CZ218298A3 - Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití - Google Patents
Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ218298A3 CZ218298A3 CZ982182A CZ218298A CZ218298A3 CZ 218298 A3 CZ218298 A3 CZ 218298A3 CZ 982182 A CZ982182 A CZ 982182A CZ 218298 A CZ218298 A CZ 218298A CZ 218298 A3 CZ218298 A3 CZ 218298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- -1 or C 1 -C 5 alkoxy Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 claims 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 abstract description 6
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 2
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2CC3=CC=NC3=CC2=C1 UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Chemical group 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- UDXQKPNJAAYIJE-HKCCTKGBSA-N (4r,4ar,12bs)-9-(1-ethoxyethenyl)-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C(C(=C)OCC)=CC=C2C4 UDXQKPNJAAYIJE-HKCCTKGBSA-N 0.000 description 2
- BTLSXFNNWYGSNY-IBFWDDDSSA-N (4r,4ar,12bs)-9-bromo-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol Chemical compound O1C2C(O)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C(Br)=CC=C2C4 BTLSXFNNWYGSNY-IBFWDDDSSA-N 0.000 description 2
- PRFMXOPQVATSGO-VSYOVCOZSA-N (4r,4as,12bs)-9-bromo-4a-hydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C(Br)=CC=C2C4 PRFMXOPQVATSGO-VSYOVCOZSA-N 0.000 description 2
- HMPQYNDIVXKOOM-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2NC=CC2=C1 HMPQYNDIVXKOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058141 Skin graft rejection Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- OJHQLDQVBAFNJM-YJDHJSTISA-N (4r,4ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol Chemical compound O1C2C(O)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C=CC=C2C4 OJHQLDQVBAFNJM-YJDHJSTISA-N 0.000 description 1
- HPARKZUJPTXOBG-XQHSDPGKSA-N (4r,4ar,12bs)-6-acetyl-11-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound COC1=CC=C2OC3C(=O)C(C(C)=O)C[C@H]4[C@]5([H])N(C)CC[C@@]43C2=C1C5 HPARKZUJPTXOBG-XQHSDPGKSA-N 0.000 description 1
- XSAXEIKQVZGYHR-CWQLYJFUSA-N (4r,4ar,12bs)-9-bromo-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C(Br)=CC=C2C4 XSAXEIKQVZGYHR-CWQLYJFUSA-N 0.000 description 1
- NTRYFZYWBAYCRS-JSAQVEJNSA-N (4r,4ar,12bs)-9-ethenyl-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C(C=C)=CC=C2C4 NTRYFZYWBAYCRS-JSAQVEJNSA-N 0.000 description 1
- KQOMFNNRIFWFBW-JSAQVEJNSA-N (4r,4ar,12bs)-9-ethyl-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C(CC)=CC=C2C4 KQOMFNNRIFWFBW-JSAQVEJNSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-ZNFCEQIWSA-N (4r,4ar,12bs)-9-hydroxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C(O)=CC=C2C4 WVLOADHCBXTIJK-ZNFCEQIWSA-N 0.000 description 1
- FZMIRDYCNXDMGZ-NHFRXMKASA-N (4r,4as,12bs)-4a-hydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]23C2=C1C=CC=C2C4 FZMIRDYCNXDMGZ-NHFRXMKASA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(CC(C)=O)OCC RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 102100032952 Condensin complex subunit 3 Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 101000942622 Homo sapiens Condensin complex subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000972485 Homo sapiens Lupus La protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 102100022742 Lupus La protein Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JWTUKQUXWFYBJS-GVDBMIGSSA-N chembl1254108 Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2[C@]3([H])N(C)CC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 JWTUKQUXWFYBJS-GVDBMIGSSA-N 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WVRIJHGUJNXDRZ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-diamine Chemical class CC(N)N WVRIJHGUJNXDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VGPBPWRBXBKGRE-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)hydroxylamine Chemical class ON=C=O VGPBPWRBXBKGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- FYUUZPJKQGDZNN-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-g]isoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C=C(SC=C3)C3=CC2=C1 FYUUZPJKQGDZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0896—Compounds with a Si-H linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/48—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
- C08G77/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/54—Silicon-containing compounds
- C08K5/541—Silicon-containing compounds containing oxygen
- C08K5/5415—Silicon-containing compounds containing oxygen containing at least one Si—O bond
- C08K5/5419—Silicon-containing compounds containing oxygen containing at least one Si—O bond containing at least one Si—C bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/04—Polysiloxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/12—Polysiloxanes containing silicon bound to hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
- C08G77/16—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
- C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/20—Polysiloxanes containing silicon bound to unsaturated aliphatic groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
- C08G77/24—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen halogen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
- C08G77/26—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen nitrogen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
- C08G77/28—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen sulfur-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K3/00—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits
- H05K3/22—Secondary treatment of printed circuits
- H05K3/28—Applying non-metallic protective coatings
- H05K3/285—Permanent coating compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Heterocyklický kondenzovaný merfHnritfový-derivát (Π), způsob jeho přípravy a použití
Oblast techniky
Vynález popisuje nové merfinuiducé/dále morfiátové)-deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Nyní jsou dobře stanoveny a dokumentovány alespoň tři skupiny opiotdovýchj^dále opiátových’) receptorů (mí, delta a kappa) a všechny tři jsou jak v centrálním, tak i periferním nervovém systému u mnoha živočišných druhů včetně člověka (J.A.H. Lord a kol., Nátuře 1977, 267, 495).
Aktivace všech tri subtypů opiátových receptorů na zvířecím modelu vede k antinocicepci. Studie s peptidovými agonisty delta receptoru zvláště ukázaly, že aktivace delta receptoru vede k antinocicepci u hlodavců, primátů a může indukovat klinickou analgezii i u člověka (D.E. Moulin a kol., Pain, 1985, 23,
213). Zřejmě existuje sklon delta agonistů způsobovat obvyklé vedlejší účinky spojené s aktivací mí, a kappa receptorů (Galligan a kol., Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641).
US patenty č. 5 223 507 a US 5 225 417 (G.D. Searle & Co.) popisují bicyklické kondenzované morfiátové sloučeniny, které mají být delta opiátovými agonisty s terapeutickou použitelností jako analgetické prostředky.
Dokument WO 94/07896 (Toray Ind. Inc.) popisuje indolové kondenzované morfiátové sloučeniny, které se mohou používat jako imunosupresiva, antialergika a antiflogistika.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nová třída substituovaných monoheterocyklických kondenzovaných morfiátových derivátů, které jsou selektivními delta opiátovými agonisty a antagonisty, mohou být potencionálně používány jako analgetika, imunosupresiva při prevenci rejekce orgánového transplantátu a kožního štěpu antialergika a antiflogistika, neuroprotektiva, dále při terapii drogové a al_: závislosti, gastritidy, průjmu, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle, mentálních poruch a epilepsie a obecně při terapii dalších onemocnění, kde se využívá jejich agonistických a antagonistických vlastností pro delta opiátové receptory.
Sloučeninou podle vynálezu je sloučenina vzorce (I), její solvát, nebo sůl ve které,
3 R< Rs FL X ro
Rj je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku , cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a každá z těchto alkylových skupin je volitelně substituována hydroxyskupinou, jestliže C • · • · · • · · • · · · · · • · • · ·· >- 2, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl nebo furan-2 nebo 3-ylalkyl, nebo (CH2)mC0R, kde m je 0 až 5 a
Rje přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylarylová skupina, NRjqRj i kde Rjq a Rj ] mohou být stejné, nebo odlišné a každý je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, nebo aralkyl; nebo
Rj je skupina A-B, kde A je alkylen s 1 až 10 atomy uhlíku, a B je substituovaný, nebo nesubstituovaný aryl, nebo heteroaryl;
Ro je atom vodíku, hydroxyskupina, nebo alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, NRjqRj j, SRjQ,kde Rjq a Rj j jsou popsány výše a jsou stejné, a dále Rjq je CORj, výhodně acetylová skupina;
R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně ethyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupina, atom halogenu, výhodně atom bromu, nebo (CHojmCOR, kde m a R jsou stejné a mají význam uvedený výše, SRjq, nitroskupina, NRjqRj j, NHCORjq, NHSCbRjo, ^de Rjo a Rj j jsou stejné a jsou uvedeny výše, výhodně atom vodíku,nebo methyl;
R4 a R5, které mohou být stejné, nebo odlišné jsou každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupina, O-fenyl, nebo mohou společně tvořit oxyskupinu (-O-); nebo R4 společně s R3 mohou tvořit methylendioxyskupinu (-OCH2)O-);
• · • · • φ • · » · «
R<5 je skupina
nebo 5, nebo 6 členná heteroaromatická skupina obsahující až tn heteřoatomy jako je O, S, a N, substituované skupinou R3, která je uvedena výše, a až 3 skupiny R3 jsou přítomny v kruhu, nebo R5 je skupina C(Z)Rj9, ve které je Z kyslík, nebo síra, Rj? je přímá, nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, hydroxyskupina, přímá, nebo rozvětvená alkoxylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina, nebo NR13R14, kde Rj3 a R14, které mohou být stejné, nebo různé jsou atom vodíku, přímá, nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a poslední 3 skupiny jsou volitelně substituované až 3 atomy fluoru, nebo hydroxyskupinou, jestliže C >= 2, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh, nebo R13 a Rj4 mohou tvořit společně alkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který může být přerušen kyslíkem, nebo NRj, kde Rj je uvedeno výše, nebo
Rg je skupina CH?WA, kde W je atom kyslíku, síry, nebo NRj4 a A je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl, nebo COR14, kde Rj4 je uvedeno výše, a je s výhodou methylová skupina;
nebo Rg je skupina COCORj2 , kde Rj2 je uvedeno výše, a je výhodně alkoxyskupina s 1 až 18 atomy uhlíku;
nebo Rg je skupina NRi3Rj4, kde R13 a R14 jsou uvedeny výše, nebo R13 může být skupina(CH2)mC0R, kde m a R jsou definovány výše;
• · ··· · · * · nebo Rg je skupina P(Z)Rj2,kde Z a Rjo mají význam uvedený výše a Z je výhodně 0 a Rj2 je alkoxyskupina s 1 až 18 atomy uhlíku;
nebo Rg je skupina S(O)jRj2, kde ije 1,2 a Rj 2 je uvedeno výše;
R7 je atom vodíku, alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 18 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (CH2)mC0R, kde m a Rjsou definovány výše, nebo skupina
nebo 5, nebo 6 členná heteroaromatická skupina obsahující až tři heteroatomy jako je O, S, a N, substituované skupinou R3, která je uvedena výše;
Rg je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methyl;
n je 0 nebo 1;
jestliže n=0, potom jsou X a Y nezávisle atom kyslíku, síry, CH, nebo Rg. nebo R7_ substituovaný atom uhlíku, a NR9, kde R9 je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a poslední 3 skupiny jsou volitelně substituované hydroxyskupinou, jestliže C >= 2, nebo může obsahovat skupinu NRjoRi 1, kde Rjq a Rj j jsou uvedeny výše, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo (CH2)mC0R, kde m je 0 až 5 a R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylaryl,,
NRjoRi l, kde Rjq a Rj j jsou stejné, nebo různé, a každý je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku; a kde n=l, jestliže X a Y jsou oba N, nebo N a CH.
Jestliže Rj je aryl, jejím výhodně fenyl, a jestliže je aralkyl, jejím výhodně fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Příklady substituentu Rj jsou: atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, allyl, benzyl, fenyl-ethyl, CH2CH2OH, CH2COOH, CH2COOEt, CH2CONH2, a COMe.
Příklady substituentu R2 jsou: atom vodíku, hydroxy a methoxyskupina.
Příklady substituentu R3 jsou.atom vodíku, hydroxyskupina, ethyl, brom, hydroxy, methoxy, ethoxy, i-propoxy, COMe, a OCH2COOH.
Příklady substituentu R4 a R5 jsou: atom vodíku, hydroxy, acetyloxy, methoxy, 0fenyl, společně jako oxyskupina, nebo R4 společně s R3 jsou methylendioxyskupina.
Příklady substituentu R^ jsou: C0NH2, CONMe2,CONEt2, CON(i-Pr)2, C0N(iPr)CH2Ph, CON(i-Pr)(CH2)2OH, CON(CH2CF3)(i-Pr),COOMe, COOEt, COOn-Pr, COO-i-Pr, a COO-i-Bu, COOCH(i-Pr)2, CSNEt2, CSN(i-Pr)2, COOH, COMe, CO-i-Pr, CO-i-Bu, CO-t-Bu, CO-3-fenyl, COPh,
O-N
COOH
a PO(OEt)2.
Příklady substituentu R7 jsou: methyl, i-propyl, trifluormethyl, CHoCOOH, a CHCOOEt.
• · • 9
Příkladem substituentu Rg je atom vodíku.
Příklady substituentu R9 jsou: atom vodíku, methyl, CH2COOH,CH2COOEt, CH2CONHCH2Ph, CH2COHNMe, CH2CONMe2.
Příklady substituentu X jsou: NR9, kde R9 je uveden v příkladech uvedených výše a S.
Příklady substituentu Y jsou: CR7, kde R7 je uveden v příkladech uvedených výše.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých n=0, X je NH, a Y je CH, nebo R^.nebo R7. substituovaný atom uhlíku, kde R^ je skupina -C(Z)-Rj2, kde R}2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo NR13R14, kde Rj3 a R14 jsou definovány výše, a Z je atom kyslíku; a Ryje methyl, nebo halogenalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých R^ je CONEto, CON(i-Pr)2, nebo COO-i-Bu, R7 je methyl, a R9 je atom vodíku, methyl nebo CH2COOH.
Sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli, nebo solváty, jsou výhodně ve farmaceuticky přijatelné formě, nebo ve velmi čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou je míněna kromě jiného farmaceuticky přijatelné množství výhradně čistých běžných farmaceutických přísad, jako jsou ředidla a nosiče, a neobsahují žádnou toxickou látku v běžných dávkových množstvích.
Skutečně čisté formy obsahují alespoň 50 % (výlučně běžných farmaceutických přísad), výhodně 75 % výhodněji 90 % a ještě výhodněji 95 % sloučeniny vzorce I, nebo její soli, nebo solváty.
• · • · • · ·· ···· • · · · ····
Jednou z výhodných farmaceuticky přijatelných forem je krystalická forma, zahrnující takovouto formu ve farmaceutických kompozicích. V případě solí a solvátů adičních iontových částí rozpouštědla, musí být tyto také netoxické.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou adiční soli běžných farmaceutických kyselin, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, mravenčí, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná, jantarová, benzoová, askorbová a methansulfonová.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat ve více stereoizomemích formách a vynález popisuje všechny takovéto formy, tak také jejich směs zahrnující racemáty.
Vynález také popisuje způsob přípravy sloučenin vzorce I jejich solvátů, nebo solí, který zahrnuje kondenzaci sloučeniny vzorce (a), kde K je atom vodíku, bromu, COR7, =CHOH nebo =NOH, se sloučeninou vzorce (b), kde Q je COR7, CHCIR7, COR7, SH, nebo NH2, a J je =NNHPh, =0, =H2,nebo =CHR7, kde R7 a R^, mají význam uvedený výše.
a a dále volitelné převedení sloučeniny vzorce I na její sůl, nebo solvát.
Výhodnými reakčními podmínkami, jestliže K=H, Q=COR7, a J=NNHPh jsou: AcOH/Zn v přítomnosti AcONa při teplotě v rozmezí od 60 do 100 °C;
Výhodnými reakčními podmínkami, jestliže K=CORy, Q=SH a J= =Ho jsou: ijsuché HCL v alkoholickém prostředí, v RT, ii) silná báze to jest MeONa v MeOH.
Výhodnými reakčními podmínkami, jestliže K=H, Q=CHC1R7, a J= =0, jsou: NaH v THF.
Sloučeniny vzorce I nebo její soli, nebo solváty, mohou být připraveny způsobem v následujících obecných reakčních schématech, nebo jejich obměnách za použití snadno dostupných reakčních výchozích látek, reagentů a obecných syntetických postupů.
Jestliže je požadován enantiomer sloučeniny podle vynálezu může být připraven z výchozího materiálu a reakce je prováděna aniž by byl zapotřebí racemizační způsob. Nebo může být připraven chirální syntézou nebo pomocí derivace s chirální pomocnou látkou, kde výsledná diastereoizomemí směs je oddělena a pomocná skupina je rozštěpena pro získání čistých požadovaných enantiomerů. Nebo když molekula obsahuje bazickou funkční skupinu, jako je amino, nebo acidická funkční skupina, jako je karboxy, diasereoizomemí soli jsou tvořeny s vhodnou opticky aktivní kyselinou, nebo bází. Dále následuje Štěpení diastereoizomemích solí pomocí fřakční krystalizace a dále převedení na čisté enantiomery.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=NH a Y je R7 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny z ketonů vzorce II, jako výchozích látek a hydrazonů vzorce III (Organic Reactions, 1959, 3 až 142), v přítomnosti Zn a QTjCOONa v • · ·· · · » · · · > · · · • · · · · · • · • · · é ·· ·· • · · · • · ·
CH3COOH jako rozpouštědla (Khimiya Geterot. Soed., 1972,342), jak je uvedeno ve schématu 1:
Schéma 1
(ΙΠ)
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=NH a Y je substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny cyklizací haloketonů vzorce IV,(J.Org.Chem, 1964,29,3459), s ketony vzorce V přítomnosti NH4OH (Can.J.Chem., 1970.48 1689 jak je uvedeno ve schématu 2:
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, Χ=ΝΉ a Y je R7 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny cyklizací ketonů vzorce II, s alfa-halogenketony ···· (výhodně alfa-chlorketony) vzorce VI v přítomnosti báze(J.Org.Chem, 1984,49,2317), jak je uvedeno ve schématu 3:
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=O a Y je Rg substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny cyklizací bromketonů vzorce IV, s ketony vzorce V v ethanolu v přítomnosti báze (výhodně RtONa)(J.Chem.Soc.Perkin I 1972,2372), jak je uvedeno ve schématu 4:
(IV) +
Schéma 4
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=S a Y je R7 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny z beta-diketonů obecného vzorce VII, (připraveny za použití Claisenovy reakce z výchozích ketonů vzorce II, a esterů vzorce R7COOEt; J. Am. Chem. Soc., 1945,67, 1510; J. Med. Chem. 1982, 25, 983) a ·· ·· • · · ·· ···· »· merkaptoderiváty vzorce VIII v přítomnosti HCI (DE 1 088 507; C.A., 1962, 56, 456; Synthesis, 1992,526) jak je uvedeno ve schématu 5:
(Π)
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X=S a Y je R5 substituovaný atom uhlíku mohou být připraveny reakcí alfa-merkaptoketonů obecného vzorce IX, (připraveny za použití výchozích bromketonů vzorce IV, a
H2S/KOH,J.AM'.Chem. Soc., 1985.107. 4175) s derivátem alkinu vzorce X v rozpouštědle jako je DMSO v přítomnosti báze, takové, jako je t-BuOK (Chem. Ber., 1964, 1964,97, 2109) jak je uvedeno ve schématu 6:
Rt
II
Re (XI
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X a Y jsou oba N, mohou být získány z hydroxyíminových derivátů XV a R5. a R7- substituované imidoylové chloridy vzorce XVI v bazickém prostředí a dále působení meziproduktů s H+ pod refluxem toluenu(J. Org.Chem.,58. 7092) jak je uvedeno ve schématu 7;
·« ···· • · • · · · • · · · · · ·· ·· • · ·
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=l, X = N a Y=CH mohou být získány reakcí alfa-hydroxymethylenketonů XI (které mohou být připraveny z ketonů II pomocí kondenzace s HCOOEt v přítomnosti báze; ( Org.Synth. Coli., 1963,4,
536 s enaminy XII) ( J. Ind. Chem. Soc., 1935, 12 289)jak je uvedeno ve schématu 8:
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=l, X = Y = N mohou být získány reakcí alfa hydroxyimino ketonů XIII (které mohou být připraveny z ketonů II a iamylnitrit/t-BuOK jak je popsáno v J. Med. Chem.,1991,34 1715) s ethandiaminy XIV a dále aromatizací meziproduktu v bázickém prostředí ( Chem. Ber., 1967, .100. 555 ) jak je uvedeno ve schématu 9:
Schéma 9 • · ·· • · » · • · · ·
999 999
9
99 ·· ·» • · · · • · · • · · · » · ♦ ···· »· «· ··»· • « · • 9 9 99
9 · • 9 9
999 (H)
(XIV)
Η2Ν R;
Sloučeniny vzorce Γ, ve kterých n=0, X = NH, a Y je Rg_ nebo Ry_ substituovaný uhlíkový atom mohou být převedeny za použití alkylačního činidla RgBr za přítomnosti NaH v DMF na další sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je dusíkový atom v pyrrolovém kruhu substituován skupinou R9 jak je obecně uvedeno ve schématu 10:
Schéma 10
RgBr, NaH, DMF
Sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterých R4=0H, a R5= H, ínonou Dyt získány ze známých ketonů vzorce II podle schémat uvedených výše, nebo alternativně ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R4 a R5 společně tvoří oxyskupinu (-O-) za pomoci reakce se Zn ve vroucím MeOH/HCl, nebo ve vroucím AcOH jak je uvedeno ve schématu 11:
Schéma 11 • · • · · ·
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n=0, X = S a Y=N, je NR13R14, kde R}3 je skupina (CH2)mCOR, kde m = 0 a R14 je atom vodíku mohou být získány cyklizací bromketonů IV s thiomočovinou v i-PrOH v přítomnosti báze (výhodně Na9CO3) (J.Chem. Soc., 1945,455)a dále acylací výsledného aminu s vhodným acylchloridem, nebo s odpovídající karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla jako je DCC jak je uvedeno ve schématu 12:
Schéma 12 (IV)
1) i-PrOH, Na2CO3
2) RCOCl or RCOOH, DCC
NHCOR
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R5 je skupina C(Z)Rj2,ve kterých Z je atom síry, mohou být připraveny ze sloučenin, ve kterých Z je atom kyslíku reakcí s thiatačními činidly, jako je Lawessonovo činidlo.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R5 = CH2WA mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I běžnými chemickými reakcemi dobře známými z literatury, kde skupinou R5 jsou esteramidy, thioamidy.
9999 99 99 999 β · · ·
9 999
Sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na jejich farmaceuticky přijatelné soli pomocí reakce s vhodnou organickou, nebo minerální kyselinou.
Solváty sloučeniny vzorce I mohou být připraveny pomocí krystalizace, nebo rekrystalizace z vhodného rozpouštědla. Například hydráty mohou být utvořeny krystalizací, nebo rekrystalizací z vodných roztoků, nebo z roztoků v organických rozpouštědlech obsahujících vodu.
Také soli nebo solváty sloučenin vzorce (I), které nejsou farmaceuticky přijatelné mohou být použity jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů sloučenin vzorce (I). Takovéto soli, nebo solváty tvoří také podstatu vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I), které reagují selektivně s ligandy delta receptorů, mohou být použity jako analgetika, imunosupresiva při prevenci rejekce orgánového transplantátu a kožního štěpu, antialergika a antiflogistika, neuroprotektiva, dále při terapii drogové a alkoholové závislosti, pro snížení žaludeční sekrece, pro léčbu průjmu, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle a respirační deprese, mentálních poruch a epileptických záchvatů a při terapii dalších neurologických poruch . Aktivita sloučenin vzorce (I) při standartních testech ukazuje, že jako delta opiátoví agonisté by mohly být terapeuticky použity jako analgetika pro eliminaci bolesti.
Podle tohoto vynálezu je možno sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo roztoky použít jako aktivní terapeutická činidla.
Tento vynálet popisuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a dále farmaceuticky vhodné nosiče.
Vynález popisuje také použití sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, nebo solváty pro přípravu léčiva pro léčení výše uvedených nemocí.
Léčiva a kompozice zde popsané mohou být připraveny smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nosičem. Mohou obsahovat rozpouštědlo, nosič, lubnkanty, stabilizátor, ochucovací esence a barviva, jak je obecně známo z farmaceutických kompozic.
Tyto konvenční látky mohou být použity například při přípravě sloučenin vhodných pro terapii.
Farmaceutické sloučeniny popsané ve vynálezu jsou výhodně v dávkové formě a upravené pro použití v obecné a veterinární medicíně. Balení preparátu jsou opatřena instrukcemi popisujícími použití při terapii.
Vhodné dávkovači režimy sloučenin popsaných ve vynálezu jsou závislé na formě léku a na stavu pacienta. Dále je nutno zohlednit interakce, poměr účinku a schopnosti absorpce a frekvenci a cestu podání.
Sloučenina nebo směs popsaná ve vynálezu může být podána jakoukoli cestou. Vhodnější je jednotková dávková forma nebo jakákoli forma vhodná pro samomedikaci. Sloučeninu je možné podávat orálně, parenterálně: rektálně, lokálně, intravenosně nebo intramuskulámě. Vhodnou přípravou lze dosáhnout pomalého uvolňování aktivní látky.
Sloučeniny mohou být ve formě tablet, kapslí, pudrů, pastilek, granulí, nebo tekutých preparátů například roztoky nebo suspenze nebo čípky.
Sloučeniny , například ty, které jsou podávány orálně, obsahují nosič, jako sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, dále plnidlo, jako laktozu, cukr, škrob, kalcium fosfát, sorbitol nebo glycin, dále tabletové lumbrikanty jako stearát hořečnatý, stabilizátory jako škrob, polyvinylpyrrolidon, škrob glykolátu sodného nebo mikrokrystalickou celulózu a konečně i vhodná sedimentační činidla jako laurylsulfát sodný.
Pevná forma sloučeniny může být připravena běžným způsobem zahrnujícím míšení, plnění, tabletování atd. Opakovaným míšením lze dosáhnout rovnoměrného rozptýlení aktivní látky ve velkém množství nosiče. Pokud je sloučenina ve formě tablet, prášku nebo pastilek nebo jiné farmaceuticky vhodné pevné formě, pak lze jako nosič použít například stearát hořečnatý, škrob, glukózu, laktozu, sacharozu, rýžovou mouku a křídu. Tablety mohou být potaženy běžnými farmaceutickými postupy i enterickými povlaky. Sloučenina může být též ve formě vstřebatelných kapslí jako třeba sloučenina potažená želatinou společně s vehikulem a dalšími přídatnými látkami.
