MX2008014766A - 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-piperazi na, sus sales y solvatos y su uso como antagonista del receptor de h3 histamina. - Google Patents

3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-piperazi na, sus sales y solvatos y su uso como antagonista del receptor de h3 histamina.

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Abstract

Benzodioxolilciclopropilpiperazinilpiridazinas que tienen actividad antagonística H3 histamina pueden usarse en composiciones farmacéuticas.

Description

3-(1.3-BENZODIOXOL-5-IL)-6-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-PIPERAZINA. SUS SALES Y SOLVATOS Y SU USO COMO ANTAGONISTA DEL RECEPTOR H3 HISTAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos siendo antagonistas del receptor H3 histamina, al uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a métodos para tratamiento empleando estos compuestos o composiciones. Los presentes compuestos muestran una alta y selectiva afinidad de enlace para el receptor de histamina H3, indicando el receptor antagonístico H3 de histamina, la actividad agonística o agonística inversa. Como un resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o desórdenes relacionados al receptor H3 histamina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La existencia del receptor H3 histamina se ha conocido por varios años y el receptor es de actual interés para el desarrollo de nuevos medicamentos (ver, por ejemplo, Drugs Fut 1996; 21 : 507-20; Progrese in Drug Research 1995; 45: 107-65). El receptor H3 histamina humano se ha clonado, cf. Molecular Pharmacology, 1999; 55: 1 101 -7. El receptor H3 histamina es un autoreceptor presináptico localizado primeramente en el sistema nervioso central. La evidencia reciente sugiere que el receptor H3 muestra actividad constitutiva intrínseca, in vitro como en in vivo (es decir, es activo en la ausencia de un agonista, ver por ejemplo, Nature 2000; 408:860-4). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. El receptor histamina H3 ha demostrado que regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Un antagonista receptor H3 histamina o agonista inverso por lo tanto se esperaría que incrementara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Un agonista del receptor H3 histamina, por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesis de la histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas del receptor H3 histamina, los agonistas inversos y los antagonistas podrían ser importantes mediadores de actividad neuronal. Por consiguiente, el receptor histamina H3 es un blanco importante para nuevos terapéuticos.
Varias publicaciones describen la preparación y uso de los agonistas y antagonistas H3 histamina. Algunas de éstas son derivados imidazolas (ver, por ejemplo, Drugs Fut 1996; 21 : 507-20; Expert Opinión on Therapeutic Patents 2000; 10: 1045-55). Sin embargo, una variedad de ligandos libres de imidazola del receptor H3 histamina también se describe (ver, por ejemplo, Arch Pharm Pharm Med Chem 1999; 332: 389-98; J Med Chem 2000; 43: 2362-70; Arch Pharm Pharm Med Chem 1998; 331.: 395-404; // Fármaco 1999: 54: 684-94; WO 99/42458, EP 0 978 512, WO 97/17345, US 6,316,475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191 , WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 y WO 02/12190. El estado de la técnica también se revisa en Drug Discovery Today, 2005; 10: 1613-17; Nat Rev Drug Discov, 2005; 4: 107 y Drug Dev Res 2006, 67:651 -665. EN vista del interés de la técnica en los agonistas del receptor H3 histamina, los agonistas y antagonistas inversos, los compuestos novedosos que interactúan con el receptor H3 histamina podría ser una contribución altamente deseable a la técnica.
En WO 03/066604, se menciona el clorhidrato de 3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(3,4-dimetoxifenil)piridazina en el Ejemplo 127.
Un objeto de esta invención es proporcionar compuestos que tienen un efecto reductor en la ingesta de alimentos.
Un objeto de esta invención es proporcionar compuestos que pueden usarse para la reducción del peso.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar compuestos que pueden usarse para el tratamiento del sobrepeso u obesidad.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar compuestos que pueden usarse para la supresión del apetito o para la inducción de saciedad.
