CZ200380A3

CZ200380A3 - Sloučeniny pro léčbu poruch spojených se závislostmi

Info

Publication number: CZ200380A3
Application number: CZ200380A
Authority: CZ
Inventors: Richard W. Anderson; Sylvia S. Mcbrinn; David W. Robertson; Robert C. Marshall
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 2000-08-16
Filing date: 2001-08-13
Publication date: 2004-01-14
Also published as: PL363365A1; JP2004506621A; EP1363634A2; NZ524741A; KR20030024877A; WO2002013807A2; AU2001283393B2; NO20030717L; BR0112939A; US20020049206A1; IL154378A0; EA200300271A1; AR030364A1; MXPA03001472A; CA2413762A1; PE20020288A1; US20030078273A1; WO2002013807A3; AU8339301A; NO20030717D0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití neuromuskulárních látek a jejich farmakologicky přijatelných solí pro léčbu nebo zmírnění symptomů závažných poruch nervového systému. Zvláště se vynález týká léčby a zmírnění symptomů poruch spojených se závislostmi, poruch spojených s podáváním psychoaktivních látek, závislosti na nikotinu a závislosti na tabáku.

Dosavadní stav techniky

Bylo popsáno několik tříd sloučenin pro účinnou léčbu a ošetření těchto poruch: fibromyalgie (FMS) (nebo syndrom fibromyalgie) a syndrom imunitních poruch chronické únavy (Chronic Fatigue Immune Disorders Syndrome (CFIDS)) nebo chronický únavový syndrom (Chronic Fatigue Syndrom (CFS)). Pro léčbu a ošetření těchto neuromuskulárních stavů byly podrobněji popsány sloučeniny typu heterocyklického aminu, sloučeniny typu fenylazacykloalkanu, cabergolin a sloučeniny typu cabergolinu.

Sloučeniny heterocyklického aminu a způsoby jejich výroby jsou popsány U. S. patentech č. 5273975, publikováno 28. prosince 1993, U. S. 5436240, publikováno 25 července 1995, U.S. 5462947, publikováno 31 října 1995; a U. S. 5594024, publikováno 14 ledna 1997. Sloučeniny a způsoby jejich přípravy, formulace a způsoby přípravy léků jsou podrobněji popsány v U. S. patentu č. 5273975, publikováno 28. prosince 1993; a U. S. patentu č. 5436240, publikováno 25. července 1995, kde lze také nalézt obecný popis sloučenin používaných v léčbě FMS a CFIDS.

Sloučeniny fenylazacykloalkanu a způsoby jejich výroby jsou popsány v U. S. patentech č. 5594024, publikováno 14. ledna 1997 a U. S. 5462947, publikováno 31. října 1995. Ukázalo se, že tyto sloučeniny mají účinek použitelný v léčbě poruch centrálního nervového systému spojených s aktivitou receptoru dopaminu.

Bylo objeveno, že cabergolin a sloučeniny typu cabergolinu vykazují hypotonickou a antiprolaktininní účinnost. Sloučenina je na trhu dostupná od firmy Pharmacia & Upjohn, lne. (now Pharmacia Corporation) pod značkou DOSTINEX™ a CABASER™ pro hyperprolaktinemické poruchy a Parkinsonovu chorobu. Sloučeniny a způsoby jejich přípravy jsou popsány v U. S. patentu č. 4526892, publikováno 2. července 1985.

Později začali vědci uvažovat, zda by bylo možné využít sloučeniny s vlastnostmi vhodnými pro léčbu neuromuskulárních poruch také pro léčbu jiných onemocnění nervového systému, zejména poruch spojených se závislostmi. Zejména se uvažovalo o použití těchto sloučenin pro léčbu poruch nervového systému, například poruch spojených se závislostmi, poruch spojených s použitím psychoaktivní látky, při závislosti na nikotinu nebo závislosti na tabáku, která vyústila v přerušení kouření.

Kromě výše zmíněných sloučenin byly také zkoumány sloučeniny aromatického bicyklického aminu, aby byla zjištěna jejich možná účinnost v léčbě poruch nervového systému, jako jsou například poruchy spojené se závislostmi. Ukázalo se, že aromatické bicyklické sloučeniny aminu vykazují účinnost vhodnou pro léčbu některých onemocnění centrální nervové soustavy, například schizofrenie a kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou například srdeční arytmie a srdeční fibrilace. Sloučeniny bicyklického aminu a způsoby jejich výroby jsou popsány v U.S. patentu č. 5877317, publikováno 2. března 1999.

Způsoby použití popsaných sloučenin pro léčbu poruch nervové soustavy spojených se závislostmi nebyly dosud uvedeny. Ve vynálezu jsou uvedeny způsoby a dávkování pro použití sloučenin heterocyklického aminu, sloučenin fenylazacykloalkanu, cabergolinu, sloučenin aromatického bicyklického aminu a derivátů těchto tříd sloučenin pro léčbu specifických nemocí souvisejících se závislostmi.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje způsob léčby určitých poruch spojených se závislostmi, například poruch spojených s podáváním psychoaktivních látek, závislosti na nikotinu nebo tabáku (která vyústila v abstinenci kouření nebo snížení kouření). Způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinné, netoxické dávky heterocyklického aminu, fanylazacykloalkanu nebo cabergolinu nebo sloučeniny aromatického bicyklického aminu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu těchto sloučenin pacientovi, který trpí takovou závislostí nebo poruchou nebo mu taková porucha či závislost hrozí.

Heterocyklický amin, fenylazacykloalkan, cabergolin, sloučeniny aromatického bicyklického aminu a farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty těchto sloučenin mohou být použity pro léčbu a zmírnění poruch nervového systému. Tyto poruchy zahrnují, ale nejsou omezeny na: poruchy související se závislostmi, poruchy související s podáváním psychoaktivních látek, závislost na nikotinu, závislost na tabáku a další poruchy související s poškozením nervového systému a konkrétněji centrálního nervového systému.