Sloučeniny pro orální podání jako například tekutiny mohou být ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů. Suché produkty jsou pak před upotřebením míšeny s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Mezi tekuté přísady patří běžně používaný sorbitol nebo sirup, methylceluloza, želatina, hydroxyethylceluloza, karboxymethylceluloza, aluminiumstearátový gel, hydrogenované jedlé tuky. Jako emulgátor je používán lecitin, sorbitan monooleát nebo arabská guma. Jako vodná či nepolární vehikula jsou používány jedlé oleje, jako například mandlový, frakcionovaný kokosový olej, jako olejové estery jsou používány estery glycinu, propylenglykolu, nebo ethylalkoholu, glycerinu, dále jsou používány glycerol, voda nebo fyziologický roztok. Mezi používané ochranné látky patří metyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo sorbitová kyselina, a nakonec jsou přidány běžné barvící a dochucovací přísady.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány i jinou než orální cestou. Běžnými farmaceutickými výrobními metodami lze sloučeniny připravit i pro rektální podání jako čípky. Pro injekční aplikaci mohou být připraveny vodné či • · • · · · • · · · ··· ···· • · · · ···« · ·· · ·· · · · · «· ······ ····· · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· nepolární roztoky, emulze a suspenze sloučeniny s farmaceuticky vhodnou tekutinou, jako je sterilní nepyrogenní voda, pro parenterální aplikaci vhodné oleje nebo směs tekutin. Jako tekuté složky jsou používány bakteriostatické látky, antioxydanty nebo jiné stabilizační látky, pufry a další roztoky pro zlepšení rozpustnosti iontů v krvi, rozpouštěcí činidla nebo jiná farmaceutická aditiva. Tyto preparáty jsou připravovány v jednotkové dávkové formě jako ampule, roztoky pro injekční dávkovače nebo v multidávkové formě jako dávkovači lahve, z kterých může být získána potřebná dávka. Dále jsou připravovány pevné formy či koncentráty, které mohou být použity pro přípravu injekčních preparátů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány inhalačním způsobem, nazální či orální cestou. Tato aplikace může být prováděna aplikací spreje, který obsahuje sloučeniny podle vynálezu a vhodné vehikulum popřípadě rozpuštěné v uhlovodíkové hnací látce.
Výhodné sprejové preparáty obsahují mikrokomponenty v kombinaci s povrchovým činidlem, rozpouštědlem nebo disperzní přísadou, které zabrání sedimentaci rozpuštěných částic. Velikost částic se pohybuje mezi 2 a 10 mikrometry.
Mezi možné způsoby podání patří i transdermální aplikace. Směs obsahuje sloučeninu podle vynálezu rozpuštěnou v ve vehikulu, které pak lépe přilne k povrchu kůže. Aktivní látka pak může snadno proniknout přes kůži. Jako adhezivní vehikulum lze použít přírodní červeň nebo silikon. Tato vehikula zajistí konstantní perkutánní absorpci.
Jak bylo popsáno výše je účinná dávka sloučeniny závislá na částicích připravené sloučeniny, stavu pacienta, na frekvenci a cestě podání. Jednotková dávka se pohybuje mezi 30 a 500 mg, respektive 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg. Látka může být podána jednou či vícekrát denně, například
2, 3 nebo 4 krát denně a celková denní dávka pro 70 kg dospělého by měla být od 100 do 3000 mg. Denní dávka může být i 2 až 20 mg aktivní látky, která je podána v několika dávkách, tak aby bylo dosaženo účinné denní dávky.
Nejsou předpokládány žádné toxické účinky, pokud bude aktivní látka podána podle pokynů uvedených ve vynálezu.
V přihlášce jsou také uvedeny způsoby léčby a/nebo profylaxe u savců, respektive u člověka. Dále jsou uvedeny podání pro profylaxi a/nebo terapii v účinném množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodných solí nebo jejich roztoků.
Aktivita sloučenin podle vynálezu (selektivních delta ligandů) je určena pomocí radioligandové vazebné zkoušky, jak je popsáno níže.
Mozkové pleny myší byly izolovány podle postupu, který uvádí Kosterlitz (Br.J. Pharmacol., 1981, 73. 939.). Vazba delta ligand [3H]-[D-Ala2, D-Leu5]enkefalin (DADLE) proběhla při KD koncentraci (1.3 nM) v přítomnosti 40 nM neznačeného mu ligandu [D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]-enkefalin (DAMGO). Vazba mu ligandu [3H]- DAMGO (Eur.J.Pharmacol.,1989, 166. 213) a kappa ligandu [ 3H]-U69593 (Excerpta Medica, 1990, 211) proběhla při 0.5 nM. Nespecifická vazba proběhla v přítomnosti naloxonu (10 μΜ) u všech tritiovaných ligandů. Výsledná míra inhibice odpovídá vazbě ligandů a je vyjádřena následujícími funkcemi: f(x)=100X/(IC50+X), kde X je hodnota koncentrace chladné aktivní látky. Získaný IC50 byl použit k výpočtu inhibiční konstanty (Kj).
Aktivita patentovaných sloučenin delta agonistů/antagonistů je stanovena pomocí cATP biozkoušky vNGl08-15 buněčné kultuře jak je popsáno níže.
• · · · · ·
NG108-15 buňky byly kultivovány při 37 °C ve vlhké atmosféře 5% CO2 a 95% DMEM (bez pyrohroznanu sodného s použitím 4500 mg/1 glukosy) obohacené 10% plodovým sérem, které obsahuje 2 mM glutaminu, přídavek 2 % HATx50 , 50 ug streptomycinu a 50 I.U. penicilinu na ml kultivovaných buněk bylo smícháno s 1M EDTA v Ca/Mg prostého solného fosfátového pufru mechanických míchačem. Medium bylo nahrazeno každý druhý den. Jeden den před provedením pokusu byly buňky rozpuštěny v 17 mm kultivační plotně (okolo 10x106 buněk na plotnu). Po jednom dni bylo kultivační medium odstraněno a buňky dvakrát promyty modifikovaným Krebs-Ringerovým roztokem pufrovaným pomocí hepe-NaOH 200 mM, pH 7.4, který obsahuje (mmol/1): NaCl (125), Kel (5), KH2PO4 (0.4), MgSO4 a CaC12 (1.2) NaHCO3 (25), glukózu (12). Inkubační medium obsahuje také 1 mM 3-isobutyl-l-metylxantinu (EBMX). Pokus byl proveden při pokojové teplotě. Po 10 minutové inkubaci proběhla začlenění ΓΒΜΧ, NG108-15 buňky byly vystaveny 1 μΜ forkolinu a byly otestovány zmíněné sloučeniny po 10 minutách. Reakce byla zakončena přidáním 0.4N chladného HCIO4. Po 15 minutách byly sraženiny opatrně sebrány a neutralizovány pomocí 1M K2CO3. Po noční inkubaci při 4 °C byly zkumavky centrifugo vány při 9000 otáčkách/min po dobu 5 minut a bylo otestováno 100 μΐ vzorku na obsah cATP pomocí běžného “ I cAMP RIA kitu (Amersham lne.). Pelety z originální plotny byly rozpuštěny v 0.5N NaOH a obsažený protein byl stanoven pomocí metody popsané Badfortem (Anal. Biochem. 1976, 72, 248). Výsledná data určují obsah proteinu.
Výhodné sloučeniny uvedené ve vynálezu vykazují afinitu k delta receptorům v rozmezí 0.5 až 200 nM se selektivitou k delta receptorům v rozmezí 20 až 1500 krát vyšší v porovnání s ostatními typy opiátových receptorů. Tyto sloučeniny vykazovaly také delta agonistickou a antagonistickou aktivitu při cAMP inhibičním testu. Selektivní delta agonisté (antagonizovaní selektivním delta antagonistou natriumindolem) IC 5 o jsou aktivní v rozmezí od 1 do 500 nM. Například sloučenina z příkladu 10 má Ki delta=2P nM, Ki ww/Ki delta=?AQ a Ki kappa! Ki delta= 600. Sloučenina z příkladu 1 vykazuje agonistickou aktivitu při inhibici forskolin-stimulovaným cAMP vNG108-15 buňkách (IC5Q—15 nMjkompletně antagonizovaných pomocí selektivních delta antagostonitou natriumindolem (100 nM).
Ke zhodnocení antinociceptivních vlastností patentovaných látek u myší bylo použito testu na abdominální konstrikci (MAC) (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), švihání ocasem (MTF)(,7. Pharm. Exp. Ther., 1941, 72, 74) a švihání ocasem používající teplou vodu (MTF-WW) (Life Sci.,\9Z(>, 39, 1975).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení 1 až 7 ilustrují syntetické způsoby přípravy nových ketonů obecného vzorce (II), které jsou součástí tohoto vynálezu. V příkladech 28, 30, 33, 35, 41, 52, 61 a 64 jsou jako výchozí látky použity následující sloučeniny: 4,5-epoxy- 17-methyl-3-vinylmorfman-6-on, 4,5-epoxy-3-(l-ethoxyvinyl)-l 7-metylmorfinan-6-on, 4,5-epoxy-3-ethyl~ 17-metylmorfínan-6-on, 3 -bromo-4,5-epoxy-14-hydroxy-17-metylmorfinan-6-on, 3-bromo-4,5-epoxy-3— metylmorfinan-6-on. Další ketony použité jako výchozí látky byly již popsány. Příklad číslo 8 popisuje přípravu nového fosfonhydrazonu obecného vzorce (III),tak že byl použit jako výchozí látka při přípravě sloučeniny z příkladu 89.
• · ·* · · · · · · ·· • · · ··· ···· • · · · ···· · ·· · ·· · · · · «· ······ ····· * · · • · · · ·· ·· ··· · · ··
Příklad číslo 1 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce (I) od prvního kroku výroby ketonu vzorce (II) k přípravě známého hydrazonu obecného vzorce (III). Příklady 2, 49 a 52 popisují přípravu sloučenin obecného vzorce (I), které jsou připraveny chemickou transformací odpovídající sloučeniny vzorce (I). Příklad 105 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde n=0, X=S a Y substituovaný atom uhlíku. Příklady zde popsané dále jsou koncipovány podobně jako příklady 1, 2, 49, 52 a 105.
Sloučeniny z příkladů 1 až 105 jsou uvedeny v chemických tabulkách.
Obecné schéma přípravy sloučenin obecného vzorce (II), v kterém R.3=CH=CH2 a C(OEt)=CH2.
Příklad přípravy 1
4,5-Epoxy-17-methyl-3trifluoromethansuIfonyloxyvinyImorfinan-6-on
5.5 g (19.3 mmol) 4,5-epoxy-3-hydroxy-17-metylmorfínan-6-onu bylo rozpuštěno v 20 ml pyridinu v dusíkové atmosféře. Roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách bylo přidáno 3.56 ml (21.1 mmol) trifluoromethansulfonanhydrátu. Roztok byl míchán po dobu 5 minut při 0 °C a poté ohřát na pokojovou teplotu během noci. Reakční směs byla nalita na vodní hladinu a vodná fáze byla extrahována pomocí AcOEt. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována ze směsi
Ο^ΟΗ/ΜεΟΗ/ΑοησΝΗ,^ΟΗ 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 6.25 g produktu.
·· ···· • · · · ·· ·· · ·· β· ··
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.0 (d,lH), 6.7 (d, IH), 4.7 (s, IH), 3.2 (m, IH), 3.1 (d, IH), 2.7-2.3 (m, 8H), 2.1 (m, 2H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.3-1.1 (m, IH).
MS (TSP) m/z=417.2 (M+)
Příklad přípravy 2
4,5-Epoxy-17-methyl-3-vmylmorfinan-6-on g (4.8 mmol) 4,5-epoxy-17-metyl-3-trifluoromethansulfonyloxyvinylmorfinan-6-onu bylo rozpuštěno v dusíkové atmosféře v 25 ml formamidinu,a poté bylo přidáno 1.46 ml (5 mmol) vinyltributylcínu, 1.6 g (38.4 mmol) LiCl, 0.337 g (0.48 mmol) bis(trifenylfosfin)(II) chloridu palladia a 0.5 g (1.9 mmol) trifenylfosfinu. Roztok byl poté zahřát na 100 °C během 3h. Reakční směs byla vlita na vodní hladinu a vodná fáze byla extrahována pomocí AcOEt. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována se směsí CH2Cl2/MeOH//konc.NH4OH 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 1.1 g produktu.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.1 (d,lH), 6.8-6.6 (m, 2H), 6.0 (d, IH), 5.4 (d, IH), 4.6 (s, IH), 3.2-1.7 (m, 13H), 1.2 (m, 2H).
MS (TSP) m/z=259.1 (M+)
Příklad přípravy 3 ·« ···· ·· ·· • · · · • · · ·
4,5-Epoxy-3-(l-ethoxyvinyI)-17-metyImorfinan-6-on
2.5 g (6.0 mmol)4,5-epoxy-17-metyl-3-trifluoromethansulfonyloxyvinylmorfinan-6-onu, 2.1 ml (l-ethoxyvinyl)tributylu cínu, 2 g (48 mmol) LiCl, 0.42 g (O.ómmol) bis(trifenylfosfin)(II) chloridu palladia a 0.63 g (2.4 mmol) trifenylfosfinu v 25 ml dimetylformamidu byly upraveny tak, jak je popsáno v příkladu 2. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována se směsi C^Cb/MeOHZ/konc.NHziOH 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 1.95 g produktu.
I.R. (KBr): 2932, 1728, 1674 cm'1.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.4 (d,lH), 6.6 (d, IH), 5.2 (s, IH), 4.65 (s, IH), 4.45 (s, IH), 3.9 (q, 2H), 3.2-1.4 (m, 18H).
