataan Na2S04:llä, liuotin tislataan vakuumissa ja • · · kromatografioidaan silikageelillä käyttäen sopivaa eluoin- tiainetta, esimerkiksi EE/MeOH:ta 5:1.
... (Suolanmuodostus vertaa vaihtoehto A) .
« « • « « « · « · • · · • ·« • · ·
Esimerkki 1: 4-(4-pyridyylitio)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli- guanidiini 106856 12 h3co2s^ NH’ o 10 a) 4-(4-pyridyylitio)-3-metyylisulfonyyli-bentsoe- happometyyliesteri 6 mmol 4-kloori-3-metyylisulfonyyli-bentsoehappome-tyyliesteriä, 18 mmol K2C03:a sekä 6 mmol 4-pyridyylitioa sekoitetaan 30 ml:ssa DMF:ää (vedetöntä) 1 tunnin ajan 15 130°C:ssa. Lopuksi seos kaadetaan 100 ml:aan kyllästettyä vesipitoista NaHC03-liuosta ja uutetaan kolme kertaa 100 ml :11a EE:tä. Kuivataan Na2S04:llä, liuotin poistetaan va-kuumissa ja kromatografioidaan silikageelillä käyttäen MTB:tä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, joiden sulamis-20 piste on 112 °C.
Rf (MTB) =0,17 MS (DC1) : 324 (M + 1).
b) 4- (4-pyridyylitio) -3-metyylisulfonyyli-bentoyy- « « liguanidiini : 25 3,6 mmol esteriä la) ja 18,1 mmol guanidiinia anne- M· · : .·. taan reagoida yleisen ohjeen B mukaisesti. Saadaan valkoi- ♦ · · V.1 siä kiteitä, joiden sulamispiste on 205 °C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,24 • ♦ · MS (DCl) : 351 (M + 1).
30 Esimerkin 2 otsikon yhdistettä valmistetaan vastaa- ***** vasti kuten esimerkissä 1.
• · · ♦ 1 ·«· « 1' « · · « • · « « · « · · 4 1 * » ·
Esimerkki 2 4-(2-pyridyylitio)-3-metyylisulfonyyli-benfcsoyyli- guanidiini 106856 13
ch5o2s II
o 10
Sulamispiste: 207 °c.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,27 MS (DCl) : 351 (M + 1).
Esimerkki 3 15 4-(3-pyridyylioksi)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli- guanidiini 0 « 4 f · I · :’.t> a) 4- (3-pyridyylioksi) -3-metyylisulfonyyli-bentsoe- i 25 happomefcyyliesteri ; 2 mmol 4-kloori-metyylisulfonyyli-bentsoehappome- • · · ΙΓ.* tyyliesteriä, 2 mmol 3-pyridinolia sekä 6 mmol K2C03:a se- • * *,.* koitettiin 20 ml:ssa DMF:ää (vedetöntä) 2 tunnin ajan • · * ’·’ " 130 °C:ssa. Lopuksi seos kaadetaan 100 ml:aan kyllästettyä 3 0 vesipitoista NaHC03-liuosta ja uutetaan kolme kerta 10 0 *’:*** ml :11a EE:tä. Kuivataan Na2S04:llä, liuotin poistetaan va- • « · kuumissa ja tuotteen annetaan reagoida edelleen ilman eri puhdistusta.
Rf(MTB) = 0,15 35 MS (DCl) : 308 (M + ).
. i < < « 106856 14 b) 4-(3-pyridyylioksi)-3-metyylisulfonyyli-bent- soehappo 2 mmol esteriä 3a) liuotetaan 20 ml:aan MeOH:ta ja lisätään 5 ekvivalenttia 2 N vesipitoista NaOH:ta. Sekoi-5 tetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään 50 ml 0,3 M vesipitoista KH2P04-liuosta ja uutetaan kolme kertaa 50 ml :11a EE:tä. Kuivataan Na2S04-liuoksella, liuotin poistetaan vakuumissa ja tuotteen annetaan reagoida edelleen ilman eri puhdistusta.
10 Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,14 MS (DC1) : 294 (M + 1).
c) 4-(3-pyridyylioksi)-3-metoksisulfonyyli-bentso- yyliguanidiini 2 mmol bentsoehappoa 3b) , 2,2 mmol karbonyylidiimi- 15 datsolia ja 10 mmol guanidiinia annetaan reagoida yleisen ohjeen A mukaisesti. Saadaan valkoisia kiteitä, joiden sulamispiste on 202 °C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,38 MS (DC1) : 335 (M + 1) 20 Esimerkkien 4-10 otsikonyhdisteitä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä 3.
Esimerkki 4 , ! ! 2-(2-pyridyylioksi)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli- " 1,, guanidiini 4 .* /. 25 * « * • · · ♦ r? or XX ,·«< 1
Vs NH,
CH.OjS II
..... 30 X 0 * ♦ ««« • ·
Mf
Amorfinen; Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,41 MS (DC1) : 335 (M + 1) .
i ( *· I 4 t ( · « 4 lii * « * 4 • » · « · · • * « « » I « • «
Esimerkki 5 4-(4-pyridyylioksi)-3-mefcyylisulfonyyli-bentsoyyli- guanidiini 106856 15 ch3o2s II nh2 o 10
Amorfinen; Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,41 MS (DCl) : 335 (M + 1) . Esimerkki 6 15 4-(7-isökinoliinioksi)-3-metyylisulfonyyli-bentso- yyliguanidiini rrr Νι^ι H j C 0 2 S XNH2 0 * · « · « « · i «
:·. 25 Sulamispiste: 103 - 105 °C
« «« | ... Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,23 i :.: MS (DCl) : 385 (M + 1) .
« « φ ·** * Esimerkki 7 • · · • · · • ·* 4- (5-isokinolioksi) -3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli- • · · *.* * 30 guanidiini
·:··; S^I
•S u ^OUkNH2 35 HjC02S || NH2 0 .
4 · • · · • · « · 106856 16
Amorfinen;
Rf (EE/tolueeni/MeOH 3:3:1) = 0,21 MS (DC1) : 335 (M + 1).
Esimerkki 8 5 4-(5-kinoliinioksi)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli- guanidiini
Ptäx- 10 Nf NHj h3co2s 11
Amorfinen; Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,23 MS (DC1) : 385 (M + 1) .
Esimerkki 9 4-(6-kinoliinioksi)-3-metyylisulfonyli-bentsoyyli-15 guanidiini
Amorfinen; ·.·. Rf (EE/tolueeni/MeOH 3:3:1) 0,24 25 MS (DC1) : 385 (M + 1) • · Esimerkki 10 • · · • · · V’4- (8-kinoliinioksi)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-• · · ·**.* guanidiini • · · • · • · • « · • · · ···' 30 Y ΊίΗ*