Un objeto adicional de esta invención es para proporcionar compuestos que pueden usarse para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Un objeto adicional de esta invención es para proporcionar compuestos que pueden usarse para curar o prevenir otras enfermedades o condiciones farmacológicas posteriormente mencionadas.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar compuestos que cumplen los requerimientos generales para un medicamento, tal como no toxicidad, no mutageneicidad y ausencia de eventos adversos después de la administración a humanos.
Un objeto adicional de esta invención es superar o aminorar al menos una de las desventajas del arte previo o para proporcionar una alternativa útil.
DEFINICIONES En la fórmula estructural proporcionada en este documento y a través de la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "solvato" como se usa en este documento es un complejo de estoiquiometría definida formada por un soluto (en caso, un compuesto de conformidad con la presente invención) y un solvente. Los solventes son aquellos comúnmente usados en la técnica farmacéutica, por medio de ejemplo, agua, etanol, ácido acético y los similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua.
El término "tratamiento" como se usa en este documento significa el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir una enfermedad, desorden o condición. El término se intenta que incluya el retraso del progreso de la enfermedad, desorden o condición, el alivio o mejora de los síntomas y complicaciones y/o la cura o eliminación de la enfermedad, desorden o condición. El paciente a tratarse es de preferencia un mamífero, en particular siendo un humano.
Los términos "enfermedad", "condición" y "desorden" como se usan en este documento se usan intercambiablemente para especificar un estado de un paciente que no es el estado psicológico normal del hombre.
El término "medicamento" como se usa en este documento significa una composición farmacéutica apropiada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.
El término "profármaco" como se usa en este documento incluye amidas biohidrolizables y ésteres biohidrolizables y también comprende a) compuestos en los cuales la funcionalidad hidrolizable en dicho profármaco se contempla en el compuesto de conformidad con la presente invención y b) compuesto que pueden oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional dado para producir sustancias de fármacos de conformidad con presente invención. Ejemplos de estos grupos funcionales incluyen 1 ,4-dihidropiridina, N-alquil-carbonil-1 ,4-dihidropiridina, 1 ,4-ciclohexadieno, tert-butilo y los similares.
El término "éster biohidrolizable" como se usa en este documento es un éster de una sustancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de la Fórmula I) que a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia madre pero confiere en que las propiedades ventajosas de la sustancia in vivo tal como duración de la acción, inicio de la acción y los similares o b) es biológicamente inactivo pero se convierte rápidamente in vivo por el sujeto para el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable se absorbe oralmente desde el intestino y se transforma (I) en el plasma. Muchos ejemplos de tales se conocen en la técnica e incluyen por medio de ejemplo ésteres alquílicos inferiores (por ejemplo, ésteres alquílicos d.4), ésteres aciloxialquilos inferiores ésteres alcoxiaciloxialquilícos inferiores, ésteres alcoxiaciloxi, ésteres alquil acilamino alquilo y ésteres de colina.
El término "amida biohidrolizable" como se usa en este documento es una amida de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general I) a) que no interfiere con la actividad biológica de la sustancia madre pero confiere en que las propiedades ventajosas de la sustancia ¡n vivo tales como duración de la acción, inicio de la acción y los similares o b) es biológicamente inactiva pero se convierte rápidamente in vivo por el sujeto por el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable se absorbe oralmente desde el intestino y se transforma (I) en el plasma. Muchos ejemplos de tales se conocen en la técnica e incluyen por medio de ejemplo amidas alquílicas inferiores, amidas ct-aminoácidos, alcoxiacilamidas y amidas alquilaminoalquilcarbonilo.
El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento significa adaptado para las aplicaciones farmacéuticas normales, por ejemplo, proporcionando ninguna evento adverso en pacientes, etc.
El término "cantidad efectiva" como se usa en este documento significa una dosis que es suficiente para el tratamiento del paciente para ser efectiva comparada sin tratamiento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto como se usa en este documento significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o parcialmente detener las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para cumplir esto se define como "cantidad terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para cada propósito dependerán de la severidad de la enfermedad o lesión así como el peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que determinar una dosis apropiada puede lograrse usando la experimentación de rutina, mediante construir una matriz de valores y probar los diferentes puntos en la matriz, que es todo dentro de la experiencia en la técnica de un médico o veterinario entrenado.