MS (TSP) m/z=339.1 (M+).
Příklad přípravy 4
4,5-Epoxy-3-ethyl-17-metylmorfinan-6-on
1.2 g (4.06 mmol) 4,5-epoxy-17-metyl-3-vinylmorfinan-6-onu bylo rozpuštěno v 150 ml absolutního EtOH. Byl přidán 1 g 10% Pd na uhlí. Reakční směs byla hydrogenována v Parrově přístroji při 35x6895 Pa a při pokojové teplotě po dobu 8h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu tak, aby vzniklo 0.77 g produktu.
• t • · · » · ··· • » · · · · • » · · · ···· >» ·· ·«· ·· •9 ···· ·· ·· • · · · • · · · ··· *·· • · ·· ··
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 6.9 (d,lH), 6.6 (d, IH), 4.6 (s, IH), 3.2-1.7 (m,
18H), 0.9 (m, 2H).
MS (TSP) m/z=297.1 (M+).
Obecné schéma přípravy sloučenin obecného vzorce (II), kde R3=Br.
Příklad přípravy 5
3-Bromo-4.5-epoxy-17-metylmorfinan-6-ol
3.1 g (11.4 mmol) 4,5-epoxy-17-metylmorfinan-6-olu bylo rozpuštěno v 150 ml ledové octové kyselině a po kapkách bylo přidáno 11.4 ml 1M roztoku Br2 v AcOH. Po lh byl AcOH odsraněn ve vakuu, zbytek byl odstraněn vodou. Vodný roztok byl ustálen na pH 7 pomocí nasyceného NaHCO3 roztoku a extrahován pomocí AcOEt. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu tak, aby vzniklo 3.6 g produktu.
I.R. (KBr): 3580; 2930, 1452 cm'1.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.2 (d,lH), 6.6 (d,lH), 4.6 (d, IH), 4.0 (m, IH), 3.1 (m, IH), 2.9 (d, IH), 2.5-1.5 (m, 12H), 1.1 (m, IH).
MS (TSP) m/z=349.0 (M-l)
Příklad přípravy 6 • · · · • · • · · · « · φ · ·
3-Bromo-4.5-epoxy-14-hydroxy-17-metyImorfinan-6-on
1.1 g (3.8 mmol) 4,5-epoxy-14-hydroxy-17-metylmorfínan-6-onu bylo rozpuštěno v 50 ml ledové AcOH a bylo smícháno s 3.8 ml 1M roztoku Br2 v AcOH tak, jak je popsáno v příkladu 5 tak, aby vzniklo 1.1 g produktu.
I.R. (KBr): 3348, 2910, 1738 cm'1.
Příklad přípravy 7
3-Bromo-4.5-epoxy-17-metylmorfinan-6-on
Roztok 1.6 ml DMSO v 4.8 ml CH2C12 v atmosféře dusíku a při -55 °C byl pomalu přidán do roztoku 0.9 ml oxalyl- chloridu v 21 ml CH2C12. Po 2 minutách bylo přidáno 3.6 g (10.3 mmol) 3-bromo-4,5-epoxy-17-metylmorfinan-6-olu a po dalších 15 minutách 20 ml CH2C12 v prostředí 6.6 ml ΕίβΝ. Reakční směs byla poté ohřátá na pokojovou teplotu během 2h. Reakční směs byla poté dokončena 50 ml vody. Fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena nad Na2SC>4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surová reakční směs byla vyčištěna mžikovou chromatografií, eluována se směsí CH2Cl2/MeOH//konc.NH4OH 90:7:0.7 tak, aby vzniklo 2.87 g produktu.
I.R. (KBr): 2940; 1716, 1446 cm'1.
» · · · » · · · • · · · · · • ·»
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): δ 7.2 (d,lH), 6.6 (d, IH), 5.4 (s, IH), 3.3 (m, IH), 2.95 (d, IH), 2.6-1.7 (m, 12H), 1.2 (m, IH).
MS (TSP) m/z=347.0 (M-l).
Příklad přípravy 8
DiethyI-l-fenylhydrazono-2-oxopropylfosfonát
K roztoku 5.0 g (0.0257 mol) diethyl(2-oxopropyl)fosfonátu ve 25 ml etanol/voda 4:1 bylo přidáno 7.1 g (0.0517 mol) K2CO3 a 0:0257 mol fenyldiazonium chloridu při 0-10 °C. Výsledná suspenze byla poté míchána dokud její teplota nebyla stejná jako pokojová. Poté bylo přidáno 30 ml vody a 100 ml CH2C12. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a odpařeno ve vakuu tak, aby vzniklo 7 g produktu jako červený olej, jako titulní sloučeniny která byla použita v následujícím kroku.
Ci3H19N2O4P
I.R. (čistý): 3498, 1716, 1666, 1026 cm'1.
N.M.R. 300 Mhz (CDC13): 12.9 (bs,lH), 7.5-7.0 (m, 5H), 4.2 (m, 4H), 2.3 (s,
3H), 1.5 (m, 6H).
Příklad 1 [8R-(4bS*, 8α, 8ββ, 12b3)]-ll-(N-benzyl-N-isopropylaminokarbonyI)-7,10dimetyl-l-methoxy• · ·· ·* ·· ···· ·· · α · · · · · · ··· • · · y · · · · · · · • · ·«« · · · · · · · • · · · · 9 · β ···· ·· ·· «·» ·· ·β
-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-methanobenzofuro[3,2-e] pyrolo[2,3-g] isochinolin hydrochlorid
0.65 g (2.17 mmol) 7.8-dihydrokodeinon hydrochloridu, 2.2 g (6.51 mmol) di N-benzyl-N-isopropyl-2-fenylhydrazon-3-oxobutyramid byly rozpuštěny ve směsi 10 ml ledové peroctové kyseliny a 0.54 g (6.51 mmol) CHgCOONa. Výsledná reakční směs byla poté ohřátá na 60 °C, poté bylo po částech přidáno 0.57 g (8.6 mmol) Zn prachu v atmosféře dusíku. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 2h a pak ochlazena na pokojovou teplotu. Vzniklé soli byly odstraněny pomocí usazování a promyty kyselinou octovou. Roztoky kyselin byly ochlazeny a ustáleny na pH 8 a extrahovány několikrát AcOEt. Organická fáze byla vysušena a odpařena do sucha ve vakuu. Vzniklé zbytky byly vyčištěny střednětlakou chromatografii s použitím silikagelu (15-25 u) a směsí AcOEt/ MeOH/NHzjOH konc. 90:10:0.5. Produkt byl ze směsi odstraněn pomocí směsi aceton/MeOH 1:1a roztok byl ustálen na kyselém pH pomocí HCLEtaO. Výsledná sraženina byla filtrována, promyta a vysušena tak, aby vzniklo 0.5 g produktu.
t.t =304 °C.(za rozkladu)
Příklad 2 [8R-(4bS*, 8a, 8a3,12bP)]-ll-diethylaminothiokarbonyI-7,10-dimethyl-lmetoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-methanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[
2,3-g]isochinoIin hydrochlorid * · « · β · · · « · · • · · 9 ···· · · · · • 1 ·· « · · · · ··· 9 · a · · · · · ·««· »« ·· ··· «ο ·· g (2.3 mmol) [8R-(4bS*, 8α, 8ap, 12bp)]-lldietylaminothiokarbonyl-7,10-dimetyl-l-metoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[2,3-g]isochinolinu ,0.95 g (2.3 mmol) Lewasonova činidla bylo rozpuštěno v 40 ml toluenu. Reakční směs byla pod refluxem po dobu 4h. Roztok byl odstraněn ve vakuu. Vzniklé zbytky byly vloženy do CřbCb a poté promyty s nasyceným NaHCO3- Organická fáze byla vysušena nad NaSO4. Po odpařeni rozpouštědla byly vzniklé zbytky vyčištěny mžikovou chromatografií s použitím silikagelu (C^Cl/MeOH/NHzjOH konc. 86:10:0.6). Produkt byl rozpouštěn v acetonu. Roztok byl ustálen na kyselém pH pomocí HCl/Et2O. Výsledná sraženina byla filtrována, zředena ve vroucím MeOH v přítomnosti uhlí po dobu 30 minut. Uhlí bylo odfiltrováno a roztok byl odpařen do sucha. Zbytek byl smíchán s Et2O tak, aby vzniklo 0.41 g produktu, t.t >250 °C. Sloučenina z příkladu 73 byla připravena podle postupu popsaného výše.
Příklad 49 [8R-(4bS*, 8a, 8a3,12b3)]-ll-isopropylkarbonyl-7,10,12-trimethyl-lmethoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[
2,3-g]isochinoIin hydrochlorid
0.52 g (1.2 mmol) [8R-(4bS*, 8a, 8ap, 12δβ)]-11isopropylkarbonyl-7,10-dimetyl-l-metoxy-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-[9H]-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[2,3-g]isochinolinu (Příklad 34) bylo rozpuštěno v 5 ml DMF v atmosféře dusíku. Po částech bylo přidáno 0.05 g 60% NaH při teplotě 0 °C. Po 30 minutách byl roztok 0.2 Mel rozpuštěn v lml DMF, který byl po kapkách přidáván. Reakce bzla zastavena po lh pomocí ledové tříště. Výsledný
V • · · rf
4« • * · · · • · * ···» ·rf roztok byl dokončen pomocí Et2O. Organická fáze byla vysušena nad NaSO4. Roztok byl odstraněn ve vakuu. Vzniklé zbytky byly rozpuštěny v acetonu a roztok bl ustálen na kyselé pH pomocí Et2O/HCl. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozmělněn s vroucím Et2O. Pevná fáze byla odfiltrována, promyta, vysušena tak, aby vzniklo 0.25 g produktu. T.t =240-243 °C.
Sloučenina z příkladu 62 a 82 byla připravena podle postupu popsaného výše. Sloučeniny z příkladů 74,79,a 80 byly připraveny stejným způsobem za použití alkylačního činidla, kterým byl ethylbromacetát. Výsledné ethylestery byly obratem hydrolyzovány za kyselých podmínek na odpovídající kyselé deriváty z příkladů uvedených výše.
Příklad 52 [10R-(4bS-(4bb, 9ab)]-3-bromo-7-diisopropylaminokarbonyI-8,14-dimetyl4b, 5,9, 9a, 10, ll-hexahydro-4-hydroxy-(6H)-10,4b-(iininoetano)fenantro[
3,2-b]pyrol
0.3 g (0.58 mmol) [8R-(4bS*, 8a, 8aP, 12bb)]-l-bromo-lldiisopropylkarbonyl-7,10-dimetyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-[9H]-4,8metanobenzofuro[3,2-e]pyrolo[2,3-g]isochinolin (Příklad 30) v atmosféře dusíku byl rozpuštěn v 10 ml ledovém AcOH a bylo přidáno 0.15 g (1.8 mmol) AcONa. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a po částech bylo přidáno 0.23 g (3.5 mmol) Zn prášku. Reakční směs byla pod refluxem po dobu 4h a poté byla vlita na led, pH bylo ustáleno na 9 pomocí konc. NH4OH a ten byl extrahován pomocí CH2C12. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a roztok byl odstraněn ve vakuu.
4 4 4
4 · ·
O «4 4
4 4
4444 44
4444 4 44 4
44 444 944 • 4 « 4
449 «4 44
Surová reakční směs byla čištěna mžikovou chromatografií a eluována pomocí CH2Cl2/MeOH/NH4OH konc. 90:7:0.7. Výsledná pevná fáze byla rozmělněna s Et20 tak, aby vzniklo 0.15 g produktu.
Příklad 105 [8R-(4bS*, 8a, 8a3,12bP)]-ll-methoxykarbonyI-7,10-dimethyI-l-methoxy5,6,7,8,9,12b-hexahydro-4,8-methanobenzofuro[3,2-e]thieno[2,3-g]isochinoIin hydrochlorid
Roztok 7-acetyl-4,5-epoxy-l-methoxy- 17-methylmorfinan-6-onu (lg, 2.9 mmol) (J.Med. Chem. 1982, 25. 983) v MeOH (40mL) byl ochlazen na -10 °C a do systému byl puštěn proud suchého HCI až do úplné saturace. (-Ih). Poté byla přidána thioglykolová kyselina (0.4 mL, 5.8 mmol) a dále bylo probubláváno HCI při -10 °C po dobu 4h. Směs byla ponechána při pokojové teplotě po 6 dní.
Roztok byl odpařen ve vakuu. Vzniklé zbytky byly smíchány s konc. NH4OH a extrahovány pomocí AcOEt. Organická fáze byla odddělena, promyta vodou, vysušena nad NaSO4 a odpařena ve vakuu. Surový produkt byl poté použit v následujícím kroku.
2N roztok MeONa (lOml) byl přidán k roztoku výše popsaného produktu ve 12 ml MeOH. Směs byla udržována v atmosféře dusíku po dobu 24h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl smíchán s ledově studenou vodou. Směs byla ustálena na pH=l pomocí 6N HCI. Po promytí pomocí AcOEt byla vodní vrstva ošetřena NaOH a stabilizována na pH=9 a extrahována pomocí AcvOEt. Rozpouštědlo bylo vysušeno, odpařeno a surový produkt byl vyčištěn chromatografií na silikagelu • · « · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · · · • fr · · • · ·
9» 9 9 9 · • · · · · · · a • · · • · · · 9 · · (CHoCl/MeOH/konc. NH4OH; 95:5:0.5). Výsledný produkt byl zpracován s HCl/Et2O, čímž se dostalo 55 mg titulní sloučeniny.