Pro způsob podle vynálezu bylo stanoveno několik sloučenin, které vykazují účinnost v léčbě neuromuskulárních poruch. Následující třídy sloučenin mohou být použity pro léčbu nebo potlačení symptomů stavů souvisejících s poškozením nervového systému, konkrétněji • · stavů, které souvisejí se závislostmi. Jako příklady pro způsob podle vynálezu jsou zde uvedeny alespoň následující třídy sloučenin.

Vhodná sloučenina může mít obecný vzorec uvedený dále:

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:

R¹, R² a R³ jsou každý nezávisle vodík, Ci.Ce alkyl, C3-C5 alkenyl, C3.C7 cykloalkyl, C4-C10 cykloalkyl nebo fenylem substituovaný Ci.Ce alkyl nebo R¹ a R³ jsou spojeny a tvoří C3.C7 cyklický amin, který může obsahovat další heteroatomy a/nebo je nenasycený;

n je 0 nebo 1;

X je vodík, Ci.Cé alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, kyano, karboxamid, karboxyl nebo karboalkoxyl;

A je CH, CH₂, CH-halogen, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH₂, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO₂nebo N;

B je CH₂, CH, CH-halogen, C=O, N, NH, N-CH₃ nebo O; a

D je CH, CH₂, CH-halogen, C=O, O, N, NH nebo N-CH₃.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, kde D je N nebo NH, n je 0 a R¹, R², •1

R , X, A a B jsou takové, jak bylo výše definováno. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, kde A je CH, CH₂, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH₂, C-NHCH3, C-NHCOOCH3 nebo C-NHCN a R¹, R², R³, η, X, B a D jsou jak bylo definováno výše.

Výhodněji jsou sloučeniny obecného vzorce (I) pro použití ve vynálezu ty, kde A je CH nebo C=O a R¹, R², R³, η, X, B a D jsou, jak bylo definováno výše.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny jakoukoli vhodnou metodou. Sloučeniny mohou být obecně zmiňovány jako sloučeniny heterocyklického aminu. Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) jsou dále popsány vU. S. patentu č. 5273975, publikováno 28. prosince 1993, který je zde zařazen v dodatcích.

Neomezující příklady sloučenin obecného vzorce (I) pro praktické použití vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na.

(R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imadazo-[4,5,1 -ij]-chinolin-2(lH)-on (nezměněný C AS název) nebo (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolin-(2H)-on (generováno ACD/software pro tvorbu názvů);

(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční soli anorganických i organických kyselin. Farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodné oproti odpovídajícím volným aminům, protože tvoří sloučeniny, které jsou lépe rozpustné ve vodě a více krystalické. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, citrónová, methansulfonová, CH3-(CH₂)ni-COOH, kde nl je 0 až 4, HOOC-(CH₂)„i-COOH, kde nl je, jak bylo definováno výše a HOOC-CH=CH-COOH. Pro další farmaceuticky přijatelné soli valní. J.Pharm., 33, 201-217 (1986).

• ···· • ί »*· · »

Výhodněji je účinnou složkou (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo-[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion, která je přítomna jako sůl kyseliny maleátové, kterou je (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion maleát. Výhodná sůl (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thionu je (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion 2-butendioanát.

Další sloučeniny vhodné pro vynález jsou sloučeniny obecného vzorce:

(Π) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde: n2 je 0 až 3;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vodík, -OH, CN, CH2CN, 2-CF3, 4-CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CH=CF2, (CH2)2CF3, etenyl, 2-propenyl, OSO2CH3 , OS02CF3, SSO2CF3, COR⁷, COOR⁷, NOC(R⁷)2, SO_xiCH₃, kde xl je 0 až 2, SO_xiCF₃, O(CH₂)_xlCF₃, SO₂N(R⁷)2, CH=NOR⁷, COCOOR⁷, COCOON(R⁷)2, Ci.C₈ alkyl, C₃.C₈ cykloalkyl, CH₂OR⁷, CH2(R⁷)2, NR⁷SO₂CF₃, NO₂, halogen, a fenyl v poloze 2, 3 nebo 4, thienyl, furyl, pyrrol, oxazol, thiazol, N-pyrrolin, triazol, tetrazol nebo pyridin; za předpokladu, že alespoň jeden z R⁴ a R⁵ je substituent jiný než vodík a za předpokladu, že když R⁴ nebo R⁵ je -OH, R⁷ je jiný než vodík;

R⁶ je vodík, CF3, CH2CF3, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, -(CH2)m-R⁸, kde m je 1-8, CH2SCH₃ nebo C₄-C₈ alkyl je vázán na uvedený dusík a zahrnujíce jeden z jeho přilehlých uhlíkových atomů, tvoří heterocyklickou strukturu;

R7 je nezávisle vodík, CF₃, CH₂CFJ₃, Ci-C₈ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, -(CH₂)_m-R⁸, kde m je 1 až 8;

R⁸ je fenyl volitelně substituovaný CN, CF₃, CH₂CF₃, Ci-C₈ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkynyl, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, -NR⁹CONR⁹R¹⁰, nebo -CONR⁹R¹⁰; a

R⁹ a R¹⁰ jsou každý nezávisle vodík, Ci-C₈ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, C4-C9 cykloalkylmetyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl.

Výhodné sloučeniny jsou alespoň ty sloučeniny obecného vzorce (II) kde:

• · » • · · · v ··♦·<·

R⁴ je CN a n2, R³, R⁶ a R⁷ jsou jak bylo výše definováno;

R⁵ je H, R⁶ je n-propyl a n2, R⁴ a R⁷ jsou, jak bylo definováno výše;

R⁴ je -OSO2CF3 a n2 a R³-R⁷ jsou, jak bylo definováno výše;

R³ je H, R⁶ je Cj.Cs alkyl a n2, R⁴ a R⁷ jsou, jak bylo definováno výše;

R⁴ je 3-OH, R³ je H, R⁶ je n-propyl, R⁷ je Ci.Cs alkyl a n2 je jak bylo definováno výše; n2 je 2 a R⁴-R⁷ jsou jak bylo definováno výše; a n2 je 0 a R⁴-R⁷ jsou jak bylo definováno výše.

Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou popsány v U.S. patentu č. 5594024, publikováno 14. ledna 1997 a U.S. 5462947, publikováno 31 října 1995, z nichž každý je zde zařazen tímto odkazem. Sloučeniny se mohou obecněji nazývat sloučeniny fenylazacykloalkanu.

Neomezující příklady vzorce (II) pro praktické použití vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na:

(3 S)-3 -[3 -(metylsulfonyl)fenyl]-1 -propylpiperidin hydrochlorid;

(3S)-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidin hydrobromid; a (3S)-3-[3-metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidin (2E)-2-butendioát.

Většina sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu je účinné činidlo cabergolin a jeho deriváty obecného vzorce (III):

o R¹⁵

I ..

C-N-C-NH—R¹⁶

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde:

R¹¹ je vodík nebo metyl;

R¹² je nezávisle vodík, halogen, metyl, formyl , S-R¹⁷ nebo SO-R¹⁷, kde R¹⁷ je C1-C4 alkyl nebo fenyl;

R¹³ je vodík nebo metoxy;

R¹⁴ je nezávisle C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl, benzyl nebo fenyl; a ·· · 9 9

9» ···· ,·:.:. . ι í i ·.♦·

R¹⁵ a R¹⁶ jsou každý nezávisle C1-C4 alkyl, cyklohexyl, fenyl případně substituovaný halogenem nebo metoxy nebo (CH2)_n3N(CH3)2, kde n3 je celé číslo. Chemický název cabergolinu je 1 -((6-allylergolin-83~yl)karbonyl)-1 -(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylmočovina. Cabergolin je obecný název pro účinnou sloužku v DOSTINEX™ (Pharmacia & Upjohn, lne., Kalamazoo, Michigan, nyní Pharmacia Corporation), který je prodáván ve Spojených státech amerických jako léčebný prostředek na hyperprolaktinemická onemocnění a CABASER™ (Pharmacia & Upjohn, lne.), který je prodáván v Evropě jako léčebný prostředek na Parkinsonovu choroba. Syntéza a použití cabergolinu a některých jeho vhodných derivátů jsou popsány a nárokovány v U. S. patentu č. 4526892, který je zde zařazen v dodatcích. Konkrétněji, sloučeniny popsané obecně a specificky v nárocích 1 až 4 U. S. patentu č. 4526892 jsou zde zařazeny tímto odkazem.

Další třída sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu jsou sloučeniny aromatického bicyklického aminu obecného vzorce (IV):

kde:

n3 je 0 nebo 1;

n4 je 0 nebo 1, za předpokladu, že R²⁰ není přítomen, když n4 je 0;

R¹⁸ (1) je α-R¹⁸'¹ : β-R¹⁸'², kde jeden z R¹⁸’¹ nebo R¹⁸'² je vybrán ze skupiny sestávající z H nebo Ci-Có alkylu a druhý z R¹⁸'¹ nebo R¹⁸'² je skupina vzorce:

_R26 _r28

C-C-R²⁹-R³⁰ • · · · • I · ·» ·» i

kde R²⁶ a R²⁷ jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-Có-alkyl; R²⁸ je kyslík (O) nebo R²⁸ je a-R²⁸'¹: β-R²⁸'², kde R²⁸'¹ a R²⁸'² jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-C₆ alkylu; R²⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z:

R³¹

R³³ kde R³¹ a R³³ jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-Cg alkyl; R³² je dusík (N-) nebo methin (HC-); a s je 1 nebo 2;

/~TJs2

-N >—NR³⁴,a kde R³⁴ je vybráno ze skupiny sestávající z H, Ci-Có alkylu, C3-C7cykloalkylu, -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl); a s2 je 0, 1, nebo 2;

—NR³⁴-<

Ns2 kde R³⁴ a s2 jsou, jak bylo definováno výše; R¹⁹ je kyslík (O) nebo síra (S);

• 9

R²⁰ je α-R²⁰'¹ : β-R²⁰·', kde jeden z R²⁰'¹ a R^20-2 je Η , Ci-C₆ alkyl a druhý z R²⁰'¹ nebo R²⁰'² je H, Ci-Cé alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);

R²¹ je α-R²¹'¹ : β-R²¹’¹, kde jeden z R²¹’¹ a R²¹'² je H, Ci-C₆ alkyl a druhý z R²¹’¹ nebo R²¹'² je H, Ci-Cň alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);

a když n4 je 1, jeden zR²⁰'¹ nebo R²⁰'² a jeden zR²¹'¹ nebo R²¹'² mohou spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvořit uhlíkový kruh 5-, 6- nebo 7- členný;

R²² je H, F, Cl, Br, I, -CONR³⁵R³⁶, -SONR³⁵R³⁶, CF3, NR³⁵R³⁶, NO2, CN, -NR³⁵-CO-R³⁶, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR³⁵R³⁶, kde R³⁵ a R³⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Cé alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkylu);

a kde R²² a jeden z R²¹'¹ nebo R²¹'² tvoří spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, uhlíkový kruh 5-, 6- nebo 7-členný;

R²³ je H, F, Cl, Br, I, -CONR³⁷R³⁸, -SONR³⁷R³⁸, CF3, NR³⁷R³⁸, NO2, CN, -NR³⁷-CO-R³⁸, -SO₂CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR R , kde R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z: H, Ci-Ce, alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -Ci-C3alkyl-(C3-C7cykloalkyl);

R²⁴ je H, F, Cl, Br, I, -CONR^R⁴⁰, -SONR³⁹R⁴⁰, CF3, NR³⁹R⁴⁰, NO2, CN, -NR³⁹-CO-R⁴⁰, -SO2CF3, CrC4 alkyl, Si(CH3) 3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: F, Cl, Br, I a -CO-NR³⁹R⁴⁰, kde R³⁹ a R⁴⁰ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -C1-C3 alkyl-(C3-C7cykloalkyl);

R²⁵ je H, F, Cl, Br, I, -CONR⁴¹R⁴², -SONR⁴¹R⁴², CF3, NR⁴¹R⁴², NO2, CN, -NR⁴¹-CO-R⁴², -SO₂CF₃, C1-C4 alkyl, Si(CH₃)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: F, Cl, Br, I a -CO-NR⁴¹R⁴², kde R⁴¹ a R⁴² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z: H, Ci-Có alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl);

za předpokladu, že ne více než dva z R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ jsou různé od H; a