El término "metabolito" como se usa en este documento es cualquier intermediario o producto que resulta del metabolismo.
El término "metabolismo" como se usa en este documento se refiere a la biotransformación de una sustancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general I) administrada a un paciente.
Los ejemplos representativos anteriormente mencionados son modalidades específicas de esta invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos mencionados en las reivindicaciones posteriores. Los compuestos de esta invención difieren estructuralmente de los compuestos conocidos.
Debido a su interacción con el receptor H3 histamina, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de un amplio rango de condiciones y enfermedades en las cuales una interacción con el receptor H3 histamina es benéfico. Además, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico.
La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en terapia y en particular a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
En otra modalidad, la invención se refiere a métodos de tratamiento, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En una modalidad aún adicional, la invención se relaciona al uso de compuestos reclamados en este documento en la fabricación de medicamentos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Debido a su interacción con el receptor H3 histamina, los compuestos de esta invención como se definen en las reivindicaciones precedentes y en cualquier lugar de la especificación son útiles en el tratamiento de un rango amplio de condiciones y desórdenes en el cual una interacción con el receptor H3 histamina es benéfico. Además, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico.
Los compuestos de la presente invención interactúan con el receptor H3 histamina y por consiguiente son particularmente útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o condiciones en los cuales las interacciones de histamina H3 son benéficas.
En un aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto como se reclama en este documento en una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede en otro aspecto de la invención, comprender como un ingrediente activo, al menos un compuesto como se reclama en este documento junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención proporciona dicha composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, tal como desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades y desórdenes en los cuales una inhibición del receptor H3 histamina tiene un efecto benéfico.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica que tiene la actividad antagonistica H3 histamina o la actividad agonística inversa H3 histamina.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para la reducción del peso.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión del apetito o para la inducción de saciedad.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de desórdenes y enfermedades relacionados al sobrepeso u obesidad, tal como dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de vesícula en fresa, osteoartritis y varios tipos de cáncer tal como endometrial, de mama, cánceres de próstata y colon.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de desordenes alimenticios, tales como bulimia o alimentación frenética.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT (tolerancia disminuida a la glucosa).
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el retraso o prevención del progreso de IGT a la diabetes tipo 2.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en éste documento para la preparación de una composición farmacéutica para el retraso o prevención del progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de , enfermedades y desórdenes en los cuales una estimulación del receptor de histamina H3 tiene un efecto benéfico.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad agonística H3 histamina.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la rinitis alérgica, la úlcera o anorexia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, narcolepsia, desórdenes del déficit de atención o alerta reducida o para la regulación del sueño.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto reclamado en este documento para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los desórdenes de la vía aérea, tales como asma, para la regulación de la secreción del ácido gástrico o para el tratamiento de la diarrea.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o desórdenes relacionados con el receptor de istamina H3, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento o de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.
En otro aspecto, la invención proporciona un método como se describió anteriormente, en donde la cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento está en e, rango de desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 2000 mg, de preferencia desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg por día.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que exhiben actividad antagonística del receptor H3 o actividad agonística inversa y que pueden por consiguiente ser útiles en el tratamiento de un amplio rango de condiciones y desórdenes en los cuales el bloqueo del receptor H3 histamina es benéfico.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para la reducción del peso, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para la supresión del apetito o para la inducción de saciedad, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o desórdenes relacionadas al sobrepeso u obesidad, tales como dislipidemia, enfermedad coronaria, enfermedad de la vesícula de fresa, osteoartritis y varios tipos de cáncer, por ejemplo, endometrial, de mama, de próstata y cáncer de colon, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismos una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de los desórdenes alimenticios, tales como bulimia y alimentación frenética, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento del IGT (tolerancia disminuida a la glucosa), el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de la diabetes tipo 2, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el retraso o prevención del progreso de IGT a la diabetes tipo 2, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el retraso o prevención del progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto reclamado en este documento.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos que exhiben actividad agonística del receptor H3 histamina y que pueden por consiguiente ser útiles en el tratamiento de un amplio rango de condiciones y desórdenes en las cuales la activación del receptor H3 histamina es benéfica.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para el tratamiento de las enfermedades de las vías aéreas (tales como asma), como anti-diarreicos y para la modulación de la secreción ácida gástrica.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades asociadas con la regulación del sueño y el estado de alerta, y para el tratamiento de la narcolepsia y los desórdenes del déficit de atención.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse como estimulantes del SNC o como sedativos.