<
Chemické tabulky
• ·
·· ·· ♦· 000· »0 <0
0 0 0 · O 0 0000 • 0 0 0 0000 0 00 0 ¢1 · 000 0 00 ·00 000
00000 0 0 0 0000 00 00 000 00 00 m
ΓΌ
tn q | - | v-) m | ||||
O\ -O — « e. o ° žž “ μ ξ = £ m · . | <N .- <N | _ O °® p- C* rn . - — Ό · mT jií C £ X oo m 04 ΖΞ | ||||
rn —. S , O T. | ~ 0 Λί ~ = É | X ri ri a _- | ||||
— νη 7 (N OO S “ Ώ - “ | — σ> Z “ Ό O “ Γ» —' -CO | 73 ~ C* o *·* ΪΤ — 'O o | ||||
a « = = 7 O m . — £ Z J 7 ~ | S«? 3 =.řr-r g® σ\ O P* CM Ov r M CN Z) -J \O ri ri rJ .. -4 | <Ť s 7 « C O 8 S £ | ||||
<eX | “ T. s S s | M | 5 — = ~ | O | · · CS »* M ^3 . w . | |
2- | Λ oo o Μ Π .-^O | 7- —. Ξ —. 7- ň J i^Sří- | m -z | _q · τη μ _ ΪΧ ·· t’' Z2 | m | |
O 7 = = 7 | O | M \o _ Os ->r CJ » η Ά <n °i | rn | «Γ “ £ ΓΜ cn •o-' m .- | «X | |
ζ*ζ Z V S cs X 2^ >Λ Ί o £r °ι - | m | fM *O Π ΓΜ -* n . *5 | ««£ rn | »«-, .as • u~ V» OO ™ 00 Ή _ i· m -2ín 4Í “ ř?0 | tn | |
£ s 7 7 S | V» | ř í T3 μ «λ 73 U L«* ^= '5S' | 73 | Γ “ η m. 2X3 | 35 | |
£ « = = a | Γ-ζ. | S « (N Kl O | S | G -ď =E 7 | Ό | |
·* | c. <O (*i ri rs rJ | ** | ϋ — 43 <M | |||
š ε | r- — 4? S S Σ» | sjSšL ’ Si? 3 | oo O — 2 Ό «<, m | |||
m | ||||||
S -s | OO Ό | |||||
w U | <7 2 | M | ||||
X | *© | |||||
O\ - | O | S 2 | ||||
3 — s | V7 | m | ||||
a o o | O\ | s© | ee | |||
£, u S | O\ | m | v-> | |||
d 00 | z | z | ||||
r- | o | ti | υ | |||
B£ | 2 | 2 | 2 | |||
CM | ||||||
£ | Ξ | |||||
\© | o | |||||
*z o t_> | z o | o u | ||||
u | ||||||
s | (Z | tZ & | B? ϊ> | |||
m Ěí | - | |||||
ó | ό | |||||
£ | 2 O | |||||
γό Cť | ti 2 | o 2 | ti 2 | |||
O | O | O | ||||
Γ9 Z£ | = | ti 2 O | o | |||
07 | O | v | o | |||
es | 2 | 2 | 2 | |||
. « o .2 <4 F O -T Λ | ak K O J, β A O 00 τ ε 2 » n | J· A Ϊ 2 2. g w o 32 3 5 | ||||
:enina | c? *5 j e o •9-ť. ~ i* • .i 9-> «7 S- ř Λ ’Ζ a | S^? 22 2 *o Λ « . C w c< 00 0O T o - _* r* » £* <$ < o. T & ? es c O ΊΓ .£ | 6 — © o i Μ β — 00 e .= r* r* « -g • - Λ Sá 73 75Ό o 2 «2 2··? 5 3.3 rs — -S 00 u: | |||
slouč | ''Τ' ”7- · — 2 s -5 Ξ s T O « ® 5 “ -§ .£ 6 i. s]:m í:«I | >, » ri -g .” 5 ·= 4 Ž <g o Ě -5 2 “ VE^-S ·ο oc · Ξ * S 22. *** rJ Λ w — , ρ. Λ Λ | “- o S <A ϊ 2· 2 v <n -S “ 3 «» ~ i tí < » δ “. ř i s £ ? řv | |||
Ji «ί Λ Q = | v O | ώ “ 5 oo JZ | ||||
>u | ||||||
* ’ | wn | *O |
• · · · · · · · · · ·· ···· ··· ···· • * · - · ···· · 9 9 9
Λ 8 9,8 8 9 8 8 7 999 99 9 • · · · 8 9 · ·
9999 99 ·» 999 89 89 <ο
ΓΌ
NMR | (CDC13): 8.48 (s br, lil); 6.66 (d. III); 6.57 (d. 111); 5.90- 5.76 (m, lil); 5.46 (s. 111); 5.28 5.18 (m, 211); 4,76 (s br. lil); 3.80 (s, 311); 3.60 - 3.35 (m. 411); 3.19 - 3.06 (m, 411); 2.75 (dd. lil); 2.58 (m, III); 2.48 (d, lil); 2.35 - 2.25 (m. 311); 1.90 (s. 311); 1.12 (t 611). | (CDC13): 7.20 (dd. 211); 7.00 ($ br. III); 6.97 (d. IH); 6.93 (dd. III); 6.76 (d. lil); 6.60 (d. 211); 4.01 (d. lil); 3.58 (s. 311); 3.43 (q, 411); 3.10 - 3.02 (m, 211); 2.97 (dd, 111); 2.52 - 2.35 (in. 311); 2.43 {$. 311); 2.25 (d br. lil); 2.19 (s br, IH); 2.13 (m. III); 1.88 (s. 311); 1.85 (m. lil); 1.77 íddd,III); 1.14(1,611). | . - o «η a .. oo cm o 2T C“ 04 — 2i — - — VO CM ~ “ ao .o s -ď — 2 ~ ?. o S 3 3 _ - — ^1 fsi 3 íň z n · S « 7l· 7 g = S “ 2 = t- o ~?! Z y: —. «ή - 3- — “ Z _Q X M Ό — ·Ο “ — ϋ Ό -2.U Z· Z Z fsi -=> ~ = St 2 Ξ T3 L· 3 3 s 2 O 00 *-* 4. \3 íí σι o\ - cm ^7 · ^9 Ξ . ΰ ό « 3. — “ c- y.z z γμ 23e. | * ' £ . o c Λί — ΓΜ z: ťš - O\ ’ Ξ Ά -i a -3 SO sX. n-1 — — m H z ~ <χ _ — Ξ O 3 i “ a § o τ z u-· m C4 y; 3 £ ~ ~ z ?; = = £ 2 -o E y 3-0 3.0 g 1O y (M OO o Ά Z T vi- Ό m cm , |
ιιι/ζ | O 2 ° <n £ 5 | S?.s >n | év S?.§ (*Ί ΓΜ S* | m »n |
*ί ? •4—· | re O\ N Ό O C4 *“ | Ό O —— v-> O | ÍM O\ O\ | •v p* |
3 * — Ξ 5 ιι « *. υ 2 | •V cn | P* o | V) oo 1 | Ct vd w-> Ύ |
οο fií | s | - | - | = |
r* | o s | o 2 | o 2 | uf u |
Ό Ζ | JN ty z o | ty Z o u | ty Z O CJ | ty O O u |
S | o? | c? | a l L|^t / * 1 | 0? X- |
υ-> ζ | = | z | ||
ϋ | ó | ja a. O | = | ό |
m ea | o 2 o | o | o 2 o | o 2 o |
fiS | o | z | z | z |
eT | < | o 2 | o 2 | o 2 |
sloučenina | _t . , ? • Sř«i ri y. ST - - — s. žS £ = 2--= S.X s.^ 2 <» 8 4Š-2 -s rit OO Q >» H **» Ji rf-2 S “ o oo 2 v , ·- a » * S -o 3 ΓΛ O A <*· o ® 2 β O —. S C V '2 T (S g X £Ís=:U — ·5 6 « o w O £ S 6 *> g | m — . 5*2 2 . S « £ f* » o «*? <* e β c^> *ΐ w Oi £ — e Λ — — «ne 'V o u “ *=. 00 -- W M ® =? I S -i 4 έ š —· Ji Ϊ* i> 3 -s 3 ·Χϊ K *> o o 3 ε | íA · — o £1 - -y g S o t-.zi s . OO^ o e Λ-L® fc «o Λ X. 5» c τ a Q. M 1 Λ O' τ 3 ?- d T 2-glí a 5 | ó « Z. A ' íi n Z o □ T 3? *» cí · S λ ε - £ -° · βο ě - 2 f*. CT e * Š|| οχ . -r- ? 2 « z. e -s o- 3 “ 2 5 ° § -« y Ž ’5 Š --S.1 5 »< — O V m = |
>u . CL | Γ* | 00 | O) | o |
s z | (CDCI3): 8.88 (s br. III); 6.70 (d, lil); 6.62 (d. III); 5.40 (s, lil); 4.32 - 4.22 (tn, 211); 3.81 (s, 3H); 3.61 (dq, lil); 3.22 (dd. III); 3.06 (m, lil); 2.63 - 2.41 (m, 4H); 2.41 (s, 311); 2.31 (ddd. IH); 2.02 - 1.87 (m. 311); 1.34 (l. 311); 1,19 (d. 311); 1.17 (d. 311). | (CDCI3): 8.40 (s br. 211); 6.7O(d. III); 6.60 (d, III); 5.41 (s. III); 3.8O(s, 311); 3.52- 3.40 (tn. 511); 3.09 (dd, lil); 2.85 (tn. 211); 2.80 (d. 111); 2.41 - 2.30 (tn. 211); 1.96 · 1.70 (tn. 3H); 1.39 (s. 311); 1.18 (1,611); | (CDCI3): 8.91 ($ br, lil); 7.62 (d, 211); 7.51 (dd. lil); 7.43 (dd. 211); 6.69 (d, lil); 6.62 (d. lil); 5.45 (s, lil); 3.80 ($. 311); 3.27 (dd. III); 3.07 (d. 111); 2.62 - 2.38 (tn. 411); 2.45 (s, 311); 2.32 (ddd. lil); 2.02 (ddd. III); 1 92 (ddd, lil); 1.88 (s. 311); 1.85 (dd. lil). | (CDCI3 + TFA): 9.60 (s br. III); 6.81 (d, lil); 6.79 (d. lil); 5.60 (s, III); 4.19 (s br. 111); 3.85 (s. 311); 3.55 (d br, III); 3.18 (tu, 211); 3.02-2.80 (m. 511); 2.58 (dd, III); 2.48 (ddd, lil); 2.19 (dd. IH); 2.15 (s, 311); 1.85 (dd. lil) |
Z/UI | + s so ΓΊ sr | + es S ’ oo z* | 2 S g ® S 4 r-l | <4· Σ ό TZ, tn O CD f*S |
*> X· | m fS O CS « 1 ·* N fS o es | es | Γ* • jl • Ξ S 00 2 | 00 0 es O 04 |
Ι«][)2Π~ C=0.1, MeOII | r- 8 Ύ | os so Ό Ύ | CM es es >O | O Os Ov |
oo S£ | = | = | = | = |
t ti | u CL | 43 2 | 43 Σ | <3 Σ |
\o *·* | ΰ O O U | rs ΰ 2 O υ | J3 C. O u | i υ |
1 | Ύ | cT | CZ G | CZ |
eí *n T es | ó | ó | ó | ó |
m ti | <3 s O | o s 0 | <3 Σ O | c Σ O |
«s | B | B | = | B |
es | u Σ | - | <3 Σ | «3 Σ |
sloučenina | Γ4 «· j, C £1 <X *7 Ó OO Ό SZ £ o 43 >% · T JS Ct J TI .I 0» u - v ; £ τ 2 «9. ε řa<-4 -a ~ <$ f 6 ώ -= > >. -5 Ξ e tn Z — 5 0 0 λ a · κ a — T SX* U _C Τ' i *>·= S 0 ώ ?·= o g «0 O JU α — ”w >> = u ΰ Ε E | >> 3 -i -5 T « T E ES -o ε~ X Š.- SgS At eo , m <n je·, >/ O v «rr 2 - «= 2 c • · “i -Č> £ = co O 2 0 2 Λ O ~ S J2 Λ r* g χ v a £ g £ - 2 2 » >» r- ° — 5 «· 2 -Σ <rl v Q E | -£ M ce O “ rň g 2 ~ <=- . % = »:-· £ 1 «Γ» . Q. S < E v — £ 3 £. f*. 5 -•S 42E -5 2 u <3 . >£ 2 tfZ ·5 8“ e. >« u e tn X -g 5 £ = V=3 Z “ ó « 2.-. E t— | ΊΕ» » « £ 2 £2. & V Ό O «* ε ί··ο 5 « ó 2 0. K < x> γ -e A £2 .2 G»<s ~ » •o £ 0 Z 2 « 5 ei 0 Jž « ® a 0 J 4Λ W C 0 « Λ ’Z .sis 2 £ e v £ £ ~ |
>u CL | es | ΓΊ | •4T |
s z | M v-» νΊ ·“· « “ ~ Zí v* r?? ϊγ « z „· Z § Π Ti Ξ- š 2 7 ~ 3 ci 3 “ C “ cc X a jr — r*\ — O Z? τ’ fi (N C O Z - Z Ό - C — X so o ~ g τ - 3 »i á. - ao “ · - - — O r* O . rr oo m —. £3 2. íň ci CM — c 2 « n /! é 2 3 rj 'o. Ή = T 3 . s j m - γμ 3 c. | ~ s - _ 7 5· š š Ξ — m — 3 — d “ -—X00 — A £ - ? 7 íť S <-* ~ — Ά „ -a — o. Ό X S Ώ “ « £ g cí «i - “ žf ·— ^ · -S = Jš á?. / 3 o ° r ό ά -s ω » - ” N. Ξ 7 Ξ U53?=3 |
> | s 3 2 ri V1 C*1 CM ''T W-) | +· £ 2-.3 σ\ Ξ •r |
*-! U o | Ov CM CM ao CM CM | r- o\ «ΖΊ Ot |
Mo2n_ C=0.1, MeOII | o> Ύ | OO -4J· Ο» CM |
oo es | = | = |
r* Cí | 4J s | a 2 |
Ό CS | r- UJ z o u | Ul Z o u |
s | • a 7 | aT šf |
CS | ó | o |
TT CS | ||
co CS | o 2 O | o 2 O |
C4 CS | = | = |
es | o _ β Τ» S 5 Cm | ω |
sloučenina | á É 3 J.Í.2 2É - S » 5 g 55 S e— § - s IJii íifj £ *££<£ °°- a “ A — 2 S -2. = -g« ó s ώ .2 ri -S ť OO >* J, >* c* — - ϊ 7 .2 -5 « “ -□ u ** | s 3 ó 5 *3 i ά X Z£$ 7Ξ ts >, o 2-Λ -Sň » 2 2 5 □. O - >* JÉ O 5 «9 o 3 *5 •J *2 2 o o o 3 - * 22 oo -* c* a X. - o — «> eo * s -χ λ [fl * O — £ = >-. 5 cí Z - Ό Ϊ — Otf í? u oo 31 μ» C i. υ x “ 3 £’ |