R³⁰ je vybrán ze skupiny sestávající z:

fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: CF₃, COR⁴³, COOR⁴³, CN, NO2, NR⁴⁴-CO-R⁴⁵, -S- (Ci-C6 alkyl) , NR⁴⁴R⁴⁵ nebo skupiny reprezentované R⁴⁶;

·« ··♦* • · «

« · · • ···· ίο .:.. :

2-, 3- a 4-pyridinyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty reprezentovanými R ; a

2-, 4- a 5-pyrimidinyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty reprezentovanými R⁴⁶;

kde R⁴³, R⁴⁴ a R⁴⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Có alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl); a R⁴⁶ je vybrán ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I, -CO-NR⁴⁴R⁴⁵, -SO2NR⁴⁴R⁴⁵, OH, SH, Ci-C6 alkyl, C₃-C₆ cykloalkyl, -OR⁴⁷, -CH₂-(C₃-C₆cykloalkyl), -CH₂-fenyl, C3-C6 cykloalkyl, -SO₂ CF3 a -CH₂CF3, kde R⁴⁴ a R⁴⁵ jsou jak bylo výše definováno a R⁴⁷ je Ci-Cá alkyl;

a jejich enantiomery a diasteroisomery, kde tyto existují, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou popsány v U.S. patentu č. 5877317, publikováno 2. března 1999, který je zde zařazen tímto odkazem. Sloučeniny aromatického bicyklického aminu, stejně jako způsoby výroby a použití sloučenin, jsou popsány v U.S. patentu č. 5887317. Konkrétněji, sloučeniny aromatického bicyklického aminu jsou nárokovány v nárocích 1 až 18 U.S. patentu č. 5877317.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou ty, kde jeden ze substituentů představovaný R¹⁸'¹ nebo R¹⁸'² je H, a druhý substituent reprezentovaný R¹⁸'¹ nebo R¹⁸'² je skupina obecného vzorce V:

_R26 _r28

Č-C-R²⁹-R³⁰ (V) kde R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ a R³⁰ jsou jak bylo výše definováno.

Neomezující příklady vzorce (IV) pro použití ve vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na sloučeniny vybrané ze skupiny: l-(4-fluorfenyl)-4-[2-(isochroman-l-yl)etyl]piperazin, l-[2-(isochroman-l-yl)etyl]-4-fenylpiperazin,

-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazin,

-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -yljbenzamid a (-)-4-[4-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -yljbenzensulfonamid.

Výhodná sloučenina je (-)-4-[4-[2-(isochroman-l-yl)etyl]piperazin-l-yl]benzensulfonamid nebo • · · » ···« (-)-4-[4-[2-(3,4-dihydro-1 H-2-benzopyran-1 -yl)ety 1]-1 -piperazinylj-benzensulfonamid nebo 4-(4-(2-[(lS)-3,4-dihydro-lH-isochromen-l-yl]etyl)-l-piperazinyl)benzensulfonamid (Generated by ACD/Name, software).

Zde používaný pojem alkyl, který se váže k zápisu C_y-C_z, označuje uhlovodíkový řetězec obsahující od y uhlíkových atomů do z uhlíkových atomů. Například pojem Ci-Cď alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 uhlíkových atomů, jako je například metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl a podobně.

Zde používaný pojem alkenyl označuje zbytek alifatického, nenasyceného uhlovodíku, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu, zahrnuje přímé a větvené formy. Příklady alkenylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na etenyl, 1-metyl-1-etenyl, 1-propenyl,

2- propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,

3- pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-1-pentenyl, 3-metyl -2-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, a podobně.

Zde používaný pojem alkynyl označuje alifatický nenasycený uhlovodík obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, zahrnuje rozvětvené a přímé formy. Příklady alkynylových skupin jsou 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-metyl-l-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-metyl-4-pentynyl, 3-metyl-1-pentynyl, 3-metyl, -2-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl a podobně.

Zde používaný pojem „cykloalkyl“ označuje nearomatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu, s výhodou obsahující od tří do šesti uhlíkových atomů. Příklady cykloalkylu jsou: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně. Cykloalkylové skupiny mohou také mít alkyl a alkoxy skupiny, jak bylo definováno výše, stejně jako halogenové substituenty, například brom, chlor, jod a fluor.

Zde používaný pojem „cykloalkyl-substituovaný alkyl“ označuje alkylovou skupinu, jak bylo definováno výše, kde je alespoň jeden uhlíkový atom alkylové skupiny připojen na cykloalkylovou skupinu, jak bylo definováno výše.

Zde používaný pojem „fenyl-substituovaný alkyl“ označuje alkylovou skupinu, jak bylo definováno výše, kde je alespoň jeden atom uhlíku alkylové skupiny připojen na fenylovou skupinu, tj. substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek odvozený od benzenu zahrnující 6-členný aromatický kruh.

Zde používaný pojem „halogen“ označuje typické hologenové atomy, například brom, chlor, jod a fluor.

Pojem „hydroxy“ označuje skupinu -OH.

Zde používaný pojem „alkoxy“ označuje přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu, jak bylo definováno výše, připojenou k mateřské molekule přes kyslíkový heteroatom, typicky vazbou uhlík kyslík. Uhlovodík alkoxy skupiny s výhodou obsahuje od 1 do 6 uhlíkových atomů. Typické alkoxy skupiny jsou metoxy, etoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy(l-metylpropoxy), terc.butoxy(l,l-dimetyletoxy), n-pentoxy, terc.pentoxy(l,l-dimetylpropoxy) a podobně.

Zde používaný pojem „aryl“ označuje aromatický cyklický uhlovodík, jako je například fenyl a naftyl. Arylová skupina, jako je například fenylová skupina, může být volitelně substituována alkyl, alkoxy nebo halogen skupinou, napříkad bromem, chloremo, jodem a fluorem. Příklady arylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na fenyl, bromfenyl, chlorfenyl, jodfenyl, fluorfenyl, bromnaftyl a podobně.