Los presentes compuestos también pueden usarse para el tratamiento de condiciones asociadas con la epilepsia. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de la enfermedad del movimiento y el vértigo. Por lo tanto, pueden ser útiles como reguladores de la secreción hipotálamo-hipofisario, como antidepresivos, como moduladores de la circulación cerebral y en el tratamiento del síndrome de colon irritable.
Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica, la úlcera o la anorexia.
Los compuestos de la presente invención por lo tanto además pueden ser útiles para el tratamiento de la migraña (ver, por ejemplo, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998: 287: 43-50) y para el tratamiento del infarto al miocardio (ver Expert Opinión on Investigational Drugs 2000; 9: 2537-42).
En un aspecto adicional de la invención, el tratamiento de un paciente con un compuesto de la presente invención se combina con dieta y/o ejercicio.
En un aspecto adicional de la invención, uno o más de un compuesto reclamado en este documento se administra en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier proporción apropiada). Dichos agentes adicionales pueden, por ejemplo, seleccionarse de agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antidislipidémicos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones que resulten de o asociados con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y desórdenes que resultan de o asociados con obesidad.
Además, en un aspecto adicional de esta invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con uno o más agentes anti-obesidad o agentes que regulan el apetito. Dichos agentes pueden, por ejemplo seleccionarse del grupo que consiste de agonistas CART (transcripción regulada con anfetamina cocaína), antagonistas NPY (neuropéptido Y), agonistas MC4 (melanocortina 4), agonistas MC3 (melanocortina 3), antagonistas orexina, agonistas TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas CRF BP (proteína de enlace del factor de liberación de corticotropina), agonistas urocortina, agonistas adrenérgícos ß3 tales como CL-316243, AJ-9677,, GW-0604, LY362884, LY377267 ó AZ40140, agonistas MSH (hormona de estimulación de melanocitos), antagonistas MCH (hormona de la concentración de melanocitos), agonistas CCK (colecistoquinina), inhibidores de la re-ingesta de serotonina tales como fluoxentina, seroxat o citalopram, inhibidores de la re-ingesta de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina mezclada y noradrenérgicos, agonistas 5HT (serotonina), agonistas bombesina, antagonistas galanina, hormona del crecimiento, factores de crecimiento tales como prolactina o lactogen placental, compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas TRH (hormona de liberación de treotropina), moduladores UCP 2 ó 3 (proteína de no unión 2 ó 3), agonistas leptina, agonistas DA (bromocriptina, doprexin), inhibidores lipasa/amilasa, moduladores PPAR (receptor activado del proliferador peroxisoma), moduladores RXR (receptor retinoide X), agonistas TR ß, inhibidores AGRP (proteína relacionada Agouti), antagonistas opiáceos (tales como naltrexona), exedin-4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar.
En una modalidad de la invención, un agentes anti-obesidad administrado en combinación con uno o más compuestos de la invención es leptina.
En otra modalidad, dicho agente anti-obesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otra modalidad, dicho agente anti-obesidad es fenfluramina o dexfenfluramina.
En aún otra modalidad, dicho agente anti-obesidad es sibutramina.
En una modalidad adicional, dicho agente anti-obesidad es orlistat.
En otra modalidad, dicho agente, dicho agente anti-obesidad es mazindol o fentermina.
En aún otra modalidad, dicho agente anti-obesidad es fendimetrazina, dietilpropion, fluxentina, bupropión, topiramato o ecopipam.