>u (X | *n | Ό |
» · · 4 b · 9 4 • · • · · • · · • « « · · • · · · • · · · · • · · · ···· ·· ··
·« ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · ···· · · · · · 999 9 99 999999
9 9 9 9 9 · · (Ν
5 z | 3 CM = - ~ — 3 » 3 S — cř o — \ó tn γμ — ~ C ~ | G? ~ ~ oo — - oo -.3ě- 3 iť c\ « S - Ό CM X ^Sěí —· — m ·*3 =· 3 cm U O Λ C\ -o o* -G 4X 2· ci λ; —· Ci .w G· Ον ΛΧ GT X co X Σ2 2, U oo oo G G Τ Γ4 o U vi fN ÍN | . . 1Λ ~ Os A-X , = ó 3 - —« Os qo -□ cn X ° ~ ~ f4 “ X 5 3 x = ť 3^ G X X Os u O ;*? “ «ň CM ~ «Λ ’Τ . „ _ M JS* . - 4-R, em O X = — CM ββ · 0 .. «τ2e J g o 3 5 cn S Τ ,χ 3 — 5 . ? x x==- ~- 2 -o 8 8 7 Q o o oC G v oo ví \a U ri ci — | .. *3 >íí ~ 2c X — Č3 rs T = 33?- = —.“ OO ΓΜ G? ~ sX, O CM — . £ nň «η. Ό .. . v> ~ Ό _ = CM G? c< — · 00 X CŤ _f U uT OO — — -o C4 >O - = «a v m · «· O. = = o« 3 os — — T S aa S 2 o! isps- 5 *> cn CM = c _i5 ·· · O *· w “* “ ésSIi so oo δ rn U so f*i <*š c4 | “3 χ 3 .. S Ξ gí mT -χ Τ. G “ *9 .. JG _- oš Ό χ ΤΤ 2 ν»· = ~ 3ί< ζ υ,- 04 Ο Cl 5?=§5· μ m 2- »· £ = £ήζ- οο ·— xJ2c 2 - « 04 Ρ* £J I $ š ~ - g Ώ?1= = ΛΞΞτ’α' ±ť - - -σ χ Ο 3 Ό U cí so X X α <> Ρ cn Os U ’Ο rn r4 G | 3 X ř=7 Ό. Ai Oi ·Ο X o* Č* Τ. ΛΧ 04 Τ T3 -□ X Ό 3, 3 M> Aí O n *5 —· m m os '—’ Μ . OO M —» <n cm cn 2 X ·- — cm 04 rn ™ G? S 2 Ξ ~ v> -3 «^3 — £ T 3 3 — —; 00 00 G . Oi r* xi co « G _* 2^ 5 xgc Π ~£χ x oó X rn 2‘ ZÍ Gx 4Λ CM □ o y 0 0 iX< Q V Ό Γ4 « O u~i CS CM —i | J r-ι <*\ G^j — X «5 CM -- -x >X X g; Tí 2 CM -TT — “? 2 = = ?= ?i g 3 — 0 CA -G w « srf U .. ° 2 v» cn mw MW ^ = “· 2 3 .. a 3 00 c’’ •S Ť S 04 ~ j wi = ϋ 2 Ξ - a 2 τ; a' 3 ^3 = ŠŠ; O so cn cm — |
1 | -* 2 OO | Ť5 O S°.s 5$- sn “ | 75 ..8 2 H fM *—· -- Os ^7 « $ e. | * cn f-a. 2^? 0 š° 3 ® | + .. Σ3 Ťf z> X 00 0 .-< in | mG Μ* ® μ> S ? 8 0 z 04 § £ |
M—> O | Γ* CA Ό | Λ | Ό CM CM CM | £ -g Λ. N OS 0 **T CM | cn 00 CM Ó 00 CM | Os SO CM pi· Ό CM |
o * — Μ Γ Ϊ a o o Hus | V) r* CM SO | O sd cn Ύ | cn os cn | p*w cn VI Ύ | O Os Os T | S0 sn Os . Ύ |
C« » | = | MW | g: | X | s | = |
Γ- ca | o 2 | O 2 | - š u | 0 2 | 0 2 | 0 2 |
Ό CS | o ’Τ r | CM £ z o L2_ | S O O u | 3 β ó u | =* £ GT’ z 0 u | £ ó tj |
5f5ř -H. | s 7 | cc '? | _ of P | oT v | _ of x= | c* X“ |
fiá | ||||||
’Τ fiá | o | ó | 0 | 0 · | 0 | 0 |
ca | u 2 o | ha ca | 0 2 O | 0 2 O | ha a | 0 2 O |
ca | χ | O | = | = | = | |
ea | o 2 | o 2 | 0 2 | 0 2 | 0 2 | 0 s |
sloučenina | Ť.-3 ώ- » *S § TT, «Α S '-g 25 CL =3 Ž 2.-2 <4 ?4g - T -3 5. Τ Ί ί A 55 —· Ί3 v e 2- -i S 3 C* *5 · X β • u -o ft *s <3· S 2 1 g « c 2 -3 O — . M OO — βο β >’ >» r>; Já 2 S « ž 3- = ·? 5 • *J O — OS S >. o oo T « s — *s c | » >» Z € ei 3 ό i Ϊ- 2. Έ c .5 o ·= o ·? = o Ί e°£ E.= “27 £z ši« TTf α. ϊ Ϊ cm o « i d£ Z- 3 - O 2. j S a 2 « .5 cm 's <o o Έ t h e • SL -ó ° « fc» o = 5 o s = — CC m x> o .2 -š ε » | — š ·α . g 1 í‘a'5 Í3fš gl cm 0 r- l. — — « JS 2 ^3 W — ř^CM ? » ώ 2 5 X£ d Z f 0 £ · & ? 2 5 i «Λ O T C* O . ’ο Λ Λ — Μ β Ϊ3·£.2 5? g ί« »: °ί — 2 g “ a g Ε «- -5 5 W «η ·> ss C Μ | 6 á|í Ί « * 0 0 r» _· c« « α . — — Λ 2 X« α V’ 2* s r-: 51 „ C4 ’Ο — — 2 0 *n S q «. g -i = in — tí J. 0 τ 71 * í 3 Ξ 0 Ί» V 0 i £. g. “ $ e a· 6 ε Ξ 3 -3 - PC «Λ 00 3 - ·“ u < n u JS | ti s~^ h-í2í ® £. 2 2 1 T 3 5 á -? — 2 Λ 0 Sa2 S£ !hu íi:p 00 §· *Ϋ Š 00 ► i? 7“ 00 ΡΠ 2 g řťé | = .2 f hg o. | . £5 0 — 0» *3 -^έ M — ·® -σ °·.2 -—· ΰ >» >— -e ae-sn -0 = 504.3 CM 2 0 CC, 3 — O Λ — *· ca. —- j, 2 £ 2 2 á 5 » ° Z g 2 » * λ » s '2 2 S ň 1 ? 1Í Ý 5 .a ώ a*? £ « 2L w i* S íň h»A U |
fX. · | Os CM | o m | cn | CM cn | cn cn | s |
···· ·· ·· ··· ·· ··
• · · · · ·
99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
999 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99
·· • · · · • · · • · · · • · · ···· *· ·· ·· • · 4 • Φ ··· • · 9
9 9 ·· ··· • Φ ΦΦ • · Φ · • · · ·
ΦΦΦ 999
9
99
• · · · • · • · · · • · r · • · · · • · · • · · · • · · • ·· · «· • · 4 · » · · · ► · · · • · · · · · • L' • · · ·
pyiroli
• · • · • · · • · · · · ·
• · · · • 9 l
?• · · · * · « · · · · · • · · · · « · 9 9· 9
9 9 9 9
i
I i
í i
I
CM
LD « · cn m
Λζ | PN | £ ~ | PN | S . *-* | ||||||||||||
m vT V-J | Š.ÍČ CM >3 2 s’ | ·» | \Ď “ CM C*' = «Μ | & A — g | ·· -rr | — *V M | rt *P ví | ΡΊ PN © x© 71 cň ϋί | ||||||||
O\ ťn | PN V» ©\ | -•r ví | PN v-> £2 | P< — | •rí | P; S | ?5 | L vx = E | ||||||||
NMR | v> *Π ÍN | ;š Aí vx «Μ P* | PN cř Ό *© | O *° á ~ ”0 | - — PN 1 6 ť VX * g X© PN S >o ri 10 CŠB —··**> vn • ..- r* | PN jf V© só | B **** »rt V> <*í 2 PN | •3 •Λ i© \6 X© | ší* O L PÍ O AC PN X 7- | |||||||
« *n | M | «Γ | PN | |||||||||||||
^5, Ό | a — | Λ Ό | 00 g» A 2: | •n pn | Os | S CM | £cm | |||||||||
só | «Ο | 00 g A5 | OO | “ £ | O\ | M·* | ||||||||||
N ·« | .· cn 22 m 'TT | i | ”· -<r g* <4 s: O Ό | 'Ž F! š V . .3,.8 B. | ν' | A? •'C SS | <w N ·« | Ct FH E - •o—C *-*- O Nř | ||||||||
r-» | •rt ·“* | •η | ® “ a | n » pí | m | ΡΊ | •V PN | |||||||||
E | oo AC | s | p> v> s“, 2 £2 | y «7 <7 Q v <5 | g | O a 0 | s | 55 0 | ||||||||
o | L XZ | ο | O -v PŇ | u | -«τ· SL | u | ·« v> so | |||||||||
O\ | Μ | 00 | z^ | |||||||||||||
g | NT m | Φ 2 | « + 0 Σ | f*í PN | 4- 2 | PŇ PN | ·+ Σ | |||||||||
NT | »n | T | S-C | |||||||||||||
O | τ· | |||||||||||||||
o | 0P | ΡΊ | 3 | •3 | ||||||||||||
o | OO m | § | m | 1 | C3 44 s g | O •n PN | 1 | 0 xzx PN | 3 2 3 | |||||||
Λ C | Λ | Λ | 2 | |||||||||||||
a - — | ||||||||||||||||
PN ** —· Q o O | s | W-J Ο\ | PN | V5 | Nř Fp | |||||||||||
•g II *» £ u S | Ό | ν> •η | m P» | O **? | Γ*“ xn T | |||||||||||
OO | ||||||||||||||||
CZ | — | = | = | = | SS | |||||||||||
r* | O | O | v | |||||||||||||
rtv» | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |||||||||||
3 | uT u | 3 | 3 | |||||||||||||
Ό CZ | o 6 | £ ο 'ν | & x” \/° | C3 § | ca ó | |||||||||||
u | 9 | c CJ | 0 u | |||||||||||||
ft | e* | <j. | c* F_ | c | =J | c’ í<_ | =J | c“ | ||||||||
un | ||||||||||||||||
ΖΖ» | ή | ό | ó | ó | Ó | |||||||||||
CZ | ||||||||||||||||
fn | v 2 | V 2 | v Σ | υ Σ | — | |||||||||||
O | Ο | 0 | o | 0 | ||||||||||||
rs | ||||||||||||||||
z>-* | ·“ | = | = | |||||||||||||
rtZ | v 2 | υ 2 | o 2 | = | 0 2 | |||||||||||
sloučenina | ta jz rw tá oc cř ee tO ώ oo <5 | A g o* ®°. °® — r*„ wr r-»‘ ^o · _» ví ·c* ** 2. O J 2 8 ť §. -X £ ** Λ X — * = 8 e ň ·* t> PN Ξ E - | v ΓΜ m O O H e o «Ο o e «« © v E | c Ί5 _e .c u O *ůč A CM θ’ O > o, | —5 CM e£ e OO d OB *CZ5 © rtr eč oo >* Λ | O d _ • 90 eo v < L A “ A 0 ν' “ - o 5^ 1 S. e ® 0 s - 3 s Z v X, c «S S - V 3· 7 “ «0 >M — K 0 5 - 5 3 t í 5 A c c | JZ “5 A o >* | L £ d 7 . < » £ >* ** *© = ϊΓ^ 'ě ° ;£ g tí ·; .= ΐ OO — ς t • ' C< rt L -:· τ- _> ”‘ * w ® 2 i | O c c 3 s 00 o* ó 3 •5 «? JZ JO | C« fM O O £.2 &č ~ .= ~. -S rt-ι O O * « O M S V © | ó £ fN CL 00 F •T C£ oo | . X ** X, £. £ϊ cm - 8 2 — — — Ό O i* * -5 >M oři“ = .£.£ = W ~ “ v Ξ i* -0 Λ J. od ° -i X . « >. Ar ΡΜ Λ O 3 oc c c ϋ < τ * e · e° | s 0 c 'š Ξ £ O St -C eo u ΓΊ 2 dz .o -c *5 c >0 a | ó r· PM CL n OO tí ee * Λ os | , X u Cc >»£, CŇ - β ód Τ £ -5 0 s 3 £ a 2 C 5 2 ’ A s S 3 λ Σ £ - g >» ~ . «β X ATCX JS z *·-. « i 8 S 8 q e ς- | e 0 c >1 — j: oo u A 2 ££3. 0 x: 0 a >>. 0. |
ŮJ | i- | UJ | * | — O | r>« | V» | ví ’ | |||||||||
>u | 00 | Ov | 0 | _ | CN | |||||||||||
Pm | oo | CO | Ov | Ov | C\ |
» 4 4 · » 4 4 4 • 4 · 4 4 4
4 «4 4 4
NMR | 53 o © . cn cn M ' nr <n χ tn tn -**- ěí Oj áíz Ά £ £ 5© cn S = ?-~ t*,»'l “ «Ti? - tn m N Λ β £ «s — rj 4t „ m Q αο — -U r»l co 3 | M í 3 •n v> o ζ— cn <N 0 2 So·»· Ό a — 5© *-* \o 4- cn 53 »n 1 i? oo λ v T s S 00 .. .. 'O ~cn Ώ S x d o 3 <γ Q ep 50 U tn <n | T -rf w> A SS *** CN s Ξ ~ a s“S ό ^. ^<n s Ξ JS S> o **: E ~ 00 cn ·- •2,= B cn cm y 3 cn O op 50 U tn ci | rl tn S x S, B, 3 3 T. N o« £ <ň Ξ T= o>o. rs r~ τ =1 <**» .. “ M *£ - SS B « Γ* en OO ·« rM · X) 04 53 vn ΞΓ α *** A 2 3 x· <n U tn X Q 50 oo 53 O 50 tn oo | Ό vn *> SO A ·— .- m 5 = a • *n £ s2 tn · C? >í cí 5? = rf CN - X £3 í T. * e a · η n U -ic |