Zde používaný pojem „kyano“ označuje skupinu -CN.

Zde používaný pojem „karboxamid“ označuje skupinu -CONH2.

Zde používaný pojem „karboxyl“ označuje skupinu -COOH.

Zde používaný pojem „karboalkoxyl“ označuje skupinu -COOR, kde R je nižší alkyl, jako je například karboxy metoxy, karboetoxy a podobně.

Zde používaný pojem „thienyl“ označuje zbytek odvozený od thiofenu.

Zde používaný pojem „furyl“ označuje zbytek odvozený od furanu a jeho deriváty včetně tetrahydrofuranu, například tetrahydroťuryl.

Zde používaný pojem „pyrrol“ označuje všechny isomery pyrrolového kruhu, včetně 2H-pyrrol, pyrrol, 2-pyrrolin a podobně.

Zde používaný pojem „cykloalkylmetyl“ označuje cykloalkylovou skupinu připojenou k původní sloučenině pomocí metylenové (-CH₂-) skupiny.

„Farmaceuticky přijatelný“ jsou označeny ty vlastnosti a/nebo látky, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko-toxikologického hlediska a pro pracovníky farmaceutického průmyslu z hlediska fyzikálně-chemického, pokud se vezme v úvahu kompozici, formulaci, stabilitu, přijetí pacientem a biologickou přístupnost. Konkrétněji, zde používaný pojem „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje organické a anorganické kyselé adiční soli původní sloučeniny.

Dávkování, které má být použito u výše uvedených sloučenin mohou snadno určit odborní lékaři, kteří mají zkušenosti s předepisováním biologicky aktivních léčiv navržených pro ovlivnění centrálního nervového systému, pohybu a souvisejících psychologických a fyziologických poruch, s výhodou poruch zde popsaných. Ačkoli se účinná složka obecně «· * • 9 9 · · fl flflflfl • A • · « 9 » podává jednou denně nebo dvakrát denně, může být podávána častěji nebo méně často, jak je to vhodné a v dávkách vhodných pro určitého pacienta.

Mohou být použity jakékoli konvenční farmaceutické preparáty, například sestávající z inertního farmaceutického nosiče a účinné dávky aktivní látky; například nepotažené nebo potažené tablety, tobolky, pastilky, prášky, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, čípky, transdermální náplasti a jiné vhodné nosiče pro podání účinné složky. Účinná složka je s výhodou formulována do orálních dávkovaných tablet.

Výhodné orální dávkované tablety obsahují účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič. Výhodné farmaceuticky přijatelné nosiče mohou obsahovat jednu nebo více inertních pomocných látek, například mannitol, kukuřičný škrob, koloidní silikagel, povidon a stearát hořečnatý.

Tablety obsahující sloučeniny heterocyklického aminu, sloučeniny fenylazacykloalkanu a cabergolin nebo sloučeniny typu cabergolin obecně obsahují, v mg/tabletu, následující množství účinné složky: 0,125; 0,25; 0,5; 1,0; 1,25 a 1,5 mg. Výhodná počáteční dávka pro podávání těchto sloučenin je asi 0,125 mg/den, podávaná pacientovi třikrát denně. Dávka může být zvýšena z původního dávkování na větší množství, přičemž k postupnému zvýšení dochází každých 5 až 7 dní, až na maximální dávku 10 mg/den. Výhodná vyšší celková denní dávka je asi 6 mg/den. Výhodněji je vyšší dávka asi 4,5 mg/den až 5 mg/den.

Dávkování sloučenin aromatického bicyklického aminu může být od asi 5 mg účinné složky aromatického bicylického aminu do asi 120 mg účinné složky aromatického bicyklického aminu za den. S výhodou je účinná složka aromatického bicylického aminu podávána v množství asi 20 mg/den do asi 100 mg/den. Výhodněji je účinná složka aromatického bicylického aminu podávána v množství asi 40 mg/den do asi 80 mg/den. Sloučeniny aromatického bicyklického aminu, stejně jako jiné sloučeniny vhodné pro použití ve vynálezu, mohou být podávány v počátečním dávkovém množství, které se postupně zvyšuje na maximální vhodnou denní dávku.

Pro léčbu zde uvedených poruch spojených se závislostmi může být také léčivo podáváno ve žvýkatelné formě, jako je například žvýkačka. Množství účinného léčiva obsaženého ve žvýkatelné bázi může být polovinou dávky navržené výše pro tabletu, například počáteční dávka je asi 0,075 cabergolinu na čtvereček žvýkačky, který je podáván třikrát denně a následuje vyšší hladina poté, co byla u pacienta prokázána tolerance k léčivu. Dávkování ve žvýkačce uvažované v duchu vynálezu představuje alespoň 0,075; 0,10; 0,125; 0,150 mg/den, kromě dávkování zmíněného pro tabletu pro sloučeniny heterocyklického aminu, sloučeniny fenylazacykloalkanu a cabergolin nebo sloučeniny typu cabergolin. Dávkování uvažované pro sloučeniny • · · « « * • · · • ·««· aromatického bicyklického aminu obsahuje tedy asi od 2,5 mg/den do 125 mg/den. Jeden nebo dva čtverečky žvýkací gumy mohou být pacientovi podávány až třikrát denně, podle terapeutické potřeby příjemce.

Předpokládá se také transdermální podávání, například aplikací kožních náplastí, a inhalační terapie, jako například pomocí inhalátoru, v případech, kdy je možno pomocí náplasti nebo inhalátoru vpravit požadované hladiny účinné složky do organismu pacienta. Transdermální náplast obsahující účinnou složku může být také kombinována s náplastí obsahující nikotin, která má zmírnit pacientův návyk na tabákové výrobky.

Léčivo je obecně nejvýše podáváno pacientovi v nízkých dávkách, aby se předešlo možné nevolnosti, která se může objevit pří započetí léčby vyššími dávkami. Dávka je pak zvyšována na vyšší hladiny dokud není dosaženo požadovaného terapeutického účinku.