En aún un aspecto adicional de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con uno o más agentes antidiabéticos. Los agentes ¦ antidiabéticos relevantes incluyen insulina, análogos de la insulina y derivados de aquellos descritos en EP 0 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina de humano NeB29-tetradecano¡l des (B30), EP 0 214 826 y EP 0705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina de humano AspB28, US 5,504, 188 (Eli Lilly), por ejemplo, insulina de humano LysB28 ProB29, EP 0 368 187 (Aventis), por ejemplo, Lantus® todos de los cuales se incorporan en este documento como referencia, derivados GLP-1 , tal como aquellos descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk, A/S), incorporada en este documento como referencia, así como los agentes hipoglicémicos oralmente activos.
Los agentes hupoglicémicos oralmente activos de preferencia comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinídas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores de insulina, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio ATP dependiente de las células ß, por ejemplo abridores del canal de potasio, tales como aquellos descritos en WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que se incorporan en este documento como referencia o mitiglinida o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas glucagon, tales como uno de aquellos descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia, los agonistas GLP-1 , tales como aquellos descritos en WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.) incorporados en este documento como referencia, inhibidores DPP-IV (peptidasa dipeptidilo-IV), inhibidores PTPasa (proteína fosfatasa tirosina), inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la ingesta de glucosa, inhibidores GSK-3 (quinasa 3 sintasa de glicógeno), compuestos que modifican el metabolismo lipido tal como agentes antilipidémicos, compuestos que disminuyen la ingesta de alimentos, agonistas PPAR (proliferador peroxisoma-receptor activado) y agonistas RXR (receptor X retinoide) tales como ALRT-268, LG-1268 ó LG-1069.
En una modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con la insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como una insulina de humano NEB29-tetradecanoil des(B30), insulina de humano Asp628, insulina de humano LysB28ProB29, Lantus® o una mezcla de preparación que comprende uno o más de éstos.
En una modalidad adicional de la invención, uno o un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, glicazida o gliburida.
En otra modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con una biguanida por ejemplo, metformina.
En aún otra modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con meglitinida, por ejemplo repaglinida o nateglinida.
En aún otra modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con un sensibilizador de la insulina tiazolidinodiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ó T 174 o un compuesto descrito en WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292, todos de los cuales se incorporan en este documento como referencia.
En aún otra modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501 , AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, o un compuesto descrito en WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191 , WO 00/63192, WO 00/63193, WO 00/23425, WO 00/23415, WO 23451 , WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 63209, WO 00/63190 ó WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), todos de los cuales se incorporan en este documento como referencia.
En una modalidad adicional de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con un inhibidor oc-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio ATP dependiente en las células ß, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
En aún otra modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con nateglinida.
En aún otra modalidad, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con el agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol o dextrotiroxina.
En aún otra modalidad de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con un agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibroxil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol o dextrotiroxina.
En otro aspecto de la invención, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con metformina y una suifonilurea tal como gliburida, una suifonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una suifonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una suifonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una suifonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatin, etc.
Además, un compuesto reclamado en este documento puede administrarse en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos son ß-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timólo, pindolol, propanolol y metoprolol, inhibidores ACE (enzima convertidora de la angiotensina) tales como benazepril, .captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipidina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo y a-bloqueadores tales como doxazosin, urapidil, prazosin y terazosin. Puede hacerse referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ava. Edición, Gennaro, Ed. Mack Publising Co., Easton, PA, 1995.
Deberá entenderse que cualquier combinación apropiada de compuestos de conformidad con la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más de otras sustancias activas se considera para estar dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se intenta que cualquiera enantiómero como separara, enantiómeros parcialmente purificaos o puros o mezclas racémicas de los mismos se incluyan dentro del alcance de la invención.