H 3 CO jS H
35 · · * » · » » · 106856 17
Amorfinen; Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,23 MS (DCl) : 385 (M + 1).
Yleinen ohje 4- (1-pyrrolo)bentsoehappojen valmistamiseksi 0,01 mol 4-aminobentsoehappoa liuotetaan 20 ml:aan 5 jääetikkaa ja sen jälkeen lisätään 0,01 mol 2,5-dimetoksi-tetrahydrofurania. Sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpö-tilassa ja 1 tunti kiehumispisteessä, annetaan jäähtyä ja sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan vettä. Kiteinen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään useita kerto-10 ja vedellä ja näin saatu 4-(1-pyrrolo)bentsoehappo kuivataan ilmassa.
Kun karbonyylidi-imidatsolilla ensin aktivoitu 4-(1-pyrrolo)bentsoehappo sen jälkeen saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa, saadaan bentsoyyliguanidiinien valmis-15 tukselle annetun yleisen ohjeen A mukaisesti vastaavia 4-(1-pyrrolo)bentsoyyliguanidiineja tai vastaavasti niiden suoloja.
Esimerkki 11 3.5- dikloori-4- (1-pyrrolo) bentsoyyliguanidiinihyd- 2 0 rokloridi
Saadaan yleisen ohjeen A mukaisesti 3,5-dikloori- 4-(1-pyrrolo)bentsoehaposta; värittömiä kiteitä, sulamispiste 274 °C.
3.5- dikloori-4-(1-pyrrolo) bentsoehappo (sp. 178 - « 1 25 181 °C) saadaan 3,5-dikloori-4-aminobentsoehaposta analo- i < f | gisesti 4-(1-pyrrolo) bentsoehappoj en valmistukselle anne- • · · tun yleisen ohjeen kanssa.
• 1 · *'1 1 Esimerkki 12 • · · ^ : ·1 3-kloori-5-metyyli-4-(1-pyrrolo)bentsoyyliguanidii- • 1 · *.1 1 3 0 nihydrokloridi ' Saadaan yleisen ohjeen A mukaisesti 3-kloori-5- ·:2: metyyli-4-(1-pyrrolo) bentsoehaposta; värittömiä kiteitä, sulamispiste 236 - 238 °C.
3-kloori-5-metyyli-4-(1-pyrrolo)bentsoehappo (sp. 35 160 - 162 °C, hajoaminen) saadaan 3-kloori-5-metyyli-4- < i 1 I « < i « • I « · 2 • · 106856 18 aminobentsoehaposta analogisesti 4- (1-pyrrolo) bentsoehappo (sp. 150 - 162 °C, hajoaminen) saadaan 3-kloori-5-metyyli- 4-aminobentsoehaposta analogisesti 4-(1-pyrrolo)bent -soehappojen valmistukselle annetun yleisen ohjeen kanssa.
5 Esimerkki 14 3.5- dimetyyli-4-(1-pyrrolo)bentsoyyliguadiinihyd- rokloridi
Saadaan yleisen ohjeen A mukaisesti 3,5-dimetyyli-4-1(pyrrolo)bentsoehaposta; värittömiä kiteitä, sulamis-10 piste 261 - 263 °C.
3.5- dimetyyli-4-(1-pyrrolo)bentsoehappo (sp. 197 -200 °C) saadaan 3,5-dimetyyli-4-aminobentsoehaposta analogisesti 4-(1-pyrrolo)bentsoehappojen valmistukselle annetun yleisen ohjeen kanssa.
15 Yleinen ohje 4-[1-(1,3,4-triatsolyyli)]bentsoehap po j en valmistamiseksi 0,01 mol 4-aminobentsoehapon metyyliesteriä suspen-soidaan sekoittaen 40 ml:aan kiehuvaa fosforioksikloridia (PIC13) , sen jälkeen lisätään 0,044 mol N,N'-diformyylihyd-20 ratsiinia ja sitten kuumennetaan palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Ylimääräinen POCl3 tislataan pois ja enimmäkseen tummaa, viskoosia jäännöstä käsitellään 200 ml :11a kylläistä natriumasetaatin vesiliuosta. Sakka erotetaan suo-' dattamalla ja pestään useita kertoja vedellä.
25 0,01 mol näin saatua 4-[1-(1,3,4-triatsolyyli)]- I bentsoehapon metyyliesteriä hydrolysoidaan keittämällä • · · sitä 6 tuntia seoksessa, jonka muodostavat 18 ml puhdasta • · · ···/ etikkahappoa ja 3 6 ml 20-prosenttista suolahapon vesili- • · « • uosta, ja saadaan vastaava 4-[1,3,4-triatsolyyli)]bent- V · 30 soehappo.
Kun karbonyyli-imidatsolilla ensin aktivoitu 4- [1-*:*·: 3,4-triatsolyyli) ]bentsoehappo sen jälkeen saatetaan rea goimaan guanidiinin kanssa, saadaan bentsoyyliguanidiinien valmistukselle annetun yleisen ohjeen A mukaisesti vastaa-35 via 4-[1-(l,3,4-triatsolyyli)]bentsoyyliguanidiineja tai , t
I I
I « 1 i · · « t · 19 106856 vastaavasti niiden suoloja.
Esimerkki 14 3.5- dibromi-4-[1-(1,3,4-triatsolyyli)]-bentsoyyli-guanidiinidihydrokloridi 5 Saadaan yleisen ohjeen A mukaisesti 3,5-dibromi-4- [1-(1,3,4-triatsolyyli)]bentsoehaposta; värittömiä kiteitä, sulamispiste >290 °C.
3.5- dibromi-4-[1-(1,3,4-triatsolyyli)]bentsoehappo (sp. 281 - 282 °C) saadaan 3,5-dibromi-4-[1,3,4-triatsolyy- 10 li) ] bentsoehapon metyyliesteristä (sp. 202 - 204 °C) analogisesti 4-[1-(1,3,4-triatsolyyli)]bentsoehappojen valmistukselle annetun yleisen ohjeen kanssa.
Esimerkki 15 4- (1-inidatsolyyli) -3—trifluorimetyylibentsoyyligu-15 anidiinidihydrokloridi Värittömiä kiteitä, sulamispiste 244 - 248 °C (hajoaminen) .
Synteesitie: a) 4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini 20 4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoehaposta ja guanidiinista vaihtoehdon A mukaisesti; väritön jauhe, sulamispiste 136 - 138 °C.
b) 4-(1-imidatsolyyli)-3-trifluorimetyylibentsoyy-liguanidiinidihydrokloridi kohdan a) tuotteesta kuumenta- ;·, 25 maila (12 0 °C) 7 tuntia dimetyyliformamidissa siten, että ", . läsnä on 2 ekvivalenttia iraidatsolia, tislaamalla liuotin • · · • · · *·1.1 pois ja hiertämällä jäännöstä veden kanssa. Suolanmuodos- • · · ··· 1 tus vaihtoehdon A mukaisesti.
• · · • · « • 1 • · * · · • · • · · • · « * I · •' · 1 • · · « · · 1 1 · • ·