Účinná dávka se může pohybovat v rozmezí od 0,01 mg/den do asi 10,0 mg/den pro heterocyklický amin, fenylazacykloalkan, cabergolin nebo deriváty typu cabergolinu. Výhodná účinná dávka je množství účinné látky mezi asi 0,125 mg/den a asi 6 mg/den. Výhodněji je účinná dávka množství účinné látky mezi asi 0,375 mg/den a asi 5 mg/den. Obzvláště výhodná účinná dávka je množství účinné látky mezi asi 0,75 mg/den a asi 4,5 mg/den. Kromě podávání orální nebo intravenózní cestou, může být účinná látka také podávána transdermálně nebo pomocí inhalace.

Při použití ve vynálezu je obecně počáteční dávka asi 0,125 mg/den podávaná třikrát denně postupně zvyšována každých pět až sedm dní, dokud není dosaženo optimálního léčebného účinku. Dávka může být zvyšována až k dosažení maximálního léčebného účinku, za předpokladu že se u pacienta neprojeví vedlejší účinky. Odborník v oblasti podávání léčiv, jako je například lékař nebo lékárník, může určit optimální dávkovou hladinu, uváží-li pacientův věk, hmotnost, anamnézu, citlivost a toleranci k léčivu.

Podle vynálezu mohou být léčeny poruchy související se závislostmi a poruchy související s podáváním psychoaktivních látek, jako jsou například intoxikační poruchy, poruchy související s vdechováním psychoaktivních látek, závislost na alkoholu, závislost na tabáku a/nebo nikotinu. Závislosti na tabáku a nikotinu mohou být léčeny s cílem dosáhnout buďto abstinence kouření, nebo alespoň snížení příjmu tabáku a/nebo nikotinu. Obecné popisy poruch souvisejících se závislostmi, včetně poruch souvisejících s intoxikací, inhalační látky a závislostí na tabáku nebo nikotinu, je možno nalézt v mnoha známých zdrojích. Závislosti a reakce, které mohou být léčeny podle vynálezu, jsou dále obecně popsány například v dokumentu: The American Psychiatrie Press Textbook of Psychiatry, druhé vydání, vydal Robert E. Hales, Stuart C., Yudofsky a John A. Talbott, 1994, který je zde zařazen v dodatcích, zejména na straně 401 a

9· ·♦·· následujících, část „Nikotin“ zařazená zde v dodatcích; a Manual of Psychiatrie Therapeutics, druhé vydání, vydal Richard I. Shader, který je zde zařazen tímto odkazem, zejména strana 85 z kapitoly 11 nazvaná, Jíypnosis“.

Způsob je obzvláště vhodný pro léčbu a zmírnění poruch souvisejících s požíváním alkoholu a jiných psychoaktivních látek, jako jsou například poruchy spojené s intoxikací nebo inhalačními látkami, zejména pak závislost na tabáku nebo nikotinu. Účinek vynálezu na závislost na tabáku zahrnuje konkrétně podávání účinné látky způsobem a ve formě, která zmírňuje symptomy poruchy. Zejména aspekt podle vynálezu související s tabákem a/nebo nikotinem může být použit pro omezení nebo abstinenci kouření nebo žvýkání látky obsahující nikotin pacientem.

Je zřejmé, že i bez dalšího podrobného zpracování, budou odborníci moci s pomocí předchozího popisu prakticky použít vynález v jeho plném rozsahu. Odborníci vdané oblasti budou schopni okamžitě určit vhodné obměny postupů, co se týče jak reaktantů, tak podmínek a technik reakcí.

• · · · · · • ···· · · · • · · · · · · · • ·· · · · · · • · ·· ·· · ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití neuromuskulární látky, jako účinné složky, vybrané ze skupiny sestávající se z heterocyklického aminu, fenylazacykloalkanu, cabergolinu, aromatického bicyklikého aminu a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů nebo solí pro výrobu léčiva pro léčbu nebo potlačení symptomů alespoň jedné poruchy vybrané z poruchy související se závislostmi, poruchy související s užíváním psychoaktivních látek, poruchy související s intoxikací, poruchy související s inhalací škodlivých látek, závislosti na alkoholu, závislosti na tabáku a závislosti na nikotinu,
2. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka heterocyklický amin obecného vzorce (I):

(1).

R¹, R² a R³ jsou každý nezávisle vodík, Ci-Có alkyl, C3-C5 alkenyl, C₃.C₅ alkynyl, C3.C7 cykloalkyl, C4.C10 cykloalkyl nebo fenylem-substituovaný Ci-C₆ alkyl nebo R¹ a R² jsou spojeny a tvoří C3.C7 cyklický amin, který může obsahovat další heteroatomy a/nebo je nenasycený;

nje 0 nebo 1;

X je vodík, Ci_C₆ alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, kyano, karboxamid, karboxyl nebo karboalkoxyl;

A je CH, CH₂, CH-halogen, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃,

C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO₂ nebo N;

B je CH₂, CH, CH-halogen, C=O, N, NH, N-CH₃ nebo O; a • · • * • · · · · ·

D je CH, CH₂, CH-halogen, C=O, O, N, NH nebo N-CH₃; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Použití podle nároku 2, kde:

D je N nebo NH, n je 0 a R¹, R², R³, X, A a B jsou, jak bylo definováno v nároku 2;

nebo

A je CH, CH₂, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH₃, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH3 nebo C-NHCN a R¹, R², R³, η, X, B, a D jsou, jak bylo definováno v nároku 2; nebo

A je CH nebo C=O a R¹, R², R³, η, X, B a D jsou, jak bylo definováno v nároku 2.
4. Použití podle nároku 2, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z:

(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-(2H)-on;

(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion;