Por lo tanto, cuando un doble enlace o un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o más que un centro de asimetría o un enlace con rotatividad restringida está presente en la molécula, pueden formarse diastereómeros. Se intenta qué cualquier diastereómero, como separados, diastereómeros parcialmente purificados o puros o mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se intenta que cualquier forma tautomérica, de la cual los compuestos son capaces de formarse, se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
' La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas sales incluyen sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio alquilado y amonio. Las sales ácidas de adición incluyen sales de ácido inorgánico así como ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de los ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácido clorhídrico, hidrobrómico, hidroyódico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y los similares. Los ejemplos representativos de los ácidos orgánicos apropiados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y los similares. Los ejemplos adicionales de sales ácidas de adición inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J Pharm Sci 1977; 66:2, que se incorporan en este documento como referencia. Los ejemplos de dichas sales metálicas incluyen litio, sodio, potasio, sales de magnesio y los similares. Los ejemplos de sales de amonio alquiladas y amonio incluyen sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y los similares.
También se intentan como sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables los hidratos que los compuestos presentes son capaces de formar.
Las sales ácidas de adición pueden obtenerse como los productos directos de la síntesis del compuesto. Alternativamente, la base libre puede disolverse en un solvente apropiado que contiene el ácido apropiado y la sal aislada mediante evaporar el solvente o de otra manera separar la sal y el solvente.
Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular estándar usando los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos solvatos también se entiende que están dentro del alcance de la presente invención.
La invención también comprende profármacos de los presentes compuestos que siguen a la administración que sufre de conversión química por los procesos metabólicos antes de llegar a ser sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos que son rápidamente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la fórmula I. Los procedimientos convencionales y la preparación de los derivados de profármacos apropiados se describen, por ejemplo en Design of Prodrugs, ed., H. Bundgaard, Elsevier 1985.
Esta invención también abarca los metabolitos activos de los presentes compuestos.
Combinar una o más de las modalidades individuales descritas en este documento, también opcionalmente con una o más de las reivindicaciones individuales posteriores, resulta en modalidades adicionales y la presente invención se relaciona a todas las combinaciones posibles de dichas modalidades y reivindicaciones.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables en dosis simples o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante conocido y excipientes de conformidad con las técnicas convencionales, tales como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ava edición, Gennaro, Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración mediante cualquier ruta apropiada, tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo la bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), la ruta oral siendo preferida. Se apreciará que la ruta preferida dependerá de la condición general y la edad del sujeto a tratarse, la naturaleza de la condición a tratarse y el ingrediente activo seleccionado.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosis sólidas tales como cápsulas, tabletas, grageas, pildoras, pastillas, polvos y granulos. En donde es apropiado, pueden prepararse con recubrimientos, tales como recubrimientos entéricos o pueden formularse de manera que proporcionen liberación controlada del ingrediente activo, tales como liberación sostenida o prolongada de conformidad con los métodos bien conocidos en la técnica.
Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles para ser reconstituidas en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de usarse. El depósito de las formulaciones inyectables también se entiende como estando dentro del alcance de la presente invención.
Otras formas de administración apropiadas incluyen supositorios, sprays, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosis oral típica está en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, administrada en una o más dosis, tal como desde 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la condición general del sujeto tratado, la naturaliza y la severidad de la condición tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratarse y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Una forma de dosis unitaria típica para la administración oral una o más veces por día, tal como desde 1 a 3 veces por día, puede contener desde 0.05 a aproximadamente 1000 mg, de preferencia desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto (o una sal u otro derivado del mismo como se estableció anteriormente) de conformidad con la invención.
Para rutas parenterales, tales como intravenosa, intratecal, intramuscular y administración similar, las dosis típicas son del orden de aproximadamente mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Los compuestos de esta invención se usan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo es una sal ácida de adición de un compuesto que tiene una funcionalidad de base libre. Cuando un compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad de base libre, tales sales se prepararon en una manera convencional mediante tratar una solución o suspensión de la forma de base libre de un compuesto reclamado en este documento con un equivalente químico (equivalente de base ácida) de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos se mencionan anteriormente. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de la invención que tiene un grupo hidroxi incluye el anión de dicho compuesto en combinación con un catión apropiado, tal como ión de sodio o amonio.