i | 5 * ?š | Oj ~ 2ς | Os cn Z oo Z »r» *-* | 00 *—» w-í i sš | |
t.t. CC) | S, CM 3 «ό -a S 2 | 00 S 3 Ά a 2 | 2 3 31 O 8 | cn a CA •V CM | o CN CN m CM |
μ?0 C=0.1, MeOII | CM sd r* tn | op 4C CN Ύ | o o m | rn O cn | cn oo Ό cn |
oo CC | = | = | = | = | = |
r~- CC | υ Σ | o Σ | o Σ | v Σ | v s |
v© CC | ú 2 O O | 4 2 o 2 O O | f^\ os 2 8 | £j 5 u | ί, a§ Γ |
w | cf | . ď | w aT | . ď c><< | |
tn CC CC | č> | ♦ o | 1 o | ó | 1 o |
m CC | υ Σ O | o Σ O | v Σ O | t) Σ O | o Σ O |
cq CC | £ | 55 | - | 55 | = |
*4 | *> Σ | 4) Σ | o Σ | o Σ | u Σ |
sloučenina | rf *O , — tc- A «j £ 2 7Tb =: 1 ní 1 CO. μ-* «w «η α Š - “ ι Ό -7-.= 3 o ·= e£ i. « 2. o £ £ <s s ? ό g »§ ri £ >. -5 s = •o v β >» *ε • c λ i 5 o £ vt ·? s κ 5 -s >» .c *j t *7* λ — c >» ec v Ť* fc CU OD g * -o | ό ί·* ~ O 40 f* 2 r* oo “ e 1 · w **l Έ O. w* *? X. **í c £ -1 — = o 3 - T ř2L 3 8 «5-g^ έ 2 = « -B a 2. 2 f rit í. j= s n ® E >. 5 ° £ * · * v ε o 2 -i c £ o x.ř-2 S | £ άi : - = c «ES. -3 c. | i±4álšl -=ϊ~ ? 2 8 n< i. “ “ oo >s «3 ”- o K. T ±ž «5·β·Ε.ς-=Γ“< “ Ě 7 ť 2. í = ·“. — -5 -T ό — -3 •«g J. 5- g Z 5 £t 2 t -5 S S ώ J-s.’ 2 5| O^ ^9 >C Λ « | © Z o · ~ *4 -- . 5 Γ“ i* X rfS 2 ΓΜ X } ΐ X(N ± T Q £X Ε I — E O ·= S 2 <£ £ - 5,1 <$= - = S _ T •o - Ca 10 « FÓ “ Š » í ř ó o g 2 I » 8·1·2.£·-5 χ. »· g. s -5 2 o — s 2 a κ β .2 s «£ -c -O 4ť · v | á , θ’» iÉF=álš §=-= JZ- Ě-2 2 i. s ϊ - “ C é a S * S Λ i 8 «o r 5 έ « = v -3 riE1- S *? £. x “- - Ξ ř ά — 2 - S g-2 i 5 ’ f a S.1 -5 Ί - ; ί o E S Bi E * x 2 B « -0 J= |
>u Cl | 00 1 ca ί | O\ CA | 8 | s | CM O |
Λ ·
es S 2 | » wt Ó d d ch r*>’ 2-z *n ΣΖ — f< >n “ s á *— '·*' CN Λ (N C ar 0* 3 O Γ» o\ -ř c« a - = = £ — » X AA v> <n . wi .. -- s. “ = = T .. c — —: U ' · . · 2 5š = — Ό c-> 10 S - ?1 i Q ~ £ TU (Ν ΓΛ — | d c* > Ξ ~ — ?3 « ó a tn O β d w-i X ·· ^ r» ~ 5 71 rL «Γ d °9 ví 3 a’ λ; d >ξ, — — ao ch 42. cr—' ó 2 jg £ st * “ tí. <ri 04 s i? á 2 s g o» = y es o .· Ό 2 4 λ ~ π UO^Sc | OO -rf e ° 5 íf s ~ - - • *-“ d V» —· · 2 3 “ -3 x d '—* d O\ -rf 'n . d d _ ~? = = ri . d 3 —· » — -3 *T ’ 3 » a’ p co CP CN Ό ·· CH .· >O £ X £ •\ d d s *· 3 -* 2 04 04 —, 7 w eo -ro TJ 12 d ci 3 y ac -* aí ch Q -* - °o υ X 32 - |
m/z | Λ *“* eri i sS | Ό ΐ tn «5 tn A | CJ í š |
o 9 *-* | 3 CH š CH | to CH CH ’Τ CH | 3 o 1 tn a |
C=0.l, MeOH | v-j r*i O d | QO OO d | c* tn CH *T |
00 BS | = | = | = |
X' | o Σ | o s | u 2 |
Ό & | s § \JÓ> 8 | vi 8 | O 2 O o u |
ť | w x* Sf | « » c | |
tn tí | ó · I | ó | ó > |
·? Cí | |||
m es | O s o | o 2 O | o 2 O |
C4 es | = | = | S |
es | o 2 | o 2 | o 2 |
sloučenina | it* . sa *7 £ Js-t A s 2.x irz Z- CA.— β o . ε o -fŤ £ — -2 J5 c 5 K g 2 >»£:?“ - ϊ»-a *5.2o»''rQ,> a£ JH g Γ-; J. ι £ » 5 ί.- Έ «. = ΓΜ c d = g-S*?2.^ = 8--S >«ll ~í ϊδ-ll si Sil- -S- “ *— w | Ó . O 3 r»‘Í4 7 i ·ο > A · xS -5 c. -c S-i.52 oí^o-S CHK«Ž3— «©BS “. .§ JŠ 3 ~ ž § ex —2 c* sgs-h = ~* rf Š *? — °t c « 2 o - * é 2.7; » * >* i* S* 2 43 ° ť ^5 o 8* λ >-» 5 *j É S a S.1 -5 O I 3 2 S X g S sg- -J- | Ť ó = >}-. Λ u 1 oi □ a £ s o § £ 3 -9 3 3 , -. 2 3 o o x 'S·™--. g J5 ° 99 · Ο» ** *5 Ή rf ř“ □ n § “- o r~. “ cí -3 • Λ >O S — > w> a S - s -a e 3 *? 3 s ά 3 3 °i έ ”•5 -S » “ o o 2 6 |
>4-3 CL | d O | 3 | tn o |
JUDr. PaveVZELENY
Claims (13)
1. Sloučenina vzorce I ve kterém
Rj je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku , cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a každá z těchto tří uvedených skupin je popřípadě substituována hydroxyskupinou, jestliže C > 2, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl nebo furan-2- nebo -3-ylalkyl, nebo (CH2)mC0R, kde m je 0 až 5 a
R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkarylová skupina, NR|qRi i, kde Rjq a Rj j mohou být stejné, nebo odlišné a každý je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, nebo aralkyl; nebo
Rj je skupina A-B, kde A je alkylen s 1 až 10 atomy uhlíku, a B je substituovaný, nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl;
R-2 je atom vodíku, hydroxyskupina, nebo alkoxyskupma s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, NRjqRj j, SR iq, kde Rjq a Rj j mají stejný význam, jako je popsán výše, a dále Rjq je CORj;
R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu nebo (CFbjmCOR, kde m a R mají stejný význam, jako je popsán výše, SRjo, nitroskupina, NRjqRj j, NHCORjo, NHSCHRjo, kde Rjo a Rj j mají stejný význam, jako je popsán výše;
R4 a R5, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-fenyl nebo mohou společně tvořit oxyskupinu (-O-); nebo R4 společně s R3 mohou tvořit methylendioxyskupinu (-OCFbO-);
Rq je skupina nebo 5- nebo 6-členná heteroaromatická skupina obsahující až tři heteroatomy, substituované skupinou R3, mají stejný význam, jako je popsán výše, a až 3 skupiny R3 jsou přítomny v kruhu, nebo Rq je skupina C(Z)Rj2, ve které je Z kyslík, nebo síra, Rj2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, hydroxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkoxylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina nebo NR13R14, kde R13 a Rj4, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, • · · · přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, a poslední 3 skupiny jsou popřípadě substituované až 3 atomy fluoru, nebo hydroxyskupinou, jestliže C > 2, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, nebo Rj3 a Rj4 mohou tvořit společně alkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který může být přerušen kyslíkem, nebo NRj, kde Rj má význam jako je uveden výše; nebo
Rg je skupina CH2WA’, kde W je atom kyslíku, síry nebo NRj4 a A’ je atom vodíku, přímý, nebo rozvětvený alkyl nebo CORj4, kde Rj4 má význam jako je uveden výše;
nebo Rg je skupina COCORj? , kde Rj2 má význam jako je uveden výše;
nebo Rg je skupina NRJ3RJ4, kdeRj3 aRj4 mají význam jako je uveden výše nebo Rj3 může být skupina(CH?)mCOR, kde m a R mají význam jako je uveden výše;
nebo Rg je skupina P(Z)Rj2, kde Z a Rj? mají význam uvedený výše;
nebo Rg je skupina S(O)jRj?, kde i je 1 nebo 2 a Rj2 má význam jako je uveden výše;
Ryje atom vodíku, alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 18 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (CH?)mCOR, kde m a R má význam jako je uveden výše, nebo skupina • · ·· · · nebo 5- nebo 6-členná heteroaromatická skupina obsahující až tri heteroatomy substituované skupinou R3, která je uvedena výše;
Rg je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nje 0 nebo 1;
jestliže n = 0, potom jsou X a Y nezávisle atom kyslíku, síry, CH, nebo Rg_ nebo • R7_ substituovaný atom uhlíku, a NR9, kde R9 je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, kde každá z posledních 3 skupin je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, jestliže C > 2, nebo může obsahovat skupinu NR10Rj μ kde Rjo a Rj j mají význam jako je uveden výše, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, nebo (CH2)mCOR, kde m je 0 až 5 a R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, O-alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkaryl, NRjqRi j, kde Rjo a Rj 1 jsou stejné nebo různé, a každý je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku; a když n = 1, potom X a Y jsou oba N, nebo N a CH, nebo její solváty, nebo soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rj je atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, benzyl, fenethyl, CH2CH2OH, CH2COOH, CH2COOEt, CH2CONH2 a COMe.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2,ve které R3 je atom vodíku, hydroxyskupina, ethyl, brom, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, COMe, a OCHoCOOH.
·· ··
4. Sloučenina podle některého z nároku 1 až 3,ve které R4 a R
5 jsou každý atom vodíku, hydroxy, acetyloxy, methoxyskupina, 0-fenyl,nebo společně tvoří oxyskupinu, nebo R4 společně s R3 je methylendioxyskupina.