Claims (2)

106856 20 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hetero-syklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiini-5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R(1) R(2) /NH2 R(2) ^ 1 o nh2 jossa R(1) on vety, F, Cl, Br, I, CF3, C^-alkyyli tai 302-^_4-10 alkyyli, R(2) on 5-jäseninen typpiheteroaryyli, joka on liittynyt N:n kautta ja joka sisältää 1- 3 N-atomia; tai R(2) on -SR(10) tai -OR(10); R (10) on imidatsolyyli, pyridyyli, pyrrolyyli, kinolyyli, 15 isokinolyyli tai triatsolyyli, jotka ovat joko substituoi-mattomia tai C^-alkyylillä substituoituja, R(3) on vety, F, Cl, Br, I, CF3, C1_4-alkyyli tai metyyli-/;*; sulfonyyli, a « sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val- J 20 mistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla • · · TV on kaava II • · · • « · ··· · fv *0)
0. R(2)^Jv. II *!7 v' O ' jossa R(l), ' R(2) ja R(3) merkitsevät samaa kuin .* . 25 edellä ja L on helposti nukleofiilisesti korvattavissa t · ' ! oleva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan guanidiinin 4 * kanssa. 2i 106856 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva med heterosykliskt grupp substituerad bentsoylguanidinde-5 rivat med formeln (I) R(1) Ror Il I (i) o nh2 väri R(1) är väte, F, Cl, Br, I, CF3, C^-alkyl eller 302-^_4-10 alkyl, R(2) är 5-ledad kväveheteroaryl, som är bunden via N och som innehäller 1-3 N-atomer; eller R(2) är -SR(10) eller -OR(IO); R(10) är imidatsolyl, pyridyl, pyrrolyl, kinolyl, isokino-15 lyl eller triatsolyl, vilka är osubstituerade eller substituerad med Cx_4-alkyl, R(3) är väte, F, Cl, Br, I, CF3, C3_4 -alkyl eller metylsul-fonyl, ·,·. och framställning av f armaceutiskt acceptabla salter av I < « 20 dessa, kännetecknat av att förening med formeln : " (id • · · • ♦ · • · · · : R(1) £·; «vJL • · I ·*« I I *·* ‘ /V. Λ- ^Y (II) o väri R(l), R(2) och R(3) är som ovan definierats och L är 25 en lätt nukleofilt ersättbar avgäende grupp, omsätts med guanidin. « 4
FI935578A 1992-12-15 1993-12-13 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI106856B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4242191 1992-12-15
DE4242191 1992-12-15
DE4311800 1993-04-09
DE4311800 1993-04-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935578A0 FI935578A0 (fi) 1993-12-13
FI935578A FI935578A (fi) 1994-06-16
FI106856B true FI106856B (fi) 2001-04-30