Para la administración parenteral, las soluciones de los compuestos novedosos de la fórmula I en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de cacahuate o de ajonjolí pueden emplearse. Dichas soluciones parenterales deberán se estabilizadas apropiadamente si es necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente útiles para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El medio acuoso estéril empleado son todos rápidamente disponibles mediante las técnicas estándares conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Los portadores farmacéuticos aceptables incluyen diluyentes o agentes de relleno sólidos inertes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de los portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o éteres alquílicos inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, maíz de cacahuate, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietilenos o agua. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante combinar los compuestos novedosos de la fórmula I y los portadores farmacéuticamente aceptables posteriormente se administran rápidamente en una variedad de formas de dosis apropiadas para las rutas descritas de administración. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria mediante métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención apropiadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo y que puede incluir un excipiente apropiado. Estas formulaciones pueden estar en la forma de polvo o gránulos, como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como un aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite.
Si un portador sólido se usa para la administración oral, la preparación puede entabletarse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma de gránulo o puede estar en la forma de trocisco o pastilla. La cantidad del portador sólido puede variar ampliamente, pero usualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Una tableta típica, que puede prepararse mediante técnicas de entabletado convencionales, puede contener en el centro 5.0 mg de un compuesto de la invención, 67.8 mg de lactosum Ph. Eur., 31 .4 mg de celulosa microcristalina (Avicel), 1 .0 mg de Amberlite®IRP88 (es decir, NF de potasio polacrilina, desintegrante de tabletas, Rohm y Haas) y magnesii stearas Ph. Eur. q. s. con un recubrimiento de aproximadamente 9 mg de hidroxipropil metilcelulosa y aproximadamente 0.9 mg de Mywacett 9-40 T (siendo monoglicérido acilado usado como plastificante para el recubrimiento de película).
Si se desea, la composición farmacéutica de esta invención puede comprender el compuesto de la fórmula I en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, por ejemplo, sustancias seleccionadas entre aquellas descritas en lo precedente.
Brevemente, los compuestos de esta invención pueden preparare en una manera conocida per se o análoga con los procesos conocidos.
Todas la referencias, incluyendo las publicaciones, las solicitudes de patente y las patentes citadas en este documento se incorporan en el mismo como referencia en su totalidad y a la misma extensión como si cada referencia fuera individualmente y específicamente indicada para incorporarse como referencia y se establecieron en su totalidad en este documento (a la máxima extensión permitida por la ley).
Todos los encabezados y sub-encabezados se usan en este documento por conveniencia solamente y no deberán construirse como limitantes de esta invención en ninguna manera.
El uso de cualquiera y todos los ejemplos o lenguaje ejemplarizador (por ejemplo, "tal como") proporcionados en este documento, se intentan meramente para iluminar menor la invención y no poseen una limitación en el alcance de la invención a menos que se reclame de otra manera. Ningún lenguaje en la divulgación deberá construirse como que indica cualquier elemento no reclamado como esencial en la práctica de la invención.
Las citas y la incorporación de los documento de patente en este documento se realizan por conveniencia solamente y no reflejan ninguna vista de la validez, patentabilidad y/o reforzamiento de dichos documentos de patente. Las referencias mencionadas en este documento, no es una admisión de que constituyen el arte previo.
En este documento, la palabra "comprende" es para interpretarse como significando ampliamente "incluir", "contener" o "comprender" (w'cfe, guías de la EPO C 4.13).
Esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia sujeto descrita en las reivindicaciones anexas a la misma como se permite por la ley aplicable.
Los siguientes ejemplos se ofrecen por medio de ilustración, no por limitación.
EJEMPLOS En el ejemplo posterior, los siguientes términos se intentan para tener los siguientes significados generales: h es hora (s), kD es kiloDalton (es), L es litro (s), M es molar, mg es miligramo (s), min es minuto (s), mL es mililitro (s), mM es milimolar, mmol es milimole (s), mol es mol (es), N es normal, NMR es espectroscopia de resonancia magnética, DMSO es dimetilsulfóxido, THF es tetrahidrofurano, CDCI3 es cloroformo deuterio y DMSO-d6 es dimetilsulfóxido hexadeuterio.