(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion maleát; a (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion 2-butendionát.
5. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka sloučenina fenylazacykloalkanu obecného vzorce II:

kde: n2 je 0 až 3;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vodík, -OH, CN, CH2CN, 2-CF3, 4-CF3, CH2CF3, CH=CF2, (CH2)2CF3, etenyl, 2-propenyl, OSO2CH3, OSO2CF3, SSO2CF3, COR⁷, COOR⁷, CON(R⁷)2, SO_X)CH₃, kde xl je 0 až 2, SO_x1CF₃, O(CH₂)_xiCF₃, SO₂N(R⁷)2, CFUNOR⁷, COCOOR⁷, COCOON(R⁷)2, C,.C₈ alkyl, C₃.C₈ cykloalkyl, CH₂OR⁷, CH2 (R⁷)2 , NR⁷SO₂CF₃, NO₂, halogen, fenyl v poloze 2, 3 nebo 4, thienyl, furyl, pyrrol, oxazol, thiazol, N-pyrrolin, triazol, • .· ·· ·· ·· ···· • · · · ··· ·· · • · · ····· ·· ·

1O »«·»········· »········· ·· ·· ·· ·· ·· ·· tetrazol nebo pyridin; za předpokladu, že alespoň jeden z R⁴ a R⁵ je substituent různý od vodíku a za předpokladu, že když R⁴ nebo R⁵ je -OH, R⁷ je různý od vodíku;

R⁶ je vodík, CF₃, CH₂CF₃, Ci-C₈ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl,

C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, -(CH₂)_m-R⁸, kde m je 1 až 8, CH₂SCH₃ nebo C4-C₈ alkyl vázaný na dusík a zahrnujíce jeden z jeho sousedních uhlíkových atomů tvoří heterocyklickou strukturu;

R⁷ je nezávisle vodík, CF₃, CH₂CF₃, Ci-C₈ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl,

C4-C9 cykloalkyl-metyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl,

-(CH₂)_m-R⁸, kde m je 1 až 8;

R⁸ je fenyl volitelně substituovaný CN, CF₃, CH₂CF₃, Ci-C₈ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl,

C4-C9 cykloalkyl-metyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkynyl, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl,

-NR⁹CONR⁹R¹⁰nebo -CONR⁹R¹⁰; a

R9 a R¹⁰ jsou každý nezávisle vodík, Ci-C₈ alkyl, C₃-C₈ cykloalkyl,

C4-C9 cykloalkylmetyl, C₂-C₈ alkenyl nebo C₂-C₈ alkynyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití podle nároku 5, kde:

R⁴ je CN a n2, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou, jak bylo definováno v nároku 5; nebo

R⁵ je H, R⁶ je n-propyl a n2, R⁴ a R⁷ jsou, jak bylo definováno v nároku 5; nebo

R⁴ je -OSO₂CF₃, a n2 a R⁵-R⁷ jsou, jak bylo definováno v nároku 5; nebo

R⁵ je H, R⁶ je Cj.C₈ alkyl a n2, R⁴ a R⁷ jsou, jak bylo definováno v nároku 5; nebo

R⁴ je 3 -OH, R⁵ je H, R⁶ je n-propyl, R⁷ je Ci-C₈ alkyl a n je, jak bylo definováno v nároku 5; nebo n2 je 2 a R⁴ až R⁷ jsou, jak bylo definováno v nároku 5; nebo n2 je 0 a R⁴ až R⁷ jsou, jak bylo definováno v nároku 5.
7. Použití podle nároku 5, kde sloučenina fenylazacykloalkanu je vybrána ze skupiny sestávající z:

(3S)-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidinhydrochlorid;

(3S)-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidinhydrobromid; a (3S)-3-[3-metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidin(2E)-2-butendioát.
8. Použití podle nároku 1, kde účinná složka je cabergolin obecného vzorce ΙΠ • ··· (III), kde:

R¹¹ je vodík nebo metyl;

R¹² je nezávisle vodík, halogen, metyl, formyl, S-R¹⁷ nebo SO-R¹⁷, kde R¹⁷ je C1-C4 alkyl nebo fenyl;

R¹³ je vodík nebo metoxy;

R¹⁴ je nezávisle C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl, benzyl nebo fenyl; a R¹⁵ a R¹⁶ jsou každý nezávisle C1-C4 alkyl, cyklohexyl, benzyl, fenyl volitelně substituovaný halogenem nebo metoxy nebo ((¾)^ (CH3)2, kde n3 je celé číslo.
9. Použití podle nároku 8, kde je účinná složka l-((6-allylergolin-8p-yl)karbonyl)-l-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylmočovina.
10. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka sloučenina aromatického bicyklického aminu obecného vzorce IV:

Vn4

())n3 (IV), • · 9 9 ·9 ···· • · · · ·

999 · · 9 • · 9 · 9 9 · • ·· · · 99 ·

99 ·9 99 * · · « · η3 je 0 nebo 1;

η4 je Ο nebo 1, za předpokladu, že R²⁰ není přítomno, když n4 je 0;

R¹⁸ je a-R¹⁸'¹: β-R¹⁸'², kde jeden z R¹⁸'¹ nebo R¹⁸’² je vybrán ze skupiny sestávající z

H nebo Ci-Cg alkyl, a druhý z R¹⁸¹ nebo R^18-2 je skupina obecného vzorce V _R26 _r28

C-!—R²⁹-R³⁰

R⁷ (V), kde R²⁶ a R²⁷ jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-Có-alkylu; R²⁸ je kyslík (O) nebo R²⁸ je a-R²⁸'¹; β-R²⁸'², kde R²⁸'¹ a R²⁸'² jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-C₆ alkylu; R²⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z:

kde R³' a R³³ jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-C₆ alkylu; R³² je dusík (N-) nebo methin (HC-); a s je 1 nebo 2;

• · ···· · ·· ····

Ν

Ν kde R³⁴ je vybráno ze skupiny sestávající z H, Ci-C₆ alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -C1-C3 alkyl-(C₃-C7 cykloalkyl); a s2 je 0, 1 nebo 2;

s2 kde R³⁴ a s2 jsou, jak bylo definováno výše; R¹⁹ je kyslík (O) nebo síra (S);

R²⁰ je a-R²⁰'¹: β-R²⁰’¹, kde jeden z R²⁰ ¹ a R²⁰’² je H, C_rC₆ alkyl a druhý z R²⁰’¹ nebo

R²⁰'² je H, Ci-C₆ alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);