Family

ID=25921333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935578A FI106856B (fi) 1992-12-15 1993-12-13 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0602523B1 (fi)
JP (1) JP3780004B2 (fi)
AT (1) ATE146170T1 (fi)
AU (1) AU672246B2 (fi)
CA (1) CA2111386C (fi)
DE (1) DE59304748D1 (fi)
DK (1) DK0602523T3 (fi)
ES (1) ES2096840T3 (fi)
FI (1) FI106856B (fi)
GR (1) GR3022136T3 (fi)
HU (1) HU217634B (fi)
NO (1) NO300590B1 (fi)
NZ (1) NZ250437A (fi)
TW (1) TW250479B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE59603311D1 (de) * 1995-01-30 1999-11-18 Hoechst Ag Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19950898A1 (de) 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10226462A1 (de) * 2002-06-13 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh Fluorierte Cycloalkyl-derivatisierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
WO2004047730A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 New York Blood Center Compounds for inhibition of hiv infection by blocking hiv entry

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters

Also Published As

Publication number Publication date
EP0602523A1 (de) 1994-06-22
HUT70028A (en) 1995-09-28
NO300590B1 (no) 1997-06-23
TW250479B (fi) 1995-07-01
NO934604D0 (no) 1993-12-14
FI935578A0 (fi) 1993-12-13
NZ250437A (en) 1996-02-27
EP0602523B1 (de) 1996-12-11
GR3022136T3 (en) 1997-03-31
FI935578A (fi) 1994-06-16
CA2111386A1 (en) 1994-06-16
NO934604L (no) 1994-06-16
AU672246B2 (en) 1996-09-26
HU9303577D0 (en) 1994-04-28
ES2096840T3 (es) 1997-03-16
DE59304748D1 (de) 1997-01-23
JP3780004B2 (ja) 2006-05-31
CA2111386C (en) 2006-11-14
ATE146170T1 (de) 1996-12-15
AU5236893A (en) 1994-06-30
JPH06239828A (ja) 1994-08-30
DK0602523T3 (da) 1997-06-02
HU217634B (hu) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
JPH07291927A (ja) 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH0789938A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3828597B2 (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
KR100457122B1 (ko) 염기성치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JP3962110B2 (ja) 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH06234727A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
AU703352B2 (en) Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same