Brevemente, los compuestos de esta invención pueden prepararse en una manera conocida per se o análoga con los procesos conocidos.
El espectro NMR se registró en un espectrómetro Broker 300 ó 400 MHz. Los cambios (d) se dieron en partes por millón (ppm) abajo del campo del trimetilsilano como estándar de referencia interna.
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-piridazina Etapa 1 : 3-Cloro-6-piperazin-1 -ilpiridazina La piperazina (20.0 g, 232 mmol) y 3,6-dicloropiridazina (34.6 g, 232 mmol) se mezclaron con 2-butanona y se calentaron a 62°C por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado se filtró y se lavó con 2-butanona. El sólido se redisolvió en DCM (250 mL), se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido se secó al vacío para producir 37.3 g, 81 % de 3-cloro-6-piperazin-1 -ilpiridazina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.00 (m, 4H).
Etapa 2: 3-Cloro-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-in-piridazina 3-Cloro-6-piperazin-1 -ilpiridazina (9.93 g, 50 mmol) se suspendió en THF (80 mi) y agua (18.9 mL), [1 -etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilan (17.423 g, 100 mmol), ácido acético (8.5 mi, 150 mmol) y cianoborohidruro de sodio (4.08 g, 65 mmol) se agregaron. La mezcla se calentó a 62°C por 16 horas, los solventes se removieron al vacío y el resto se agitó con DCM (100 mi) y agua (75 mi). El pH se ajustó a 10, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación al vacío produjo 3-cloro-6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piperazina como un sólido que se recristalizó de acetonitrilo para producir el producto, 8.18 g, 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 3.60 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 1.65 (m, 1 H), 0.48 (m, 4H).
Etapa 3: Diclorhidrato de 3-(1 ,3-Benzod¡oxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)p¡ridazina 3-Cloro-6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridazina (8.0 g, 33.5 mmol), acetonitrilo (100 mi), 1 M de solución de carbonato de sodio (100.5 mL, 100.5 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (1.17 g, 1.67 mmol) se mezclaron y desgasificaron al vacío bajo nitrógeno. Se agregó ácido 3,4-Metilendioxibenceno-borónico (8.34 g, 50.3 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C por 16 horas. El producto precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo y agua y se secó al vacío. El sólido se suspendió en metanol (500 mi) y se agregaron 2,2 equivalentes de un HCI 4 M en solución de dioxano. La solución formada se filtró, se concentró al vacío y se agregó acetonitrilo (100 mL). La suspensión se agitó por 1 h, se filtró y el sólido se secó al vacío para producir 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-piridazina como un polvo amarillo, 1 1 .4 g, 86%. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.15 (s, 2H), 4.58 (ancho d, 2H), 3.30-3.75 (m, 6H), 2.89 (m, 1 H), 1.24 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). Microanálisis para C18H2oN402, 2 x HCI, 1 x H20: Cale. C, 52.06%; H, 5.82%, N, 13.49%; Encon. C, 51.91 %; H, 5.85%, N, 13.57%.
No se encontró actividad mutagénica para el diclorhidrato de 3-(1 ,3-benzodioxo-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-piridazina. Por lo tanto, en las pruebas en ratones, este compuesto tuvo un efecto reductor en la ingesta de comida.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridaz¡na y sales y solvatos de la misma, de preferencia sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el solvato es un hidrato.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la sal es diclorhidrato.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde el hidrato es monohidrato.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto está en la forma del monohidrato de diclorhidrato.
6. Ún compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones del producto precedente para usarse como un medicamento.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones del producto precedente para usarse en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades anteriormente mencionadas o cualquiera de los estados farmacológicos anteriormente mencionados.
8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades anteriormente mencionadas.
9. Un método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades anteriormente mencionadas, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones del producto precedente.
10. Cualquiera característica novedosa o combinación de características descritas en este documento.
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