R²¹ je a-R²¹'¹: β-R²¹'¹, kde jeden z R²¹’¹ a R²¹’² je H, Ci-Có alkyl a druhý z R²¹’¹ nebo

R²¹'² je H, Ci-C₆ alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);

a když n4 je 1, jeden z R²⁰'¹ nebo R²⁰'² a jeden z R²¹ ¹ nebo R²¹'² mohou spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny tvořit 5-, 6- nebo 7-členný uhlíkový kruh;

R²² je H, F, Cl, Br, I, -CONR³⁵R³⁶, -SONR³⁵R³⁶, CF3, NR³⁵R³⁶, NO2, CN,

-NR³⁵-CO-R³⁶, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CHj)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR³⁵R³⁶, kde R³⁵ a R³⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C₆ alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C3-C₇ cykloalkylu);

a kde R a jeden z R nebo R ' tvoří spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány 5-, 6- nebo 7-členný uhlíkový kruh;

·· ····

99 99 9 9

9 9 9 999 9 9 ♦ · · · · ··· · · ············ • · ···· · · · · 9 9 9 9 99 9 9

R²³ je H, F, Cl, Br, I, -CONR³⁷R³⁸, -SONR³⁷R³⁸, CF3, NR³⁷R³⁸, N02, CN, -NR³⁷-CO-R³⁸, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR R , kde R a R³⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cj-Cň alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C₃-C₇ cykloalkylu);

R²⁴ je H, F, Cl, Br, I, -CONR³⁹R⁴⁰, -SONR³⁹R⁴⁰, CF3, NR³⁹R⁴⁰, NO2, CN, -NR³⁹-CO-R⁴⁰, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: F, Cl, Br, I a -CO-NR³⁹R⁴⁰, kde R³⁹ a R⁴⁰ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C₃-C₇ cykloalkylu);

R²⁵ je H, F, Cl, Br, I, -CONR^4,R⁴² , -SONR⁴¹R⁴² , CF3 , NR⁴¹R⁴², NO2, CN, -NR⁴¹-CO-R⁴², -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR^4IR⁴², kde R⁴¹ a R⁴² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C<s alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -C1-C3 alkyl-(C3-C₇ cykloalkyl);

s výhradou, že ne více než dva z R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ jsou různé od H; a

R³⁰ je vybrán ze skupiny sestávající z:

fenylu případně substituovaného jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z CF₃, COR⁴³, COOR⁴³, CN, NO₂, NR⁴⁴-CO-R⁴⁵, -S-(Ci-C6 alkyl), NR⁴⁴R⁴⁵ nebo skupina představovaná R⁴⁶;

2-, 3- a 4-pyridinyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty představovanými R⁴⁶; a

2-, 4- a 5-pyrimidinyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty představovanými R⁴⁶;

kde R⁴³, R⁴⁴ a R⁴⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Có alkylu,

C3-C7 cykloalkylu, -C1-C3 alkyl-(C₃-C₇ cykloalkylu); a R⁴⁶ je vybrán ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I, -CO-NR⁴⁴R⁴⁵, - SOzNR^R⁴⁵, OH, SH, Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkyl, -OR⁴⁷, -CH2-(C3-C₆ cykloalkyl), -CH₂-fenyl, C3-C6 cykloalkyl, -SO₂CF₃ a -CH₂CF3, kde R⁴⁴ a R⁴⁵jsou jak bylo definováno výše a R⁴⁷ je Ci-C₆ alkyl; a jejich enantiomery a diasteromery, kde takové existují, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Použití podle nároku 10, kde jeden ze substituentů představovaný R¹⁸'¹ nebo R^18-2 je H a druhý substituent představovaný R¹⁸'¹ nebo R^{18 2} je skupina obecného vzorce V (V), kde R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ a R³⁰ jsou, jak bylo definováno v nároku 10.
12. Použití podle nároku 10, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z:

l-(4-fluorfenyl)-4-[2-(isochroman-l-yl)etyl]piperazin;

-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]-4-fenylpiperazin;

-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazin;

(-)-4- [4- [2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -y 1| benzamid; a (-)-4- [4- [2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -yljbenzensulfonamid.
13. Použití podle nároku 1, pro léčení nebo rozšíření léčby závislosti na nikotinu a/nebo tabáku.
14. Použití podle nároku 1, pro oslabení závislosti na tabák a/nebo nikotin obsahujících výrobcích.
15. Použití podle nároku 1, pro omezení kouření a/nebo žvýkání tabák nebo nikotin obsahujících výrobků.
16. Použití podle nároku 1, kde se účinná složka podá pacientovi ve třech dávkách za den.
17. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z: heterocyklický amin, fenylazacykloalkan a cabergolin, přičemž denní dávka je 0,01 mg až 10,0 mg.
18. Použití podle nároku 17, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z: heterocyklický amin, fenylazacykloalkan, cabergolin a deriváty typu cabergolin, přičemž denní dávka je 0,125 mg/den až 6 mg/den.

·· ···· »♦ ·* ·· • · · · · · « · • · 4 4 444 4 4 4

44 4 4 44 444 4 4

4 9 9 9 4 9 4 9

4 49 94 99 44 49
19. Použití podle nároku 18, kde denní dávka účinné složky je od 0,375 mg do 5 mg.
20. Použití podle nároku 19, kde denní dávka účinné složky je od 0,75 mg do 4,5 mg.
21. Použití podle nároku 17, kde je počáteční dávka účinné složky 0,125 mg/den podávaná pacientovi třikrát denně postupně zvyšována na vyšší hladiny každých pět až sedm dní až dokud není dosaženo léčebného účinku.
22. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka aromatický bicyklický amin, přičemž denní dávka je od 5 mg/den do 120 mg/den.
23. Použití podle nároku 22, kde denní dávka aromatického bicyklického aminu je od 20 mg do 100 mg.
24. Použití podle nároku 23, kde denní dávka aromatického bicyklického aminu je od 40 mg do 80 mg.
25. Použití podle nároku 22, kde je počáteční dávka účinné složky 5 mg/den podávána pacientovi třikrát denně a je postupně zvyšována na vyšší hladiny každých pět až sedm dní, dokud není dosažen léčebný účinek.