« * 5. Sloučenina podle některého z nároku 1 až 4,ve kterékteré R5 je CONH2,
CONMe2, CONEt?, CON(i-Pr)2, CON(i-Pr)CH2Ph, CON(i-Pr)(CH2)2OH, CON(CH2CF3)(i-Pr), COOMe, COOEt, COO-n-Pr, COO-i-Pr, a COO-i-Bu, COOCH(i-Pr)2, CSNEt2, CSN(i-Pr)2, COOH, COMe, CO-i-Pr, CO-i-Bu, CO-tBu, CO-3-pentyl, o-n
V CON
COPh,
0 ΟΟΝθ CON0O ΟΟΝθΜβ CON^ ΝΟΗ,ΟΗ,ΟΗ γ— \- ý- /“ ynebo PO(OEt)2.
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které n=0, X je NH, a Y je CH, nebo Rg_ nebo Ry. substituovaný atom uhlíku, kde R^ je skupina -C(Z)-Rj2, kde Rj2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo NB43R14, kde R13 a R14 jsou definovány v nároku 1, a Z je atom kyslíku; a R7 je methyl, nebo halogenalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
7.
Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná z příkladů 1 až 105.
8. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako aktivní terapeutická substance.
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako analgetikum, imunnosupresivum, prostředek k prevenci odmítání transplantátů orgánů a transplantace pokožky, protialergická a protizánětlivé činidlo, činidlo pro ochranu mozkových buněk, činidlo pro léčení poruch z odejmutí drog a alkoholu, ke snižování žaludeční sekrece, léčení průjmu, kardiovaskulárních a respiračních nemocí, kašle a respirační deprese, mentální choroby, epileptických záchvatů a dalšíxh neurologických poruch.
11. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 7, pro přípravu léčiva pro použití jako analgetikum, imunnosupresivum, prostředek k prevenci odmítání transplantátů orgánů a transplantace pokožky, protialergická a protizánětlivé činidlo, činidlo pro ochranu mozkových buněk, činidlo pro léčení poruch z odejmutí drog a alkoholu, ke snižování žaludeční sekrece, léčení průjmu, kardiovaskulárních a respiračních nemocí, kašle a respirační deprese, mentální choroby, epileptických záchvatů a dalšíxh neurologických poruch.
12. Způsob léčení a/nebo profilaxe savců, zvláště člověka, terapeutických stavů definovaných v nároku 11, vy z n a č uj í c í se t i m, že zahrnuje podávání savci, který potřebuje také léčení a/nebo profílaxi, účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
·· ····
13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, nebo jejího solvátu, nebo soli, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci sloučeniny vzorce (a), kde Kje atom vodíku, bromu, COR7, =CHOH nebo =NOH, se sloučeninou vzorce (b), kde Q je COR7, CHCIR7, COR7, SH, nebo NH2, a Jje =NNHPh, =0, =H2, nebo =CHR7, kde R7 a R5, jsou definovány v nároku 1 /
R, κ
Re (b) a popřípadě potom převedení sloučeniny vzorce I na její sůl nebo solvát.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI960029 IT1282950B1 (it) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi |
IT96MI002291 IT1287130B1 (it) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ218298A3 true CZ218298A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=26331345
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982182A CZ218298A3 (cs) | 1996-01-10 | 1997-01-08 | Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6365594B1 (cs) |
EP (1) | EP0880526B1 (cs) |
JP (1) | JP2000503019A (cs) |
KR (1) | KR19990077125A (cs) |
CN (1) | CN1090190C (cs) |
AR (1) | AR005423A1 (cs) |
AT (1) | ATE229958T1 (cs) |
AU (1) | AU706370B2 (cs) |
BR (1) | BR9707136A (cs) |
CA (1) | CA2242609A1 (cs) |
CZ (1) | CZ218298A3 (cs) |
DE (1) | DE69717967T2 (cs) |
ES (1) | ES2188888T3 (cs) |
HU (1) | HUP9900974A3 (cs) |
IL (1) | IL125226A0 (cs) |
NO (1) | NO983169L (cs) |
NZ (1) | NZ326331A (cs) |
PL (1) | PL327943A1 (cs) |
TR (1) | TR199801348T2 (cs) |
TW (1) | TW357148B (cs) |
WO (1) | WO1997025331A1 (cs) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6103722A (en) * | 1997-07-23 | 2000-08-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation Inc. | Ischemic preconditioning |
IT1312083B1 (it) * | 1999-04-20 | 2002-04-04 | Smithkline Beecham Spa | Derivati morfinoidi, procedimento per la loro preparazione e loroimpiego terapeutico. |
CA2380814A1 (en) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, thienomorphinans and use thereof |
JP4763194B2 (ja) * | 1999-08-13 | 2011-08-31 | サザン・リサーチ・インスティテュート | ピリドモルフィナン類およびその使用 |
US6284769B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-04 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nonpeptide kappa opioid receptor antagonists |
GB0025056D0 (en) * | 2000-10-12 | 2000-11-29 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
GB0025057D0 (en) * | 2000-10-12 | 2000-11-29 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
WO2002036573A2 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Rensselaer Polytechnic Institute | 8- substituted-2, 6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioid receptor binding agents |
CA2538146C (en) * | 2003-08-27 | 2013-10-22 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, pyridazinomorphinans and use thereof |
PL2251330T3 (pl) | 2004-11-05 | 2012-12-31 | Rensselaer Polytech Inst | 4-hydroksybenzomorfany |
CN1298720C (zh) * | 2005-03-18 | 2007-02-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法 |
WO2006126529A1 (ja) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Shionogi & Co., Ltd. | 6,7-不飽和-7-カルバモイル置換モルヒナン誘導体 |
CN101210016B (zh) * | 2006-12-29 | 2011-07-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环并***喃类化合物、制备方法及用途 |
AU2008255049A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Rensselaer Polytechnic Institute | Fused-ring heterocycle opioids |
AU2008286979B2 (en) | 2007-08-09 | 2013-03-28 | Rensselaer Polytechnic Institute | Quaternary opioid carboxamides |
WO2010107457A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Alkermes, Inc. | Morphinan derivatives with high oral bioavailability |
US8623888B2 (en) * | 2009-07-15 | 2014-01-07 | Mallinckrodt Llc | 3-oxy-hydromorphone derivatives |
EP2506712B8 (en) | 2009-12-04 | 2019-06-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose |
US8436175B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-05-07 | Rensselaer Polytechnic Institute | Carboxamide bioisosteres of opiates |
FI3446565T3 (fi) | 2010-08-23 | 2024-01-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Menetelmiä antipsykoottisten lääkkeiden aiheuttaman painonnousun hoitamiseksi |
WO2012138888A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Alkermes, Inc. | Process for the synthesis of quaternary amine compounds |
HUE034326T2 (en) | 2011-06-29 | 2018-02-28 | Alkermes Inc | Peripheral acting opioid compounds |
US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
JP6038170B2 (ja) | 2011-12-15 | 2016-12-07 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物 |
CA2872469A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Southern Research Institute | Heterocycle-fused morphinans, use thereof and preparation thereof |
CA2894967A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Purdue Pharma L.P. | Spirocyclic morphinans and their use |
ES2631197T3 (es) * | 2012-12-14 | 2017-08-29 | Purdue Pharma Lp | Análogos de piridonamorfinano y actividad biológica sobre los receptores opiodes |
WO2014102593A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Purdue Pharma L.P. | Substituted morphinans and the use thereof |
WO2014136305A1 (ja) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 学校法人北里研究所 | モルヒナン誘導体 |
EP3003311A2 (en) | 2013-05-24 | 2016-04-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating depressive symptoms |
NZ631018A (en) | 2013-05-24 | 2017-12-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
US9340542B2 (en) | 2013-12-26 | 2016-05-17 | Purdue Pharma L.P. | Propellane-based compounds and the use thereof |
EP3089978B1 (en) * | 2013-12-30 | 2018-08-29 | Purdue Pharma L.P. | Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands |
JP2017521373A (ja) * | 2014-05-27 | 2017-08-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | スピロ環モルフィナン及びその使用 |
JP2017521488A (ja) * | 2014-06-13 | 2017-08-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 複素環式モルフィナン誘導体及びその使用 |
CN112047951A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-08 | 吉林大学 | 手性螺[吡咯-2,2’-呋喃]化合物及其制备方法 |
WO2022101444A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU196376B (en) * | 1985-05-23 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
US4816586A (en) * | 1987-07-29 | 1989-03-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
JP2906654B2 (ja) | 1989-11-28 | 1999-06-21 | 東レ株式会社 | 免疫抑制剤及びその製造方法 |
US5223507A (en) | 1992-01-21 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Method of using opioid compounds as delta opioid selective agonist analgesics |
US5225417A (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-06 | G. D. Searle & Co. | Opioid agonist compounds |
JP3605825B2 (ja) | 1992-09-29 | 2004-12-22 | 東レ株式会社 | インドール誘導体,その製造方法およびその医薬用途 |
IT1270612B (it) * | 1994-07-14 | 1997-05-07 | Smithkline Beecham Farma | Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi |
-
1997
- 1997-01-08 IL IL12522697A patent/IL125226A0/xx unknown
- 1997-01-08 US US09/101,213 patent/US6365594B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-08 JP JP9524871A patent/JP2000503019A/ja not_active Withdrawn
- 1997-01-08 AU AU14410/97A patent/AU706370B2/en not_active Ceased
- 1997-01-08 CA CA002242609A patent/CA2242609A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-08 CZ CZ982182A patent/CZ218298A3/cs unknown
- 1997-01-08 BR BR9707136-6A patent/BR9707136A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-08 CN CN97192879A patent/CN1090190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-08 WO PCT/EP1997/000120 patent/WO1997025331A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-08 TR TR1998/01348T patent/TR199801348T2/xx unknown
- 1997-01-08 EP EP97901009A patent/EP0880526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-08 ES ES97901009T patent/ES2188888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-08 AT AT97901009T patent/ATE229958T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-08 HU HU9900974A patent/HUP9900974A3/hu unknown
- 1997-01-08 NZ NZ326331A patent/NZ326331A/xx unknown
- 1997-01-08 AR ARP970100077A patent/AR005423A1/es unknown
- 1997-01-08 DE DE69717967T patent/DE69717967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-08 KR KR1019980705261A patent/KR19990077125A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-08 PL PL97327943A patent/PL327943A1/xx unknown
- 1997-01-10 TW TW086100197A patent/TW357148B/zh active
-
1998
- 1998-07-09 NO NO983169A patent/NO983169L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9707136A (pt) | 1999-08-31 |
DE69717967D1 (de) | 2003-01-30 |
JP2000503019A (ja) | 2000-03-14 |
CN1213372A (zh) | 1999-04-07 |
HUP9900974A3 (en) | 2000-09-28 |
NZ326331A (en) | 2000-01-28 |
ATE229958T1 (de) | 2003-01-15 |
PL327943A1 (en) | 1999-01-04 |
US6365594B1 (en) | 2002-04-02 |
DE69717967T2 (de) | 2003-08-28 |
AU1441097A (en) | 1997-08-01 |
KR19990077125A (ko) | 1999-10-25 |
EP0880526A1 (en) | 1998-12-02 |
IL125226A0 (en) | 1999-03-12 |
CN1090190C (zh) | 2002-09-04 |
NO983169L (no) | 1998-09-09 |
CA2242609A1 (en) | 1997-07-17 |
HUP9900974A2 (hu) | 1999-08-30 |
TR199801348T2 (xx) | 1998-10-21 |
AU706370B2 (en) | 1999-06-17 |
WO1997025331A1 (en) | 1997-07-17 |
EP0880526B1 (en) | 2002-12-18 |
AR005423A1 (es) | 1999-06-23 |
TW357148B (en) | 1999-05-01 |
ES2188888T3 (es) | 2003-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ218298A3 (cs) | Heterocyklický kondenzovaný morfiátový derivát (II), způsob jeho přípravy a použití | |
KR20230026405A (ko) | Nav1.8 억제제로서의 5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 | |
CN101090895A (zh) | 芳基磺酰胺调节剂 | |
NZ537882A (en) | Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists | |
HUT65771A (en) | Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ18296A3 (en) | Azaspiro compounds affecting cholinergic system with activity of mucarine antagonist, pharmaceutical preparation in which said compounds are comprised and method of treating diseases of central and peripheral nervous system | |
EP1831228A1 (en) | Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors | |
US8252930B2 (en) | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition | |
EP2488177B1 (en) | Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic | |
EP4041770A1 (en) | Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists | |
EP2491045A1 (en) | 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives | |
US20070179172A1 (en) | Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors | |
JP2021536505A (ja) | ムスカリン性アセチルコリンm1受容体アンタゴニスト | |
CN111148515A (zh) | 2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CZ9897A3 (en) | Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds | |
CA2792918A1 (en) | Benzazepine compound | |
EP1736474A1 (en) | Piperidine derivative | |
US6696457B1 (en) | Morphinoid compounds | |
EP2918587B1 (en) | Filamin A binding compounds and their use as anti-inflammatory and analgesic agents | |
EP2041131B1 (en) | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition | |
TW200819448A (en) | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition | |
US20040019070A1 (en) | Pyrrole-condensed morphinoid derivatives | |
EP1326868A1 (en) | Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists | |
ITMI960029A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
ITMI962291A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |